DE1931193A1

DE1931193A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten

Info

Publication number: DE1931193A1
Application number: DE19651931193
Authority: DE
Inventors: Zuest Dr Armin; Schindler Dr Walter
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-06-20
Filing date: 1965-06-18
Publication date: 1970-01-02
Also published as: ES368535A1; US3646039A; BE734864A; NL6909084A; ES368534A1; NO124256B; AT289126B; BG15399A3; US3721739A; FR2011307A1; IL32430A0; GB1278626A

Description

Br. P. Zunwleln ·βη. - Dr, B. Aewnani» '-

DT.R.Ko*ni8»bcrger - Dipl.Phys.R. Holzbauer 4-2847"

D.. F. 2uin*;.jiii j-in. PotenlonwÄI»·

1 München 2, lrüutiau«slrae· 4/Hl

.Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderi'*'iten

„Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolidinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.

Imidasolidinondcrivate der allgemeinen Formel I,

CH-CK

ClL· j 2

N N-(CH ) -N JI-Π

in welcher

R eine niedere Alkylgruppe und

η 2 oder 3 bedeutet,

sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere das l~[2-[4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b][l]benzothi£!pin-4-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-n)ethyl-2*-imidaz-olidinon und das l-[3-[4-(4,5--mhydro-thieno[2,3-b3[l]bensothiepin-4-yl)-l-pipera- ' zinyl]-propyl]-3-.'nethyl-2-i.'aidazolidinon_f sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteralcr Vorab-

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BA ORIGINAL

r,eichung zentraldämpfend, z.B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose und wirken Hypnotisch. Sie hemmen bedingte Reflexe, wirken tranquilisierend auf die Kampfmaus und zeigen ferner Antihistaminwirkung und sympathicolytische Aktivität. Sie weisen auch antiemetische und hypotherme Wirkung auf. Im Verhältnis zu den genannten dämpfende Eigenschaften ist ihre kataleptischa Eigenwirkung gering. Ferner wirken sie auch bei "test de traction". Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche[vgl.R.Domenj02 und W. Theobald, Arch.Int.Pharmacodyn, 120, 450 (1959) und W. Theobald et al. , Arzneimittelforsch. 17_, 361 (1967) ] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen und Hyperemesis und zur Verwendung als Hypnotica. '

R kann als niedere Alkylgruppe die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-,

k Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Methyl-butyl-, 1-Aethyl-propyl-, 1,2-Dimethyl-propyl- oder die tert.Pentyl- oder die n-Hexy!gruppe sein.

Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II, .

CH₀-CH₀ , · HO-{CH₂)_n-^ ^N-R ^(ΙΙ)

0 9098 81/^72A ^ BAD ORIG.NAL

in welcher R und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit dem 4-(l-Piperazinyl)-4,5-dihydro-thieno[2,3-b]benzothiepin, oder mit einem Alkalimetallderivat dieser Verbindung, um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.

Geeignete reaktionsfähige Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z.B. der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.

Diese Ester werden mit dem 4ⁱ-(l-Piperazinyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-b][l]benzothiepin vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, sowie Phosphorsäureamide. z.B. das Hexamethylphosphorsäuretriaraid.

Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester mit einem Moläquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten» Diese Säure kann an überschüssiges 4-{l-Piperazinyl)-4 _t5-dihydro-thieno[2,3-b}[l]benzothiepin oder auch an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie-Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z.B. Pyridin, Triäthylamin

BAD 90388 1 / 1 72 A

oder insbesondere Ιί,'Ν-Diisopropyl-äthylainin. Ufbersdhiissige tertiäre Basen können-auch als Lösungsmittel eingesetzt werden. ■'■''■

Verwendet man bei der erfindungsgemäs3en Reaktion anstelle von 4-(l-Piperazinyl)-4,5-dihydro-thieno[2,3-b][l]benzothiepin· ein Älkalimetailderivat dieser Verbindung, z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol,, durchzuführen.¹ ■'■■"'· -■■■-.

Von den Ausgangsstoffen, die unter die reaktionsfähigen Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II fallen, sind das 1-(2-ChIor-athyl)- und das l-(3-Chlor-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon bekannt. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden. Die zweite Reaktionskomponente, das 4~(l-Piperazinyl)-4,5-dihydro-thieno[2,3-b}[l]benzDthiepin, ist z.B. wie folgt herstellbar: Man geht von 4-Chlor-4,5-dihydro~ thieno[2,3-b][l]benzothiepin aus und setzt dieses in Benzol mit l-Piperazihcarbonsäureäthylester zum 4-(4,5-Dihydro-thieno [2_t3-b][l]benzothiepin-4-yl)-l-piperazincarbonsäureäthylester um, den man mit Hilfe von Kalitijnhydroxid in Aethanol hydrolysiert und decarboxyliert.

Hach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren öetzt man.eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

CH₂-CHg

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BAD ORIGINAL

in welcher R und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, mit einem reaktionsfähigen Ester des 4-Hydroxy-4,5-dihydro-thieno[2,3-b][l] benzothiepin um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit el,ner anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über, j

Geeignete Alkalimetallderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate. Als reaktionsfähige Ester des 4-Hydroxy-4,5-dihydro-thieno[2,3-b][l]benzothiepin eignen sich z.B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, weiter Sulfonsäureester, vie der Jfethansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen der allgemeinen Formel III, oder ihrer Alkaliraetallderivate, mit den reaktionsfähigen Estern des 4-HydrQXy-4»5-dihydro-tftieno[2,3--b][l] benzothiepin können in denselben Lösungsmitteln vorgenommen werden wie beim ersten Verfahren.

Werden für die Umsetzung die freien Basen eingesetzt, so können auch dieselben säurebindenden jMittel verwendet werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind in der Literatur beschrieben» Ferner ist das 4-Ghlorⁱ-4_>5-dihydrothienoCS^-bHl^enzothiepin, das ein Beispiel fü? die zweite Reaktionskoraponente ist, ebenfalls bekannt. Das entsprechende 4-Brom-4,5-dihydro-thieno[2,?-b][1Jbenzothiepin, kann analog hergestellt werden. ·. _v ■.,,,-'

Die nach den erfindungsgeinäsaen Verfahren erhaltenen

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Y/eise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aethei.

J Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt

werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut k kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstof fisäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure,.Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, rfaleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

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Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal ""öder parenteral verabreicht/ Die Dosierung hängt ■■ von der Ampliation's weise, "der Spezies, dem-Alter-und von dem individxiellen 'Zustand ab. "Die^täglicheri Dösen' der freien Basen oder · von pharmazeutisch ärmehmb'af'en Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,05 mg/k£ und 10,5 m^lg/kg für-'Warmblüter. Geeignete DoseneinhVitsformen, wie Dfageesi^:""Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise "5-200 mg eines epfiridungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch ännehcibaren Salzes derselben.

Dos eneinheits form en für die perorale Anwendung enthalten" als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90?» einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer* Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose,"Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpen- · pulver; Cellulosederivaten 'oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Pol'yäthyrenglykdlen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit "einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgeraißchen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, s.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich Steck-

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kapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Kaisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumatearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NapSpOc) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können,

Ale Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z»B, Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer SuppositgriingrundmasBe bestehen» Als Suppositoriengrundmasse eignen sich s.B. natürliche oder synthetische 'ifiglyceride, Paraffinkohlenwaeserstoffe, iolyäthylenglykole oder höhere Alkenole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes oder eines, geeigneten Salzes desselben und einer Grundeiasse bestehen. Ale Grundmaeee eignen sieh z.B. flüssige Triglyeeride, Polyäthylenglykole öder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirk·toffee in einer Konzentration von vorzugsweise Ö»5-5f5, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und · Pttffertubetanzen, in wässriger Löeun|.

üi· folgenden Vorechriften «ollen die Herstellung von tabletten, Drag<en, Kaeeeln, Buppositorien und Ampullen näher erläutemi

tOMH/1914 ' BADOftöWAL

a) 250 g l-[2-[4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b][l]benzothiepin~ 4-yl)-l-pipera2inyl]-äthyl]-3-riethyl-2-ir.iaazoliainon werden .wit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, * die Mischung .liit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Mach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g. Magnesiurastearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10»000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 2fj mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben *ur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

\>\ Mti 250 g l-[2-[4-C4,5

thl epin- 4 -yl) *1 -piper az iny 1 ]-fi thy t J- 3*·πΐ6 thy 1 - Zr-fyiaftzolia inon, 115|9Q g Lactose und der alkoholischen I»ösung von 10 g Stearinsäure stellt nian ein Granullit her, das sun nach dem trocknen mit 56,6Og kolloidalem Siliciuindioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magne^iumstedrÄt »techt und IU 10¹OOp Orige"e«-Kernen presst. Dies^ werden <mschliessend litt #ipö| li^pinlrfeafltn Sirup au» 502,fa * k*it|i. 3aecJtft?osf_t ■;§] g. $ch©|l*^^ Mit- erabi?.f?faeat; Surasti:-- 0^2?;|" Spcfa tpf Jf- m* ' -1,5 g Titandioxid überzogen und |etrockR«t* Dii# erhaXten«n Dr aß de s wiegen■■ j9 12p mg un4 enthalten Je 25 mg Wifkstoff.

BAD

tö

c) Um 1000 Kapseln rait je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g l-[3-[4-(4,5~Dihydro-thieno[2j3-b3[l] baizothiepin-ⁱi-y])-l-pipera2inyl3-propyl3-3-riethyl-2-iraiaazolidinon mit 248,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleich-Tiässig rat einer wässrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.3. Sieb III r.a-ch PhuKelv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Kaisstärke und 15,0 g Talkund füllt es gleieh-Tiässig in 1000 Kartgelatinekapseln der Grosse 1.

d) Man bereitet eine Suppositorienir;asse aus 2,5 g

1-[3-[4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b][1]beKzothiepin-4-yl)-1-piperazinyl}i5rQpyij-3-!Bethyl-2-imIdazolidinon und 167,5 g Adeps solidus uj*d giesst damit* 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt. ' -

e) Eine Lösung von 25 g l-[2-[4-{4,5-Dihydro-thieno [2,3-b 3[1 ]benzothiepir.-4-yl}-l-piperazinyl ]-äthyl }-3-ir»ethyl-2-imidazolidinon-cihydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Sine Ampulle enthält eine 2,5,fige Lösung von 25 mg «irkstoff,

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen^.Formel ·I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner "Weise beschränken. Die Temperaturen sind 1ώ Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel!

a) 14,6 g (O,05 KoI,) 1 -(4,5-Dihydro-thieno(2,3-b ] [ 1 !benzo- ' ' thiepin.-4-yl) r-plpera gin werden in 100 ml Methylethylketon gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat und tropft ZU-Ti Reaktionsgerdsch bei 40-50° 10,0 g (0,06 Mol) l<-(2-Chlor-äthyl)-3-methyl-2-imidazölidijtion. Das Geniisch wird unter gutem Rühren 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Rohprodukt kristallisiert langsam aus. I-'an kühlt die Suspension auf -10° ab. Dann saugt man den niederschlag ab, suspendiert ihn"in Wasser, rührt die Suspension, nutsche das Rohprodukt ab und kristallisiert es.aus viel Aceton um. Das erhaltene l-[2-[4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-bJ[l}benzöthiepin-4-yl)-1-piperazinyl ]~äthyl ]-3--nethyl-2-imidazolidinon schmilzt bei 180-182^.

14,0 g der erhaltenen Base werden in 100 ml heiesem Aethanol gelöst und mit 2 Holäquivalent äthanolischer Salzsäure neUtialisierts n:an fügt 50 ml Essigsäureäthy.lester zu und kühlt das Gemisch auf -5-. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abgesaugt, mit wenig kaltem Aethanol gewaschen, bei 100° im Vakuum getrocknet und aus abs. Aethanol umkristallisiert» Das Hydrochlorid des l-{2-[4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b][l Jber.zothiepin-4-yl)-l-piperazinyl3-Uthyl3-3-niethyl*2-in:idazolidinon schmilzt bei 210>.

BAD ORSGfNAL

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Zur Bildung des Bis-methansulfonat-Salzes werden 10,7 g (0,025 Mol) der Base in einem Gemisch von 20 ml Benzol und ^ 20 ml Methyläthylketon heiss gelbst und mit einer Lösung von 4,8 g (0,05 Mol) Methansulfonsäure in 10 ml MethylÄthylketön versetzt. Nach Zugabe von 50 ml Absolutem DiHthylüther wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert und aus Aethyl- alkohol/Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das reine l-(2-[4-(4,5-Dihydro-thieno|2,3-bMl]benzothiepin-4-yl)-lpiperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-bis-methansulfonat schmilzt bei 182-184°.

Die Ausgangsverbindung, das 1-(4,5-Dihydro-thieno [2,3-b][l]benzothiepin-4-yl)-piperazin, wird wie folgt hergestellt

b) 12,6 g (0,05 Mol) 4-Chlor-thieno[2,3-b][l]benzothiepin v/erden in eine Lösung'von 23,6 g (0,15 Mol) l-PiperazincarborisäurGäthylester in 20 ml Benzol eingetragen. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, in 200 ml V/asser und 5 ml konz. Matronlauge aufgenommen und mit Aether-Methylenchlorid (2:1) extrahiert. Man wäscht die organische Phase viermal mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der erhaltene, rohe 4-(4,5-Dihydrothienb[2,3-b][l]benzothiepin-4-yl)-l-pipera2.incarbonsäureester schmilzt bei 118-125°, die reine Verbindung nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Petroläther bei 136-138°.

0 9 8 81/1724 BAD original

c) Xo,4 g (0,0278 MoI) des nach b) erhaltenen Esters werden in eine Lösung von 18 g (0,316 ίίοΐ) Kalia-nhydroxid in 100 ml abs* Aethanoi eingetragen. Das Gemisch wird 12 Stunden unter. Rückfluss gekocnt, ralt 50 ml Wasser verdünnt, das Aethanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand siit Aether-Methylenchlorid (f??l) extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand v,'ird aus Ligroin-Essigsäureäthylester uir.kristallisiert, wonach qas l-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b][1]benzothiepin-4-yl)-piperazin bei 126-1X8° schmilzt.

Das gleiche Endprodukt kann auch wie folgt erhalten werden:

b) 10,6 g (0,05 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon werden in 50 ml absolutem Benzol gelöst und. bei 0° tropfenweise mit einer Lösung von 3,2 g (0,05 Mol) Butyllithium in Hexan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gebracht und 1 Stunde bei 40° gerlihrt. Nach erneuter Abkühlung auf 0° wird eine Lösung von 12,6 g (0,05 Mol) 4-Chlor-4,5-dihydro*-thienoi2,3-b] [llbenzothiepin in 40 ml absolutem Benzol im Verlaufe von 30 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird im Verlaufe von einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt und anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird dann in 200 ml Eiswasser gegossen, mit 25 ml 2-n. Natronlauge versetzt und mit Benzol ausgeschüttelt, Die vereinigten benzolischen Extrakte werden mit 200 ml einer . Methanaulfonsäurelösung ausgeschüttelt, und die saure

iöS|S1/-17|4 .; . i^ original

wässrige Phase wird dann mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und wiederum mit Benzol ausgezogen. Die erhaltenen benzolischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Das reine l-UM4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b] (l[benzothiepin-4-yl) 1-piperazinyl)-äthyl]-S-methyl^-imidazolidinon schmilzt bei 180-182°.

Zum gleichen Endprodukt führt ebenfalls die folgende Umsetzung:

c) 11,7 g (0,05 Mol) 4-Hydroxy-4,5-dihydro-thieno[2,3-b][l] benzothiepin und 4,75 g (0,06 Mol) Pyridin werden in 50 ml absolutem Toluol gelöst und tropfenweise bei -10° mit einer Lösung von 5,7 g (0,05 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 10 ml absolutem Toluol im Verlaufe von 30 Minuten versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -10° gerührt und alsdann bei 0° einer Lösung von 21,2 g (0_äl Mol) 1-|2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon in 50 ml absolutem Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann im Verlaufe von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt und anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Geraisch wird in 200 ml Eiswasser gegossen und wie unter b) beschrieben weiter aufgearbeitet; Das erhaltene l-[2-i4-(4,5-Dihydrothieno(2,3-b][l]benzothiepin-4-yl)-lpiperazinyl)-äthyl1-3-methyl-2-iraidazolidinon ist mit dem unter a) und b) erhaltenen Produkt identisch und schmilzt bei 180-182°. '

' ' ■ ■ '■ BAD ORfQIMAL

Be i s ρ i e 1 2

25,0 g (0,1 KoI) 4-Chlor-4,5-dihydro-thier.o[2_J3-b][l] benzothiepin v/erden in 50 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid gelöst. Kan tropft zu dieser Lösung 42,0 g (0,2 .Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-:r.ethyl-2-ir:idazolidinon in 50 ml abs. Benzol, ervärrr.t die Lösung 20 Stunden auf 80°, kühlt sie auf 20° ab und giesst sie auf Eis. Kan extrahiert das Reaktionsge.Tj.sch mit Essigsäurcäthylester und schüttelt die organische Phase sechsmal mit 2-n. Salzsäure aus. Die klaren, sauren Lösungen werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, die ausgefallenen Kristalle, abgesaugt, mit V/asser gewaschen und aus viel Aceton umkristallisiert. Das erhaltene 1_[2- [A-(A, 5-Dihydro-thieno[2,3-b ] [l ]benzothiepir;-4-yl) -1-piperazinyl ]-äthyl ]-3-methyl-2-irr;idazclidinon schmilzt bei 180-182=.

BAD ORIGfNAL 909881/172A

- ιέ -

Beispiel 3

9,5 g (0,03 "öl) 1 - (4,5 -Dihydro-thieno 12,3-b J11'jbehzö""-"" ^T thiepin-4-yl)-piperazin werden mit 6,35 g (0,036 KoI) l-(3-G'nloipropyl)-3-methyl-2-imidazolidinon und 8,3 g (0,06 Mol) Kalium- ' carbonat 36 Stunden in 70 ml Diäthylketon unter Rückfluss gekocht, Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf 200 ml Eiswasser, fügt 40 ml 2-n. Natronlauge zu und extrahiert das Gemisch mit Chloroform. Man wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein.

Die rohe Base wird in 50 ml Aceton gelöst und die Acetonlbsung mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man filtriert das rohe Dihydrochlorid, das ausfällt, ab, wäscht es mit Aceton sowie Aether und trocknet es im Vakuum. Umkristallisieren des Rohproduktes aus 96^-igem Aethanol-Aether liefert das reine l-[3-[4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b][l]benzothiepin-4-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-rnethyl-2-imida2olidinon-dihydrochlorid vom Smp. 189-192°.

1/17 2 4 : bad orksjnal

Beispiel 4

a) 12,05 g (0,04 Mol) l-(4.5-Dihydro-thieno[2,3-b][1Jbenzothiepin-4-'yl)-piperaziriund 9_f15 g (0,048 Mol) l-(;5-Chlor-propyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon werden in 100 ml Diäthylketon gelöst und 11,0 g (0,08 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Kan kocht das Reaktionsgeraisch 24 Stunden unter Rückfluss, giesst es auf 200 ml Eiswasser und fügt 50 ml 2-n. Natronlauge zu. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige, alkalische Lösung mit Aether-Methylenchlorid (2:1) extrahiert. Man vereinigt die organischen Lösungen, wäscht sie mit V/asser und extrahiert sie mit 250 ml molarer Methansulfonsäurelösung. Dann stellt man den sauren Extrakt mit konz. Natronlauge alkalisch und schüttelt die ausgefallene, rohe Base mit 200 ml Aether-Kethylenchlorid {2il) aus. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Man löst den Rückstand in 50 ml Aceton, fügt 150 ml abs. Aether zu und fällt mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid aus. Das Dihydrochlorid wird abfiltriert, mit" Aceton und Aether gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus 96^-igem Aethanol-Aether umkristallisiert. Das erhaltene, reine l-[3-[4-(4,5-Dihydrothieno[2,J-b][1jbenzothiepin-4-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon schmilzt bei 175-177°. Das als Ausgangsstoff verwendete l-(3-Chlor-propyl)-3-

äthyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt:

BAD ORfGiISJAL 909 881/172 4

b) Man vermischt 60,0 g (0,52 KoI) 3-Aethyl-2-oxazolidinon und 68,1 g (0,57 Mol) (3-Chlor-propyl)-isocyanat mit. 4,3 g Lithrunchlorid und erhitzt das Geraisch 90 Minuten auf 175-180°. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt es mit 300 ml Chloroform. Die ChIorofοrralösung wird abgetrennt, dreimal Kit je 30 ml gesättigter Natriiunchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum und erhält das reine l-(3-Chlor-propyl)— 3-äthyl-2-imidazolidinon vom Kp. 105-110 /0,01 Torr; n£* : 1,4839.

0RK3INAI. 90 988 1/172 4

Beispiel 5

. a) Analog Beispiel 4 a) wird folgendes Endprodukt erhalten: Aus 10,6 g (0,035 KoI) l-C4,5-Dihydro-thienol2,3-b J [IJ benzothiepine-yl) -piperazin und 7,4 g (0,042 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon das l-[2-[4-(4,5-Dihydro-thieno' [2,3-b][l]benzothiepin-4-yl)-l-piperaainyl]-äthyl]-3-äthyl-2~ iraidazolidinon vom Smp. 122-124 ;
Dihydrochlorid Sap. 187-189°.

b) 115 g (1,0 Mol) 3-Aethyl-2-oxazolidinon und 116 g (1,1 Mol) (2-Chlor-äthyl)-isocyanat werden mit 10,0 g Lithiumchlorid vermischt und 2 Stunden auf 180 erwärmt. Das Reaktions-

gemisch wird abgekühlt, mit 300 ml Chloroform versetzt und das Gemisch dreimal mit je 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird, unter Hochvakuum destilliert. Das erhaltene, reine l-(2-Chloräthyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon siedet bei 95 /0,01 Torr; n^ :. 1,4913. -

BAD ORiGfNAL

90988 1 / 172 4

Beispiel 6 .

Analog Beispiel 4a) wird folgendes Endprodukt erhalten: Aus 12,8 g (0,04 Mol) 1-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b][1!-benzothiepin-4-yl)-piperazin und 9,8 g (0,048 Mol) l-(2-Chloräthyl)-•3-butyl-2-imidazolidinon wird das

l-[2-[4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b]ll]benzothiepin-4-yl)-1-piperazinyl ] -äthyl [ -S-butyl^-iinidazolidinon gewonnen, dessen Dihydroehlorid-sesqui-hydrat bei 191-193° schmilzt.

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Beispiel 7

a) Analog Beispiel 4a) wird folgendes Endprodukt erhalten:

Aus 12,8 g (0,04 Mol) l-(4,5-Dihydro-thieno(2,3-b nilbenzothiepin^-yl)-1-piperazin und 11,2 g (0,048 Mol) 1-(2-Chloräthyl) -S-n-hexyl-^-imidazolidinon das l-i2-[4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-bl[l]benzothiepin-4-yl)-lpiperazinyl]-äthyl]-3-n-hexyl-2-imidazolidinon mit dem Schmelzpunkt von 93-95°, Dihydrochlorid 192-195°.

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 1-(2-Chlor-äthyl)-3-n-hexyl-2-imidazolidinon wird auf folgendem Wege hergestellt:

b) 77,6 g (0,5 Mol) n-Hexylamino-äthanol werden mit 65,0 g (0,55 Mol) Diäthylcarbonat und 1 g Natrium langsam auf RUckflusstemperatur erwärmt. Der bei der Reaktion freiwerdende Aethylalkohol wird während eines Zeitraumes von zwei Stunden kontinuierlich Über eine Kolonne abdestilliert. Der Rückstand wird im Hochvakuum rektifiziert. Das reine 3-n-Hexyl-2-oxazolidinon siedet bei 100°/0,005 Torr, n^ = 1,4564.

c) 51,3 g (0,3 Mol) des gemäss b) erhaltenen Produktes werden mit 34,8 g (0,33 Mol) (2-Chloräthyl)-isocyanat und 2,4 g Lithiumchlorid etwa 2 Stunden auf 180° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Zusatz von 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung mit 300 ml Chloroform ausgeschüttelt.

Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im Hachvakuum rektifiziert. Das erhaltene reine 1-(2-Chloräthyl)-3-n-hexyl-2-imidazolidinon siedet bei 121-127°/0,02 Torr, η_β ²⁵ = 1,4818.

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Beispiel 8

a) Analog Beispiel 2 wird aus 12,6 g (0,05 Mol) 4-Chlor-4,5-dihydro-thieno[2,3-b][l}-benzothiepin und 25,4 g (0,1 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon das l-[2-[4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b][l)benzothiepin-4-yl)-lpiperazinyl ] -äthyl ] -3-butyl-2-imidazolidinon-dihydrochloridsesqui-hydrat hergestellt, Smp. 191-193°.

Das als Ausgangsstoff benötigte l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl1-3-butyl)-2-imidazolidinon wird wie folgt erhalten:

b) 40,4 g (0,2 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon werden mit 35,0 g (0,22 Mol) Carbäthoxypiperazin in 200 ml Diäthylketon gelöst und unter Zugabe von 55,3 g (0,4 Mol) fein gepulvertem Kaliumcarbonat 24 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird zweimal mit je 200 ml Chloroform ausgekocht und.abfiltriert.

Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das reine l-[2-(N-Carbäthoxy-piperazinyl)-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon siedet bei 190-192°/0,01 Torr, t^²⁴ = 1,4941.

c) 54,0 g (0,164 Mol) l-[2-(N-Carbäthoxy-piperazinyl)-äthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon werden mit einer Lösung von 60 g Kaiiumhydroxid in 300 ml absolutem Aethylalkohol 16 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit heissem Aethanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand

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wird in 300 ml Benzol und 100 ml Wasser aufgenommen, die wässrige Phase nach Abtrennung mit Kaliumcarbonat gesättigt und viermal mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden Über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das reine l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-S-butyl-Z dinon bei 155-160°/0,01 Torr übergeht; n_D ²⁴ = 1,5033.

" icv-r -.

ORlGWA INSPECTED

1/17 2 4...

Beispiel 9 : ■' ■

Analog Beispiel 2 wird aus 12,6 g (0,05 Mol) 4-Chlor-4,5-dihydro-thieno[2, 3-b}(1]benzothiepin und 28,2 g (0,1 Mol) 1-12-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3-n-hexyl-2-imidazolidinon das

1_[2-[4-(4_s5-Dihydro-thieno[2,3-b](1]benzothiepin-4-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-n-hexyl-2-imidazolidinon erhalten, Srap. 92-95°, Dihydrochlorid 192-195°.

Das als Ausgangsstoff benötigte Iniidazolidinon-

derivat wird analog Beispiel 8b) und c) erhalten.

• i'

90 9 8 81:/1 7 2 4 , - : ORIGINAL INSPECTED

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Iraidazolidinon- -derivaten der allgemeinen Formel I,

CH₂-OH

2-^üli2

(I)

-(CH₂)_n-ll U-R

in welcher

R eine niedere Alkylgruppe und

η 2 oder 3 bedeutet,

sowie ihrer Additionssalze rait anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

CH₉—CH₉

Il

HO-(CH₉) -N N-R

(Π)

in welcher .R und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit dem 4-(l-Piperaainyl)-4,5-"dihydro-thieno[2,3-b][l]benzothiepin, oder mit einem A^kalimetallderivat dieser Verbindung, umsetat und gegebenenfalla das Reaktionaproäuki mit einer önergürtischen oder .

■-"«frit 19J 1193

organischen Säure in ein Additicr.ssals überführt.

2, Abänderung des Verfahrens gem&sr» Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass can eine Verbindung der-allgemeinen Formel III,

K-IT

f₂ .2

V(CH) -S. Ji-R ■ (III)

in welcher JR und η die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkali.?.etallderivat einer solchen Verbindung, mit einem reaktionsfähigen Ester des 4-Hydroxy-4,5-dihydro-thieno[2,3-b][l]bensothiepin umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

3. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R ujid η die dort definierte Eedeutung haben,

k sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

4. l-[2-[4-(4,5-Dihydro-thieno[2,^%3-b][l]benzothiepin-4-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon.

5. l~[3-[4-(4,5-Dihydro~thieno[2,3-b]il]benzothiepin-4-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-methyi-2~imidazolidinon.

FUH/gr/28.5.1969

909881/1724

• BAD