DE2039722B2

DE2039722B2 - Neue imidazolidinonderivate

Info

Publication number: DE2039722B2
Application number: DE19702039722
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. Riehen; Züst Armin Dr. Birsfelden; Schindler (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-08-11
Filing date: 1970-08-10
Publication date: 1973-08-02
Also published as: AT294080B; ES382619A1; NO128070B; DE2039722A1; IE34450B1; DE2039722C3; IL35087A0; ES382621A1; GB1325354A; CH513190A; US3720676A; ES382618A1; IE34450L; FR2068484B1; BE754642A; NL7011529A; ZA705502B; IL35087A; AU1859270A; CH513191A

Description

CH₁-CH,

CH-CH,

CH
R,

c ο

N-R,

(1)

Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formel I

CH,

-CH,

N-(CH₂)„-N

N-R₁

(D

in welcher X Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder Methoxygruppe, R₁ eine niedere Alkylgruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen, R₂ Wasserstoff oder die

in welcher X Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder Methoxygruppe, R₁ eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₂ Wasserstoff oder die Methylgruppe und η 2 oder 3 bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. l-[2-[4-(8-Methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten - 10 - yl) - 1 - piperazinyl]-äthy!]-3-methyl-2-imidazolidinon sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3. l-[2-[4-(8-Chlor-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten - 10 - yl) - 1 - piperazinyl]-äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

4. Arzneipräparate, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Verdünnungs-, Träger- und gegebenenfalls Zuschlagstoffen.

Methylgruppe und η 2 oder 3 bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen

Säuren.

Solche Verbindungen, insbesondere das l-[2-[4-(8-Methyl-10,11 -dihydro- 5 H -dibenzo[a,d]cyclohepten - 10 - yl) - 1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl- 2 - imidazolidinon und das 1 - [2 - [4 - (8 - Chlor-10.11 -dihydro-fH-dibenzoCa.dJcyclohepteri- 10-yllpiperazin yl] - äthyl ] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon. sowie ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologiidic Eisenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteralcr Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilkät.~potenzieren die Narkose, wirken aniiemetisch und zeigen eine hemmende Wirkung heim »test de la traction«. Ferner weisen sie auch eine sympathicolytische, histamin- und •vrotonin-antagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. R. Domenjoz und W. Theobald. Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), und W. T h e ο b a 1 d et al. Arzneimittelforsch. 17,561 [1967]) erfaßt werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen verschiedener Genese.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R₁ als niedere Älkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl- oder die tert.ßulylgruppe bedeuten.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 setzt man in an sich bekannter Weise z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel 11

CH₂-CH₂

N Ν—Η

45

in welcher X und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III

55

60 CH₂ CH₂

HO —(CH₂),-N

N-R₁ (111)

C O

in welcher R₁ und ti die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.

Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielsweise Halo-

gcnide. wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, ζ. B. der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureesler.

Diese Ester werden mit den freien Basen Il vorzugsweise in Gegenwart eines Losungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol. Toluol oder Xylol. Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherariiüe Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan. sowie niedere Mkanone. wie Aceton, Melhyläthylketon oder Diäthylketon. Die Reaküonstempcraturen liegen zwischen etwa 50 bis 150'', vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, wobei hier und im folgenden die angegebenen Temperaturen in Ce.sius gemessen sind.

Bei der Umsetzung von einem Moläquivaieni reaktionsfähigem Ester mit einem Moläqu.ivalent freier Base ν i d ein Moläquivalent Saure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel 11 oder an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Ge eignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie ?.. B. Pyridin. Triäthylamin oder Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin. überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Verwendet man bei der Reaktion an Stelle der freien Base der allgemeiner, Formel Il ein Alkalimetallderivat einer sohhen, z. B. ein Natrium-, Kaliumoder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.

Die Bildung der Alkalimetallderivate der ersten Reaktionskomponente erfolgt vorzugsweise in situ, z. B. durch Zusatz, von mindestens einem Moläquivalent Alkalimctallhydrid, Alkalimetallamid oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent freier Base ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium- und Lithiumamid, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid und als alkalimetaHorganische Verbindung Phenylüthium oder Butyllithium eingesetzt.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist z. B. das 8-Chlor-10-(l-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5 H-dibenzo[a,d3cyclohepten in der Literatur beschrieben. Das 8-Methyl-10-( 1 -piperazinyl)-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten kann nach einem anderen Verfahren z. B. wie folgt erhalten werden: Man gehl von 8-Methyl-10-chlor-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cycloheplen aus, das man in Benzol mit 1-Piperazincarbonsäureäthylester zum 4-(8-Mcthyl - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-10 - yl) - piperazin -1 - carbonsäureä thy lesler kondensiert; anschließend wird das Kondensationsprodukt durch Erwärmen mit Kaliumhydroxid in Äthanol hydrolysiert und decarboxyliert. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden.

Die zweite Reaktionskomponente des Verfahrens sind die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III. Von diesen Verbindungen sind z.B. das l-(2-Chlor-älhyl)- und l-(3-Chlorpropyl) - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon sowie das l-(2-Chlor-äthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon bekannt und lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder

ίο mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol. Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther. Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. b Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasser· stoffsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Phospho^rsäure, Methanculfonsäure, Athansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citionensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,15 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformfci., wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 200 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 bis 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zukkerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Stcckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit

Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Nairiummetabisulüt (Na₂S₂O₅) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen Tür die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppo- ;o sitoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln. Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 25Og 1 - [2 - [4 - (8 - Methyl - 10,11 - dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur leineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250 g l-[2-[4-(8-Chior-10,ll-dih) >o-5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, 175,90g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mircht und zu 10000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schel- 5" lack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man ?.5g l-[2-[4-(8-Chlor-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl)-1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon mit 248,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. HeIv. V). Das Granulat mischt man mit LO₁Og Getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmäßig in 1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1.

d) Man bereitet eine Suppositoricngrundmassc aus 2,5 g 1. [2 - [4 - '8 - Methyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 10-yl)-1 -piperazinyl] -äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon und 167,5 g Adeps solidus und gießt damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.

e) Eine Lösung von 25 g l-[2-[4-{8-Methyl-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1 -piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon - dihydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher.

Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) Man erhitzt eine Suspension von 11,7 g (0,040 Mol) 8-Methyl-10-(1-piperazinyl)-10,11 -dihydro - 5 H - dibei..:o[a,d]cyclohepten. 8,46 g (0.044 Mol) l-(2-Chlor-äthi'.)-3-methyl-2-imidazolidinon und 11,0 g (0,08 Mol) Kaliumcarbonat in 80 ml Diälhylketon 24 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, abgenutscht, der Niederschlag mit heißem Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Benzol und Wasser auf, trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert die organische Phase mit 1 n-Methansulfonsäure. Man fällt die freie Base aus dem sauren Extrakt mit konz. Ammoniak aus und nimmt di: rohe Base in Benzol auf. Die benzolische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus wenig Fssigsäureäthylester-Petroläther umkristallisiert, worauf das reine l-[2-[4-(8 - Methyl - 10,Π - dihydro - 5 H - diberizo[a,d]cyclohepten - 10 - yl) - 1 - piperazin>l] - äthyl] - 3 - mcthyl-2-imidazolidinon einen Schmp. von 116 bis 117 aufweist; Ausbeute 11,7 g, 70% der Theorie.

4,2 g (0,01 Mol) der erhaltenen freien Base werden in 20 ml trockenem Essigsäureäthylester gelöst und mit einer Lösung von 2,32g (D02 Moll Maleinsäure in 10 ml trockenem Aceton versetzt. Man fügt 50 ml abs. Äther zu und filtriert das ausgefallene Bis-maleat ab, wäscht es mit abs. Äther nach und trocknet es im Vakuum. Nach Umkristallisieren aus wenig abs. Äthanol-Essigsäureäthylester-Äther schmilzt das reine I -[2-[4-(8-MeUIyI-10,11 -dihydro-5 H -dibenzo[a,d]-cyclohepien-10-yl)-1 -piperazinyl]-iithyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-bis-maleat bei 138 bis 140'.

Das 8- Methyl- 10-(l -piperazinyl)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptcn, welches als Ausgangsstoff benötigt wird, kann wie folgt hergestellt werden:

b) Man fügt zu einer Lösung von 12,1 g (0,05 Mol) 8-Methyl- 10-chlor-10,11 -dihydro-5 H-dibcn?o[a,d> cyclohcpten in 80 ml Benzol 23,7 g (0,15 Mol) 1-Piperazincarl/onsäureäthylester und kocht die Lösung 24 Stunden unter Rückfluß. Man gießt das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser, fügt 25 ml 2n-Natronlauge zu und trennt die benzoiische Phase ab. Die wäßrige Phase wird mit Benzol ausgeschüttelt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der erhaltene rohe Rückstand weiter verwendet.

c) 12,9 g des nach b) erhaltenen Rohproduktes werden in 50 ml <-bs. Äthanol gelöst, mit IOg(O,l5 Mol) Kaliumhydroxid versetzt und das Gemisch 20 Stun-

den unter Rückfluß gekocht. Man kühlt die Rcaktionslösung ab, dampft sie im Vakuum ein, fügt Wasser zum Rückstand und nimmt die Base in Benzol auf. Die Benzollösung wird mit Wasser neutral gewaschen, mit 100 ml 2η-Salzsäure ausgeschüttelt und die saure wäßrige Phase mit kon/. Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert die ausgefallene freie Base mit Benzol, wäscht die Benzollösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter Vakuum ein. Der kristalline Rückstand wird aus fissigsäurcäthylcstcr-Pentan umkristallisicrl. Das reine 8- Methyl- 10-(l-piperazinyli-IO.il -dihydro-5 II -dibenzo[a,d]cyclohcptcn schmilzt bei 95 bis 96 : Ausbeute 4,4 g, 30% der Theorie; Schmp. des Bis-methansulfonats 194 bis 196'.

Beispiel 2

a) Analog Beispiel I erhält man folgendes !Endprodukt: aus 11,7 g (0,040MoI) 8-Mclhyl-l0-(l-piperazinyl)-10,] l-dihydro-5H-dibcnzo[a.d]cyclohcptcn und 8.36 g (0.044 Mol) I - (3 - Chlor - prop>l) - 3 - äthyl-2 - imidazolidinon das 1 - [3 - [4 - (10.11 - Dihydro-5H-dibcnzo[n,d]cyclohcplen-10-yl)-1 - pipcrazinyl |- propyl]-3-äthyl-2-imidazolklinnn: Schmp des Bisnialeals. das analog Beispiel I a) hergestellt wird. 113 bis 115 ; Ausbeute 21.7 g. 80% der Theorie.

Das als Ausgangsstoff benötigte l-(3-f hlor-propyll-3-äthyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt:

b) 15.6 g (0,175 Mol) 2-Athylamino-äthanol werden in 30 ml abs. Methylcnchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 5 bis 0 im Veilaul von 45 Minuten eine Lösung von 20.9 g (0,175 Mol) (3-C'hlor-propyl)-isocyanat in 20 ml abs. Methylcnchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 30 gerührt und auf 0 gekühlt Zu der abgekühlten Lösung, welche den rohen I -Äthyl-1 -(2-hydroxy-äthyl)-3-(3-chlor-propyl)-harnstoff enthält, tropft man im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 21.9 g (0.182 Mol) Thionylchlorid in 20 ml abs. Methylcnchlorid. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 4 Stunden unter Rück lluß gekocht und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der rohe 1 -Äthyl-!-(2-chlor- ;ithyl)-3-(3-ch1or-propyl)-harnsto(T. wird unter Hochvakuum bei 70 bis 80 eetrocknet: Ausbeute 42.0 μ Rohprodukt, die 39.8 g "<100" „ der Theorie) reiner Verbindung entsprechen.

c) Man erhitzt unter Feuchtigkeitsausschluß und energischem Rühren 42.0 g des nach b) erhaltenen rohen HarnstofTdcrivates. das 39.8 g (0.175 Mol) reine Verbindung enthält. 3 Stunden in einem Bad von 120° und anschließend 6 Stunden in einem Bad von 140'. Das erhaltene rohe H3-Chlor-pOpyl»-3-äthyI-2-imidazolidinon wird im Hochvakuum destilliert. Kp. 101 bis 10370,01 Torr (n? : 1,4868); Ausbeute 28,1 g. 84,5% der Theorie.

Beispiel 3

a) 11.9 g (0,049MoI) 8-Methyl-lO-chlor-IO.ü-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cjclohepten werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 15,6g (0,073 Mol) l-[2-<l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-iniidazolidinon in 30 ml abs. Benzol eingetropft und das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rückfluß gekocht Die abgekühlte Lösung wird auf 200 ml Eiswasser gegossen, mit 20 ml 2 n-Natronlauge versetzt und die organische Phase abgetrennt. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und extrahiert sie mit 150 ml 1 n-Methansulfonsäurelösung.

Das pH des wäßrigen Extraktes wird mit konz. Natronlauge auf 13 eingestellt. Die ausgefällte rohe Base wird mit Benzol extrahiert, die Benzollösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureäthylestcr-Pctroläthcr um. Das erhaltene reine l-[2-[4-(8-Methyl-10,l 1-dihydro-5H-dibcnzo[a,d]cyclohcptcn-10-yl)-1 -pipcrazinyl]-äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon schmilzt bei 116

ro bis 117 .

Das als Ausgangsstoff benötigte 8-Methyl-IO-chlor-10,1 l-dihydro-51l-dibcnzo[a,d]cyclohcpten wird wie folgt erhalten:
b) 11,2 g (0,05 Mol) 8-Methyl-lO.I l-dihydro-5H-di-

is ben/o[a,d]cyclohcpten-IO-ol werden in 50ml abs. Benzol gelöst und 5.14 g (0,065 Mol) I'yridin beigefügt. Dann tropft man in diese Lösung bei 5' eine Lösung von 7,14 g (0,06 Mol) Thionylchlorid in 25 ml abs. Benzol zu. Das Reaktionsgemisch wird unter Hinleiten von Stickstoff 5 Stunden bei 50' gerührt und anschließend in 2(X) ml F.iswasscr gegossen. Man extrahiert das Gemisch mit Äthcr-Mcthylenchlorid (2:1). Die Athcr-Mcthylenchloridlösung wird mit 1 η-Salzsäure. I n-Natriumhydrogcncarbonatlösung

2s und Wasser gewaschen, iihcr Magnesiumsulfat getrorknct und eingedampft. Der kristalline Rückstand, das X-Methyl-10-chlor-10.11 -dihydro- 511 -dihcn/o-[a.djcyclohcptcn, schmilzt bei 65 bis f>8 : Ausbeute 11.3 g. 93% der riicoric.

Beispiel 4

2,92 g (t).01 Mol) X - Methyl - 10 - (I - pipera/inyl)-10.11 - dihydro -511- dibenzof a/licycloheptcn werden mit 2.80 g (0,014 Mol) rohem I - Methyl - 3,3 - bis

1< (2 - chlor - älhyl) - harnstoff und 3.6 g (0,026 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 36 ml Diäthylkcton 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach 4 Stunden sowie nach 8 Stunden Reaktionsdauer setzt man jeweils weitere 2.4 g (0.018 Mol) Kaliumcarbonat zu.

Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand (5,22 g) in Äther auf, extrahiert die Lösung mit 1 n-Salzsäurc, wäscht den salzsauren Extrakt mit Äther und versetzt ihn mit überschüssigem Natriumcarbonat. Die ausgefallene freie Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chrnmatographiert man an einer Säule von Kieselgel (Korngröße O.OS bis 0.2 mm), das mit 0,5n-Natronlauge imprägniert worden war. Ak Elutionsmittel wird Chloroform verwendet. Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureäthylester- Petroläther um, wonach das reine l-[2-[4-(8-Methyl- 10.11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl)-1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon bei 116 bis 117° schmilzt; Ausbeute 2,72 g, 65% dei Theorie.

Beispiel 5

Analog Beispiel 1 a) werden folgende Endprodukte erhalten:

a) Aus 3Ug (0.1 Mol) 8-Chlor-10-<l-piperazinyl)-

10.11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 17,8 g (0.11 Mol) I-(2-ChloräthyI)-3-methyl-2Mimd

azolidinon das 1 - [2 - [4 - (8 - Chlor -10,11 - dihydro-

5 H -dibenzo[a,d]cyclohepten - 10-yl)-1 -pipcrazinyi]

äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, das bei 134 bis 135° schmilzt. Ausbeute 33,6 g = 75% der Theorie. Das Bis-methansulfonat · l'/j-hydrat wird aus abs. Äthanol-Diäthyläther umkristallisiert und schmilzt bei 180 bis 18Γ.

b) Aus 31,2 g (0,1 Mol) 8-Chlor-10-(l-pipcrazinyl)-10,1 J - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 20,9 g (0,11 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon rohes 1 -[3-[4-(8-Chlor-10,11 -dihydro-5H-dibcnzo[a,d]cyclohcptcn-10-yl)-1 -piperazinyl]-propyl] - 3 - äthyl - 2 - imida/.olidinon. Ausbeute 37,4 g = 80% der Theorie. Das Bis-maleat wird analog Beispiel 1 a) hergestellt. Schmp.: 113 bis 115.

c) Aus 31,2g (0,1 Mol) 8-Chlor-10-(l-pipcrazinyl)-10,11 - dihydro - 5 H - dibcnzo[a,d]cyclohcpten und 24,0g (0,11 Mol) l-(3-ChIorpropyl)-3-butyl-2-imidazolidinon rohes 1 -[3-[4-(8-Chlor-10,11 -dihydro-5 H - dibcnzo[a,d]cyclohepten -10 - yl) -1 - piperaziny I]-propyl]-3-butyl-2-imida<olidinon. Ausbeute 35.6g = 73% der Theorie.

Die erhaltene ölige Base wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus abs. Äthylalkohol Essigsäureäthylester und Diäthylather umkristallisiert. Das reine l-[3-[4-(8 - Chlor - 10,11 - dihydro -5H- dibenzo[a,d]cyclohepten - 10 - yl) - 1 - pipcrazinyl] - propyl] - 3 - butyl-2-imida7olidinon-dihydrochlorid · 2,3-hydral schmil/l •>ei 195 bis 197".

Das als Ausgangsprodukt benötigte l-(3-Chlorpropyl)-J-butyi-2-iiuiua/:o!idir!on wird wie folgt hergestellt :

d) 19,6 g (0,175 Mol) 2-Butylamino-älhanol werden in 30 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei - 5 bis 0 im Verlauf von 45 Minuten eine Lösung von 20,9 g (0,175 Mol) (3-Chlor-propyl)-isocyanat in 20 ml abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 30^f gerührt und auf 0" gekühlt. Zu der abgekühlten Lösung, welche den rohen 1 - Butyl -1 - (2 - hydroxy - äthyl)- 3 - (3 - chlor - propyl)-harnstoff enthält, tropft man im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 21,9g (0.182MoI) Thionylchlorid in 20 ml abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der rohe 1 - Butyl -1 - (2 - chlor - äthyl)-3 - (3 - chlor - propyl) - harnstoff, wird unter Hochvakuum bei 70 bis 80 getrocknet, dann 3 Stunden in einem Bad von 120° und anschließend 6 Stunden in einem Bad von 140" erhitzt. Das erhaltene, rohe t - (3 - Chlor - propyl) - 3 - butyl - 2 - imidazolidinon wird im Hochvakuum destilliert Kp. 110 bis 11T /0,05 Torr.

Beispiel 6

Analog Beispiel 1 a) werden folgende Verbindungen erhalten:

a) Aus 27,8 g (0,1 MuI) 10-U-PiperazmylHO.ll-dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 17,8 g (0,11 Mol) l-(2-Cliloräthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das l-[2-[4-(10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cydohepten- 10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-3-methyi-2-imidazolidinon vom Schmp. 117 bis 118. Ausbeute 34,3 g - 85% der Theorie. Das Monotnakat (aus abs. Äthylalkohol/Diäthyläther) schmilzt bei 172 bis 173".

b) Aus 27,8 g (0,1 Mol) 10^1-Piperaanyl)-10,11-dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cydohepten und 22,4 g (OUMoI) l-(2-Cbloräthyl)3butyl2ioi!da2o^ß non das l-[2-[4-(10,ll -Dihydro-5H-dibcnzo[a,d]-cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohcpten -10 - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon vom Schmp. 86 bis 87°. Ausbeute 34,0 g = 76% der Theorie. Das Monomaleat (aus abs. Äthylalkohol/Diäthyläther) schmilzt bei 133 bis 134°.

c) Aus 27,8 g (0,1 Mol) 10-(l-Piperazinyl)-10,11-dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 20,9 g ίο (0,11 Mol) l-(3-Chlor-propyl)-3-älhyl-2-imidazolidinon rohes l-[3-[4-(10,l l-Dihydro-5H-dibcnzota,d]-cyclohepten -10- yl) -1 - piperazinyl] -propyl] - 3 - äthyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 33,7 g = 78% der Theorie.

Das 1 -[3 -[4- (10,11 -Dihydro- 5 H - dibenzo[a,d> cycloheptcn -10 - yl) -1 - piperazinyl] - propyl] - 3 - äthyl-2 -imidazolidinon- bis - maleat · 1/2H₂O schmilzt bei 104 bis 106 . (Hergestellt analog Beispiel 1 a.)

Beispiel 7

Analog Beispiel 1 a) werden folgende Verbindungen erhalten:

a) Aus 30,8 g (0.1 Mol) rohem 8-Mcthoxy-10-(I-piperazinyl) -10,11 - dihydro - 5 H - dibcnzo[a,d]cyclohcptcn und 17,8 g (0,11 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das 1-[2-[4-(8-Methoxy-10,ll-dihydro - 5 H - dibenzof a,d]cycloheplcn -10 - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon vom Schmp. 122 bis 123" (aus Essigsäurcäthylester/Petroläther). Ausbeute 30,4 g = 70% der Theorie. Das Bismaleat schmilzt bei 144 bis 146" (aus abs. Äthylalkohol/Diäthyläthcr).

b) Aus 3ö,8g (0.1 Mo!) rohem 8-Methoxy-10-(l-piperazinyl)-10,11 -dihydro-SH-dibcnzota.dicyclohepten und 19.4 g (0,11 Mol) 1 -O-ChlorpropyUO-mcthyl - 2 - imidazolidinon rohes 1 -[3-[4-(8-Mcthoxy-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - ylV 1 - piperazinyl] - propyl] - 3 - methyl- 2- imidazolidinon. Ausbeute 27,8 = 62% der Theorie.

Das Bis-makat · 3/4-hydrat schmilzt bei 106 bis 108' (aus abs. Äthylalkohol, Diäthyläthcr).

c) Das als Ausgangsstoff benötigte 8-Methoxy-10-0 -piperazinyl-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptcn wird wie folgt hergestellt:

48,0g (0,2 Mol) S-Mcthoxy-lO-hydroxy-lO.li-dihydro-5H-dibenzo[a.d]cydohepten werden mit 20.7 g (0.26 Mol) Pyridin in 200 ml Chloroform gelöst und bei 0 bis 5^r im Verlauf von 45 Minuten eine Lösung von 28.4 g (0.24 Mol) Thionylchlorid in 100 ml Benzol eingetropft.

Das Reaktionsgemisch wird unter Einleiten von Stickstoff 2 Stunden bei 45 bis 50° gerührt und anschließend auf '/a I Eiswasser gegossen.

Nach Zugabe von Methylenchlorid wird die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit je 200 ml 1 η-Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. Die organischen Phasen werden abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Vakuum entfernt Der Rückstand, das 8-Methoxy- 10 - chlor - 10,11 - dihydro - 5H - dibenzo[a,d]cyclo- hepten, schmilzt bei 84 bis 86°.

d) 25,8g (0,1MoI) e-Methoxy-lO-chlor-lOJl-dihydrc~5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 47,4 g (03 Mol) l-Piperaancarbonsäureäthylester in 200 ml

6s Benzol 24 Stunden am Rückfluß gekocht Das Reaktionsgemisck wird auf 500 ml Eiswasser gegossen und nach Zugabe von SOmI 2o-Natronlaugs die benzolische Phase abgetrennt Die wäßrige Phase wird mit

Benzol ausgeschüttelt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird in rohem Zustand weiter verwendet.

38,0 g des nach d) erhaltenen Rohproduktes werden in 100 ml abs. Äthanol gelöst, mit 20 g (0,358 Mol) Kaliumhydroxyd versetzt und das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß gekocht.

Die Reaktionslösung wird am Vakuum weitgehend eingeengt und der erhaltene Rückstand mit 200 ml Wasser und 200 ml Benzol versetzt. Die Bcnzollösung wird mit Wasser neutral gewaschen, mit 200 ml 2n-Salzsäurc ausgeschüttelt und die saure wäßrige Phase mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgefallene freie Base wird mit Benzol ausgezogen. Die erhaltenen Benzollösungcn werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand, das 8-Mcthoxy-10-( 1 -piperazinyl)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohcplen wird roh weiter verwendet. Ausbeute: 10,8 g - 35% der Theorie.

Beispiel 8

a) Aus 30,8 g (0,1 Mol) des nach Beispiel 7c) und d) erhaltenen rohen 8 - Mcthoxy - 10 - (1 - pipcrazinyl)-10,11 - dihydro - 5 H - dibcnzo[a,d]cyclohcptcn und 21,0 g (0,11 Mol) 1 - (2 - Chloriithyl) - 3 - isopropyl-2-imidazolidinon wird analog Beispiel la) l-[2-[4-(8 - Mcthoxy -10,11 - dihydro - 5II - dibenzo[a,d ]cyclohepten-10-yD-1 - piperazinyl]-üthyl]- 3-isopropyl-2-imidazolidinon erhalten. Ausbeute 35,6 g = /7"/₀ der Theorie. Das Bis-malcat ■ 3/4-hydrat schmilzt bei 125 bis 127° (aus abs. Äthanol/Diäthyläther).

Das als Ausgangsstoff benötigte l-[2-Chloräthyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt:

b) 105,1g (1,0MoI) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst und bei 0 bis 5° im Verlauf von einer Stunde 89,5 g (1,05 Mol) Isopropylisocyanal zugetropft, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt.

Nach erfolgter Abkühlung auf 0' werden 25Og (2,1 Mol) Thionylchlorid, gelöst in 250 ml abs. Methylenchlorid, bei 0 bis 5° im Verlauf von einer Stunde eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und unter Vakuum eingedampft.

Der erhaltene Rückstand, der rohe 1-Isopropyl-33-biH2-4*lorätoyl)»riamstoffi, wird unter Feuchtig· keitsausschluB 3 Stunden auf 120° und anschließend 6 Stunden auf 140° erhitzt.

Das erhaltene rohe l-(2-CriloräthyI)-3-isopropyI-2-imidazolidinon wird im Hochvakuum destilliert. Kp. 0,02/Torr = 88 bis 90°; n? « 1,4855.

Beispiel 9

Analog Beispiel la) wird folgendes Endprodukt erhalten:

a) aus 29,2 g (0,1 MoI) rohem 5-Methyl-1(Hl-piperazinyl)- 10,11 -dihydro-SH-dibenzota,d]cyv'ohepten und 17,8g (0,UMoI) l~(2-C&jräthyD~3-inethylimidazolidinon rohes 1 - [2 - [4 ~{5 - Methyl - i 0,11 - dihydro-SH-dibenzoCa.dlcyciohepten- 10-yl)- i -pipera2äny0-äthyI]-3-methyl-2-iniidazoydinon. Ausbeute 32,6 g = 78% der Theorie.

Das Dioxalat · 2/3-hydrat schmilzt bei 120 bis 125" (gcfali'. aus Aceton/Essigsäurcälhylcstcr und aus Aceton mit wenig Äthanol/Diäthyläther umkrislallisicrt);

b) aus 29,2 g (0,1 Mol) rohem 5-Methyl- K)-(I -piperaziny 1) -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohcpten und 19,4g (0,11 Mol) 1 -(3-Chlorpropyl)-3-mcthyl-2-imidazolidinon rohes 1-[3-[4-(5-Methyl-10,11-dihydro - 5 H -dibcnzo[a,d]cyclohepten -10- yl)-1 - piperazinyl] - propyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon. Ausbeute: 35,2 g = 81,2% der Theorie. Das reine Dioxalat (gefallt aus Accton/F.ssigsäureäthylester und aus Accton/Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert) schmilzt bei 162 bis 165 .

Das als Ausgangsstoff benötigte 5-Methyl-10-( 1-pipcrazinyl) - 10,11 - dihydro -5H- dibcnzo[a.d]cyclohcpten wird wie folgt hergestellt:

c) 44,4g (0.2MoI) 5-Mcthyl-lO.l l-dihydro-5H-dibenzofa,d]cyclohepten-10-on werden in 500 ml Methanol gelöst und bei Rückflußtemperatur eine Losung von 7,55 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid in 80 ml Wasser im Verlauf von 40 Minuten /ugctropft. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend das Methanol am Vakuum weitgehend entfernt. Der Rückstand wird auf 200 ml Hiswasscr gegossen, mit 1 n-Natriumdihydrogcnphosphatlösungund 1 n-Sal/säurcauf pH = 7 abgepuffert und mit Äther Mcthylenchlorid 2:1 ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Vakuum entfernt Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol PctroUithcr umkrisialiisicTi. Das reine 5-Mcihy! 10 hydrox}-10,1 l-dihydro-dibcnzo[a,d]cyclohcpten schmilzt bei 89 bis 90". Ausbeute: 90% der Theorie.

d) 40,3 g (0,18 Mol) 5-Methyl-10-hydroxy-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 18,9 g (0,234 Mol) Pyridin in 200 ml Chloroform gelöst und bei 0 bis S^r eine Lösung von 25,6 g (0,216 Mol) Thionylchlorid in 100 ml Benzol zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wi^rd unter Einleiten von Stickstoff 2 Stunden bei 45 bis 50^r gerührt und anschließend auf ¹I₂ 1 Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von Methylenchlorid wird die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit je 200 ml 1 n-Salzsäure. Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Vakuum bei 45° entfernt. Der Rückstand, das ölige 5-Methyl-10-chlor-10,11-dihydro-SH-dibenzofedlcyclohepten, wird roh weiterverwendet Ausbeute: 43,5 g = 100% der Theorie.

e) 43,5 g (0,18 MoI) des unter Beispiel 9d) erhaltenen rohen S-Methyl-lO-chlor-lO.ll-dihvdro-SH-dibenzo-[a,d]cyclohepten werden mit 854 g (0,54 MoI)

ss l-Piperazincarbonsäureäthylester in 400 ml Benzol gelöst und 20 Stunden am Rückfluß gekocht Das Reaktionsgemisch wird auf 500 ml Eiswasser gegossen und nach Zugabe von 100 ml 2n-Natronlauge die benzolische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mh Benzol ausgeschüttelt Die vereinigten benzolischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet υαά das Lösungsmittel am Vakuum entfernt Der erhaltene ölige Rückstand wird roh weiter verwendet

66,0 g des oben erhaltenen Rohproduktes werden in 200 ml abs. Äthanol gelöst und 40 g Kaliumbydroxyd beigefügt und das erhaltene Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rückfluß gekocht

it
tt
e
π
ti

Die Reaktionslösung wird heiß vom ausgefallenen Kaliumcarbonat abfiitricrt, der Rückstand mit hei-Oem Äthanol ausgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum zum Sirup eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit je 300 ml Benzol und Wasser versetzt, die benzolische Phase abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Ausschütteln mit 400 ml 2n-Salzsäurc wird die saure wäßrige Lösung iiiit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die erhaltene Base mit Benzol ausgezogen. Die benzolischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand, das 5-Mcthyl-10-U -piperazinyl)-10,11 -dihydro-5 H -dibcP7o[a,d]-cycloheptcn, wird roh weiter verwendet. Ausbeute: 52,5 g = 40% der Theorie.

Beispiel 10

Analog Beispiel I a) werden folgende Endprodukte erhalten:

a) aus 30,6 g (0,1 Mol) rohem 5,8 - Dimcthyl-10-(l-piperazinyl)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptcn und 17,8 g (0,11 Mol) 1 -(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon rohes I-[2-[4-(5,8-Dimethyl-10,1 1 -dihydro-5H-dibcnzo[a,d]cycloheplen-10-yl)-1 -pipcrazinyl]-älhyr]-3-methyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 30,2 μ - 70% der Theorie.

Das Dioxalat · 2/3-hydrat (gefällt aus Accton/Diäthyläther und aus F.ssigsäureäthylesier mit wenig Alkohol/Diäthyläther umkristallisicrt) schmilzt bei 162 bis 168 ;

b) aus 30,6 g (ö.i Mol) rohem 5.8 - Dimethyi-10-(l -piperazinyl)-10,11 -dihydro-5 H -dibcnzo[a.d]-cycloheptcn und 19,4 g (0,11 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-3-mcthyl-2-imidazoIidinon rohes I-[3-[4-(5,8-Dimethyl -10,11 -dihydro - 5 H - dibenzo[a.d jcyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl ]-propyl]-3-mcthyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 32,2 g - 72% der Theorie. Das Dioxalat 1 3-hydrat schmilzt bei 198 bis 200 .

Das als Ausgangsprodukt benötigte rohe 5,8-Dimethyl-10-(I - piperazinyl)-10,11 -dihydro- 5H -dibcnzo[a,d]cyclohepten wird analog Beispiel 9c bis c) aus dem 5,8-Dimethyl-10.11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten - 10-on (Schmp. 99" aus Diäthyläther) über folgende Zwischenprodukte erhalten:

C₁) 5,8-Dimethyl-10-hydroxy-10,11 -dihydro-5H-dibcnzo[a,d]cyclohepten, Schmp. 87 bis 94^r aus Methylcyclohcxan /Pen tan;

C₂) 5,8-Dimethyl-10-chlor-10,11-dihydro-5H-di- benzot.a,d]cyclohepten als Rohprodukt

Beispiel Il

Analog Beispiel 4 werden folgende Endprodukte erhalten:

a) aus 3,1 g (0,01 Mol) 8-Chlor- 10-(l -piperazinyl >-10,11 - dihydio - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 2,80 g (0,14 Mol) 1 - Methyl - 3.3 - bis(2 - chloräthyl)-harnstoff das 1 - [2 - [4 - (8 - Chlor -10,11 - dihydro- 5 H -dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon vom Schmp. 134 bis 135°. Ausbeute 2,4 g = 60% der Theorie;

b) aus 2,7 g (0,01 Mol) lO-(l-Piperazinyl)-10,11 -di hydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 2,80 g (0,14 Mol) 1-Methyl-3,3-bis(2 chloräthyl)-harnstoff das 1 -[2-[4-(10,11 -Dihydro-5 H-dibeuzo[a,d]cyclohepten - 10 - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl- 2-imidazolidinon vom Schmp. 117 bis 118". Ausbeute 2,82 g = 70% der Theorie;

c) aus 3,08 g (0,01 Mol) rohem 8 - Methoxy-10-(l -piperazinyl)-10,11 -dihydro-5H-dibcnzo[a,d]-cyclohepten und 2,80 g (0,014MoI) I - Methyl-3,3-bis(2-chloräthyl)-hams:off das I-[2-[4-(8-McIhoxy - 10,11 - dihydro - 5 H - dibcn/.o[a,d]cycloheptcn-10-yl)-1 -pipcrazinyO-älhyll-S-mcthyl-l-imidazolidinon vom Schmp. 122 bis 123" (aus E'sigsäureälhylestcr/Pctroläthcr). Ausbeute 2,95 g == 68% der Theorie;

d) aus 2,92 g (0,01 Mol) rohem 5 - Mcthyl-10-(l -piperazinyl)-10,11-dihydro-5 M-dibenzo[a,d> cyclohcptcn und 2,8 g (0,014 Mol) 1-Methyl-3,3-bis-(2-chlorathyl)-harnstoff 2,63 g rohes 1-[2-[4-(5-Mcthyl - 10,11 - dihydro - 511 - dibenzo! a,d jcyclohcptcn-IO-yl)-l-pipcrazinyl]-äthyl]-3-mcthyI-2-imidazolidinon, das mit Oxalsäure das Dioxalat · 2/3-hydrat vom Schmp. 120 bis 125' liefert (aus Hssigsäurciithylesler/Äthanol-Diäthyläthcr);

e) aus 3,06 g (0,01 Mol) rohem 5,8 - Dimcthyl-10 - f 1 -piperazinyl)-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a.dlcycU.hepten und 2,80 g (0,014McI) 1 - Methyl-3,3 - bis - (2 - chloräthyl) - harnstoff 2,55 α rohes l-f 2-[4-(5,8-Dimethyl-10,11 -dihydro-511-dibcnzo-[a,d]cyclohcptcn-10-yl)-l-piperaziriyl]-äthyl 1-3-methyl - 2 - imidazolidinon das mil Oxalsäure das Dioxalat · 2/3-hydrat vom Schmp. 162 bis I6S liefert.

Beispiel 12

ΛπίίΙο" I?cisⁿicl 4 wird erhalten uns*

a) 3,O8^rg (O.oi Mol) rohem 8-Mcthoxy- 10-(I -piperazinyl)- 10,11 -dihydro-5H-dibcn/.o[a,dlcyclohcplcn und 3,18 g (0,014MoI) I - Isopropyl-3,3-bis(2-chlor äthyl)-harnstofT 2,92 g l-[2-[4-(8-Methoxy-l().l 1 -dihydro-5H-dibcnzo[a,d]cycloheptcn-10-yl)-l -piperazinyl] - iithyl] - 3 - isopropyl - 2 - imidazolidinon. d.imit Maleinsäure (aus Aceton/Diäthyläther gefüllt und aus Äthanol/Diälhyläthcr umkristallisicrt) da^ Bis-malcat · 3 4-hydrat vom Schmp. 125 bis 127 liefert.

Der als Ausgangsprodukt benötigte 1-Isopropyl· 3.3-bis(2-chloräthyl)-harnstoff wird wie folgt erhalten

b) 10.5 g (0,1 Mol) frisch destilliertes Diäthanol amin werden in 100 ml abs. Mcthylcnchlorid gelös' und bei 0 bis 5 im Verlauf von 30 Minuten 8.95 j (0,105 Mol) Isopropylisocyar.at zugetro¹^. welche; in 20 ml abs. Methylcnchlorid gelöst ist. Das Rcak tionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtempcratui und 1 Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt.

Nach erfolgter Abkühlung auf 0" werden 25,0 j (0.21 Mol) Thionylchlorid, gelöst in 25 ml abs. Mc thylenchlorid, bei 0 bis 5 eingetropft Das Reaktions gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht am Vakuum zur Trockne eingedampft und am Hoch vakuum bei 40° getrocknet Der erhaltene Rückstand der ölige Msopropyl-3,3-bis(2-Chioräthyl)-harnstori wird roh weiter verwendet.

Beispiel 13 Analog Beispiel4 wird erhalten:

a) aus 2,7 g (0,01 Mol) 10-(l-Piperazinyi)-10,ll-di hydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 337 (0,014 Mol) 1 -Butyl^-bis^-chloräthyO-barnsto! das 1 -[2-[4-(10,11 -Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyck hepten- 10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imic azolidinon vom Schmp. 86 bis 87" (aus Essigsäure

rs-

äthylester Petroläther). Ausbeute 2.99 g = 67¹O der Theorie.

Der als Ausgangsstoff benötigte l-Butyl-3.3-bis-(2-chloräthyl!-harnstoff wird analog Beispiel 12 b) erhalten aus:

b) 10.5 g (0.1 Mol) frisch destilliertem Diethanolamin und 10.4 e (0,105 Mo!) Butylisocyanat mit 25.0 s (0.21 Mol) Thionylchlorid.

Der erhaltene Rückstand, der ölige l-Butyl-3.3-bis-(2-chloräthyH-harnstofT. wird roh weiter verwendet.

Beispiel 14

Analog Beispiel 3a) werden folgende Endprodukte erhalten:

al aus 13.2g (0,05 Mol) S.10 - Dichlor - 10.11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a.d]cydohepten und 15.9 g (0'.075 Mol) 1 -[2-(I - PiperazmyU-äthyl]-3-methyf-2-imida?o\idinon das I -[2-[4-(S-Chlor-10.11 -dihydro-5 H -dibenzo[a,d]cyclohepten- 10-yl)- 1 -piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazoüdinon vom Schmp. 134 bis 135. Ausbeute 6.55 g = 30% der Theorie: Bis-methansulfonat · l^l ₃-hydrat. Schmp. 180 bis 181 aus Äthanol Diathylather:

b) aus 11.4g (0,05MoI) lO-Chlor-10.11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 15.9 g (0.075 Mol) l-[2-(l -Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-?-imidazolidinn das 1 -[2-[4-(10.11 -'Dihydro-5H-dibenzo[a.d> cyclohepten- 10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon vom Schmp. 117 bis 118 . Ausbeute 9,3 g = 46% der Theorie.

Mono-maleat Schmp. 172 bis 173 (aus Äthanol Diathylather):

c) aus 12.9 g (0,05 Mol) rohem 8-Methoxy-lO-chlor-10 11 - dihydro -5H- dibenzo[a.d]cyclohepten und 15.9g (0.075MoI) I-[2-(I -Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl - 2 - imidazoüdinon das 1 - [2 - [4 - (8 - Methoxy-10.11 -dihydro-SH-dibenzoCa.djcyclohepten- 10-ylV 1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon vom Schmp. 122 bis 123 . Ausbeute 8.7 g = 48% der Theorie. Das Bis-maleat schmilzt bei 144 bis 146 (aus Äthanol Diathylather):

d) aus 13.2 g (0,05 Mol) 8,10 - Dichlor - 10.11 -dihydro - 5 H - dibcnzo[a.d]cyclohepten und 18,0 g (0,075 Moll 1 -[3-(I - Piperazinyl|-propyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon rohes I -[3-[4-(8-Chlor-10.1 !-dihydro- 5 H -dibenzofa.djcyclohepten- 10-yl)-1 - piperazinyl]- propyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 7,7 g = 33" η der Theorie.

Das Bis-maleat schmilzt bei 113 bis 115 (aus abs. Äthanol Diathylather):

e) aus 11.4 g (0,05 Mol) 10-Chlor-10.11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 'S-Og (0.075MoI) l-[3-(i-Piperazinyl)-propyl]-3-äthyl-2-iividazolidinon rohes 1 - [3 - [4-Π0.11 - Dihydro -dibenzo[a.d]-cyclohepten-10-yl)-1 -pipcrazinyl]-propyl]-3-iilhyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 10.4 g = 48% der Theorie.

Das Bis-maleat · 1/2-hydrat schmilzt bei 104 bis 106 (aus Aceton mit wenig Äthanol Diiilliyläther):

f) aus 12,9 g (0,05 Mol) 8 - Mcthoxy - 10 - chlor-10,11 - dihydro -5H- dibcnzo[a.d]cycloheplcn und 17,0 g (0,075 Mol) 1 - [3 - (1 - Piperazinyl) - propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon rohes I-[3-[4-(8-MeIhoxy - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzofa.djcyclohepten-10-yl)-1 -piperazinyl]-propyl]-3-mcthyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 9,65 g = 43% der Theorie.

Das Bis-maleat · 3/4-hydrat schmilzt bei 106 bis 108° (aus Äthanol/Diäthylälhcr):

g) aus 11.4 g (0,05 Mol) 10-Chlor-10.11 -dihydro-

5H-dibenzo[a.d]cyclohepten und 19.0g (0.075 Moll 1 - [2 -11 - Piperazinyl ι - äthyl] - 3 - butyl - 2 - imidazolidinon das 1 -[2-[4-[Ri.l i-Dihvdro-5 H-dibenzo[a.d]-cyclohepten -10 - yl ι -1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - hutyl-2-imidazolidinon vom Schmp. SfS bis 87 (aus Essigsäureäthylestei Petroläther). Ausbeute 8.9 g = 40",, der Theorie.

Beispiel !5

ίο Analog Beispiel 3al wird folgendes Endprodukt erhalten:

a) aus 13.2g (0.05 Moll S.10- Dichlor- 10.11 -dihydro - 5 H - dibenzo[a.d]cyclohepten und 20.1 g (0.075 Moll 1 - [3 - (1 - Piperazinyl) - propyl] - 3 - butyf-

i> 2-imidazolidinon rohes 1 - [ 3 - [ 4 -1S - C h 1 ο r -10.11 -dihydro- 5 H-dibenzo[a.d]c\cloheptcn- !0-y!'i-1 - piperazinyl] -propyl]-3-buty 1-2-imidazoüdinon. Ausbeute 7.65 g = 31" η der Theorie.

Das Dihydrochlorid ■ 2 3-hydrat schmilzt bei 195 bis 197 (aus Äthanol Essigsäureathylester Diathylather).

Das als Ausgangsprodukt benötigte 1 -[3-(I-Piperazinyl |-propvl]-3-butyl-2-imidazolidinon wird wie folgt erhalten:

b) 218 g (1.0 Mol) des nach Beispiel 5d) erhaltenen 1 -(3-Chlorpropyl)-3-bul\l-2-imidazolidinon werden mit 175 g (1.1 Mol) l-Pipera/incarbonsäurcäthylester in 1000 ml Diäthy !keton gelöst und unter Zusjabe von 304 g (2.0 Mol) Kaliumcarbonat 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert: der Rückstand wird 2mal mit 500 ml Chloroform ausgekocht und abfiltnert. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert.

Das reine 1 -f 3-(4-Äthoxycarbonyl-1 -piperazinyllprop\l]-3-butyl-2-imidazolidinon siedet bei 180 bis 210 0.01 Torr V' = 1.4946. Ausbeute 266g = 78% der Theorie.

c) 340.4 g (1.0 Mol) 1 - [3 - (4 - Äthoxyearbonyl-1 - piperazinyl) - prop\l] - 3 - butyl - 2 - imidazolidinon werden in eine Lösung von 300 g Kaliumhydroxyd in 1500 ml abs. Äthanol eingetragen und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit heißem Äthanol ausgewaschen.

Die vereinigten Filtrate werden am Vakuum weitgehend eingeengt und der erhaltene Rückstand in 1000 ml Benzol und 300 ml Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und viermal mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das reine l-[3-(l-Piperaziny!)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon bei 145 bis 150

0.01 Torr siedet, ir-' = 1.5006. Ausbeute 250 g = 93% der Theorie.

Beispiel 16

Analog Beispiel 3 a) wird folgendes Endprodukt erhalten:

a) aus 12.9 g (0.05 Mol) rohem 8-Mcthoxy-lO-chlor-10.11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a.d]cycloheptcn und 18,0 g (0,075 Mol) ! - [2 - (I - Piperazinyl) - äthyl]-3-isopropy!-2-imidazolidinon rohes l-[2-[4-(8-Methoxy - 10.11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yD-1-piperazinyl]-athyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 10.1 g = 44% der Theorie.

Das Bis-maleat ■ 3 4-h>drat schmilzt bei 125 bis 1_!7 (aus abs. Äthanol Diäthylätherl.

Das als Ausgangsprodukt benötigte l-[2-i 1-Piperazinyl)-äthyl] - 3 -iviprop,1 - 2- imiduzolidinon wird analog Beispiel 15b) und ei erhallen.

b) 190,6 g (1.0 Mol) des nach Beispiel 8b) erhaltenen I -(2 - Chloräthyl) - 3 - isopropy 1 - 2 - imidazolidine!! und 175 g (1.1 Mol) 1 - Piperazincark-msüiireäthylester ergeben 280 g 1 -[2-(4-Atlioxycarbonyl-1 -piperaziuvlläthyl] - 3 - isopropyl - 2 - imidazolidinon als rohen Rückstand, der nach der F.nifornuna eines Vorlaufes (Kp. = 140 bis 190^: 0.01 Turn am Hochvakuum erhalten worden ist. Daraus erhält man durch Verseifen 158 g i - [2 - (1 - Piperazinyl) - äthyl] - 3 - isopropyl-2-imidazolidinon. Ausbeute = 73%. Kp. = 150 bis 155¹O-Ol Torr/r/ = 1.5034.

Beispiel 17

Analog Beispiel 3 a) werden folgende Endprodukte erhalten:

a) aus 12,1g (0.05 Mol) des nach Beispiel 9d) erhaltenen rohen 5-Methyl-10-chlor -10.11-dihydro-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten und 15,9 g (0,075 Moll l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-irnidazolidinon rohes l-[2-[4-(5-Methy!-10.11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1 -piperazinyl] -äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 7,2g = 37% der Theorie. Das Dioxalat · 2 3-hydrat schmilzt bei 120 bis 125^C (aus Essigsäureäthylester mit wenig Ä tiianol/ Diäthyläther):

b) aus 12,1 g (0.05MoI) des nach Beispiel 9d) erhaltenen rohen 5-Methyl-10-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten und 17,0g (0,075 Mol) l-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon rohes 1 - [3 - [4 - (5 - Methyl - 10,11 - dihydro-5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl]-propyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon. Ausbeute 7,55 g = 35% der Theorie.

Das Dioxalat schmilzt bei 162 bis 165" (aus abs. Äthanol/Diäthyläther):

c) aus 12,8 g (0.05MoI) rohem 5,8 - Dimethyl-10-chlor-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 15,9 g (0,075 Mol) 1 - [2 - (1 - Piperazinyl)-äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon rohes 1 - [2 - [4-(5,8 - Dimethyl -10,11 - dihydro - 5 H -dibenzo[a,d]cyclohepten -10-yl) - 1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 6,9 g = 32% der Theorie.

Das Dioxalat · 2 3-hydrat schmilzt bei 162 bis 168° (ausÄthanol/EssigsäureäthylesterÄther);

d) aus 12.8 g (0,05 Mol) rohem 5,8 - Dimethyl-10-chlor-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cycloheplen und 17,0 g (0,075 Mol) l-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-methyl-2-imidazo1idinon rohes 1-[3-[4-(5,8-Dimethyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1 -piperazinyl]-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 8,5 g = 38% der Theorie.

Das Dioxalat · 1/3-hydrat schmilzt bei 198 bis 200^c (aus wenig abs. Äthanol/Essigsäureäthylester/Diäthyläther).

Orientierungsmotilität, der kataleptischen Eigenschafien und der Toxiziläl gepp'.ft:

[. i-[2-[4-(S-Metho\y-!0.11 -dihydro-5H-dibcnzo[a.d]c>clohcpten-H)-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-methy!-2-imidazolidinon-dimaleat.
Π i_[ v[4.ix.Mcihoxy-lO.ll-dihydro-5 H-dibcnzo[a.d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-dimaleat.

III. l-[2-[4-|10.11 -Dihydro-5 H-dihenzo[a.d]cyclohepten-10-yl i-1 -piperazinyl]-äthyl]-3-melhyl-2-imidazolidinon-dinialeat.

IV. l-[2-[4-(S-Methyl-10.! i-dihydro-5 H-dibenzo[a.d]cyclohepten-10-yl)-1 -piperazinyl]-athyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-dimaleat.

V. l-[2-[4-(8-C'hl'or-10.11-dihydro-5H-di-

benzo[a.d]cyclohepten-10-yl)-l-nioerazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-bis-methan-

sulfonat.

Vl. l-[2-[4-(8-Methoxy-lO,U-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1 -piperaziny I]-äthy l]-3-isopropy 1-2-imidazolidinon-d i maleat.
VIl. 8-Chlor-10-(4-methyl-piperazinyl)-10.11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-methansulfonat
(bekannt aus Beispiel 1 der britischen Patentschrift 1093 910).

Versuchsbericht

Folgende Verbindungen wurden bezüglich ihrer pharmakologischcn Wirksamkeit an Versuchstieren im »Test de la traction«, bei der Ermittlung der Versuchsmethodik
Akute Toxizität (DL₅₀)

Die Testsubstanzen wurden mittels Schlundsonde männlichen und weiblichen Ratten einmalig peroral appliziert, wonach die Versuchstiere während 8 Tagen beobachtet wurden. Zur Ermittlung der DL₅₀ wurden die Werte auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz (Schleicher und Schüll Nr. 298 1/2) interpoliert.

»Test de la traction«

Mäuse wurden mit den Vorderpfoten an einen dünnen Draht gehängt. Es wurde die Dosis bestimmt, bei welcher 50% der Tiere beim Versuch, sich hochzuziehen, nicht innerhalb von 5 Sekunden mit den Hinterpfoten den Draht berührten. Die Reaktion der Tiere wurde 30 und 120 Minuten nach Injektion der Prüfsubstanz beurteilt und aus beiden P-esultaten der Mittelwert gebildet. Pro Dosis wurden 20 Tiere verwendet.

Kataleptische Eigenwirkung

Die Prüfsubstanz wurde Mäusen injiziert. 60 Minuten nach Injektion wurde das Verhalten der Tiere an einem vertikalen Stab beobachtet, indem jede Maus in Abständen von 5 Minuten 13mal für eine Dauer von 50 Sekunden an den Stab angesetzt wurde. Das Resultat galt als positiv, wenn die Tiere während einer Einzelbeobachtungszeit von 50 Sekunden über eine Dauer von 30 Sekunden keine Kletterbewegungen ausführten. Pro Dosierungsgruppe wurden 10 Tiere verwendet.

Orientierungsmotilität

Gruppen von Mäusen, von denen jede 18 bis 21 g wiegt, werden in Plexiglaskäfige von 30 χ 20 χ 9 cm eingesetzt. Die Unterbrechungen eines durch die Käfige geleiteten Lichtstrahls, die durch die Bewegungen der Mäuse verursacht werden, registriert man mittels einer Photozelle und eines Zählers. Die Tiere wer-

den 30 Minuten nach der Injektion der Prüfsubstanz in die Käfige eingesetzt. Die Motilität wird während 15 Minuten registriert und diejenige Dosis gesucht. bei welcher eine Abnahme von 50% des Mittelwertes gegenüber den Kontrollen erreicht wird (= DE₅₀). Die Auswertung erfolgt auf dem halblognrithmischen Papier von Schleicher und Schüll. Nr. 373 1 2.

Akute
Toxizität.

Orientierungsmotililät, Dosis

(mg Vg. i.p.l
0,5

0.54

1,25

0,59

0,76

1,4

0,3

Diskussion

Tesi de la traction

Katalepsie

(mg kg. s.c.) (mg kg. i.p.l

0.65 0.68 2.45 1.44 1,46

0.48

25.3

7.93 40

45.15 25.1 32.9

1.5

Die gemäß der vorliegenden Anmeldung hergestellten Verbindungen ! bis VI besitzen gegenüber der bekannten Vergleichsverbindung VII eine merklich verminderte Toxizität.

Bezüglich der Orientierungsmotilität und im »Test de la traction« ist eine deutliche Tendenz zu verminderter Wirksamkeit der anmeldungsgemäßen Substanzen I bis VI im Vergleich zur bekannten Verbindung VII unverkennbar.

Die Katalepsie-Eigenschaften, die in der Klinik auf Störungen des extrapyramidalen Systems hinweisen können und somit Ausdruck von Nebenwirkungen sind, erweisen sich bei der Vergleichsverbindung VII ais sehr stark ausgeprägt, wohingegen den anmeldungsgemäßen Substanzen I bis VI eine um den Faktor 5 bis 30 höhere Dosis zur Auslösung kataleptischer Nebenwirkungen zueigen ist. Dieses Ausmaß verminderter Nebenwirkungen gleicht die bei den anmeldungsgemäßen Substanzen erkennbare

ίο Tendenz verminderter Aktivität hinsichtli<_!i uer Orientierungsmotilität und im »Test de la traction« bei weitern aus.

Durch die verminderte Toxizität erfährt dieses Resultat eine zusätzliche Stütze.

Es ist demnach weniger die Eigenart der beanspruchten Verbindungen, gegenüber vergleichbaren Substanzen dem Ausmaß nach bessere Wirkungen zu zeigen, als vielmehr die Nebenwirkungen, die andere für dieses Indikationsgebiet empfohlene Verbindungen zeigen, zu vermindern.

Schlußfolgerungen

Durch den Nachweis verminderter Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen zum gleichen Indikationsgebiet gehörenden Verbindungen wird der mit den Substanzen gemäß der vorliegenden Anmeldung erzielbare technische Fortschritt dargelegt. Nachdem infolge der ausgeprägten strukturellen Ähnlichkeit der zum Vergleich herangezogenen Verbindung nicht erwartet werden konnte, daß die Verbindungen I bis VI erheblich verminderte Nebenwirkungen zeigen, ist zugleich auch die Erfindungshöhe glaubhaft dargetan.

Claims

Patentansprüche:

1. ImidazolidinoiiJerivate der allgemeinen Formel I

CH-CH,

CH, CH,

N-(CH,) -N