DE2040231C3 - 4-Aryl-l-(4,4-diaryl-butyl)-4hydröxypiperidine, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents
4-Aryl-l-(4,4-diaryl-butyl)-4hydröxypiperidine, ihre Herstellung und VerwendungInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-l-(4,4-diarylbutylH-hydroxypiperidinen nach Anspruch 1
und ihren therapeutisch wirksamen Säureadditionssalzen, dadorch gekennzeichnet, daß man
einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II
Ar
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III R
atom oder einen Methylrest, Ar Tür einen Phenylrest
oder einen Fluorphenylrest und Ar, für einen Phenylrest, einen niedermolekularen Alkylphenylrest, Trifluormethylphenylrest, Halogenphenylrest, Dihalo-
genphenylrest, einen niedermolekularen Alkylhalogenphenylrest oder Trifluormethylhalogenphenylrest.
Die pharmakologisch wirksamen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen fallen
ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.
ίο Bevorzugt von den obengenannten Verbindungen
werden solche, in denen Ar einen Fluorphenylrest und R ein Wasserstoflatom bedeutet. Besonders bevorzugt aufgrund ihrer lang anhaltenden neuroleptischen Wirkung werden Verbindungen, in denen Ar
is einen p-Fluorphenylrest, R ein Wasserstoffatom und
Ar1 einen Trifluormethylphenylrest, Dihalogenphenylrest, vorzugsweise einen Dichlorphenylrest, oder
einen Trifluormethylhalogenphenylrest, vorzugsweise
einen Trifluonnethylchlorphenylrest, bedeutet.
Als niedermolekulare Alkylreste kommen geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit I bis S Kohlenstoffatomen in Frage, z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Pentyl. Als Halogenatome kommen solche mit einem Atom
gewicht von weniger als 127, d. h. Fluor, Chlor, Brom
und Jod in Frage.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch Kondensation eines entsprechend gewählten
reaktionsfähigen Esters eines Diarylbutanols der all
gemeinen Formel II
^CH-CH2CH2CH2-OH (II)
Η—Ν
OH
Ar1
(III)
35
Ar
ζ. B. Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Ma
in denen Ar, Ar1 und R die obige Bedeutung aufweisen in Gegenwart eines organischen Lösungs-
mittels sowie einer Base umsetzt und gewüitschtenfalls die so erhaltene freie Base in ein therapeutisch
wirksames Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung
CH-CH2CH2CH2-X
Ar
(Ha)
nach Anspruch
HilfsstofTe.
worin Ar die obengenannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet,
mit einem entsprechenden 4-AryI-4-hydroxypyridin d lli Fl III
H-N
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von substituierten Piperidinen, nämlich 4-Aryl-4-hydroxypiperidine, die bestimmte 4,4-Diarylbutylsubstituenten
in der '-»Stellung enthalten. Diese substituierten Piperidine können allein oder in Kombination mit
anderen therapeutisch wirksamen psychotropen Mit* teln verwendet werden und sind demgemäß wertvoll
als zentral dämpfende Mittel.
Die Struktur der 4-Aryl-l-(4,4-diarylbutyl)-4-hydroxypiperidine gemäß der Erfindung kann durch
die allgemeine Formel 1
OH
50
OH
Ar1
(III)
cH-CH2CH2CHj-N
Ar
(D
Ar1
dargestellt werden. Hierin steht R für ein WasserstofT-
in der R und Ar1 die obengenannten Bedeutungen
haben, hergestellt. Die Kondensationsreaktion wird unter Rückflußbedingungen in Gegenwart eines ge-
ss eigneten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedermolekulare Alkenole, niedermolekulare Alkanone,
vorzugsweise 4-Methyl-2*pentanon, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol.
Da während der Kündensation ein Säureäquivalent (HX) frei wird, ist es zweckmäßig, eine entsprechende
Menge einer geeigneten Base, z. B. eines Alkalicarbonats, zu verwenden, um die frei werdende Säure zu
binden. Die Anwesenheit einer katalytischen Menge
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen R einen Methylrest bedeutet, kommen in stereochemischen Anordnungen vor, bei denen der Methyl-
rest in eis- oder trans-Stelluug zur 4-Hydroxylgruppe
steht. Die Nomenklatur fur diese Verbindungen ist in der Beschreibung vereinfacht, indem das Isomere,
in dem der 3-Methylrest vermutlich in cis-Stellung
zur 4-Hydroxylgruppe steht, als »»-Form« bezeichnet
wird, während die »/ί-Form« die entgegengesetzte
Konfiguration oder trans-Konfiguration hat. Die Annahme bezüglich der Zuordnung der slereochemischen
Konfiguration beruht auf der Erfahrung des Fachmannes und auf der gewöhnlich zuverlässigen to
Methode der bevorzugten Löslichkeit.
Die organischen Basen der allgemeinen Formel können in die entsprechenden pharmazeutischen unbedenklichen
Säureadditionssalze umgewandelt werden, und zwar durch Umsetzung mit einer geeigneten
anorganischen Säure, wie Salzsäure, BromwasserstofT-säure,
Jodwasserstoflsäure und Schwefelsäure oder mit einer geeigneten organischen Säure, wie Essigsäure,
Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure Malonsäure, Weinsäure, Citronensäure, SuIfaminsäure
und Ascorbinsäure. Die Säureadditionssalze können durch übliche Behandlung mit geeigneten
Alkaliverbindungen wiederum in die entsprechende Basenform umgewandelt werden. Einige
der 4-Aryl-4-hydroxy-piperidine der allgemeinen Formel
III wurden bereits in der Literatur beschrieben
(vgl. USA.-PS 3438 991). Im allgemeinen können sie
durch Kondensation von entsprechenden l-(Niedriga!koxy)-carbony!-3-R-4-oxopiperid!ncn
IV, vorzugsweise solchen, in denen der niedermolekulare Alkoxyrest einen Methoxy- oder Äthoxyrest bedeutet, mit
entsprechenden Phenylmagnesiumhalogeniden V unter Grignard-Bedingungen hergestellt werden. Die schützende
Gruppe in der !-Stellung der so erhaltenen l-(Niedrigalkoxy)-carbonyl-3-R-4-Ar, 4-hydroxypiperidine
VI wird dann entfernt, indem die Verbindungen mit einer geeigneten Alkaliverbindung, z. B.
Kaliumhydroxid, erhitzt werden, wobei die gewünschten Ausgangsverbindungen III erhalten werden. Die
vorstehend genannte Kondensationsreaktion kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
(Niedrigalkoxy)—CO-(IV)
(Niedrigalkoxy) -CO
+ BrMg-Ar,
(V)
(V)
OH
(VI)
HN
OH
Ar1
45
50
55
60
(HI)
Die gewünschte Ausgangsverbindung IH kann auch hergestellt werden, indem l-Benzyl-4-oxopiperidin
mit der Grignard-Verbindung V kondensiert und das
65 so erhaltene l-Benzyl^-An-^hydroxypiperidin debenzyliert
wird, z. B. durch Hydrierung über Palladiumkohle.
Die 4-Aryl-4-hydroxypiperidine gemäß der Erfindung
und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze haben auf Grund ihrer zentral dämpfenden
Wirkung wertvolle pharmakologische und pharmazeutische Eigenschaften und Anwendungen. Diese
Verbindungen sind speziell starke Neuroleptika, die in ihrer Wirkung im allgemeinen dem bekannten
Neuropektikum 1 - [y - (4 - Fluorbenzoyl) - propyl]-4-(4-chlorphenyl)-piperidin-4-oL
das allgemein als »Haloperidol« bekannt ist, ähnlich sind. Neuroleptika
verhindern bekanntlich das mit Apomorphin ausgelöste Erbrechen bei Hunden. Beim Anü-Apomorphinrest
(vgl. »Methode 1« in ArzneinL-Forschung 15, 1196
[1965] von J a η s s e η und Mittarbeitern) wird die zu
testende Verbindung oral verabreicht, worauf in verschiedenen Zeitabständen danach die Standarddosis
von Apomorphin (0,31 mg/kg s.c.) gegeben wird, die
Erbrechen bei unbehandelten Hunden auslöst. Die Anti-Apomorphinaktivität
wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und ihren Salzen bei oralen Dosen von
etwa 0,005 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht demonstriert. Der ED50-Wert (in mg/kg) ist die orale Dosis
der getesteten Verbindung, die 50% der Tiere gegen Emesis schützt. Die besonders lange Wirkungsdauer
der meisten oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen im Vergleich zu Haloperido! wird durch die
folgenden Werte veranschaulicht:
Apomorphin-Antagonismus bei Hunden
ED50-Werte in mg/kg oral
ED50-Werte in mg/kg oral
Zeit nach | Verbin | Verbin | Verbin | Halope |
oraler Verab | dung A | dung B | dung C | ridol |
reichung | ||||
12Std. | 0,08 | 0,02 | 0,030 | 0,06 |
ITag | 0,095 | 0,025 | 0,030 | 0,16 |
2 Tage | 0,12 | 0,055 | 0,037 | 0,60 |
3 Tage | 0,16 | 0,095 | 0,046 | >1,25 |
4 Tage | 0,20 | 0,13 | 0,056 | > 1,25 |
5 Tage | 0,26 | 0,16 | 0,065 | — |
6 Tage | >0,30 | >0,20 | 0,076 | — |
7 Tage | >0,30 | >0,20 | 0,090 | — |
Verbindung A =
pbenylH-piperidinol.
Verbindung B - l-[4,4-Bii(p-fluorpoenyD-butyl]-4-<a/./*-lrifluor-m-tolylH-piperidinol.
Verbindung C = l-[4,4-Bis(p-fluorphenylVbutyl]-4-<4-Chlora/j/t-trifluor-m-tolylH-piperidinol.
Die oralen LD50-Werte betragen beim Haloperidol
351 mg/kg, bei der Verbindung C mehr als 1280 mg/kg,
bei den Verbindungen A und B mehr als 160 mg/kg. Der Ausdfuck »mehr als« bedeutet, daß dies die
höchste getestete Dosis darstellt und daß bei dieser Dosis keinerlei Toxizität beobachtet werden konnte.
Hierbei muß beachtet werden, daß diese Verbindungen schon aus dem Grunde als sehr sicher gelten
müssen, da die Normaldosis für einen erwachsenen Menschen nicht mehr als 50 mg/Woche beträgt, das
sind etwa 0,7 mg/kg.
Bei der Verbindimg C ist demnach die mittlere toxische Dosis etwa loOOmal größer als die Normaldosis,
die einem Erwachsenen während einer ganzen Woche verabreicht wird. Aus diesem Grunde sind
sowohl beim Haioperidol als auch bei den erfmdungsgemäßen
Verbindungen die toxischen Dosen im Vergleich zu den wirksamen Dosen so extrem hoch, daß
sie auch bei Berücksichtigung aller Umstände fur die Betrachtung des pharmazeutischen Wertes der Verbindungen
verniiftigerweise keine Rolle spielen kann.
in Anbetracht der in den erfindungsgemäßen Verbindungen
vorhandenen verfügbaren asymmetrischen Kohlenstoffatome ist die Existenz dieser Verbindungen
in Form der stereochemischen Isomeren (enantiomorphe Formen) möglich. Falls gewünscht, kann die.
Trennung und Isolierung oder die Herstellung einer bestimmten Form nach allgemein bekannten Verfahren
erfolgen. Diese enantiomorphen Formen fallen natürlich auch in den Rahmen der Erfindung.
Ir» den folgenden Beispielen bedeuten die Teile
Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.
25
a) Eine Lösung von 61 Teilen 4-Chlor-l,l-di-(4-fluorphenyl-1-buten
in 400 Teilen 2-Propanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart
von 5,5 Teilen 10%iger Palladiumkohle hydriert (exotherme Reaktion: die Temperatur steigt auf ca.
3O0C). Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist, wird die Hydrierung abgebrochen.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft Der ölige Rückstand wird unter
vermindertem Druck destilliert, wobei öliges 1-Chlor-4,4-di-(4-fluorphenyl)-butan
vom Siedepunkt 166 bis
168° C/6 mm Hg erhalten wird,
nf: 1,5425; dfg: 12039.
nf: 1,5425; dfg: 12039.
b) Ein Gemisch aus 90 Teilen 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-!-phenyl-1-buten,
440 Teilen 2-Propanol und 40 Teilen destilliertem Wasser wird bei Normaldruck und bei einer Temperatur von etwa 35JC in Gegenwart
von 10 Teilen Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nachdem die berechnete WasserstoiTmenge
aufgenommen worden ist, wird die Hydrierung abgebrochen. Das Gemissh wird einige Minuten gekocht.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem
Druck destilliert, wobei als erste Fraktion etwa 12 Teile weniger reinem dl-1-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-butan
vom Siedepunkt 135 bis 145" C/0,2 mm Hg und als reinere zweite Fraktion
etwa 61 Teile dl-l-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-4-phenylbutan
vom Siedepunkt 145 bis 150° C/0,2 mm Hg
erhalten werden.
nS>: 1,5578; d%; 1,1447.
c) Ein Gemisch aus 1135 Teilen Dimethyl«3,3'-(benzylimino)-dipropional,
42,4 Teilen Natriumcarbonat und 1800 Teilen Chloroform wird bei Raumtemperatur
gerührt, wobei 412 Teile Methylchloroformiat inner*
halb von 30 Minuten zugetropft werden (exotherme Reaktion: Kühlung ist notwendig, um die Temperatur
unter 45° C zu halten). Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Dann werden 300 Teile Wasser zugesetzt. Die Chloroformschicht
wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei Methyl-N,N-bis[2-(methoxycarbonyl)-ätnyl]-carbonat
als Rückstand erhalten wird.
In ein Gefäß werden 250Teile 30%ige Natriummethoxylösung
und 480TeiIeXylol gegeben. Methanol wird abdestilliert, bis eine Temperatur von 75 C erreicht
ist. Dann werden 250 Teile Methyl-N,N-bis-[2 - (methoxycarbonyl) - äthyl] - carbamat zugetropft.
Während dieser Zugabe wird das Methanol abdestiiliert. Nach erfolgtem Zusatz wird Methanol weiter
abdestilliert, bis eine Innentemperatur von etwa 125° C erreicht ist. Der Rückstand wird 1 Stunde
unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung werden 85 Teile Essigsäure in 100 Teilen
Wasser zugetropft. Die Xylolphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Dimethyl-4-oxo-l,3-piperidindicarboxylat
vom Siedepunkt 133 bis 135° C/0,4 mm Hg erhalten wird.
n?: 1,5015; dfS: 1,2648.
Zu einem Gemisch aus 22 Teilen 54,5%igem Natriumhydrid
in 270 Teilen wass?-rfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von 107,6 Teilen
Dimethyl-4-oxo-l,3-piperidindicarboxyIatin 180Teilen
wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben {exotherme Reaktion: die Temperatur steigt von 20 auf 480C).
Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 142 Teile
Methyljodid auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa 6O0C erhitzt und bei dieser Temperatur
20 Stunden gerührt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert wird. Der Filterkuchen wird mit
Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 Teilen Toluol gerührt
und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Dimethyl-3
- methyl - 4 - oxo - 1,3 - piperidindicarboxylat vom Schmelzpunkt 122° C/0,4 mm Hg erhalten wird.
740 Teile einer Lösung von 149 Teilen Oxalsäuredihydrat in 1000 Teilen Wasser werden zusammen
mit 84,8 Teilen Dimethyl-S-methyl^oxo-l.S-piperidindicarboxylat
24 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Wasser wird bis zur Trockene abgedampft.
Diese wird mit Toluol gut ausgeschüttelt, abfiltriert und in Toluol gerührt. Die Toluolphase wird abfiltriert,
getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Methyl-3-methyl-4-ojto-l-piperidincarboxylat
vom Siedepunkt 136—137,5'C/l 0 mm
Hg erhalten wird.
d) Zu einer Lösung von 4-Bromphenylmagnesiumbromid,
das in üblicher Weise aus 1,2 Teilen Magnesium und 11,8 Teilen p-Dibrombenzol in trockenem
Äther hergestellt worden ist, wird eine Lösung von 6 Teilen l-(Athoxycarbonyl)-4-oxopiperidin in trokkenem
Äther gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde uLiei' Rühren und Rückfluß erhitzt. Der erhaltene
Komplex wird gekühlt und in ein Gemisch von Eisessig und zerstoßenem Eis gegeben. Die wäßrige
Phase wird abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt, wenn am Gefäß gekratzt wird. Das feste Produkt
wird abfiltriert, in einer geringen Toluolmenge gerührt, erneut abfiltriert und getrocknet, wobei
1 - (Äthoxycarbonyl) - 4 - (4 - bromphenyl) - 4 - hydroxypiperidin
erhalten wird, das ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe der Herstellung verwendet wird.
e) Eine Lösung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid
wird in üblicher Weise aus 6 Teilen Magnesium, 48 Teilen p-Chlorbrombenzol und 225 Teilen
wasserfreiem Tetrahydrofuran hereestellt. Zu dieser
Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 34.5 Teilen Methyl - 3 - methyl - 4 - oxo -1 - pipcridincarboxylat in
55 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, während
unter Rühren und Rückfluß erhitzt wird. Nach erfolgtem Zusatz wird das Erhitzen abgebrochen,
worauf das Gemisch eine Stunde gerührt wird. Das Rcaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von 15 Teilen
Essigsäure und zerstoßenem Eis gegossen. Das Produkt wird mit Melhylenchlorid extrahiert. Der Extrakt
wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert, wobei Methyl
-4-(p-chlorphenyM-4-hydroxy-3-methyl-1 -piperidincarbcuylal
vom Schmelzpunkt 137 C erhalten wird.
Auf die in Beispiel e) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge entsprechender
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V der Grignard-Verbindung werden die folgenden Produkte liertissteü!:
dl-Methyl-4-(\,\,\-trifluor-m-tolyl )-4-hydroxy-
3 - methyl -1 - piperidincarboxylat. Schmelzpunkt 113.5 C.
dl - Methyl-4-(4-chlor- w\ -irifluor-m -tolyl)-
4 - hydroxy - 3 - methylpiperidin - I - carboxylat. Schmelzpunkt 124.6 147.6 C.
Π Ein Gemisch aus 4.65 Teilen l-(Äthoxycarhonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypipcridin.
4,65 Teilen Kaliumhydroxyd. 45 Teilen 2-Propanol und Λ I eilen
Wasser wird über Nacht unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Rcaktionsgemisch
in 90 Teile Wasser gegossen. Dann wird vorsichtig eine äquimolarc Menge 90%igcr Essigsäure zugesetzt.
Wenn die Gasbildung aufhört, wird das Lösungsmittel abdestilliert (maximale Temperatur KK) C).
F3cr Rückstand wird dreimal mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
feste Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 4-(4- Bromphcnyl)-4- hydroxypiperidin erhalten
wird.
Auf die in Beispiel f) beschriebene Weise, jedoch
unter Verwendung einer äquivalenten Menge entsprechender 1 -(Niedrigalkoxy)-carbonyl-3-R-4-Art-4-hydroxypiperidine
VI an Stelle von 1 -(Äthoxycarbonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypiperidin,
werden die folgenden Verbindungen erhalten:
vdl-4-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-4-piperidinol. Schmelzpunkt 128.5 C.
,i.dl-4-h.>.\-Trifluoi -m-tolyl|-3-methyl-4-piperidinol.
Schmelzpunkt 157.5 C.
\.dl-4-(4-Chlor- \.>.\ - trifluor-m- loly!)- 3-methyl-4-piperidinol-hvdrochlorid. Schmelzpunkt 260.6 bis 262.5 C.
\.dl-4-(4-Chlor- \.>.\ - trifluor-m- loly!)- 3-methyl-4-piperidinol-hvdrochlorid. Schmelzpunkt 260.6 bis 262.5 C.
g) Eine Lösung von 30 Teilen Weinsäure in 80 Feilen Aceton und 80 Teilen Methanol wird zu einer Lösung
von 52 Feilen vdl-4-(m-Trifluormethylphcnyl)-3-methyl-4-pipcridinol
in 80 Teilen Aceton und 80 Teilen Methanol gegeben. Das Gemisch wird der Kristall!
sation überlassen. Das ausgefällte Tarlral wird ahfiltrierl
(das l'iltral wird beiseite gestellt) und dreimal aus einem Gemisch von Äthanol und 2-Propanol iimkristallisiert.
Aus dem Tartratsalz wird die (reie Hase in üblicher Weise freigemacht, getrocknet und dreimal
aus einem Gemisch von Äthanol und 2-Propanol bis zu konstanter Drehung umkristallisiert, wobei
ι -ί - )-4-lm-Trilluormethylplun\l) 3 -methyl - 4 - ptperidinol
vom Schmelzpunkt 153,5 C erhalten wird.
χ : -8 C (l"o in Aceton).
Das bei^iie gestellte liltrat wird eingedampft. Aus
dem Rückstand (Tarlratsalz) wird die freie Base isoliert und getrocknet. Die erhaltene freie Base wird erneut
in ci.A Oiben/ovlweinsäuresalz umgewandelt. au*- dem
die freie Base erneut freigemacht wird. Nach der Trocknung wird \-( + )-4-!m-Trifluormethylphenyl)-3-me-
;!·,)! i-piprriclinol vom Schmelzpunkt 153." C erhalten.
ν : * 8 C (l"n in Aceton).
h) Ein Gemisch aus 24 Teilen 4.4-Bislp-fluorphenyl)-butylchlorid.20.9
Teilen4-(4-Chlor-\.vi-irifluor-m-tolyl)-4-piperidinol.
13.8 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kaliumjodidkristallcn und 6(X)Teilen 4-Methyl-2-pentanon
wird 60 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt,
worauf 150 Teile Wasser zugesetzt werden. Die organische
Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Diisopropyläther
kristallisiert, wobei 4-(4-Chlor-vv\-trifluor
- m - tolyl) - I - [4.4 - bis(p - fluorphenyl) - hutyl]-4-pipcridinol
vom Schmelzpunkt 106,5 C erhalten wird.
Auf die in Beispiel h) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines
entsprechenden Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel II bzw. III an Stelle von 4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butylchlorid
bzw. 4-(4-Chlor-vv\-trifiuor-m-tolyl)-4-piperidinol
werden die in der folgenden Tabelle genannten Verbindungen hergestellt.
F —f ,.- CH -CH2CH3CH2- N
Ar
C)H
Ar,
Ar,
4-F-CH1 | CH5 |
desgl. | CH5 |
CH5 | 4-CIC„Ha |
4-F-CII4 | desgl. |
des»!. | desgl. |
R | Sdimcl/punkl. C | Base |
H | 1!2 | HCl |
H | 161 | Base |
H | 108 108.5 | HCi |
H | 182 183 | Base |
H | 120.5 | |
οΐΐΜ-Ί/ΙΙΠΙΙ
ίο
Ar1 | R | Schmelzpunkt. < |
Hiise oder Sill/ %
ί |
Piperidmole | | |
4-1-CJI4 | 4-F-CJI4 | H | 104.5 | a Base I |
I |
desgl. | desgl. | H | 141 | HCI I | |
desgl. | desgl. | H | 176 | (COOH)2 S | |
desgl. | 4-Br-CJI4 | H | 122.5 | Base '■■ | |
desul. | desgl. | H | 182 | HCI | |
desgl. | desgl. | Il | 194.5 | (COOH)2 | |
desgl. | 4-CHrCJI4 | Il | 115.5 | Base | |
desgl. | desgl | Il | 177 | HCI | |
desgl. | desgl. | Il | 180 | (COOH)2 j | |
desgl. | 3-CF1CJI4 | H | 108 | Base | |
desgl. | desgl. | Il | 151.5 | HCI | |
I . .1 | Ί .!_,/"-U I' 11 | Ij | !!5 lies | Base | |
X'.u!'. | desgl. | H | 166 | HCI | |
desgl. | 3-0.4-CH1-CJI., | H | 117 118 | Base J | |
desgl. | 4-CI. .VCHrCH, | Il | 135.5 137 | Base ! | |
desgl. | desgl. | H | 166.5 | HCI * | |
desgl. | desgl. | H | 166 | HCI I | |
desgl. | VC-FrCJI4 | X-CH1 | 157.5 | HCI § | |
sprechender | Ausgangsverbindungen der | allgemeinen t | |||
Beispiel 2 | in Formel III ί | η Stelle von x.dl-4-(p-ChIorphenyl)-3-me- § | |||
thyl-4-piperidinol. werden die folgenden | |||||
Hin Gemisch | aus 7 Teilen \.dl-4-(p-Chlorphcnyl)- | hergestellt: | |||
3-nvthyl-4-piperidinol, 10,6 Teilen Natriumcarbonat und 320 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird azeotrop
zur Trockene destilliert, worauf 10.5 Teile 4,4-Bis-(p-fluorphcnyl)-butylchlorid
zugesetzt werden. Das Gemisch wird 2 Tage unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Dann werden weitere 5 Teile 4.4-Bis(p-fluorzuucsctzt,
worauf über Nacht unter Rühren und Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird über
Aktivkohle heiß filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst. Nach Kristallisation
des Filtrats bei Raumtemperatur wird \.dl-4-(p-Chlorphenyl)-1
-[4,4-bis(p-fiuorphenyl)-butyl]-3-mcthyl-4-pipcridinol
vom Schmelzpunkt 146 C erhalten. Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise, jedoch
unter Verwendung einer äquivalenten Menge ent-
x.( _ )-|-[4.4-Bis(p-fluorphcnyl)-butyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)-3-methyl-4-pipcndinol-hydrochlorid.
Schmelzpunkt 94,5 C: x :_ 14 C (1% in Aceton).
x.(4.)-|.[4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl]-4-(m-trif!uormethylphen\l)-3-methyl-4-piperidinol-hydrochloridhydrat.
Schmelzpunkt 114 C: d: : +10 C (I % in Aceton).
/;-dl-l-[4.4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl]-4-(m-tri-HuormethylphenyD-3 - methyl - 4 - piperidinol - hydrochloridhydrat. Schmelzpunkt 113,5 C. x - ( ± ). 4 - (4 . Chlor - 3 - trifluormethylpheny!)-I - [4,4 - bis(p - (luorphenyl) - butyl] - 3 - methyl-4-piperidinol. Schmelzpunkt 96,2 C.
/;-dl-l-[4.4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl]-4-(m-tri-HuormethylphenyD-3 - methyl - 4 - piperidinol - hydrochloridhydrat. Schmelzpunkt 113,5 C. x - ( ± ). 4 - (4 . Chlor - 3 - trifluormethylpheny!)-I - [4,4 - bis(p - (luorphenyl) - butyl] - 3 - methyl-4-piperidinol. Schmelzpunkt 96,2 C.
Claims (1)
1. 4-Aryl-1 -(4,4-diarylbutyI)-4-hydroxypiperidine der allgemeinen Formel I
Ar
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, Ar einen Phenylrest oder Fluorphenylrest
und Ar, einen Phenylrest, einen niedermolekularen Alkylphenylrest, einen Trifluormethylphenylrest,
Halogenphenylrest, Dihalogenphenylrest, einen niedermolekularen Alkylhalogenphenylrest oder
Trifluormethylhalogenphenylrest bedeutet und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
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