DE2043713C3 - Oihydrolysergsäureester - Google Patents

Description

3. l-Methyldihydrolysergsäure^'-hydroxypropylester.

4. l-Isopropyldihydrolysergsäure^'-hydroxypropylester.

in der obigen Formel ist R₁ die Methyl, Äthyl, Propyl- oder Isopropylgrappe.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel R₂OH sind Äthylenglykol, Propan-l,2-diol, 2,2-Diäthylpropan-l,3-diol,2-Äthyl-2-mcthylpropan-l,3-diol, Butan-l,3-diol, 2-Methylbutan-l,4-diol, Butan-l,3-diol, Butan-2,3-diol, Pentan-l,5-diol, Pentan-l,4-diol, 2-Methylpenlan-2,4-diol, Hexan-l,6-diol, Hexan-2,5-diol, 2,5-Dimethylhexan-2,5-diöl, Heptan-l,7-diol ίο und Octan-l.e-diol.

Im allgemeinen ist es vorteilhaft, die Veresterung als letzte Stufe der Reaktionsfolge durchzuführen. Die Veresterung wird bequemerweise durch Zugabe der Lysergsäure oder der Dihydrolysergsäure ζ α dem

worin R₁ eine A'.kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- jj gewünschten zweiwertigen Alkohol in Gegenwart atomen und R₂ eine Monohydroxyalkylgruppe mit einer geeigneten Säure bei einer Temperatur von etwa 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie" Salze O bis 75°C bewirkt. Das Reaktionsgemisch wird stark dieser Verbindungen mit pharmazeutisch vertrag- gerührt, bis eine Lösung erhalten wird, das Produkt liehen Säuren. gewonnen, indem man dann das Reaktionsgemisch

2. l-Isopropyldihydrolysergsäure-r-hydroxy-l'-me- 20 mit 3 bis 4 Volumen Wasser, das ein Überschuß an thylpropylester. einer Base enthält, behandelt und mit einem geeigneten,

mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Äthylendichlorid, Chloroform oder Äther, extrahiert Der zweiwertige Alkohol wird vorteilhafterweise mit einem großen Überschuß eingesetzt, um auf diese Weise auch ein geeignetes Reaktionsmedium abzugeben. Wenn der zweiwertige Alkohol einen Schmelzpunkt über etwa 25° C hat, kann die warme Alkoholschmelze mit Erfolg verwendet werden.

30 Zu den Säuren, die bei der Veresterungsreaktion in

geeigneter Weise verwendet werden können, gehören konzentrierte Schwefelsäure und die Alkyl- und Arylsulfonsäuren, z. B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfon-

Die Erfindung betrifft Dihydrolysergsäureester der 35 säure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure. Die allgemeinen Formel bevorzugten Säuren sind konzentrierte Schwefelsäure

und p-Toluolsulfonsäure, obwohl befriedigende Ausbeuten mit den anderen genannten Säuren erzielt werden können. Zur Erzielung bester Resultate ist es 40 bei der Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure vorteilhaft, die Veresterung bei einer Temperatur zwischen etwa O und 35⁰C auszuführen, obwohl erhebliche Ausbeuten bei höheren Temperaturen erhalten werden können. Kleine Mengen konzentrierter 45 Schwefelsäure reichen aus. Zum Beispiel ist ein geeignetes Verhältnis von konzentrierter Schwefelsäure zu zweiwertigem Alkohol 5 ml zu 100 ml und ein geeignetes Verhältnis von konzentrierter Schwefelsäure zu Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure etwa 1 ml zu 1 g dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen 5° oder weniger.

Säuren. Die für die Veresterung verwendeten 1-substituierten

Dihydrolysergsäuren werden in geeigneter Weise durch Alkylierung von Dihydrolysergsäure in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid nach dem in der USA.-Patentschrift 31 83 234 beschriebenen Verfahren und die 1-substituierten Lysergsäuren in analoger Weise hergestellt. So wird z. B. 1-Methyllysergsäure hergestellt, indem man zunächst Natriumamid in flüssigem Ammoniak herstellt, Lysergsäure zufügt und das so erhaltene Natriumderivat der Lysergsäure mit Methyljodid oder Methylsulfat alkyliert.

Wenn der zweiwertige Alkohol unsymmetrisch substituiert ist, ist es möglich, Diastereomere zu erhalten, wobei die Anzahl solcher diastereomere Paare von der

die Lysergsäure oder das. den Rest R₁ und/oder ⁶5 Anzahl der in dem Alkohol vorhandenen asymmetriden Rest R₂ enthaltenden Lysergsäure-Derivat sehen Kohlenstoffatome abhängt. Darüber hinaus wird zu dem entsprechenden Dihydrolysergsäure- kann die Veresterung mit einer beliebigen Hydroxy-Derivat reduziert. gruppe des zweiwertigen Alkohols stattfinden, so daß

Ri-

>—COOR₂

(D

CH₃

worin R_x eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₂ eine Monohydroxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie Salze

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt unter Durchführung der folgenden Verfahrensschritte in beliebiger Reihenfolge:

(a) die Carboxylgruppe in 8-Stellung der Lysergsäure, der Dihydrolysergsäure oder eines Derivats dieser Säuren mit einem Rest R₁ in 1-Stellung wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₂OH verestert und

in die 1-Stellung der Lysergsäure, der Dihydrolysergsäure oder eines Esters dieser Säure mit einer verbindung der allgemeinen Formel R₂OH wird durch Alkylierung der Rest R₁ eingeführt und

außerdem die Bildung von Stellungsisomeren möglich ist.

Gewünschtenfalls können Salze der Ester der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Solche Säuren können entweder anorganisch oder organisch sein, und zu den letzteren Säuren gehören Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Mandelsäure, Cinnamylsäure, Naphthoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure und Pimelinsäure. Im allgemeinen sind die Salze mit organischen Polycarbonsäuren am leichtesten in kristalliner Form erhältlich und werden daher bevorzugt. Eine besonders bevorzugte Säure ist Maleinsäure.

Die neuen Ester haben interessante und wertvolle physiologische Eigenschaften. Die Verbindungen sind bei in vitro-Testen an den isolierten Rattenuterus- und Meerschweinchen-Ileum-Präparaten starke Serotonin-Antagonisten. Bei Tieren wirken die Verbindungen als Neurosedative mit einem schnellen Wirkungsbeginn und sind daher zur Beruhigung von Haustieren und Vieh geeignet.

Die Wirksamkeit der Verbindungen zeigt sich bei so geringen Dosierungen, wie 5 bis 25 mg/kg, wenn die Verbindungen subcutan oder intravenös angewendet werden, und bei Dosierungen von etwa 25 bis 100 mg/kg bei oraler Applikation. Die orale LD₅₀ bei Mäusen ist etwa 500 bis 1000 mg/kg.

Zum Nachweis der überlegenen pharmakologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der l-Isopropyldihydrolysergsäure^'-hydroxyl'-methyl-propylester hinsichtlich der Wirksamkeit als Serotoninantagonist mit dem Methylergonovin (N-[a-(HydiOxymethyl)-propyl]-D-lysergsäi>reamid) verglichen und festgestellt, daß der erfindungsgemäße Ester ein wesentlich wirksamerer Antagonist ist.

Beide Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit getestet, in vitro die serotonininduzierte Kontraktion von isoliertem östronbehandelten Rattenuterus zu inhibieren. Der Test wurde in der von H. O. S c h i 1 d im Brit. I. Pharm. Chemot., 2, 189 (1947), beschriebenen Weise; durchgeführt. Die nach dieser Methode bestimmten antagonistischen Wirksamkeiten für das Methylergonovin und den erfindungsgemäßen 2-Hydroxy-1-methyl-n-propylester lagen bei 0,0006 μg/ml beziehungsweise 0,000002 μg/ml.

Die ermittelten wirksamen Konzentrationen sind die Konzentrationen, bei denen die antagonistisch wirkenden Verbindungen die kontrahierende Wirkung der doppelten normalen Serotonindosis auf die muskelkontrahierende Wirkung einer normalen Dosis reduzieren.

Neben der serotonin-antagonistischen Wirksamkeit zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Verhaljeiastest bei Tieren eine Wirkung, die von der des Methylergonovin verschieden ist.

Methylergonovin und Serotoninwirksamkeit dieser Verbindung wurde im Merck-lndes, 8. Ausgabe, S. 694, beschrieben.

Die vergleichbaren Toxizitätswerte für Methylergonovin und l-Isopropyldihydrolysergsäure-2'-hydroxyl'-methyl-propylester waren wie folgt:

Die Toxizitätswerte wurden mittels eines Standard-Mäuseverhaltenstest ermittelt. Einer Gruppe von drei Mäusen wurde die zu testende Verbindung verabreicht. Bei einer Dosis von 100 mg/kg i. p. führte keine Verbindung zum Tod. Bei einer Verabreichung von 200 mg/kg Methylergonovin überlebte eine von drei Mäusen nicht, während mit der erfindungsgemäßen Verbindung bei einer Dosierung von 300 mg/kg drei von drei Mäusen nicht überlebten.

Beispiel 1

Zu einer eiskalten Lösung von 5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Äthylenglykol wurde unter Rühren 4-Methyldihydrolysergsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 72 Stunden gerührt, nachdem vollständige Lösung eingetreten war. Es wurden etwa 4 Volumina Wasser, die mit einem Überschuß an konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt^ waren, zugegeben und das erhaltene Gemisch mit Äthylenchiorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und i. V. konzentriert. Der erhaltene (2-Hydroxyäthylester der 1-Methyldihydrolysergsäure) schmolz bei etwa 153 bis 155⁰C.

Ia analoger Weise wurden die unten aufgeführten Verbindungen aus der angegebenen 1-substituierten Dihydrolysergsäure und dem jeweils angegebenen mehrwertigen Alkohol hergestellt:

Maleat des 3-Hydroxypropyiesters der !-Methyldihydrolysergsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 168 bis 173°C, hergestellt aus Propan-l,3-diol und l-Mcthyldihydrolysergsäure.

Maleat des 2-Hydroxypropylesters der 1-Methyldihydrolysergsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 173 bis 176°C, hergestellt aus Propan-l,2-diol und 1-Methyldihydrolysergsäure.

4-Hydroxybutylester der 1-Methyldihydrolysergsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 131 bis 133°C, hergestellt aus Butan-l,4-diol und 1-Methyldihydrolysergsäure.

Maleat des 3-Hydroxybutylesters der 1-Methyldihydrolysergsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 119 bis 121°C, hergestellt aus Butan-l,3-diol und l-Methy'idihydrolysergsäure.

Maleat des 2-Hydroxypropylesters der 1-Äthyldihydrolysergsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 180 bis 182°C, hergestellt aus Propan-l,2-diol und 1-Äthyldihydrolysergsäure.

2-Hydroxypropylester der 1-n-Propyldihydrolysergsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 106 bis 108⁰C, hergestellt aus Propan-l,2-diol und 1-n-Propyldihydrolysergsäure.

Maleat des 2-Hydroxyäthylesters der 1-Isopropyldihydrolysergsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 135 bis 140⁰C, hergestellt aus Äthylenglykol und l-Isopropyldihydrolysergsäure.

3-Hydroxypropylester der Isopropyldihydrolysergsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 135 bis 137°C, hergestellt aus Propan-l,3-diol und 1-Isopropyldihydrolysergsäure.

Maleat des 2-Hydroxypropylesters der 1-Isopropyldihydrolysergsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 121 bis 124°C, hergestellt aus Propan-l,2-diol und l-Isopropyldihydrolysergsäure.

4-Hydroxybutylester der l-Isopropyldihydrolysergsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 150 bis 155° C, hergestellt aus Butan-l,4-diol und l-Isopropyldihydrolysergsäure.

3-Hydroxybutylester der l-Isopropyldihydrolysergsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 116 bis 12O⁰C, hergestellt aus Butan-l,3-diol und l-Isopropyldihydrolysergsäure.

2-Hydroxy-l-methylpropylester der 1-Isopropyl-di-

hydrolysergsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 166 bis 168°C, hergestellt aus Butan-2,3-diol und 1-1 sopropyldihydrolysergsäure.

5-Hydroxypentylester der 1-Isopropyldihydroiysergsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 122 bis 124° C, hergestellt aus Pentan-l,5-diol und 1-Isopropyldihydrolysergsäure.

Beispiel 2

Eine Lösung, die 50 g 1-lsopropyldihydrolysergsäure und 50 g p-Toluolsulfonsäure, gelöst in 500 ml Butan-2,3-diol, enthielt, wurde bei einer Temperatur von 50³C 24 Stunden erwärmt. Die Mischung mit dem Reaktionsprodukt wurde mit 4 Volumen Wasser, das reichlich Ammoniumhydrcsid in Lösung enthielt, verdünnt, und die erhaltene Mischung mit Äthylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Verdampfen im Vakuum konzentriert, wobei eiu leicht gelbbrauner Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus wäßrigem Acetonitril kristallisiert und ergab 41 g ίο 2-Hydroxy-l-methylpropylester der 1-Isopropyidihydrolysergsäure mit einem Schmelzpunkt von etwa 168 bis 170⁰C.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Dihydrolysergsäureester
Formel

der allgemeinen

COOR,

CH₅