DE2040231B2 - 4-Aryl-l-(4,4-diaryl-butyl)-4hydroxypiperidine, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents
4-Aryl-l-(4,4-diaryl-butyl)-4hydroxypiperidine, ihre Herstellung und VerwendungInfo
- Publication number
- DE2040231B2 DE2040231B2 DE2040231A DE2040231A DE2040231B2 DE 2040231 B2 DE2040231 B2 DE 2040231B2 DE 2040231 A DE2040231 A DE 2040231A DE 2040231 A DE2040231 A DE 2040231A DE 2040231 B2 DE2040231 B2 DE 2040231B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- parts
- methyl
- acid
- same
- radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
- C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, Ar einen Phenylrest oder Fluorphenylrest
und Ar, einen Phenylrest, einen niedermolekularen Alkylphenylrest, einen Trifluormethylphenylrest,
Halogenphenylrest, Dihalogenphenylrest, einen niedermolekularen Alkylhalogenphenylrest oder
Trifluormethylhalogenphenylrest bedeutet und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-l -(4,4-diarylbutyl)-4-hydroxypiperidinen
nach Anspruch 1 und ihren therapeutisch wirksamen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II
^V-Ch-CH2CH2CH2-OH (II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
OH
H-N
(IH)
Ar1
in denen Ar, Ar1 und R die obige Bedeutung aufweisen
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels sowie einer Base umsetzt und gewünschtenfalls
die so erhaltene freie Base in ein therapeutisch wirksames Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Träger- und/oder
Hilfsstoffe.
atom oder einen Methylrest, Ar für einen Phenylrest oder einen Fluorphenylrest und At1 Für einen Phenylrest,
einen niedermolekularen Alkylphenylrest, Trifluormethylphenylrest,
Halogenphenylrest, Dihalogenphenylrest, einen niedermolekularen Alkylhalogenphenylrest
oder Trifluormethylhalogenphenylrest.
Die pharmakologisch wirksamen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen fallen
ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.
ίο Bevorzugt von den obengenannten Verbindungen
werden solche, in denen Ar einen Fluorphenylrest und R ein Wasserstoffatom bedeutet. Besonders bevorzugt
aufgrund ihrer lang anhaltenden neuroleptischen Wirkung werden Verbindungen, in denen Ar
einen p-Fluorphenylrest, R ein Wasserstoffatom und Ar1 einen Trifluormethylphenylrest, Dihalogenphenylrest,
vorzugsweise einen Dichlorphenylrest, oder einen Trifluormethylhalogenphenylrest, vorzugsweise
einen Trifluormethylchlorphenylrest, bedeutet.
AJs niedermolekulare Alkylreste kommen geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste
mit I bis 5 Kohlenstoffatomen in Frage, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Pentyl.
Als Halogenatome kommen solche mit einem Atomgewicht von weniger als 127, d. h. Fluor, Chlor, Brom
und Jod in Frage.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch Kondensation eines entsprechend gewählten
reaktionsfähigen Esters eines Diarylbutanols der allgemeinen
Formel II
F~-\/— CH-CH2CH2CH2-OH (II)
Ar
z. B. Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Ha
z. B. Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Ha
CH-CH2CH2CH2-X (Ha)
Ar
worin Ar die obengenannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet,
mit einem entsprechenden 4-Aryl-4-hydroxypyridin
der allgemeinen Formel III
3 j
50
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von substituierten Piperidinen, nämlich 4-Aryl-4-hydroxypiperidine,
die bestimmte 4,4-Diarylbutylsubstituenten in der 1-Stellung enthalten. Diese substituierten
Piperidine können allein oder in Kombination mit anderen therapeutisch wirksamen psychotropen Mitteln
verwendet werden und sind demgemäß wertvoll als zentral dämpfende Mittel.
Die Struktur der 4-Aryl-l-(4,4-diarylbutyl)-4-hydroxypiperidine gemäß der Erfindung kann durch
die allgemeine Formel I
OH
CH-CH2CH2CH2-N
(D
Ar,
Η—Ν
OH
Ar1
(III)
dargestellt werden. Hierin steht R für ein Wasserstoffin der R und Ar1 die obengenannten Bedeutungen
haben, hergestellt. Die Kondensationsreaktion wird unter Rückflußbedingungen in Gegenwart eines geeigneten
organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedermolekulare
Alkanole, niedermolekulare Alkanone, vorzugsweise 4-Methyl-2-pentanon, und aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol.
Da während der Kondensation ein Säureäquivalent (HX) frei wird, ist es zweckmäßig, eine entsprechende
Menge einer geeigneten Base, z. B. eines Alkalicarbonate, zu verwenden, um die frei werdende Säure zu
binden. Die Anwesenheit einer katalytischcn Menge
b5 Kaliumiodid ist ebenfalls erwünscht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R einen Methylrest bedeutet, kommen in stercochemischen
Anordnungen vor, bei denen der Methyl-
(Niedrigaikoxy)—CO—N1 >=O + BrMg-Ar1
(IV) (V)
(IV) (V)
I OH
-> (Niedrigalkoxy) CO-N "X
(VI)
(VI)
OH
HN
(HI)
10
15
20
rest in eis- oder trans-Stellung zur 4-Hydroxylgruppe
steht. Die Nomenklatur für diese Verbindungen ist in der Beschreibung vereinfacht, indem das Isomere,
in dem der 3-Methylrest vermutlich in cis-Stellung
zur 4-Hydroxylgruppe steht, als »«-Form« bezeichnet wird, während die »/f-Form« die entgegengesetzte
Konfiguration oder trans-Konfiguration hat. Die Annahme bezüglich der Zuordnung der stereochemischen
Konfiguration beruht auf der Erfahrung des Fachmannes und auf der gewöhnlich zuverlässigen
Methode der bevorzugten Löslichkeit.
Die organischen Basen der allgemeinen Formel können in die entsprechenden pharmazeutischen unbedenklichen
Säureadditionssalze umgewandelt werden, und zwar durch Umsetzung mit einer geeigneten
anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure oder
mit einer geeigneten organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure
Malonsäure, Weinsäure, Citronensäure, SuIfaminsäure und Ascorbinsäure. Die Säureadditionssalze
können durch übliche Behandlung mit geeigneten Alkaliverbindungen wiederum in die entsprechende
Basenform umgewandelt werden. Einige der 4-Aryl-4-hydroxy-piperidine der allgemeinen Formel
III wurden bereits in der Literatur beschrieben (vgl. USA.-PS 3438 991). Im allgemeinen können sie
durch Kondensation von entsprechenden l-(Niedrigalkoxy)-carbonyl-3-R-4-oxopiperidinen
IV, vorzugsweise solchen, in denen der niedermolekulare Alkoxy- TtSt einen Methoxy- oder Äthoxyrest bedeutet, mit
entsprechenden Pheny lmagnesiumhalogeniden V unter Grignard-Bedingungen hergestellt werden. Die schützende
Gruppe in der 1-Stellung der so erhaltenen l-(Niedrigalkoxy)-carbonyl-3-R-4-Ar1-4-hydroxy- J5
piperidine VI wird dann entfernt, indem die Verbindungen mit einer geeigneten Alkaliverbindung, z. B.
Kaliumhydroxid, erhitzt werden, wobei die gewünschten Ausgangsverbindungen IH erhalten werden. Die
vorstehend genannte Kondensationsreaktion kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
30 so erhaltene l-Benzyl-4-Ar,-4-hydroxypiperidin debenzyliert
wird, z.B. durch Hydrierung über Palladiumkohle.
Die 4-Aryl-4-hydroxypiperidine gemäß der Erfindung
und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze haben auf Grund ihrer zentral dämpfenden
Wirkung wertvolle pharmakologische und pharmazeutische Eigenschaften und Anwendungen. Diese
Verbindungen sind speziell starke Neuroleptika, die in ihrer Wirkung im allgemeinen dem bekannten
Neuropektikum 1 - [γ - (4 - Fluorbenzoyl) - propyl]-4-(4-chlorphenyl)-piperidin-4-ol,
das allgemein als »Haloperidol« bekannt ist, ähnlich sind. Neuroleptika
verhindern bekanntlich das mit Apomorphin ausgelöste Erbrechen bei Hunden. Beim Anti-Apomorphinrest
(vgl. »Methode 1« in Arzneim.-Forschung 15, 1196 [1965] von J a η s s e η und Mittarbeitern) wird die zu
testende Verbindung oral verabreicht, worauf in verschiedenen Zeitabständen danach die Standarddosis
von Apomorphin (0,31 mg/kg s. c.) gegeben wird, die
Erbrechen bei unbehandelten Hunden auslöst. Die Anti-Apomorphinaktivität
wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und ihren Salzen bei oralen Dosen von
etwa 0,005 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht demonstriert. Der ED50-Wert (in mg/kg) ist die orale Dosis
der getesteten Verbindung, die 50% der Tiere gegen Emesis schützt. Die besonders lange Wirkungsdauer
der meisten oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen im Vergleich zu Haloperidol wird durch die
folgenden Werte veranschaulicht:
Apomorphin-Antagonismus bei Hunden
EDjo-Werte in mg/kg oral
EDjo-Werte in mg/kg oral
45
50
55
60
65
Die gewünschte Ausgangsverbindung IH kann auch
hergestellt werden, indem l-Benzyl-4-oxopiperidin mit der Grignard-Verbindung V kondensiert und das
Zeit nach | Verbin | Verbin | Verbin | Halope |
oraler Verab
reichung |
dung A | dung B | dung C | ridol |
12 Std. | 0,08 | 0,02 | 0,030 | 0,06 |
ITag | 0,095 | 0,025 | 0,030 | 0,16 |
2 Tage | 0,12 | 0,055 | 0,037 | 0,60 |
3 Tage | 0,16 | 0,095 | 0,046 | > 1,25 |
4 Tage | 0,20 | 0,13 | 0,056 | > 1,25 |
5 Tage | 0,26 | 0,16 | 0,065 | — |
6 Tage | >0,30 | >0,20 | 0,076 | — |
7 Tage | >0,30 | >0,20 | 0,090 | — |
Verbindung A = l-[4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl]-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-piperidinol.
Verbindung B = l-[4,4-Bis(p-n'uorphenyl)-butyl]-4-(a,«,a-trifluor-m-tolyl)-4-piperidinol.
Verbindung C = l-[4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl]-4-(4-Chlor-Ä,«,«-trifluor-m-tolyl)-4-piperidinol.
Die oralen LD50-Werte betragen beim Haloperidol
351 mg/kg, bei der Verbindung C mehr als 1280 mg/kg,
bei den Verbindungen A und B mehr als 160 mg/kg. Der Ausdruck »mehr als« bedeutet, daß dies die
höchste getestete Dosis darstellt und daß bei dieser Dosis keinerlei Toxizität beobachtet werden konnte.
Hierbei muß beachtet werden, daß diese Verbindungen schon aus dem Grunde als sehr sicher gelten
müssen, da die Normaldosis für einen erwachsenen Menschen nicht mehr als 50 mg/Woche beträgt, das
sind etwa 0,7 mg/kg.
Bei der Verbindung G ist demnach die mittlere toxische Dosis etwa 1600mal größer als die Normaldosis,
die einem Erwachsenen während einer ganzen Woche verabreicht wird. Aus diesem Grunde sind
sowohl beim Haloperidol als auch bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen die toxischen Dosen im Vergleich zu den wirksamen Dosen so extrem hoch, daß
sie auch bei Berücksichtigung aller Umstände für die Betrachtung des pharmazeutischen Wertes der Verbindungen
vernüftigerweise keine Rolle spielen kann.
In Anbetracht der in den erfindungsgemäßen Verbindungen
vorhandenen verfügbaren asymmetrischen Kohlenstoffatome ist die Existenz dieser Verbindungen
in Form der stereochemischen Isomeren (enantiomorphe Formen) möglich. Falls gewünscht, kann die
Trennung und Isolierung oder die Herstellung einer bestimmten Form nach allgemein bekannten Verfahren
erfolgen. Diese enantiomorphen Formen fallen natürlich auch in den Rahmen der Erfindung.
In den folgenden Beispielen bedeuten die Teile Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.
a) Eine Lösung von 61 Teilen 4-Chlor-l ,1 -di-(4-fluorphenyl-1-buten
in 400 Teilen 2-Propanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart
von 5,5 Teilen 10%iger Palladiumkohle hydriert (exotherme Reaktion: die Temperatur steigt auf ca.
30° C). Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist, wird die Hydrierung abgebrochen.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter
vermindertem Druck destilliert, wobei öliges 1 -Chlor-4,4-di-(4-fluorphenyl)-butan
vom Siedepunkt 166 bis 168°C/6 mm Hg erhalten wird.
nS>: 1,5425; d%: 12039.
b) Ein Gemisch aus 90 Teilen 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-phenyl-1-buten,
440 Teilen 2-Propanol und 40 Teilen destilliertem Wasser wird bei Normaldruck und bei einer Temperatur von etwa 35°C in Gegenwart
von 10 Teilen Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge
aufgenommen worden ist, wird die Hydrierung abgebrochen. Das Gemissh wird einige Minuten gekocht.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem
Druck destilliert, wobei als erste Fraktion etwa 12 Teile weniger reinem dl-1-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-butan
vom Siedepunkt 135 bis 145°C/O,2 mm Hg und als reinere zweite Fraktion
etwa 61 Teile dl-l-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-4-phenylbutan vom Siedepunkt 145 bis 150°C/ü,2mm Hg
erhalten werden.
nf: 1,5578; d%: 1,1447.
c) Ein Gemisch aus 1135 Teilen Dimethyl-3,3'-(benzylimino)-dipropionat,
42,4 Teilen Natriumcarbonat und 1800 Teilen Chloroform wird bei Raumtemperatur
gerührt, wobei 412 Teile Methylchloroformiat innerhalb von 30 Minuten zugetropft werden (exotherme
Reaktion: Kühlung ist notwendig, um die Temperatur unter 45° C zu halten). Nach erfolgtem Zusatz wird das
Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 300 Teile Wasser zugesetzt. Die Chloroformschicht
wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei Methyl-N,N-bis[2-(methoxycarbonyl)-äthyl]-carbonat
als Rückstand erhalten wird.
In ein Gefäß werden 250Teile 30%ige Nalriummethoxylösung
und 480TeileXylolgegeben. Methanol wird abdestilliert, bis eine Temperatur von 75"C erreicht
ist. Dann werden 250 Teile Methyl-N,N-bis-[2 - (methoxycarbonyl) - äthyl] - carbamat zugetropft.
Während dieser Zugabe wird das Methanol abdestilliert. Nach erfolgtem Zusatz wird Methanol weiter
abdestilliert, bis eine Innentemperntur von etwa 125° C erreicht ist. Der Rückstand wird 1 Stunde
ίο unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung
werden 85Teile Essigsäure in 100 Teilen Wasser zugetropft. Die Xylolphase wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Dimethyl-4-oxo-l
,3-piperidindicarboxylat vom Siedepunkt 133 bis 135° C/0,4 mm Hg erhalten wird.
n'S: 1,5015; du: 1,2648.
n'S: 1,5015; du: 1,2648.
Zu einem Gemisch aus 22 Teilen 54,5%igem Natriumhydrid in 270 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran
wird tropfenweise eine Lösung von 107,6 Teilen Dimethyl -4-oxo-l,3- piperidindicarboxylat in 180 Teilen
wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben (exotherme Reaktion: die Temperatur steigt von 20 auf 480C).
Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 142 Teile
Methyljodid auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa 60° C erhitzt und bei dieser Temperatur
20 Stunden gerührt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert wird. Der Filterkuchen wird mit
Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 Teilen Toluol gerührt
und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Dimethyl-3
- methyl - 4 - oxo -1,3 - piperidindicarboxylat vom Schmelzpunkt 122° C/0,4 mm Hg erhalten wird.
740 Teile einer Lösung von 149 Teilen Oxalsäuredihydrat
in 1000 Teilen Wasser werden zusammen mit 84,8 Teilen Dimethyl-3-methyl-4-oxo-l, 3-piperidindicarboxylat
24 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Wasser wird bis zur Trockene abgedampft.
Diese wird mit Toluol gut ausgeschüttelt, abfiltriert und in Toluol gerührt. Die Toluolphase wird abfiltriert,
getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Methyl-3-methyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat
vom Siedepunkt 136—137,5°C/10mm
Hg erhalten wird.
d) Zu einer Lösung von 4-Bromphenylmagnesiumbromid,
das in üblicher Weise aus 1,2 Teilen Magnesium und 11,8 Teilen p-Dibrombenzol in trockenem
so Äther hergestellt worden ist, wird eine Lösung von 6 Teilen l-(Äthoxycarbonyl)-4-oxopiperidin in trokkenem
Äther gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Der erhaltene
Komplex wird gekühlt und in ein Gemisch von Eisessig und zerstoßenem Eis gegeben. Die wäßrige
Phase wird abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt, wenn am Gefäß gekratzt wird. Das feste Produkt
wird abfiltriert, in einer geringen Toluolmenge gerührt, erneut abfiltriert und getrocknet, wobei
1 - (Äthoxycarbonyl) - 4 - (4 - bromphenyl) - 4 - hydroxypiperidin
erhalten wird, das ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe der Herstellung verwendet wird.
e) Eine Lösung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid
wird in üblicher Weise aus 6 Teilen Magnesium, 48 Teilen p-Chlorbrombenzol und 225 Teilen
wasserfreiem Tetrahvdrofuran hergestellt Zn Hiespr
Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 34,5 Teilen
Methyl - 3 - methyl - 4 - oxo -1 - piperidincarboxylat in
55 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, während unter Rühren und Rückfluß erhitzt wird. Nach
erfolgtem Zusatz wird das Erhitzen abgebrochen, worauf das Gemisch eine Stunde gerührt wird. Das
Reak>ionsgemisch wird auf ein Gemisch von 15 Teilen
Essigsäure und zerstoßenem Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt
wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert, wobei Methyl
- 4 - (p - chlorphenyl) - 4 - hydroxy - 3 - methyl -1 - piperidincarboxylat
vom Schmelzpunkt 137° C erhalten wird.
Auf die in Beispiel e) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge entsprechender
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V der Grignard-Verbindung werden die folgenden
Produkte hergestellt:
dl-Methyl-4-(ayXy!(-trifluor-m-tolyl)-4-hydroxy-
3 - methyl -1 - piperidincarboxylat, Schmelzpunkt 113,50C.
dl - Methyl - 4 - (4 - chlor - λ,λ,λ - trifluor - m - tolyl)-
4 - hydroxy - 3 - methylpiperidin - 1 - carboxylat, Schmelzpunkt 124,6—147,60C.
0 Ein Gemisch aus 4,65 Teilen l-(Äthoxycarbonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypiperidin,
4,65 Teilen Kaliumhydroxyd, 45 Teilen 2-Propanol und 3 Teilen Wasser wird über Nacht unter Rühren und Rückfluß
erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in 90 Teile Wasser gegossen. Dann wird vorsichtig
eine äquimolare Menge 90%iger Essigsäure zugesetzt. Wenn die Gasbildung aufhört, wird das Lösungsmittel
abdestilliert (maximale Temperatur 1000C). Der Rückstand wird dreimal mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
feste Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 4 - (4 - Bromphenyl) - 4 - hydroxypiperidin erhalten
wird.
Auf die in Beispiel f) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge entsprechender
1 -(Niedrigalkoxy)-carbonyl-3-R-4-Ar,-4-hydroxypiperidine VI an Stelle von 1 -(Äthoxycarbonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypiperidin,
werden die folgenden Verbindungen erhalten:
■\,dl -4- (p-Chlorphenyl)- 3 - methyl -4- piperidinol,
Schmelzpunkt 128,5° C.
/y,dl - 4 - (λ,λ,λ - Trifluor - m - tolyl) - 3 - methyl - 4 - piperidinol,
Schmelzpunkt 157,5° C.
a,dl - 4 - (4 - Chlor - λ,λ,λ - trifluor - m - tolyl) - 3 - melhyl-4-piperidinol-hydrochIorid, Schmelzpunkt 260,6 bis 262,5°C.
a,dl - 4 - (4 - Chlor - λ,λ,λ - trifluor - m - tolyl) - 3 - melhyl-4-piperidinol-hydrochIorid, Schmelzpunkt 260,6 bis 262,5°C.
g) Eine Lösung von 30 Teilen Weinsäure in 80 Teilen Aceton und 80 Teilen Methanol wird zu einer Lösung
von 52 Teilen a,d!-4-(m-Trifluormethylphenyl)-3-methyl-4-piperidinol
in 80 Teilen Aceton und 80 Teilen Methanol gegeben. Das Gemisch wird der Kristallisation
überlassen. Das ausgefällte Tartrat wird abfiltriert (das Filtrat wird beiseite gestellt) und dreimal
aus einem Gemisch von Äthanol und 2-Propanol umkristallisiert. Aus dem Tartratsalz wird die freie Base
in üblicher Weise freigemacht, getrocknet und dreimal aus einem Gemisch von Äthanol und 2-Propanol
bis zu konstanter Drehung umkristallisiert, wobei a - (—) - 4 - (m - Trifluormethylphenyl) - 3 - methyl - 4 - piperidinol
vom Schmelzpunkt 153,5° C erhalten wird.
άΌ°: -8°C (1% in Aceton).
Das beiseite gestellte Filtrat wird eingedampft. Aus
dem Rückstand (Tartratsalz) wird die freie Base isoliert und getrocknet. Die erhaltene freie Base wird erneut
in das Dibenzoylweinsäuresalz umgewandelt, aus dem die freie Base erneut freigemacht wird. Nach der Trocknung
wird a-( + )-4-(m-Trifluormethylphenyl)-3-methyl-4-piperidinol
vom Schmelzpunkt 153,5° C erhalten.
si0: +8°C (1% in Aceton).
h) Ein Gemisch aus 24 Teilen 4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butylchlorid, 20,9 Teilen 4-(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-piperidinol,
13,8 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kaliumjodidkristallen und 600 Teilen 4-Methyl-2-pentanon
wird 60 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt,
worauf 150 Teile Wasser zugesetzt werden. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert
und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 4-(4-Chlor-A,*,a-trifluor
- m - tolyl) -1 - [4,4 - bis(p - fluorphenyl) - butyl]-4-piperidinol
vom Schmelzpunkt 106,5° C erhalten wird.
Auf die in Beispiel h) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines
entsprechenden Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel 11 bzw. Ill an Stelle von 4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butylchlorid
bzw. 4-(4-Chlor-a,x^-trifluor-m-tolyl)-4-piperidinol
werden die in der folgenden Tabelle
so genannten Verbindungen hergestellt.
-CH-CH2CH2CH2-T
Ar
Ar1
4-F-C11H4 | Q1H5 |
desgl. | C11H5 |
Q1H5 | 4-CIQ1H4 |
4-F-C11H4 | desgl. |
dcsul. | desgl. |
OH
Ar<
R | Schmelzpunkt, "C | Base oder SuI/ |
H | 112 | Base |
H | 161 | HCI |
H | 108—108,5 | Busc |
H | 182-183 | HCI |
H | 120,5 | Base |
Fortsetzung
10
Ar | Ar, | R | Schmelzpunkt, C | Bnsc oder Salz |
4-F-CH4 | 4-F-C6H4 | H | 104,5 | Base |
desgl. | desgl. | H | 141 | HCl |
desgl. | desgl. | H | 176 | (COOH)2 |
desgl. | 4-Br-C„H4 | H | 122,5 | Base |
desgl. | desgl. | H | 182 | HCl |
desgl. | desgl. | H | 194,5 | (COOH)2 |
desgl. | 4-CH3-C6H4 | H | 115,5 | Base |
desgl. | desgl. | H | 177 | HCl |
desgl. | desgl. | H | 180 | (COOH)2 |
desgl. | 3-CF3C6H4 | H | 108 | Base |
desgl. | desgl. | H | 151,5 | HCl |
desgl. | 3,4-(Cl)2-C6H3 | H | 115—116,5 | Base |
desgl. | desgl. | H | 166 | HCl |
desgl. | 3-Cl, 4-CH3-C6H3 | H | 117—118 | Base |
desgl. | 4-Cl, 3-CH3-C6H3 | H | 135,5—137 | Base |
desgl. | desgl. | H | 166,5 | HCl |
desgl. | desgl. | H | 166 | HCl |
desgl. | 3-CF3-C6H4 | a-CH3 | 157,5 | HCl |
B e i s ρ i e 1 2
Ein Gemisch aus 7 Teilen a,dl-4-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-4-piperidinol,
10,6 Teilen Natriumcarbonat und 320 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird azeotrop zur Trockene destilliert, worauf 10,5 Teile 4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-butylchlorid
zugesetzt werden. Das Gemisch wird 2 Tage unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Dann werden weitere 5 Teile 4,4-Bis(p-fluorzugesetzt,
worauf über Nacht unter Rühren und Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird über
Aktivkohle heiß filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst. Nach Kristallisation
des Filtrats bei Raumtemperatur wird <%,dl-4-(p-Chlorphenyl)-1
-[4,4-bis(p-fluorphenyl)-butyl]-3-methyl-4-piperidinol
vom Schmelzpunkt 146° C erhalten.
Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge entsprechender
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III an Stelle von a,dl-4-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-4-piperidinol,
werden die folgenden Piperidinole hergestellt:
ac-( —)-1 -[4,4-Bis(p-fluorpheny l)-butyl]-
4-(m-trifluormethylphenyl)-3-methyl-4-piperi-
dinol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 94,5° C;
«1°: -14°C (1% in Aceton).
«-(+ )-l -[4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl]-
4-(m-trifluormethylphenyl)-3-methyl-4-piperi-
dinol-hydrochloridhydrat, Schmelzpunkt U 4° C;
A'S: +10DC(l% in Aceton).
//-dl-l-[4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl]-4-(m-tri-
fluormethylphenyl) - 3 - methyl - 4 - piperidinol - hydrochloridhydrat,
Schmelzpunkt 113,5°C.
a - (±) - 4 - (4 - Chlor - 3 - trifluormethylphenyl)-1
- [4,4 - bis(p - fluorphenyl) - butyl] - 3 - methyl-4-piperidinol,
Schmelzpunkt 96,2°C.
Claims (1)
1. 4-Aryl-l-(4,4-diarylbutyl)-4-hydroxypiperidine der allgemeinen Formel I
OH
CH-CH1CH1CH1-N
Ar
(D
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85501669A | 1969-09-03 | 1969-09-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2040231A1 DE2040231A1 (de) | 1971-03-18 |
DE2040231B2 true DE2040231B2 (de) | 1978-08-10 |
DE2040231C3 DE2040231C3 (de) | 1979-04-12 |
Family
ID=25320131
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2040231A Expired DE2040231C3 (de) | 1969-09-03 | 1970-08-13 | 4-Aryl-l-(4,4-diaryl-butyl)-4hydröxypiperidine, ihre Herstellung und Verwendung |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3575990A (de) |
JP (1) | JPS4932543B1 (de) |
AT (1) | AT299201B (de) |
BE (1) | BE755589A (de) |
BR (1) | BR6915392D0 (de) |
CH (1) | CH520671A (de) |
CS (1) | CS159779B2 (de) |
DE (1) | DE2040231C3 (de) |
DK (1) | DK127424B (de) |
ES (1) | ES383006A1 (de) |
FI (1) | FI51176C (de) |
FR (1) | FR2068536B1 (de) |
GB (1) | GB1294733A (de) |
IL (1) | IL35211A (de) |
IT (1) | IT1040516B (de) |
NL (1) | NL172446C (de) |
NO (1) | NO131173C (de) |
PL (1) | PL71070B1 (de) |
RO (1) | RO57021A (de) |
SE (1) | SE354066B (de) |
YU (1) | YU34354B (de) |
ZA (1) | ZA706024B (de) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4039676A (en) * | 1975-06-23 | 1977-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans |
US4129655A (en) * | 1976-04-26 | 1978-12-12 | Ciba-Geigy Corporation | Neuroleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans |
US4383999A (en) * | 1981-05-26 | 1983-05-17 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of GABA uptake by N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters |
US4514414A (en) * | 1982-10-25 | 1985-04-30 | Smithkline Beckman Corporation | N-Substituted pyrrolidineacetic acids and their esters |
IL90858A (en) * | 1988-07-07 | 1994-08-26 | Rhone Poulenc Sante | History (Aza) Naftalensultam, their preparation and preparations containing them |
DE102004036349A1 (de) * | 2004-07-27 | 2006-03-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB931788A (en) * | 1960-01-14 | 1963-07-17 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to benzhydryl esters |
-
0
- BE BE755589D patent/BE755589A/xx not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-09-03 US US855016A patent/US3575990A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-12-19 BR BR215392/69A patent/BR6915392D0/pt unknown
-
1970
- 1970-08-13 DE DE2040231A patent/DE2040231C3/de not_active Expired
- 1970-08-18 NL NLAANVRAGE7012199,A patent/NL172446C/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-08-19 GB GB39975/70A patent/GB1294733A/en not_active Expired
- 1970-08-24 ES ES383006A patent/ES383006A1/es not_active Expired
- 1970-08-24 CS CS5805A patent/CS159779B2/cs unknown
- 1970-08-27 FR FR707031281A patent/FR2068536B1/fr not_active Expired
- 1970-08-28 CH CH1293670A patent/CH520671A/fr not_active IP Right Cessation
- 1970-08-31 AT AT788670A patent/AT299201B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-09-01 IT IT53154/70A patent/IT1040516B/it active
- 1970-09-01 YU YU2188/70A patent/YU34354B/xx unknown
- 1970-09-02 PL PL1970142947A patent/PL71070B1/pl unknown
- 1970-09-02 SE SE11923/70A patent/SE354066B/xx unknown
- 1970-09-02 NO NO3360/70A patent/NO131173C/no unknown
- 1970-09-02 ZA ZA706024A patent/ZA706024B/xx unknown
- 1970-09-02 FI FI702426A patent/FI51176C/fi active
- 1970-09-02 IL IL35211A patent/IL35211A/en unknown
- 1970-09-02 RO RO64358A patent/RO57021A/ro unknown
- 1970-09-03 JP JP45077475A patent/JPS4932543B1/ja active Pending
- 1970-09-03 DK DK452570AA patent/DK127424B/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO131173C (de) | 1975-04-16 |
BE755589A (fr) | 1971-03-02 |
PL71070B1 (de) | 1974-04-30 |
CH520671A (fr) | 1972-03-31 |
NO131173B (de) | 1975-01-06 |
NL172446B (nl) | 1983-04-05 |
GB1294733A (en) | 1972-11-01 |
NL7012199A (de) | 1971-03-05 |
YU34354B (en) | 1979-07-10 |
IT1040516B (it) | 1979-12-20 |
US3575990A (en) | 1971-04-20 |
IL35211A0 (en) | 1970-11-30 |
FR2068536B1 (de) | 1973-07-13 |
CS159779B2 (de) | 1975-01-31 |
DK127424B (da) | 1973-11-05 |
ES383006A1 (es) | 1973-07-01 |
SE354066B (de) | 1973-02-26 |
FI51176C (fi) | 1976-11-10 |
IL35211A (en) | 1973-11-28 |
FR2068536A1 (de) | 1971-08-27 |
ZA706024B (en) | 1972-04-26 |
AT299201B (de) | 1972-06-12 |
NL172446C (nl) | 1983-09-01 |
FI51176B (de) | 1976-08-02 |
DE2040231A1 (de) | 1971-03-18 |
BR6915392D0 (pt) | 1973-01-16 |
JPS4932543B1 (de) | 1974-08-31 |
RO57021A (de) | 1974-12-11 |
YU218870A (en) | 1978-12-31 |
DE2040231C3 (de) | 1979-04-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3005948C2 (de) | ||
CH643245A5 (de) | Piperidin-derivate mit antihistaminwirkung. | |
DE1930818A1 (de) | 1-substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2303245A1 (de) | Olefinisch substituierte piperidinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE1470124B2 (de) | 1- geschweifte klammer auf 1- eckige klammer auf 4,4-bis(p-fluorphenyl)- butyl eckige klammer zu -4-piperidyl geschweifte klammer zu -2-benzimidazolinon und verfahren zu seiner herstellung | |
DE2527261A1 (de) | Benzimidazolinon-derivate | |
DE3145004A1 (de) | 2-substituierte benzofuranderivate | |
DE2250327A1 (de) | Neue phenoxycarbonsaeurederivate, ihre herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
DE1695256C3 (de) | Y-Piperidino-4-fluorbutyrophenone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE3002292A1 (de) | 4-(naphthylmethyl)piperidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
DE2126559C3 (de) | 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2712023A1 (de) | Sulfonamidoaminobenzoesaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben | |
DE2040231C3 (de) | 4-Aryl-l-(4,4-diaryl-butyl)-4hydröxypiperidine, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE2006978A1 (de) | Neue Aminosäuren, ihre Derivate und ihr Herstellungsverfahren | |
DE1150989B (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-pyrazolderivaten | |
CH417574A (de) | Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Dibenzocycloheptanderivate | |
DE1289845B (de) | 4-(4'-Hydroxy-4'-phenylpiperidino)-butyrophenone, deren Saeureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2425767A1 (de) | 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln | |
CH644364A5 (de) | 4-(naphthalinyloxy)piperidin-derivate. | |
DE1232587B (de) | Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten | |
DE2257397C3 (de) | Decahydrochinolinolderivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE1807691A1 (de) | 1-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-phenyl-piperidin-4-carbonsaeureester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1470124C3 (de) | ||
AT242137B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Aminobutin-(2, 3)-ols-1 und deren Salzen | |
DE1668925B1 (de) | Benzo[c]thiacyclopentene sowie diese enthaltende psychotherapeutische Mittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |