DE2038919A1 - Neue 3-Amino-delta?-pyrazolinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Neue 3-Amino-delta?-pyrazolinderivate und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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Description
Patentanwalt Dr.-Ing..1.'.7.Lot ^er/ios, oöOO Prank fur ö/
Annastr.19
JHINOIN GYOJYSZJH- Es 73GYI]SZ^I TJ.ü» JKi]X GYARA
1τ5, ϊί
Neue 3-Amino-^-pyrasollnderivate und Verfahren »ur Herstellung derselben
Die Erfindung betriff £ ein Verfahren aur Herstellung
▼on substituierten 3-Aaino-^-pyrazolinderivateru Die »eisten
erfindungegemäss herstellbaren Verbindungen sind neue Derivate und die Erfindung besieht sich ebenfalls auf diese neuen Verbindungen· 2
Bs ist bekannt, dass einige ^-Aaino-^-pyrazolinderirate in der photographischen und pharnsseutisohen Industrie
angewendet werden können· Diese Verbindungen können durch intramolekularen Ringschluss von f-OyanoÄthy 1-hydrazinen
hergeetellt werden· Im BtaM Mr Technik beschriebene sämt-
77/154.Alt.
109308/2269
Hohe λ· ■·; rnhro^: boniiwn avf <^m ol.· Ir «a Jjlrixtp uiM »i<"llf>n
verscht^i'sno M'*ltf Jkafciuni'i- diofj.ir Method« d»r. (U,i I1'«»not
Nr. r',7.6..1ZjB1 f«»-.i.tlac».iMi Jitunt Hm. 77t>.}22 uml <>7'J.&7n,
ZeUiTuCOHOMe1J,Ilia, 26, 3132 /WjCt/, £), 4f)Ü /VV*)/, Ann.
Ohim, /jtoma/ 56, 352 /!%("»/, O.A. 6^3, 2344b», Ohem»Ö«r*
2§i >77 /1965/» J^Chem.ßoc, /London/ l^Ül 40Bf I^ 34?Ο·
Stirn ti icho bekannte Varfahryninrarlanfcen sind luMuroh gekennzeichnet,
dass die M^HR2**B;'Ln<*un8 den Jty ι uz, öl J η fing«· vor
loteten Reaktionsschritt der E^nathew ^,eblld«b wird·
Verfahren iat jedoch nicht ganz «InüauMK, Hol der
Umootzung von Lrjlbydrazinen und AcrylniVt'Hun, b»w* doren
DorLvaten sind Tbeid© Stickatoffatome d«r
L-*)υktionsfähig und deshalb scwol Keaktionen
ntattfinden könnön» Dia gewtinechten l-EolindoriTate
können deishalb mit 1-"Α'ΐ^
linen verunreixtigt wain» Da» **®ni;,eiivarlwiltnis der beiden
laomere kann durch d»a pH-Wert beeiiifluset werden» (HeIv*
Chim.Acta ^1, 306 Α95β/# Βθγ* 2ä# 557 A965/)· Zur Beeeifcigtuig
der Möglichkeit von swel glaiohseitigen Baaktlonewegen
wurde die %drazingruppö durch Nitroaioruwg und Reduktion
der durch Umsetzung won aromatischen Aminen und
Acrylnitril gebildeten Aiyl-(2-qranc>-ätlyl)-aalB· g«1öiMii·
(Brltiecht Patent® Im· 757*840 und 776·322»)
lach den «rf iadungsgealflaea Vo rf stam werden dl« VeJ>bindtingen
der Formel I
ϊ . i
R-N-CH 1 - I - OH
I4- M CH - I2 H - Mv GH - Γ
ο ο
M »
HH I
BAD ORIGINAL
OB/228·
R !
P-H-GH I t
H CH - K2
G 1
NH
(worin R eine Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Arylgruppe
bedeutet, welche Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können/ R und R ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls
substituierte Alkyl oder Aiylgruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder das Acylradikal einer organischen
Carbonsäure darstellt) derartig hergestellt, dass man a) eine Verbindung der Fonael II
B1 | R2 | C | • | - H | O | |
I | 1 | It | R und R2 | |||
R-H- | C - | CH - | N | O "* It | ||
Ις | I | \ | / | |||
R5 | H | |||||
Salz (w | Orin | R1 | ||||
die obige Bedeutung haben j R* eine gegebenenfalls substituierte Alkyl,
Aralkyl oder Arylgruppe bedeutet und R^ Wasserstoff
oder ein Acylradikal ist) mit einer Base behandelt; oder
b) die -N-N- Bindung durch Entfernung eines Moleküls der
Formel R^-OH aus einer Verbindung der Formel III
R1 R2
II
C-C 1
H N
R-NH-C-CH-C-NHp 1 H
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oder .ΐΑΓ,ιη ι;:λ\ζ ».vorin K, R1 und R2 die obige Bedeut
i.r.- habe.· and 3y ein Wasserstoff atom oder ein Acylrad
lV;.'.i] bod ο^ Lit) ausbilde rj oder
c) eine v'oibinc^ung der Formel IV
E1 E2
al» ή.
H H N-OR4
(worin R, L *.: · R die obige Bedeutung haben und
R ein Wassertn _ ι torn oder das Acylradikal einer organischen
Carbonsäure bedeutet) oder deren Salz mit einem Ester der Formel V
R6 - O - R7
umsetzt (worin R das Acylradikal einer organischen
Carbonsäure und R eine Alkylgruppe bedeutet) und erwünschtenfalls eine Verbindung der Formel I worin R
Wasserstoff bedeutet N-acyliert oder erwünschtenfalle eine
Verbindung der Formel I, in welcher R Acyl bedeutet durch Desacylierung in die entsprechende Verbindung der Formel I
überführt in welcher R Wasserstoff darstellt und erwünsch- tenfalls
eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt·
Die Erfindung hat weiterhin zum Gegenstand die neuen
Bi?rbindungen der Formel I (worin R die obige Bedeutung besitzt
mit der Ausnahme der unsubstituierten Phenylgruppe und
R , R und R die obige Bedeutung haben) und deren Salze.
Unter dem Ausdruck "Alkylgruppe" sind geradkettige und
verzweigte 1-7 Kohlenstoffatone enthaltende gesättigte aliphatieche
Kohlenwasserstoffgruppe zu verstehen, (Z.B. Methyl»
Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl usw.) Die Alky!gruppen
können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert
sein. Geeignete Substituenten sind u.a. die folgenden Gruppent
BAD ORIGINAL
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Halogen. (/.»Β. Chlor ore Brom), Amino, Alkylamino, Dialkylaaino,
Nitro, Rydmay urn* Aryl (z.B. Phenyl). Besonders geeignete
Vertreter dor substituierten Alkylgruppen sind die Diphenylalkylgruppen
(z.B. J3, fJ-Diphenyläthyl).
Dor Ausdruck "Arylgruppe" bezieht sich auf monocyoli-
tr
sehe oder poly cyclische aromatische Gruppen (z.B. Phenyl
oder Naphbyl). Der aromatische Ring kann gegebenenfalls einen'
odor mehrere Substituenten tragen, wie z'.B· Halogen (z.B.
Chlor oder Brom) Nitro, Alkyl (z.B. Methyl oder Aethyl) Alkoxy (z.B. Methoxy oder Aethoxy), Amino, Alkylamino oder
Dialkylamino. Unter die Definition "Arylgruppe" fallen auch
Heteroary!gruppen (z.B. Pyridyl).
Der Ausdruck "Cycloalkylgruppe" "betrifft solche t
Gruppen mit vorteilhaft 3-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyolopentyl
oder Cycloheatyl).
Die "Aralkylgruppen" sind 1-5 Kohlenstoff atome enthaltende
Alkylgruppen, die durch einen aromatischen Ring substituiert sind (z.B. Benzyl oder f-Phenyläthyl)· Die Arylgruppe
kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere, der oben
bei der Definition der Arylgruppe angeführten Substituenten substituiert sein.
Besonders vorteilhafte Verbindungen der Formel I sind
jene Derivate, in welchen R eine 1-4 Kohlenstoff atone enthaltende
Alkylgruppe, eine 5-6 Kohlenstoffatone enthaltende
Cycloalkylgruppe, eine Diphenylalkyl-, Nitrophenyl-, Methyl-
phenyl-, Benzyl-, Phenyl oder Dimethooyphenäthyl-Gruppej "
R1 und R2 Wasserstoff und R Acetyl, Propionyl, |WPiperidino-propionyl,
Benzoyl oder Hydroxybenzoyl bedeuten.
In der Bedeutung von "Acylradikal einer organischen Carbonsäuren" steht R* vorteilhaft für ein aus einer 1-20
Kohlenstoff atome enthaltenden aliphatischen Carbonsäure, einer 6-10 Kohlenstoffatoae enthaltenden aromatischen Carbonsäure oder deren substituierten Derivaten gebildetes
Acylradikal (z.B. Aoetyl, Propionyl fi-Piperidino-propionyl,
Benzoyl, ^jrdroxybenzoyl, usw.). Acylradikale heterocyoliaeher
Carbonsäuren (z.B. Nikotinsäure oder Ieonikotineäur«)
kommen auch in Betracht· ,A,k,»·
BAD OWÖH^AL
. ■■■ ι
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Die CJaIzu der Veibmdungan der Formel I können mit anorganischen
(z.B. CaIζsaure, Bromwasserstoff 9 Schwefelsäure,
flalpetoroaure usw.) cxier organischen Säuren (z.B· Essigsäure,
Mulchsäure, tfeinsäure, Ilaleinsäure, Fumarsäure, Nikotinsäure,
usw.) gebildete Säure additionssalse sein·
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der
Foimel I sind die folgernden Derivate}
l-(p-Nitrophenyl)-3-aiaino-/f-pyra2iolin}
2 1-(p-Toly 1)-3-amino-^-py raz olin 12
l-(3»3-Diphenyl-propyl)-3-amino-i^- pyrazolini ·
l-Benzyl-3-amino-A - pyrazolini
" 2
l-/2-(3,4-DJjaetho3y-phenyl)-äthyl/-3-amino-2^ -
1-Cy el ohe xy l-3-amino-/f -py raz öl in ι
2 l-n-Butyl-3-aoino-^ - pyrazolini
lcetylderivat des l-(3»3
B-Piperidino-propionylderivat des l-(3f3-Diphenyl-propyl)-3-amino-^T-pyraz
olins f
Salicylsäurederivat des l-(3»3-Diphenyl-propyl)-3-a»ino-
2
Λ -py raz olins |
Λ -py raz olins |
2 Acetylderivat des l-Benzyl-3-aMino—^-pyrazoline!
»Acetylderivat des l-/2-(3f4-Dimethoay-phenyl)-äthyl/-3-2
amino-A -py raz olins }
amino-A -py raz olins }
2 Acetylderivat des l-Qyclohexyl-3-amino-^-pyrazolinfll
Acetylderivat des l-n-Butyl-3-«tiiijic>-^-pyra«oline
und deren Salze·
Die Verbindungen der Formel I können in Form von drei
Tautomeren vorhanden sein· Die Erfindung betrifft die Herstellung sämtlicher Tautomere.
Nach Methode a) des erfindungsgemäesen Verfahrene
wird eine Verbindung der Formel II oder ein Sal» derselben mit einer Base behandelt· Die tFmsetzung wird vorteilhaft in
i''1' ■■ ■ '- 6 -
BAD ORIGINAL
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Gegenv:irt von .Vaster ciurcx\,':-?ührt. Nach einer vorteilhaften
Ausf ihia:nf;sf οίτα dieser Verfahrunnvariante wird die Reaktion
unter .Li./onduns einer wässrigen oder wässrigen-alkoholischen
Alkalihydro;xydlösung (ζ·3. natrium- odei· Kaliumhydroxyd)
vollzogen· ?s .vird im allgemeinen in wässrigen Medium oder
in wineni Geiaisch von Wasser und einem organischen Lösungsmi
ttol in homogenem oder heterogenem Estern gearbeitet« Die
T:oa'"tioii wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Nach der Methode b) des erf indiuigsgemässen Verfahrens
wifd aus dem \midoxim der Formel III oiler deren Salz ein
Molekül der i'omel -IK-OH abgespaltet. Das Acyl radikal E^
kann ein Alkanoylradikal (z.B. ein aus 1-20 Kohlenstoff atome enthaltenden aliphatischen Carbonsäuren abgeleitetes Alkanoylradikal
oder dessen substituiertes Radikal z.B. Acetyl oder Propionyl) ein Arcsylradikal Cz0B. ein 6-20 Kohlenstoffatome
enthaltendes Arqylradikal z.B. Benzoyl) ein Alkylsulf
onylradikal (z.B. iiesyl) od ;r ein Aiylsulfonylradikal (z.B.
Phenyl sulfonyl oder p-Tozyl) sein. Die Reaktion wird vorteilhaft durch Erhitzen des Amidoxims der Formel III mit
einem Acylierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel
durchgeführt. AIa Acylierungsmittel können vorteilhaft
Säureanhydride oder Säurechloride (z.B. Acetanhydrid, Benzoylchlorid,
Chlorameisensäureäthylester, p-TozylChlorid,
usw.) eingesetzt werden.
Nach der Methode c) des erfindungsgemässen Verfahrens
wird eine Veibindung der Formel IV oder deren Salz mit einem
Ester der Formel V umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart von Alkalialkoholaten oder Erdalkalialkoholaten
durchgeführt. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur besonders zwischen 50-120 0C durchgeführt.
Es wird zweckmässig in alkoholischen Medium gearbeitet.
Die Verbindungen der Formel I worin R Wasserstoff bedeutet können in die entspreichenden Acylderivate überführt
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werden· Din N-A coiler -<κ erfolgt nach an oich bekonnten
Acylierung;·;, lethodc· vorbeiΐ'η'Ί:· unt;ci:r Anwendung von Sfiurohalogenidon,
besonders oiiurechJoriden odor Cnuroanhydridon.
Di'-} Verb indungen d^r Formel I worin Ii Acyl beäautet
können in die entsprechenden Verbindungen dor Formel I überfUhrt werden in welchen R «asflorstoff iat. Die Umsetzung
wird mittels an sich bekannter Deßacylierungsmethoden
durchgeführt. Nach einer vorteilhaften Ausfflhrungs
form dieses Verfahrensochrittoö werden die Acylderivate der
Formel I einer alkalischen Behandlung unterworfen. Zu diesem Zwedk haben sich die Alkalihydroxide z.B. Natriumhydroxyd
als besonders vorteilhaft erwiesen. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines organiochen Lösungsmittels
(z.B. aliphatische Alkohole, wie Aethanol) durchgeführt.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Oxadiazolderivaten
der Formel II (worin R eine Arylgruppo bedeutet) können
durch Ringschluss eines Amldoxlms der Forraol III (worin
R^ Wasserstoff bedeutet) hergestellt werden· Die Reaktions
bedingungen der Cyclisierung wurden in der brltinchen Patentschrift
Nr. 1,063,323 beschrieben.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Amidoxime der Formel
III können durch Umsetzung eines Nitrile der Formel VI
R1 R2
1 I
1 I
R-NH-C-G-CN
I i
H H
I i
H H
τι cy
(worin R, R^ und R die obige Bedeutung haben) und
Hydroxylamin hergestellt werden. Die Herstellung der Nitrile der Formel VI erfolgt z.B. durch Umsetzung der entsprechenden
Amine mit Akrylnitryl, oder £~Halogon-nitrileη·
Die Verbindungen der Formel I können in ihre mit anorganischen
oder organischen Säuren gebildeten Salze überführt werden. Die Salzbildung erfolgt nach an sich bekannton
Methoden zweckmäsaig durch Umsetzung der Ba no der Foit.ioI 1
BAD ORfGINAL -H- 109808/2269
in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittele, mit einer
equivalenten ^engo der entsprechenden Säure. ·
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die wirtschaftliche
Herstellung von wertvollen 3-Amijio-^-pyrazolin7·
derivaten in industriellen Maßstaben· Das beanspruchte Verfahren
unterscheidet sich grundsätzlich von den bekannten Methoden, da die Nj-Np-Bindung des Pyrazolinringes im
letzten Cyclisationsstufe gebildet wird. ■ - ,
Die Erfindung hat zum Gegenstand pharmazeutische Präparate,
welche als Wirkstoff mindestens eine neue Verbindung der Formel I oder deren Salz enthält. Die Präparate enthalten
ausser dem Wirkstoff geeignete inerte, feste oder flüssige Träger und gegebenenfalls weitere Hilfmittel. Als Träger
können z.B. Talk, Stärke, Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat usw. verwendet werden. Die Präparate liegen in fester (z.B*
Tablette, Dragees, Kapseln usw.) oder flüssiger Form (z#B·
Suspensionen, Emulsionen, Injektionen) vor. Die pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der
pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I üben u.a. eine Wirkung
auf das Zentralnervensystem aus.
Einige Vertreter der Verbindungen der Formel I können in der photographischen Industrie als Entwickler verwendet
werden. '
Weitere Einzelheiten des erf indungsgemassen Verfahrens
sind den Beispielen zu entnehmen, ohne jedoch den Schutzumfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken·
1. Ein Gemisch von 2,03 g (0,01 Mole) 3-(2-Phenyl-aminoäthyl)-5-methyl~l,2,4-oxadi^zolt
20 ml wässriger n-Natriumhydroxyd-Iiösung
und 20 ml 96%-igem Aethylalkohol wird 3
Stunden.land auf Wasserbad erhitzt. Der Alkohol wird unter
vermindertem Druck abdestilliert· Der wässrige Rückstand wird abgekühlt, worauf das hellrosenfärbige Produkt
ausscheidet· Ea werden 1,21 g l-Phenyl-3-amino-^-pyrazolyn
erhalten (Auebeute 75%) Schmps 165-168 0C. Nach
D
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Umkristallisierung schmilzt das Produkt bei 169 0C Ea
gleicht in jeder Ansicht der auf bekannter Weise hergestellten Verbindung. (J.CheruSoc. London· 1954. 408)
2. Ein Gemisch von 1 g 3-/2™(3»3-Biphenyl-propyl-acetylamino)-äthyl/-5-methyl-l,2,4-oxadiazol,
10 ml 2 η Natriumhydroxyd-Lösung
und IO ml 96%-igea Aethy!alkohol
wird 8 Stunden lang unter EUckfluas gekocht· Der Alkohol
wird abdestilliert und das von der wässrigen Phase abgeschiedene öl wird mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt
wird getrocknet, eingedampft und mit einem Benzol-Petroläther-Gemisch
behandelt· Das erhaltene l-(3»3*"Dlphenylpropyl)-3-amijio~^£·»
pyrazolin eclmüst bei 150 0O.
Das Produkt gleicht mit der im Beispiel 15 hergestellten
Verbindung*
Der Ausgangsotoff kann folgenderweise hergestellt
werden!
Is werden 50 g (0,189 Mole) 3~(3,3-Diphenyl-propyl)-amino-propionitril
in 100 ml KsEigsäureanhydrid gelost·
Die Lösung wird 1 Stunde lang erwärmt, dann abgekühlt
und auf 500 g Bis gegossen* Das öl wird zwecks Kristallisierung gekratst. Die Kristalle werden filtriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet· Es werden 53»30 g 3-(3,3-.Diphenyl-propyl«~acetyl)-amino-propionitril erhalten·
Schmps 108-109 0G* Hach Umkristallisierung aus Alkohol
schmilzt das Produkt bei 109-110 °0,
53t30 g (0,l?3 Mole) von diesem Acetylnitril werden
auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise mit Hydroaylaain
umgesetzt. Das so erhaltene, ölige Produkt (60 g) wild
durch das Salzsäure-Salz reinigt. Bs werden 41*30 g 3"
(3f3-Dipb^i^l-propyl-acetyl)-amiiio-propioneäureaiiildoxlm
erhalten. Schmp. 125-130 0C. Ausbeute? 70,5 %· Hach Uakristallisiexung
aus Benzo'- schmilzt das Produkt bei 130-132 0O.
6f76 g von diesem /jiidoxim werden auf die la Beispiel
7 beschriebene Weifjo nit Aethylaqetat umgesetzt.
Es werden 5»90 g 3-/2-(3,3~Diphenyl-propyl-acetyl-amino)-äthyl/-5~methyi-oxadiasol
erhalten* Ausbeute 80 %·
^ ^0 BAD ORIGINAL
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3-5.
>~7^; O. 'ach Umkri.Htallisierung Aus Cyclohexan
dac «'ro· UKt bn i. 8S 0C.
oi" v.ntien in 20 ml ssiftGÜureanhydrid gelöst. Das
ch wild eine Stunde lang ntehengelassen und dann
auf 100 g iSis gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden filtriert und mit Afasaer gewaschen. Ee werden
l?,lr> r, O-Accty 1-3-Ο,3-<ϋρ1ΐΡη3Γ1-ρΓορ71-acetylaoino)-propionsäurearaidoxju
erhalten. Schmp·t 129-132 0C. Nach
Umkristallisierunp; aus Aethylacetat schmilzt das Produkt bei 140 0C.
12 g der obigen Acyl verbindung werden in 50 ml ftrridln
gelöst und 4 Stunden lang unter Verwendung eines Btlokflusskilhlere zum Sieden erhitzt. Nach Eindampfen werden
11,30 g kristallines 3-/2-(3»3-Diphenyl-propyl-acetyl-amino)-äthyl/-5-methyl-l,2,4-oxadiazol
erhalten. Schmp.t 65-70 0C.
Nach Umkristallisierung aus Aethylacetat schmilzt das Produkt bei 85 0C
Auf die im Beispiel 1 beschriebene JSfoise wurden die f ölgenden
Verbindungen hergestelltι
Die Ausgangsstoffe, die erhaltenen Produkte und ihre physikalischen Konstante werden in der folgenden Tabelle
zusammengefasstt
Bei- Ausgangsstoff (II) spiel
Produkt (I)
Schmp· C
3-(2-i>-Me thy 1-anll inoäthyl)-5-me
thy1-1,2,4-oxadiazol
3-(2-Anilino-äthyl)-5-phenyl-l,2,4-oxadiazol
l-(p-tolyl)-
3-amino-^f-
pyrazolin
l-Phenyl-3-
amino-^-
pyrazolin
130-132 (aus Wasser)
165-168 ( aus 96 %-igen
Aethanol)
3-(2-p-Methyl-anilino-Ithyl}-5-phenyl-lt2,4-oxadiazol
l-(p-methylphenyl)-3-
amino—Λ"— pyrazolln
- 11 -
130-132
( aus iVasser)
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BAD ORDINAL
6· 1,79 g (0,01 Molo) |i-Phonylaiaino~pripionsäureamidoxiia
werden in 10 ml Pyridin gelöst, worauf 2,1 p-ToluoleuliOnsäurechlorid
unter Rühren und Kühlen so zugetropft werden, dass die Temperatur nicht über 20 0C steigt· Das
Keaktionsgemisch wird 3 Stunden lang auf Wasserbad erhitzt, worauf das Py rid in unter vermindertem Druck abdestilliert
wird· Der Rückstand wird mit 4 ml einer wässrigen n-Natriumhydroxyd-Lösung und 5 ml 96 %-igem
Äethanol verreibt und dann abgekühlt· Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser basefrei
gewaschen. Ss werden 1,06 g l-Pher^l-3~amino-/f-pyrazolin
erhalten. (Ausbeute: 66 %) Aus Äethanol umkristallisiert
schmilzt das Produkt bei 168-169 0C. 7· 7tI6 S (0,04 Mole) fl-Phenylaminopropionsäureamidoxim und
10,6 g (0,12 Mole) Aethylacetat werden in 140 ml wasserfreiem Äethanol gelöst. Das ]eaktionsgemisch wird zu einer
Lösung von 0,92 g Natrium und 60 ral wasserfreiem Äethanol gegeben und 8 Stunden lang gekocht. Während der
Reaktion neben einer braunen Färbung ist eine Kristallausscheidung
zu bemerken. Das Äethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Kückntand werden 100
ml 7/asner gegeben, wobei sich ein öl von dem .'/asser abscheidet.
Das öl wird zwecks Kristallisierung verrieben· Die ^rißtalle werden filtriert, mit ,Yasser gründlich gewaschen
und getrocknet. Es worden 7,5 g Produkt erhalten. Schmp.t 50-54 0C. Das so erhaltene Produkt wird mit
Petroläther extrahiert. Hs worden 6,2 (Ausbeute 76,5 %)
3-(2-Phenylaminoäthyl)-5-me1 Iiyl-l,2,4-oxadiazol erhalten. Schmp.: 55-57 0C
Analyse: Bezeichnet Gefunden
CnH13N5O(203,23) C% 65,04 65,26
Wo 6,45 6,48
N% ?'J,€6 20,67
8-11· Die folgenden Verbindungen /iorden auf die im Beispiel
7 beschriebene «Veise hergestellt. Die Aucn^ngsstoffe,
BAD ORIGINAL
- in - 109808/2269
die erhaltenen Pi. "hikte und ihre physikalischen Konstante
sind in der folgenden Tabelle zusammengefasstι
Bei spiel |
Amidoxim (IV) | Ester (V) erhaltenes Oxadiazol | 3- ( 2-p-N itroanilino- | Schmp. 0C |
8. | 3-p-N itro-anili- | Aethyl- | -5-methyl-l,2,4- | 138-140 |
nopropionsäure- | acetat | oxadiazol | (aus wasser | |
amidoxim | freiem | |||
3-(2-p-Methy1- | Aethanol) | |||
9. | 3-(p-Toluidino) | Aethy I- | anilinoäthy1)-5- | 62 |
propionsäure- | acetat | methyl-1,2,4-oxa- | (aus Petrol- | |
amidoxim | diazol | äther) | ||
3-(2-Anilino-äthyl)- | ||||
10. | 3-Anilino- | Aethy I- | 5-phenyl-l,2,4- | 83-85 |
propionsäure- | "benzoat | oxadiazol | (aus Aethy1- | |
amidoxim | acetat-Petrol· | |||
5-(2-p-Methylanili- | äther-Gemisch | |||
11. | 3-(p-Methyl- | Aethyl- | noäthy1)-5-phenyl- | 72 |
anilino)-pro- | benzoat | 1,2,4-oxadiaz öl | (aus Qyclo- | |
pionsäureamid | hexan) | |||
oxim |
12. 26,5 (0(182 UoIe) ^-Phenylaminopropionsäurenitril werden in 150 ml Aethanol gelöst, worauf eine in 50 al Wasser
anfertigte Lösung von 28,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid
und 34t 4 g Natriumhydrogencarbonat zugetropft wird. Das
Gemisch wird 8 Stunden lang unter Bückfluss gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 200
ml Wasser gegeben· Zwecks Kristallisierung wird das öl
verrieben. Nach Kuhlen werden die Kristalle filtriert. Bs
werden 26,2 g ß«-Pheny!propionsäureamidoxim erhalten,
ßchap.J 88-92 0O. Nach Umkristallisierung aus einem Gemifleh
von Aethylacetat-Benzin (1:1) ändert sich der
Schmelzpunkt nicht.
- 13 -
BAD ORIGINAL 109808/2268
C % | Berechnet | 2038919 | |
Analyse: | H % | 60,30 | Gefunden |
C9H13N5O (179,22) | N % | 7,32 | 60,6 |
23,45 | 7,43 | ||
23,7 | |||
13-14. Die folgenden Verbindungen werden auf die in Beispiel
12 beschriebene V/eise hergestellt· Die Ausgangsstoffe, die erhaltenen Produkte und ihre physikalischen Konstante werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst1
spiel (III)
3-(p-Hitro-anilino)- 3-(p-»itro-anilino)- 130-135
propionitril propionsäure-amidoxim (aus Wasser)
3-(p-«ethyl-anilino)- 3-(p-Üethyl-anilino)- 100
propionitril proplonsäureamidoxim (aus Aethyl-
aoetat)
15. Bin Gemisch von 1,99 g(0,0062 Mole) l-(3,3-Dlphenyl-
propyl)-3-amino-£-pyra«olin-AcetylderiTat, 20 ml wäseriger n-Natriuahydroxyd-Löeung und 20 nl 96 %-igem
" Aethjlalkohol wird 3 Stunden lang gekocht· Die klare,
gelbe Lösung wird abgekühlt, worauf die ausgeschiedenen
Kristalle filtriert, mit Yfasser baaefrel gewaschen und
unter Infralampe getrocknet werden· Bs werden 1,61 g
l-(3,3-Diphenylpropyl)-3-amino-^f-5igrra«olia erhalten«
(Ausbeute 92 %) Schmp. 1 159-161 0O. Hach ütokristallis ie rung schmilzt das Produkt b'ei 163-165 0Q.
Analyse 1 | 0 | Bei | % | CO CD | HMt | 1 | Gefunden |
O18H21H5 (279,37) | H | % | 77, | 37 | 77,17 | ||
N | % | 7, | 50 | 7,42 | |||
15, | 13 | 15,34 | |||||
- 14 - | BAD ORIGINAL | ||||||
09808/2269 | |||||||
Duo aus der >sd mit salzcäurem Aethanöl gebildete
DihyArochlorid schmilzt bei 160 0O. Nach Umkristalliaierung
aus Salzsäuren Aethanol ändert eich der Schmelzpunkt
nicht·
Analyse: | (352,29 | C % | Berechnet | Gefunden |
C18H23N3C12 | H % | 61,40 | 61,54 | |
N % | 6,58 | 6,50 | ||
01 % | 11,92 | 11.86 | ||
20,10 | 20,33 | |||
16-20.
Ee wird durch Hydrolyse der Acetyl-Verbindung alt elassäurem Aethanol dasselbe Produkt erhalten.
Die folgenden Verbindungen werden auf die in dem Beispiel
15 beschriebene Weise hergestellt·
Bei- Acyl-Deriwfc (I)
spiel
Erhaltenes Amine—
Derivat (I)
Schmp· C
16·
17·
Das ß-Piperidino-propi- 1-(3» 3-Diphenyl-propy 1)
onyl-Derivat des 1- -3
(3ι3-Diphenyl-propyI)-3-amino-/f-pyrasolins
l-BenByl-3-amino-jjf
pyrazoline-
18· Das Acetyl-Derivat des
1-/2- (3,4-Dimethoayphenyl)-äthyl/-3-aaino-
l-Benzyl-3-amino-/fpyrazolin
1-/2-(3., 4-Dimethoxyphenyl)-äthyl/-3-
-py raz olin
-py raz olin
163-165
(aus 96 %-igem Aethanol)
73-80 (aus
Cyclohexanol I&drochlorid
238 (aus Wasser-Methanol
158-160
(aus Aethylacetat); Hydrochlorid
182-185 (aus
9%ß
Aethanol)
Aethanol)
- 15 -
BAD ORIGINAL
109808/2269
19· Dae Acetyl-Derivat d 3 l-Cyclohexy^-amino- 86-88 (aus Qyolo-
> ■*-* rid 233 (aus
f- pyrazoline wasserfreiem Aetha
nol)
20· Das Acetyl-Derirat des l-n-Butyl-3-amino- 65-70 (aus Petrol-■-pyrazoline
serfreiem Aethanol)
21» Zu einer aus 50 ml wasserfreie* Aethanol und 1,84 g Natrium
angefertigter Natriumäthylnt-Löaung wird eine Lösung von 24 g (0,03 Mole) £-(3*3-Diphenylpropylumino)-propions&ure-amidoxim,
19*9? g (0,^4 Mole) Aethylaoetat
und 350 al wasserfreiem Aethanol gegoBson. Dan lieaktionngemisch
wird 8 Stunden lang gekocht, worauf Alkohol abdestilliert wird. Zu dom Rückstand worden 200 ml Wasser
gegeben und dann wird es mit Chloroform extrahiert» Die ohlorofozmige Lösung wird getrocknet und eingodapft. Zu
dem öligen Rückstand (24,6 g) werden zwecks Kriutallisierung
20 al Aethanol gegeben. Es werden 1,7 g des kristallinen Aaidoxim-Ausgangsstoffes erhalten· Schmp.ι
157-160 °C· Aus der Wässrigen Phase scheiden auch 4,15 β Aaidoxin-Auegungsstoff aus· Schmp·t 157-160 0O* Das alkoholische
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der harzige Rückstand zwecks Kristallisierung
▼errieben· Es werden 19»3 g l-(3»3~Diphenylpropyl)-3-acetylamino—^-
pyrazolin erhalten· Schmp· t 88-92 0O. (Ausbeute 75 %)·
22-27« Die folgenden Verbindungen werden auf die Im Beispiel
21» beschriebene Weise hergestellt»
BAD ORIGINAL
109808/2269
Bei- Amydoxini-Aus- &Pter-Ausgangs- Produkt (I)
spiel gangsstoff (IV) stoff (V)
Schmp. 0O
22. 3-(3,3-Diphenylpropyl)-aminopropionsäure-
23· 3-(3,3-Diphenylpropyl)-aminopropionsäureamidoxim
24· 3-Benzylaminopropionsäureamidoxim
25. 3-/2-(3,4-Dime thoxy-pheny1) ·
äthyl/-aminor propionsäureamidoxim
26· 3-Gyolohexylamino-propionsäure
amidoxim
27. 3-n-Butylamino-propionsäure
amidoxim
fi-piperidino" propionsäure äthy!ester
Salicylsäure* äthy!ester
Aethylacetat
Aethylacetat
Aethylacetat
Aethylr '!"ät
Das ^-Piperidino- 119-120 propionyl-Derivat (aus Aethy1-des
l-(3»3-Dipye- acetat-Petnyl-propyl)-3-amiroläther-Ge-ηο~Δ-pyraz
οlins misch
Das Salicylsäure Derivat des 1-(3,3-Diphenylpropyl)-3-amino-^f-py
raz olins
Das Acetyl-Derivat
des 1-Benzyl- 3—amino—/\~* pyra—
ζölins
1-/2-(3,4-Dime thoxy-phenyl)-äthyl/-3-amljao-
^J-pyrazolin
Das Acetyl-Derivat
des 1-Oyclonexyl-3-amino-
-pyraz olins
Das Acetyl-Derivat
des 1-n-Bu-
pyrazoline
178
(aus Isopropa-
nol)
145 (aus Ben-
zol-Cyclo-
hexan-Gemisch)
115
(aus Aethylacetat)
130-132 (aus Aethyl· acetat-Petroläther)
63-65
(aus Petrol-
äther)
28· 26,44 (0,1 Mole) jl^(3,3-i>:.phenylpropylamino)-propionsäure-nitril
werden in 100 ml ,!ethanol gelöst und es
wird eine Iftrdroxylamin--I*öi»iarjß von 14 g Hydroxylaminhydrochlorid
und 16,8 g Nutr.luiahydrogencarbonat in 50
109808/2269
Bl Wasser zugetropft. Das Gemisch wild auf Wasserbad
4 Stunden lang gekocht. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der wässrige Bückstand mit
200 ml Wasser verrieben, filtriert, mit Wasser gewaschen
und dann getrocknet. Als Produkt werden so 29 g rohes f-(3,3-DiphenylpropylajBino)-propionsäureamidoxia erhalten, welches ohne Reinigung verwendet werden kann.
Schmp.ι 155-158 0C. (Ausbeute: 97 %). Nach Umkristallisierung aus Aethanöl schmilzt das Produkt bei 158-160 0C*
Analyse s | (297, | 38) | N% | Berechnet | Gefunden |
G18H23H3O | 14,13 | 13,97 | |||
Das mit wasserfreiem salzsaurem Aethanol gebildete Dihydrochlorid schmilzt bei 209-211 0C.
O18H25Ol2N3O (370,31) 0 %
58,40
H % 6,81
N %
11,35
Cl %
19,15 19.02
29-32· Die folgende Verbindungen werden die im Beispiel 28·
beschriebene Weise hergestellt.
spiel stoff (VI) AmidQgl» (III)
Gefunden | 42 |
58, | 00 |
7, | 17 |
11, |
29. ^/^Oi^Diatthoay- 3-/2-<3,4-Dliwth<»y- 108-110
p&Wi)-äifcyl/-*mtno~ piweylMtttflAeaifto- (aue Aethylprepioaitril propiofiiiuxtAmldoxlm acetat)
3-I§Biyl«fflino«propio- 3«Befiiylamino-proplon- Hydrochloric!
gluresmidoxia 167 au» 96 ^
- 18 -
109808/2269
Ai
31· 3-Cy clone xyl-amino- 3-Cydohexyl-araino- 119
propionitril propionßäureamidoxia (aus Wasser)
32· 3-n-Butylamino- 3-n-Butylamino-pro- 82-85
propionitril pionsäuroamidoxim (aus Aethy1-
acetat-Petroläther-Gcmiscli)
33· Es werden 211,3 g (1,0 Mole) 3,3-Diphenylpropylamin
mit 53,1 g (1,0 Mole) Acrylnitril während einer Stunde unter wässrigem Kühlen vermisch, worauf die Lösung auf
Wasserbad 8 Stunden lang erhitzt wird· Die dicke Flüssigkeit (264 g) wird abgekühlt und zwecks Kristallisierung
verrieben. Es wird mit guter Aisbeute fJ-(3»3-Diphenylpropylaoino)-propionsäurenitril
erhalten. Schmp.s 54 0. Spt 195-197 °C/O,1 Hemm. Das rohe Nitril kann ohne Peinigung
verwendet werden.
Analyse: | (264 | ,36) | C | % | Berechnet | Gefunden |
C18H20N2 | H | % | 82,10 | 81,96 | ||
N | % | 7,67 | 7,44 | |||
10,64 | 10,56 | |||||
34· 2,79 g (0,01 Mole) £-(3»3-Diphenyl-propylamino)-propionsäureamidoxim
werden in 15 ml wasserfreiem lyridin gelöst und dann werden bei Kaumtemperatür, unter wässrigem f
Kühlen und unter Kühren 2,1 g (0,011 Mole) p-Toluolsulfochlorid
langsam zugetropft· Demnach wird das Beaktionsgemisch
auf Wasserbad 3 Stunden lang erhitzt, worauf das lyridin unter vermindertem Druck abdestilliert
wird. Der Bückstand wird zwecks Kristallisierung mit 10 ml wässriger Natriumhydroxyd-Lösung verrieben. Die
ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es we:rden 2,0 g 1-(3,3-Diphenyl-irropyl)-3-amino-^-pyrazolin
erhalten. Schrnp. s 159-161 0O. (Ausbeute« 72 %).
- 19 -
109808/2269
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IR1 R1I IR-N-CH R-N-CHR4- N CH - R^ H - N CH - RV N /C CH IlNH NR1
IR-N-CH
I ICH - R2NH(worin H eine Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, oder Arylgruppe bedeutet, welche Gruppen gegebenenfalls substitu-1 ?iert sein können j R und R ein Wasserst off atom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl oder Arylgruppe bedeuten und R4 ein Wasserstoff atom oder das Acylradikal einer organischen Carbonsäure darstellt) und deren Salzen dadurch gekennzeichnet , dass man- 20 -109808/2269a) eine Verbindung dor Κο2.**K1 E2 I IR-H-C-CH-O-Nfi; η η σoder deren Salz (worin R, R1 und R2 die obige Bedeutung halsen; R* eine gegebenenfalls substituierte Alkyl, Aralkyl, oder Arylgruppe bedeutet und Tr Wasserstoff oder ein Acylradikal ist) mit einer Base behandelt; oderb) die -W-N- Bindung durch Entfernung eines Moleküls der Formel R^-OH aus einer Verbindung der Formel IIIR1 R2 IlR-NH-O-CH-O-NH9 I HH NOR512 ioder deren Salz (worin R, R und R die obige Be- "deutung haben und "Br ein Wasserstoff atom oder ein Acylradikal bedeutet) ausbildet; oder c) eine Verbindung der Formel IV- NH R1 R2 C
I!- NH2 I I N - OR4 R -Ο
Ιο
ιH H - 21 - .BAD ORiOINAL10980 8/2269(worin R, R und P die obige Bedeutung haben und R4 ein Wasserstoffatom oder das Acylradikal einer organischen Carbonsäure bedeutet) oder deren Salz mit einem Ester der Formel V* R6 - O - R7umsetzt (worin R das Acylradikal einer organischen Carbonsäure und R' eine Alkylgruppe bedeutet)und erwünschten*alle eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, N-acyliert oder erwünachtenfalle eine Verbindung der Formel I, in welcher R* Acyl bedeutet, durch Desacylierung in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt in welcher R Wasserstoff darstellt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt·2· Verfahren nach Methode a) dee Anspruches I9 dadurch gekennzeichnet, dass dia Umsetzung in Gegenwart Ton Wasser durchgeführt wird.5· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel II in einer wässrigen oder wässrig-alkoholischen Alkalihydroxydlösung behandelt wird.4· Verfahren nach Methode a) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird·5· Verfahren nach Methode b) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung der Formel III in Gegenwart eines organischen Lösungsmittel mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird·6· Verfahren nach Anspruch 51 dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III mit einem Säureanhydrid oder Säurehaioßenid erhitzt wird·- 22 -BAD ORIGINAL 109808/2269«37· Verfahren na -h Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III mit Acetanhydrid, BenzoylChlorid, Chlorameiaensäureäthylester oder p-TozylChlorid umgesetzt wird·8· Verfahren nach liethode c) des Anspruches 1, dadurch gekenzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von Alkalialkoholaten oder Erdalkalialkoholaten durchgeführt wird·9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung im alkoholischen Medium durchgeführt wird·10· Verbindungen der Formel I und deren Salze (worin |R, B , B und B die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben mit der Uaesgabe, dans B für eine unsubstituierte Phenylgruppe nicht stehen kann)·11· Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo-alkylpruppe mit 5-6 Kohlenstoff atomen, eine Diphenylalkylginippe, eine Hitrophenyl-. llethylphenyl-, Benzyl- oder Dinethoxyphenäthylgruppe | B und B Wasserstoff und B4 Acotj'l, Propionyl, f-Piperldino-propionyl, Benzoyl oder IfydiOxybenzoyl bedeuten ·12. l-(p-Mitrophenyl)-3-an&no-^f- pyraiolinj1—(p-Tolyl)-3-aeino-2y-pyrazolini gl<O»3-Dipb.enyl-propyl)-3-aiaino-jfr-pyrazolin| "l-Bensyl-3-amino-/f-pyraaolinfl-/2-(3,4-Dlaethoxy-phenyl)-äthy 1/-3-8JnIJiO-Zf- pyrazolinil-n-Butyl-3-a^iino-/f-pyrazolinfAcetylderivat des l-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-amino-fl-Piperidino-propionylderivat des l-(3f3-Diphenylpropyl)-3-amiJio-/j-pyrazoliiia|BAD ORIGINAL - 23 -109808/2269Salicylsäurelerivat des l-(3i3-Diphenyl-propyl)--py raz ölj ns;Acetylderivat des l-3enzyl~3~amijio-^-pyrazolin8| Acetylderivat des l-/2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl/-3-amino~^-pyrazolins jAcetylderivat des l-Cyclohexyl-3-amino-^-pyrazölins;Acetylderivat des l-n-Butyl-3-amino-^-pyrazolins und deren Salze·13· Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer neuen Verbindung der Formel I (worin E, R1, R2 und R4 die im Anspruch 10 angegebene Bedeutung haben), oder deren Salz·14· Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 13 in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Emulsionen, Suspensionen oder Injektionen.15· Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 13 oder 14 gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 12 oder deren Salz·16· Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach einem der Ansprüche 13-151 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder deren Salz mit geeigneten inerten, festen oder flüssigen Trägern und gegebenenfalls mit Hilfsmitteln vermischt.17. Photographische Mittel gekennze ich-, n e t durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren Salz·BAD ORIGINALTO 9808/2269
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