DE2133960A1 - Process for the manufacture of objects which are intended for repeated or prolonged contact with living tissue or mucous membranes - Google Patents

Description

Titel: Verfahren zur Herstellung von Gegenständen, die zur wiederholten oder langdauernden Berührung mit lebendigen Geweben oder Schleimhäuten bestimmt sind Title: Process for the manufacture of objects intended for repeated or prolonged contact with living tissues or mucous membranes

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Gegenständen aus hydrophilen Polymeren (Hydrogelen), die zur wiederholten oder langdauernden Berührung mit lebendigen Geweben oder Schleimhäuten bestimmt sind.The invention relates to the manufacture of articles made of hydrophilic polymers (hydrogels), which are intended for repeated or long-term contact with living tissues or mucous membranes are determined.

Es ist bekannt, Hydrogele durch Kopolymerisation von hydrophilen Monomeren, wie z. B. Äthylenglykolmonometha« krylat mit einer geringen Menge von einem Vernetzungsmittel wie z. B. Äthylenglykoldimethakrylat herzustellen. Die Kopolymerisation wird oft in Gegenwart von Wasser oder einer mit Wasser mischbaren Flüssigkeit durchgeführt. It is known that hydrogels by copolymerization of hydrophilic monomers, such as. B. Ethylene glycol monometha " acrylate with a small amount of a crosslinking agent such as. B. to produce ethylene glycol dimethacrylate. The copolymerization is often carried out in the presence of water or a liquid miscible with water.

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Diese erwähnten Glykolmethakrylate oder Akrylate bieten spärlich vernetzte nicht ionogene Hydrogele, die z.B. zur Herstellung von weichen Kontaktlinsen, Prothesen, Implantaten oder Überzügen auf Kathetern oder ärztlichen Sonden verwendet werden» Die wichtigste Voraussetzung ist dabei eine gute physiologische Verträglichkeit von Polymeren, die keine reizende Wirkung verursachen dürfen. Bisher wurde angenommen und Orientierungsversuche an Tieren haben es nächgewiesen, daß Hydrogele mit basischen Seitengruppen das lebende Gewebe irritieren und sohlecht eingeheilt werden.These mentioned glycol methacrylates or acrylates offer sparsely crosslinked non-ionic hydrogels that e.g. for the production of soft contact lenses, prostheses, implants or coatings on catheters or medical devices Probes are used »The most important prerequisite is good physiological tolerance of polymers that must not cause irritation. So far it has been assumed and orientation tests on animals have shown that hydrogels with basic side groups irritate the living tissue and sohhhhhhh healed.

Der Erfindung liegt die, Aufgabe zugrunde, Hydrogele mit solchen Seitengruppen zu schaffen, die vom lebenden Gewebe gut aufgenommen und eingeheilt werden»The invention is based on the object of creating hydrogels with such side groups that are derived from the living Tissue are well absorbed and healed »

Diese Aufgabe wird erfindungsmäßig bei Polymerisation von hydrophilen Monomeren in Gegenwart von einer kleinen Menge eines Vernetzungsmittels (vorteilhaft unter 2#) und vorzugsweise auch Wasser oder einer mit Wasser mischbaren Flüssigkeit wie z.B. Glyzerin dadurch gelöst, daß als Hauptmonomer, das mindestens 50# des monomeren Materials bildet, ein N - Alkylakrylamid verwendet wird, dessen Ii — Akrylgruppe bzw_# Gruppen gegebenenfalls noch durch eine Hydroxy-, Polyhydroxyalkyl- oder Aminogruppe substituiert werden können» Gegebenenfalls können beide. Gruppenarten, nämlich Hydroxy- und Aminogruppe, gleich-According to the invention, this object is achieved in the case of polymerization of hydrophilic monomers in the presence of a small amount of a crosslinking agent (advantageously less than 2 #) and preferably also water or a water-miscible liquid such as glycerol in that the main monomer is at least 50 # of the monomeric material forms an N - Alkylakrylamid is used whose Ii - Akrylgruppe or _# groups optionally substituted by a hydroxy, polyhydroxyalkyl or amino group can be substituted "optionally both. Types of groups, namely hydroxyl and amino groups, equal

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zeitig anwesend sein·be present early

Die Menge des Vernetzungsmittels richtete sich nach dem erwünschten Vernetzungsgrade, wobei nicht nur der prozentuale Anteil des mehr als bifunktionellen Monomers maßgebend ist, sondern auch die Art desselben und seine Fähigkeit, bei der Kopolymerisation die Vernetzung zu bewirken. Ein weniger wirksames Vernetzungsmittel muß daher in einer höheren Menge zugesetzt werden als ein wirksameres, dessen optimale Konzentration üblich 0,1 bis 2,0# beträgt, auf das monoolefinische Monomer berechnet. Geeignet sind z.B. N,N- Methylen -bis- akrylamid, N₁N- Methylen -bis- methakrylamid, Äthylenklykol — dimethakrylat u.a. .The amount of crosslinking agent depends on the desired degree of crosslinking, not only the percentage of the more than bifunctional monomer being decisive, but also the nature of the same and its ability to bring about crosslinking during the copolymerization. A less effective crosslinking agent must therefore be added in a higher amount than a more effective one, the optimal concentration of which is usually 0.1 to 2.0 #, calculated on the monoolefinic monomer. For example, N, N-methylene-bis-acrylamide, N ₁ N-methylene-bis-methacrylamide, ethylene glycol-dimethacrylate, etc. are suitable.

Als weitere Monomere, die neben der überwiegenden Menge von N - Akrylamiden oder deren Gemischen verwendet werden können, sind z.B. Methacrylnitril, Akrylnitril, Methakrylamid, Akrylamid_f N,N - disubstituierte Akry-1 amide, N - aonosubstituierte Methakrylamide, N,N disubstituierte Methakrylamide, Grlykolmonomethakrylate oder -Akrylate, die von verschiedenen Glykolen wie Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, Propylen - oder Butylenglykol abgeleitet sind, und andere· Durch passende Auswahl der Zusammensetzung dts Monomergemisches kann man Hydrogele verschiedener Beschaffenheit darstellen, von sehr spärlich vernetzten hochquellenden, dem Vitreum des Auges ähnlichen Gelen bisAs other monomers, in addition to the vast amount of N - can be used acrylamides or mixtures thereof, are for example methacrylonitrile, acrylonitrile, methacrylamide, acrylamide _f N, N - disubstituted AKry-1 amide, N - aonosubstituierte Methakrylamide, N, N disubstituted Methakrylamide , Glycol monomethacrylates or acrylates, which are derived from various glycols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene or butylene glycol, and others Eye-like gels up

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zu wenig quellfähigen, festen und biegsamen Materialien« Solche Hydrogele enthalten im Gleichgewicht mit Wasser von 5 bis zu etwa 95$ Wasser, auf das Gewicht des gequollenen Polymers berechnet. Das Ii - Alkyl kann gegebenenfalls substituiert werden, vorzugsweise durch eine Hydroxylgruppe. Anstatt der Hydroxylgruppe oder gleichzeitig mit derselben kann das N Alkyl bzw. die beiden I - Alkyle auch eine Aminogruppe enthalten.too little swellable, solid and flexible materials " Such hydrogels contain from 5 to about $ 95 water, by weight, in equilibrium with water of the swollen polymer. The Ii - alkyl can optionally be substituted, preferably by a hydroxyl group. Instead of the hydroxyl group or at the same time as the same, the N-alkyl or the two I-alkyls can also be an amino group contain.

Zum Auslösen der Polymerisation werden übliche, freie Radikale bietende Initiatore verwendet wie verschiedene Peroxyde, Hydroperoxyde, Peroxydisulfate, substituierte Azoverbindungen, Chlorate, ebensowie verschiedene Redox - Systeme. Conventional, free ones are used to initiate the polymerization Free radical initiators are used such as various peroxides, hydroperoxides, peroxydisulfates, substituted Azo compounds, chlorates, as well as various redox systems.

Durch die Erfindung wurde festgestellt, daß Hydrogele aus N ■- monosubstituierten Äkrylamiden sämtlichen Anforderungen hinsichtlich ihrer chemischen Beständigkeit und physiologischen Verträglichkeit entsprechen und darüber hinaus auch gute mechanische Eigenschaften besitzen.Dadurch entsteht der Vorteil, ihrer verhältnis- « mäßig wirtschaftlichen Herstellung und vielseitigen Verwendungsmöglichkeit. By the invention it was found that hydrogels from N ■ - monosubstituted acrylamides meet all requirements in terms of their chemical resistance and physiological compatibility and also have good mechanical properties. This gives the advantage of their relative moderately economical production and versatile uses.

Die Erfindung wird nachstehend durch einige Beispiele näher erläutert.The invention is explained in more detail below by means of a few examples.

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Beispiel 1example 1

Ein zum Einpflanzen in einen lebenden Körper und zum Deponieren eines mit Arzneimittel bestimmten Implantat wurde durch Polymerisieren in einer geeigneten Form dargestellt. Das Monomergemi sch wurde aus 79 $> von N-Äthylakrylamid, 1 °ß> Diäthylenglykoldimethakrylat und 0,05 $> Äzo-his-isobutyronitril zusammengesetzt, der Rest zu 100$ war Wasser· Die gefüllte Form wurde 10 Stunden auf 60 G erwärmt. Nach gründlichem Waschen wurde das Implantat in eine mit dem lebenden Körper isotonische Lösung gelegt, die ein Arzneimittel enthielt.An implant intended for planting in a living body and depositing a drug was made into a suitable form by polymerizing. The monomer mixture was composed of 79 $> of N-ethyl acrylamide, 1 ° ß> diethylene glycol dimethacrylate and 0.05 $> azo-his-isobutyronitrile, the remainder to 100 $ was water. The filled mold was heated to 60 G for 10 hours. After washing thoroughly, the implant was placed in a solution containing a medicine, isotonic with the living body.

Beispiel 2Example 2

In einer aus zwei geschliffenen, durch eine dünne Distanzeinlage getrennten Glasplatten bestehenden Form wurde eine 70 $ige n-Butanollösung von N- 1& -Hydroxybutylakrylamid unter Zusatz von 0,5 i° Methylen-bis-akrylamid und 0,1 $> Azo-bis-methylisobutyrat 10 Stunden bei 60⁰C polymerisiert«, Die so gewonnene Folie wurde nach gründlichem Auswaschen in Wasser in einer sterilen physiologischen Lösung (0,8 i° Natriumchlorid) gelagert, die- 350 ppm Oxytetracyclinhydrochlorid enthielt. Die Folie konnte als vorübergehender Ersatz von Haut nach einem Unfall verwendet werden*In a ground of two, separated by a thin spacer insert glass plates existing form a 70 $ strength by weight n-butanol solution of N- 1 & -Hydroxybutylakrylamid the addition of 0.5 ° i methylene-bis-acrylamide and 0.1 $> azo-bis -methylisobutyrat polymerized for 10 hours at 60 ⁰ C, "The film thus obtained was stored after thorough washing in water in a sterile physiological solution (0.8 i °, sodium chloride), DIE 350 ppm oxytetracycline hydrochloride contained. The film could be used as a temporary skin replacement after an accident *

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Beispiel 3Example 3

In ein gut zentriertes Glasrohr von 10 mm Durchmesser wurde ein nahtloses Gestrick aus tolyäthylenterephthalat eingeschoben und dann eine 80 $ige wässrige Lösung von N- ty* -Hydroxypropylakrylamid und Methakrylonitril (5:1) im n-Butanol eingegossen, der vorher 1 i° 1/Iethylenbis-methakrylamid und 0,1 f° Di-isopropyl-perkarbonat zugesetzt wurde. Das Rohr wurde in schnelle Rotation gebracht, wobei die Temperatur mittels eines Infrarotstrahlers auf 70⁰G gehalten wurde. Nach vollendeter Polymerisation wurde das Röhrchen einige Wochen mit Wasser gewaschen und in einer physiologischen Lösung sterilisiert und gelagert. Es konnte als Arterialprothese verwendet werden,A seamless knitted fabric made of tolyethylene terephthalate was inserted into a well-centered glass tube with a diameter of 10 mm, and then an 80% aqueous solution of N- ty * -hydroxypropylakrylamide and methacrylonitrile (5: 1) in n-butanol was poured into it, which had previously been poured 1 ° 1 / Ethylenebis-methacrylamide and 0.1 f ° di-isopropyl percarbonate was added. The tube was set in rapid rotation, the temperature being kept ^{at 70 ° C. by means of an infrared radiator.} After the polymerization was complete, the tube was washed with water for a few weeks and sterilized and stored in a physiological solution. It could be used as an arterial prosthesis,

Beispiel 4 ■Example 4 ■

Eine 80 $ige Lösung von N-Propylakrylamid und Methakrylamid (5:2) wurde mit 0,7 $ Triäthylenglykoldimethakrylat und 0,05 ί> Dicyclohezylperkarbonat versetzt und in einer Form 6 Stunden auf 60° erwärmt. Die weitere Verarbeitung war ähnlich wie in vorangehenden Beispielen.A 80 $ solution of N-Propylakrylamid and methacrylamide (5: 2) was mixed with 0.7 and 0.05 $ Triäthylenglykoldimethakrylat ί> Dicyclohezylperkarbonat and heated for 6 hours at 60 ° in a mold. The further processing was similar to the previous examples.

Beispiel 5Example 5

Eine 60 ^ige wässrige Lösung von N-Methylakrylamid und Diäthylenglykolmethakrylai; (3:2), enthaltend 0,2 # Diäthylenglykoldimethakrylat und 1 $> Wasserstoffperoxyd wurde in einer Form 10 Stunden auf 6O⁰C erwärmt. Die weitere Nachbehandlung wurde nach Beispiel 1 durchgeführt. A 60% aqueous solution of N-methylakrylamide and diethylene glycol methacrylate; (3: 2) containing 0.2 # Diäthylenglykoldimethakrylat and 1 $> hydrogen peroxide was heated 10 hours at 6O ⁰ C into a mold. The further aftertreatment was carried out according to Example 1.

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Beispiel 6Example 6

Elastische, zum Ausfüllen von postoperativen Höhlungen bestimmte Körper durch Polymerisieren in Form von einem Monomergemi sch hergestellt, das aus einer 70 jfoigen wässrigen lösung von M-äthylalkrylamid und Glyzerinmethakrylat (5:3), enthaltend 1 # Methylen-bis-akrylamid und 0,1 # Di-isopropylperkarbonat, zusammengesetzt wurde. Die Polymerisation dauerte 8 Stunden bei 70 C. Nach vollendeter Polymerisation wurden die Körper aus den Formen herausgenommen, im warmen destillierten Wasser gründlich gewaschen und schließlieh in physiologischer Lösung unter Zusatz von Streptomycin und p-Aminosalicylsäure gelagert.Elastic, for filling post-operative cavities certain bodies produced by polymerisation in the form of a monomer mixture which consists of a 70 jfoigen aqueous solution of M-ethylalkrylamide and glycerine methacrylate (5: 3) containing 1 # methylene-bis-acrylamide and 0.1 # di-isopropyl percarbonate became. The polymerization lasted 8 hours at 70 ° C. After the polymerization was complete, the bodies were made of taken out of the molds, washed thoroughly in warm distilled water and finally in physiological Solution with the addition of streptomycin and p-aminosalicylic acid stored.

Beispiel 7Example 7

Eine 80 #ige n-Butanol-Lösung von N- ^-'-Hydroxypopylakrylamid und Äthylenglykolmonomethakrylat (3:2), enthaltend 0,3 i° Äthylenglykoldimethakrylat und 0,05 $> Azo-bis-isobutyronitril wurde in einer Form 7 Stunden auf 7O⁰C erhitzt. Klares Hydrogel wurde weiter verarbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben.An 80 # strength n-butanol solution of N- ^ -'- hydroxypopylakrylamid and ethylene glycol monomethacrylate (3: 2), containing 0.3 l ° ethylene glycol dimethacrylate and 0.05 $> azo-bis-isobutyronitrile was in a mold for 7 hours 7O ⁰ C heated. Clear hydrogel was processed further as described in Example 1.

In den vorangehenden Beispielen sind sämtliche Prozentsätze als Gewicht gemeint. Die Mengenverhältnisse in Klammern bedeuten Molarverhältnisse·In the preceding examples, all percentages are meant by weight. The proportions in Brackets mean molar ratios

Die Beispiele kennen auf beliebige Weise im Rahmen der Erfindung abgeändert werden. Das betrifft nicht nur dieThe examples know in any way within the framework of the Invention to be modified. This doesn't just apply to them

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Monomeren,.sondern auch die Vernetzungsmittel und PoIymerisation'sinitiatören. Die'letzten körinen auch durch • ' Bestrahlung'mit Strahlen' einer passenden"ΊΪeilenlänge, _:, z. B. mit Ultravioletstrahlen ersetzt werden, gegebenen-' falls unter Zusatz von an sich, bekannten Äktivätoren wie z, B. Benzoin oder dergleichen. Es ist auch möglich, die Polymerisation mit Tageslicht auszulösen, falls geeignete Initiatoren verwendet werden, die sich dabei zu freien Radikalen zersetzen. Auch die Applikationsformen sind auf die obigen Beispiele nicht beschränkt, ■ . so daß aus den beschriebenen Hydrogelen auch z. B, in-" trauterine Antilconzeptionskörper oder kosmetische Prothesen usw. hergestellt werden können.Monomers, but also the crosslinking agents and polymerization initiators. Die'letzten körinen by • 'Bestrahlung'mit beams' of a suitable _{"ΊΪeilenlänge,:.,} E.g., with ultraviolet rays be replaced gegebenen-' case or the like with the addition of per se known Äktivätoren such, as benzoin. It is also possible to initiate the polymerization with daylight if suitable initiators are used, which decompose to free radicals in the process - "uterine anti-conception bodies or cosmetic prostheses, etc. can be produced.

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Claims (1)

P Λ ΐ 1·! ύ T A N Ü P U U C II :P Λ ΐ 1 ·! ύ TAN Ü PUUC II : Verfahren :ίιπ· IU;vt\LjLLung von G-egenständen, die zur wiederholten oder imigdauernden Berührung mit lebendigen (jf.i-.7«ib'jn oder 'Johleimliäuten bestimmt sind, durch PuLymeri.i:tbi!ifi von hydrophilen Monomeren mit einer kLeinen i[.;n.";t> «iii.-jr· Vorne fczungsmittels in Gegenwart von 7-ui.jor ο !or niLb einer mit l/asser mischbaren Flüssigkeit, d-iduroh χ «kennzeichnet, daß als Ilauptmouwmor, v/eichen mindestens 50 % des monomeren i.,i\l'ivl-i\ ,\ bilJ_:jt, ll-äkryLamide verwendet werden,
■ die ^ti^fu-iiiimful 1 ? auf dem Stickstoffatomsubstituent -noch mit. jinor oder mehreren Hydroxylgruppen oder mit nmr aidinogruppo oder mit beiden substituiert sind.Process: ίιπ · IU; vt \ LjLLLung of objects, which are intended for repeated or permanent contact with living (jf.i-.7 «ib'jn or 'Johleimliäuten, by PuLymeri.i: tbi! ifi of hydrophilic monomers with a small i [. ; n. ";t>« iii.-jr · Front filler in the presence of 7-ui.jor ο! or niLb a liquid miscible with water, d-iduroh χ «indicates that as Ilauptmouwmor, v / calibrate at least 50 % of the monomeric i., I \ l'ivl-i \, \ bilJ _: jt, ll-ÄkryLamide are used,
■ the ^ ti ^ fu-iiiimful 1? on the nitrogen atom substituent - still with. jinor or more hydroxyl groups or with nmr aidinogruppo or with both are substituted. 109884/17U109884 / 17U ORIGINALORIGINAL