DE2036421B - - Google Patents
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Description
IO
in der R1 und R2 Methylgruppen oder R1 eine Methylgruppe
und R2 eine Äthylgruppe bedeutet, A eine Hydroxyl- oder Äthoxygruppe und B eine
Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, 2-Benzothiazolyl-
oder 2-BenzoxazoIylgruppe ist, und ihre pharmakologisch
verträglichen Salze.
2. Arzneimittel zur Senkung des Blutcholesterinspiegels, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
Wirkstoffen des Anspruchs 1 und üblichen Trägerstoffen.
Ϊ1
X —C —CO—A
R2
25
Die Erfindung betrifft neue Phenoxycarbonsäure-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel zur Behandlung
von hohem Blutcholesterinspiegsi oder
Lipidspiegel.
Die Atherosclerose ist eine Krankheit der Erwachsenen,
für die es bisher keine befriedigende Therapie gibt. Die Ursache der Atherosclerose ist bis heute nicht
bekannt. Histopathologisch zeigt sich die Erkrankung in der Ablagerung von Cholesterin oder Lipiden im
Blut. Eine Anzahl von experimentellen und klinischen Befunden wurde berichtet, die daraufhinweisen, daß
die Verringerung von erhöhtem Blutcholesterinspiegel besonders wichtig ist zur Verhinderung der Atherosclerose.
Aufgabe der Erfindung war es, neue Phenoxycarbonsäure-Derivate zu schaffen, die wirksam den
Blutcholesterinspiegel senken und praktisch ungiftig sind. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind somit Phenoxycarbonsäure-Derivate
der allgemeinen Formel I
40
in der R, und R2 Methylgruppen oder R1 eine Methyl-
und R2 eine Äthylgruppe bedeutet, A eine Hydroxyl- oder Äthoxygruppe und B eine Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-,
2-Benzothiazolyl- oder 2-Benzoxazolylgruppe ist, und ihre pharmakologisch verträglichen
Salze.
Die Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen &>
Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze können in an sich bekannter Weise dadurch
hergestellt werden, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel II
65
(H)
in der R1. R2 und A die vorstehende Bedeutung haben
und X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist. umsetzt, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt
entweder verestert oder verseift und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure durch Umsetzung mit einer
Base mit pharmakologisch verträglichem Kation in das Salz verwandelt.
Bei der Umsetzung des Phenols der allgemeinen Formel II mit Chloroform und einer Carbonylverbindüng
der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer Base wird mindestens 1 Mol Chloroform in ein
Gemisch eingetropft, das 1 Mol des Phenols sowie mindestens 1 Mol der Carbonylverbindüng der allgemeinen
Formel III enthält. Die Umsetzung wird in Gegenwart von mindestens 3 Mol der Base durchgeführt.
Beispiele für verwendbare Basen sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Reaktion wird
bei Temperaturen von 20 bis 1500C und während 30 Minuten bis 40 Stunden durchgeführt. Die Umsetzung
kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels oder in Gegenwart von
überschüssigem Chloroform und bzw. oder überschüssiger Carbonylverbindüng der allgemeinen Formel
III durchgeführt werden. Beispiele für inerte Verdünnungsmittel sind Dioxan, Benzol und Toluol.
Gemäß der anderen Ausfuhrungsform können die Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel
I auch durch Umsetzung des Phenols der allgemeinen Formel II mit dem Ca^bonsäure-Derivat
der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Wenn der Rest X in dem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen
Forme! IV ein Halogenatom bedeutet, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, wird folgendermaßen
gearbeitet: Das Phenol der allgemeinen Formel II wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol.
Toluol oder einem Alkohol, suspendiert oder gelöst und anschließend mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid,
Alkalimetallalkoholat. einem Alkalimetall, Alkalimetallhydrid, einem Alkalimetallcarbonat
oder einem organischen tertiären Amin, wie Pyridin, oder einemTrialkylamin, behandelt. Anschließend
wird das Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IV in das Gemisch eingetropft. Die Umsetzung
wird bei Temperaturen von 10 bis 15O0C und während
30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt in üblicher Weise
aufgearbeitet und das Rohprodukt gereinigt.
Wenn der Rest X in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV eine Hydroxylgruppe bedeutet,
wird die Kondensationsreaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder ρ Toluolsulfonylchlorid,
durchgeführt.
Die freien Phenoxycarbonsäuren der allgemeinen
Formell, in der A eine Hydroxylgruppe bedeutet,
körnten in üblicher Weise durch Umsetzung mit einer Base mit pharmakologisch verträglichem Kation in
das entsprechende Salz verwandelt werden. Beispiele für verwendbare Basen sind wäßrige Lösungen von
Alkalimetallhydroxiden, Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallbicarbonaten
oder Ammoniak. Man kann die freie Säure auch mit einem Alkalimetallalkoholat in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in
einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol oder mit einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder
-bicarbonat in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton oder Methanol, und erforderlichenfalls
in Gegenwart einer geringen Menge Wasser umsetzen. Die erhaltenen Alkalimetallsalze können
durch Umsetzung, z. B. mit Calciumchlorid, in die en isprechenden Erdalkalimetallsalze verwandelt werden.
Die meisten der auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen Salze sind wasserlöslich. Die wasserlöslichen
Salze können durch Waschen einer wäßrigen Lösung der Salze mit einem organischen Lösungsmittel
und anschließende Zugabe der wäßrigen Lösung zu einem wasserlöslichen polaren Lösungsmittel gewonnen
werden, in welchem die Salze unlöslich sind. 2s
Man kann auch die wäßrige Lösung z. B. in einem Sprühtrockner eindampfen Auf r<;.ese Weise können
die Salze in Pulverform erhalten werden.
Sofern die Salze in Wasser nur '. ;nig löslich sind,
können sie durch Filtration, anschließendes Waschen u !id Reinigen mit einem organischen Lösungsmittel,
w ie Äther oder Benzol, gewonnen werden. Sofern sich die Reinigung der freien Phenoxycarbonsäuren der
allgemeinen Formell durch Umkristallisation oder ähnliche Verfahren schwierig gestaltet, wird die Säure
zunächst verestert und anschließend der Ester chromatographisch gereinigt. Der erhaltene gereinigte Ester
wird hierauf zur freien Säure verseift
Die verfahrensgemäß eingesetzten Phenole der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten
Methoden hergestellt werden, z. B. durch Kondensation
eines Cycloalkyldiens mit Phenol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder
Phosphorsäure, oder nach dem in der Zeitschrift J. Am. Chem. Soc, Bd. 48 (1926) S. 783, oder Bd. 75
(1953) S. 5967, beschriebenen Verfahren.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch aus 5 g p-(2-Cyclopentenyl)-phenol und 50 g Aceton wird mit 7,7 g Natriumhydroxid versetzt.
Sodann werden 10 g Chloroform in das Gemisch bei 30 bis 35°C unter Rühren eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 131/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach werden die Lösungsmittel abdestilliert, während das Gemisch gleichzeitig mit Wasser versetzt
wird. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Hierbei fallen 2,4 g p-(2-Cyclopentenyl)-phenoxyisobuttersäure
vom F. 69 bis 72° C aus.
Beispiele 2 bis 8
Gemäß Beispiel 1 werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Ausgangsverbindungen | Phenol | B | (g) | R1-CO-R2 |
Base
I |
Tabelle I | Reaktionszeit | Produkt |
physikalische
Eigenschaften |
|
p-( I -Cyclohexenyl )-
phenol (0.65 g) |
'Il ._ | ΓΓρ.) | Phenoxycarbonsäure | |||||||
p-(2-Cyclohexenyl)-
phenol (5 g) |
CH3COCH3
(20 g) |
NaOH
(2.7 g) |
12 Stunden
(Rückfluß) |
B R1 AdV-O-C-COOH 1 |
F. 85 bis 900C | |||||
Bei
spiel |
p-(2-CyclohexenyI)-
phenol (10g) |
CH3CCCH3
(30 g) |
KOH
(14.6 g) |
CHCl3
[Tp] |
16 Stunden
(Rückfluß) |
(Sl | F. 87 bis 89 C | |||
2-(o-Hydroxyphenyl)-
benzothiazcl (11.35 g; |
CHjCOC2H5
(65 g) |
KOH
(29.4 g) |
JgI _ |
22 Stunden
(Rückfluß) |
p-(l-Cyclohexenyl)-
phenoxyisobutter- säure (0.5 g) |
nP = 1,5340 | ||||
2 |
2-(p-Hydroxyphenyl)-
bcnzothiazol (15 g) |
CH3COCH3
(60 g) |
KOH
(15,9 ξ) |
2g
[30 bis 35 C] |
27 Stunden
(Rückfluß) |
p-(2-Cyclohexenyl)-
phenoxyisobutter- säure (5 g) |
F. 106 bis 1080C | |||
3 |
2-(o-Hydroxyphenyl)-
benzothiazol (25 g) |
CH3COCH3
(80 g) |
KOH
(36,2 g) |
7.2 g
[35 C] |
26 Stunden
(Rückfluß) |
a-[p-(2-Cyclohexenyl)-
phenoxy]-a-methyl- buttcrsäure (5,3 g) |
F. 190 bis 192° C | |||
4 |
2-(o-Hydroxyphenyl)-
benzoxazol (15 g) |
CH3COC2H5
(I50g) |
KOH
(56 g) |
13.7 g
[35 bis 40"C] |
24 Stunden
(Rücknuß) |
2-(2'-Benzothiazolyl)-
phenoxyisobutter- säure (8 g) |
n? = 1,6398 | |||
5 |
CH3COCH3
(60 g) |
NaOH
(16,4 g) |
15g
[35 bis 451 C] |
11,5 Stunden
(Rückfluß) |
4-(2'-Benzothiazolyl)-
phenoxyisobutter- säure (10,0 g) |
F. 107 bis 1100C | ||||
6 |
20 g
[35 bis 40° C] |
a-[2-(2'-Benzothia-
zolyl>-phcnoxy]- (i-methylbuüersäure (20 g) |
||||||||
7 |
30 g
[35 bis 45"C] |
2-{2'-Benzoxazolyl)-
phenoxyisobutter- säure (8 g) |
||||||||
10.5 g
[35 bis 40"C] |
||||||||||
USD
Ein Gemisch aus 5 g p-(2-Cyclöhexenyl)-phenol und
50 ml wasserfreiem Toluol wird mit 3 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt.
Danach werden in das Gemiscb unter Rühren 21,6 g 2-BrömisobuttPTsäureäthylester in Toluol gelöst eingetropft.
Das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 bis 600C erwärmt, anschließend wird das Toluol abdestilliert
und der Rückstand an Aluminiumoxid chroma- ίο
tographisch gereinigt Zunächst wird mit n-Hexan und anschließend mit Gemischen aus η-Hexan und
Benzol mit abnehmendem Hexangehalt eluiert. Schließlich wird mit Benzol eluiert. Es werden 2,3 g
ρ -(2 -Cyclohexenyl) - phenoxyisobuttersäureäthylester erhalten; n? = 1,5161.
Gemäß Beispiel 9 werden die in den Beispielen 10 und 11 genannten Verbindungen erhalten.
ο - (2 - Cyclohexenyl) - phenoxyisobuttersäureäthylester;n?
= 1,5110.
2-{2'-BenzothiazoIyl)-phenoxyisobuttersäureäthylester;F. 51 bis 54° C.
3,2 g ρ - (2 - Cyclopentenyl) - phenoxyisobuttersäure
werden in 30 ml 99%igem Äthanol und 20 ml Benzol
gelöst. Das Gemisch wird mit 2 Tropfen Schwefelsäure versetzt und 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierbei
wird das bei der Veresterung entstehende Reaktionswasser zusammen mit den Lösungsmitteln abdestilliert,
wobei gleichzeitig entsprechende Mengen des Lösungsmittels wieder zugeführt werden. Nach
beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, die Lösungsmittel werden abdestilliert,
und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid
clnOmatographisch gereinigt. Es werden 2,0 g p-(2-Cyclopentenyiypheiioxyisobuttersäureäthylester
erhalten;«'?' = 1.5132.
Gemäß Beispiel 12 werden aus 1,7 g o-(2-Cyclohexenyl)-phenoxyisobuttersäure
0,7 g dvs entsprechenden Äthylesters erhalten; nj" = 1,5108.
Beispiele 14 bis 18
Gemäß Beispiel 12 werden die in Tabelle II aufgeführten
Verbindungen hergestellt.
Ausgangsverbindungen | Alkohol | Benzol | |
spiel | Phep oxycarbonsäure | (ml) | (ml) |
(g) |
99%
Äthanol (60 ml) |
— | |
(4 |
a-[p-(2-Cyclopente-
nyl)-p' enoxy]- a-methylbuttersäure (1.5 g) |
99%
Äthanol (100 ml) |
|
i5 |
a-[p-(2-Cyclohexe-
n yl (-phenoxy ]- o-methvlbuttersäure (5 g) |
99,5%
Äthanol (70 ml) |
Benzol
(30 ml) |
16 |
2-(2'-Ben7othiazolyl)-
phenoxyisobuiter- säure (10.5 g) |
99.5%
Äthanol (100 ml) |
Benzol
(2 ml) |
17 |
4-(2'-Benzothiazolyi;-
phenoxyisobutter- säu'e (10 g) |
99,5%
Äthanol (70 ml) |
Benzol
(30 ml) |
18 |
u-[2-(2'-Benzothia-
zoIyD-phenoxy]- a-methylbultersäure (10.5 g) |
H2SO4 (Tropfen)
1 m!
Reaktionszeit. | Produkt | physikalische |
Std. | Phenoxycarbonsäureester | Eigenschaften |
(Tp.) | te) | ηϊ = 1.5149 |
19 Stunden | a-[p-(2-Cyclopenienyl)- | |
(Rückfluß) | phenoxy]-a-methyl- | |
butlersäuieäthylester | ||
(0.8 g) | η? = 1.5200 | |
20 Stunden | a-[p-(2-CycIohexcnyl)- | |
Rückfluß) | phenoxy]-a-methyl- | |
buttersäureäthylester | ||
(3.2 g) | F. 53 bis 55° C | |
12 Stunden | 2-(2'-Benzothiazclyl)- | |
(Rückfluß) | phenoxyisobuttersäure- | |
äthylester | ||
(7 g) | F. 119 bis 120°C | |
2 Stunden | 4-(2'-Benzothiazolyl)- | |
(Rückfluß) | phenoxyisobutteirsäure- | |
äthylester | ||
(8 g) | n? = 1.6155 | |
6 Stunden | n-[ 2-(2'-Benzoth iazolyl )- | |
(Rückfluß) | phenoxyl-a-methyl- | |
buttersäureäthylester | ||
(6.8 g) | ||
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können z. B. oral verabreicht werden. Gewöhnlich
beträgt die orale Tagesdosis bei Erwachsenen 0,01 bis 10 g, vorzugsweise 0,05 bis 3 g. Die Arzneistoffe
können in üblicher Form zur oralen Verabreichung konfektioniert werden, z. B. in Kapseln, in flüssiger
Form, als Tabletten oder als Pulver. Zur Herstellung von Arzneipräparaten kann der Arzneistoff mit üblichen
pharmakolog'iäch verträglichen Trägerstoffen
vermischt werden.
Die Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei der Erniedrigung des B'utcholesterinspiegels
wurde an Mäusen untersucht, denen intravenös 5Ή)mg/kg »Triton WR 1339« (d.h. ein
oxyäthyliertes tert. - Octylphenol - Formaldehydkondensat)
injiziert wurde. Die Testverbindungen wurden oral in Dosen von 50 mg/kg unmittelbar nach der
Injektion der »Triton«lösung sowie 24 Stunden später verabfolgt. Danach wurden die Mäuse zur Analyse
des Serumchclesterinspiegeli! getötet. Die Senkung des Cholesterinspiegcls wurde nach folgender Gleichung
berechnet:
Cholesterinspiegelsenkung (%) =
C-T
C-N
der Kontrollgruppe,
T = Serumcholesterinspiegel (mg/100 ml)
der mit der Testverbindung behandelten Gruppe. N = Serumcholesterinspiegel der unbehandelten
Gruppe.
In Tabelle III sind die Ergebnisse zusammengestellt.
Verbindung von Beispiel | Cholesterinspiegel- senkung. % |
I | 80 |
2 | 50 |
3 | 40 |
4 | 26 |
5 | 52 |
6 | 41 |
Verbindung von Beispiel | Cholcslcrinspicgcl Senkung. % |
|
5 | 7 | 34 |
8 | 17 | |
9 | 35 | |
10 | 20 | |
10 | 11 | 50 |
12 | 41 | |
13 | 20 | |
14 | 64 | |
•5 | 15 | 60 |
16 | 50 | |
17 | 27 | |
18 | 36 | |
20 | p-Chlorphenoxyisobuttersäure- | 14 |
äthylester (s. Nature, Bd. 194 | ||
[1962], S. 948) |
20954«
Claims (1)
- Patentansprüche:L Phenöxycarbonsäure - Derivate der allgemeinen FormellO —C—COA
R2R1
Ο—C—CO—A(Din der B die vorstehende Bedeutung hat, entweder mit Chloroform und einer Carbonylverbindüng der allgemeinen Formel IIIR1-CO-R2 (III)in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base oder mit einem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IV
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2431561A1 (de) * | 1973-07-02 | 1975-01-30 | Sumitomo Chemical Co | Cycloalkylphenoxycarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2431561A1 (de) * | 1973-07-02 | 1975-01-30 | Sumitomo Chemical Co | Cycloalkylphenoxycarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
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