DE2029447A1 - Verfahren zur Herstellung neuer hetero cyclischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer hetero cyclischer Verbindungen

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DE2029447A1
DE2029447A1 DE19702029447 DE2029447A DE2029447A1 DE 2029447 A1 DE2029447 A1 DE 2029447A1 DE 19702029447 DE19702029447 DE 19702029447 DE 2029447 A DE2029447 A DE 2029447A DE 2029447 A1 DE2029447 A1 DE 2029447A1
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DE19702029447
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Stephan. Dr.. Allschwil; Huguemn. Rene Dr Remach; Guttmann (Schweiz)
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Sandoz AG
Basel / Schweiz Case 100-3094
Frankfurt a.M., den 15.-6.1970 SK/lr.
Verfahren zur Herstellung neuer hetero-
cyclischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Salze mit Säuren sowie pharmazeutische Zubereitungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man
a) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man die Verbindung der Formel II in Form ihrer Salze, z.B. (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5,o-dioxo-lOb-hydroxy-S-isopropyl-S-(propyl-1)-octahydro-8H-oxazolo(3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungemittel resp. Lösungsmlttelgemlsoh "irv-Anwesen-
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heit eines basischen Kondensationsmittels mit reaktionsfähigen, funktioneilen Derivaten von Säuren der allgemeinen Formel III kondensiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt
b) zu der Verbindung der Formel Ia5 indem man die Verbindung der Formel Ib in Anwesenheit einer starken Base und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch methyliert und die so erhaltene Verbindung der Formel Ta gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt«,
Bei der erfindungsgemässen Kondensation nach a) können als reaktionsfähige, funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III ihre gemischten Anhydride mit Trifluor« essigsäure oder mit Schwefel säure $ ihre Säurechlorld-hydro» chloride, ihre Azide verwendet werden,, Ebenso kann das Additionsprodukt aus einem Imidhalogenld eines N-di (nieder·).· alkylsubstituierten Carbonsäureamide,, wie Z0Bo Dimethyl^·-'·.-'v formamid oder Dlmethylacetamiäa eingesetzt werden0 -
Der Zusatz der Verbindung der Formel II erfolgt in Fora
ihrer Salze. Als salzbildende Säure wIipcI vorzugsweise S
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Eine vorzugsweise AusfUhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Trifluoressigsäure in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei -20° bis -10° umsetzt und'die so erhaltenen gemischten Anhydride aus Trifluoressigsäure und Verbindungen der allgemeinen Formel III mit der Verbindung der Formel II in Form ihrer Salze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie Pyridin und Homologe, bei -20° bis -10° umsetzt und das Reaktionsgemisch noch kurze Zeit bei Temperaturen von etwa -10° und 0° ausreagieren lässt.
Eine vorzugsweise AusfUhrungsform besteht weiterhin darin, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem Gemisch einsetzt. Dieses enthält beispielsweise neben Lysergsäure oder 1-Methyllysergsäure Isolysergsäure bzw. 1-Methylisolysergsäure und 6-Methyl-A ' -ergolen-8-carbon-
Oq
säure bzw. l-Methyl-6-methyl-A * -ergolen-8-carbonsäure.
Ein Gemisch von Lysergsäure, Isolysergsäure und 6-Methyl-Δ '"-ergolen-8-carbonsäure kann direkt durch saprophytische Züchtung des Pilzstammes NRRL 5080 der Species Claviceps paspali Stevens et Hall erhalten werden. Dieses Gemisch lässt sich durch
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Erhitzen auf 150° im Vakuum trocknen und wird vorzugsweise in trockener Form verwendet.
Bei der Herstellung der gemischten Anhydride von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Trifluoressigsäure wird das Verhältnis der Ausgangsprodukte so gewählt, dass bezogen auf 1 Mol der trockenen Verbindungen der allgemeinen Formel III 1 bis 1,4 Mol Trifluoressigsäureanhydrid und 2 Mol Trifluoressigsäure eingesetzt werden. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch können z.B. Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Propionitr.il, N-Methylpyrrolidon, Methylenchlorid oder deren Mischungen verwendet werden.
Die Reihenfolge der Zugabe der Reagentien zur Herstellung der gemischten Anhydride ist vertauschbar. So können beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel III in wasserfreier Form in einem der obenerwähnten organischen Lösungsmittel suspendiert und durch Zugabe von 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 2 Mol Trifluoressigsäure in Lösung gebracht werden, worauf man anschliessend 1,2 Mol Trifluoressigsäureanhydrid einträgt, oder beide Reagentien werden zugleich in eine Suspension der Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel zugetropft. Ausserdem ist es möglich, die Zusatzfolge von Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid su vertauschen»
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Da die so erhaltenen gemischten Anhydride der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Trifluoressigsäure sehr zersetzlich sind, werden sie·unmittelbar als Lösung weiterverarbeitet. In diese Lösung der gemischten Anhydride wird nun sofort die Verbindung der Formel II in Form ihres Salzes, z.B. als Hydrochlorid eingetragen. Durch Zusatz eines grösseren Ueberschusses einer tertiären organischen Base bei -20° bis -10° wird die Base der Formel II in Freiheit gesetzt, die spontan mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III reagiert. Wahlweise kann die Reihenfolge der Zugabe der Base und "der Verbindung der Formel II in Form ihres Salzes vertauscht werden.
Nach einer weiteren AusfUhrungsform verwendet man die gemischten Anhydride von Säuren der allgemeinen Formel III mit Schwefelsäure und führt die Kondensation in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart einer tertiären organischen Base bei -10° bis 0° mit der Verbindung der Formel II in Form ihres Salzes durch.
Nach einer weiteren Ausführungsform verwendet man die Säurechlorid-hydrochloride der Säuren der allgemeinen Formel III und führt die Kondensation in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer tertiären organischen oder schwachen anorganischen Base bei -10° bis
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0° mit der Verbindung der Formel II in Form ihrer Salze durch.
Nach einer weiteren Ausführungsform verwendet man die Azide von Säuren der allgemeinen Formel III und führt die Kondensation in Anwesenheit einer tertiären organischen Base bei Temperaturen von etwa 0° bis Zimmertemperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit der Verbindung der Formel II in Form ihrer Salze durch.
Nach einer weiteren Ausführungsform wird ein Salz der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines N-di(nieder)-alkylsubstituierten Säureamids einer aliphatischen Monocarbonsäure und eines Chlorierungs- und Bromierungsmittels sowie eines säurebindenden Agens miteinander umgesetzt.
Die Verbindung der Formel Ia kann erfindungsgemäss auch erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel Ib in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, z.B. Alkalimetallalkoholate oder Alkalimetallamide, methyliert und das so erhaltene Methylierungsprodukt gegebenenfalls in seine Säureadditionssalze überführt.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen
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Methylierungsverfahrens besteht darin, dass man einer Lösung eines nieder aliphatischen Alkohols, wie Aethanol, in flüssigem Ammoniak portionenweise metallisches Natrium oder Kalium zufügt und die Entfärbung der Lösung abwartet. Zu der so erhaltenen Lösung des Metallalkoholates wird bei ca. -1IO0 unter gutem Rühren die Verbindung der Formel Ib zugesetzt und nach deren Lösung Methyljodid zugegeben, der Ammoniak am Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen wässriger Alkalimetallcarbonat-LÖsung und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Methylenehlorid entfernt. Für diese Reaktion verwendet man. pro Mol der Verbindung der Formel Ib vorzugsweise etwa 5 Mol Alkalimetallalkoholat und ungefähr den gleichen Ueberschuss Methyljodid.
Die neuen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen
Heilmittel» Insbesondere beeinflussen sie
Formel I sind wertvdUe&ie Sekretion vom luteotropen Hormon (Prolactin), indem sie dieses entweder hemmen oder fördern, ohne dass sie wesentliche Kreislaufwirkungen oder zentrale Wirkungen aufweisen. Die spezifische Beeinflussung der Prolactinsekretion kann für die Steuerung (oder Kontrolle) der Milchproduktion grösserer oder ökonomisch wichtiger Säugetiere und anderer vom Prolactin abhängiger, physiologischer und pathologischer Prozesse verwendet v?erden. Die Prolactinhemmung bei Ergonorcornin äussert sich bei der Hemmung der Pseudogravidität der Ratte sowie bei der Hemmung der Lakta-
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BAD ORIGINAL
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tion beim Kaninchen.
Die Prolactinförderung bei l-Methyl-ergonorcornin äussert sich bei der Induktion der Pseudogravidität der Ratte. Für obige Wirkungen sind Dosen von 0,1 bis 5 mg/kg zu verwenden.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel I für grössere Säugetiere soll zwischen 1 und 15 mg betragen.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in Analogie zu den Namen anderer, bereits bekannter Mutterkornalkaloide mit Trivialnamen bezeichnet oder ihre Bezeichnung vom Grundgerüst der Formel IV abgeleitet. Die Verbindung der Formel IV soll als Ergopeptin bezeichnet werden. Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin FL Methyl bedeutet, wird das Präfix "1-Methyl"dem Namen vorangestellt.
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- NH
N-CH
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Ib
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CH
CH
CH OH
I2JV...
O=
10 9 10a 8
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3 4
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III
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N-CH,
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IV
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Beispiel 1; Ergonorcornin (2>ß~Isopropyl-5'a-n-pröpylergopeptin)
2,68 g (10 mMol) eines wasserfreien Gemisches von 40 % d-
O Q
Lysergsäure, 40 % 6-Methyl-A ' -ergolen-8-carbonsäure und 20 % Isolysergsäure werden in 25 ml abs. Dimethylformamid durch Zugabe von 2,28 g (20 mMol) Trifluoressigsäure gelöst und unter Rühren auf -10° gebracht. Bei dieser Temperatur tropft man innert 5 Minuten eine Mischung von 2,52 g (12 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid in 12 ml abs. Acetonitril zu und rührt die Lösung noch 10 Minuten. Anschliessend trägt man unter starker Kühlung 1,73 S (5 mMol) (2R,5S11IOaS, 1ObS)-2-Amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5~(propyl-1)-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2S l-c]pyrazin-hydrochlorid und 12 ml Pyridin ein und rührt das Reaktionsgemisch noch 1 Std. zwischen -10° und 0° weiter. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 200 ml Methylenchlorid und schüttelt mit 100 ml 2 N Natriumcarbonatlösung gut durch. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Mach Umkristallisieren mit Essigester erhält man das ErgonorcorniHi, Smp. 175-177°, [a]p° = »75° (c = 1,5 Pyridin).,
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Beispiel 2: Ergonorcornin (2'<3-Isopropyl-5 'a-n-propylergopeptin)
37,2 g (115 mM) d-Lysergsäureehlorid-hydrochlorid und 20/8 g (60 inM) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-propyl-octahydro-8H-oxazolo[>,2-a)pyrrolo- [2,l-c]pyrazin~hydrochlorid werden in 300 ml Dimethylformamid suspendiert und bei -10° gerührt. Innerhalb von 15 Minuten werden 11,5 ml wasserfreies Pyridin zugetropft, wobei die Suspension allmählich in Lösung geht. Man rührt noch 90 Minuten bei 25°. Nach Zusatz von 60 ml 4N Natriumcarbonat lösung dampft man unter vermindertem Druck bei 30° zur Trockne, löst den Rückstand mit einem Gemisch- von 1000 ml Methylenchlorid/Methanol (8:2) und 200 ml ^N Natriumearbonatlösung auf und trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit 3 χ 200 ml 4N Natriumcarbonatlösung gewaschen, die vereinigten wässrigen Phasen mit 4 χ 500 ml Methylenchlorid/Methanol (8:2) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Tierkohle getrocknet und zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Nach Umkristallisieren mit Essigester erhält man das Ergonorcornin. Smp. 175 - 177°» (ojp° « -75° ( ο « 1,5 Pyridin).
Beispiel 3: l-Mathyl-ergonorcornin (l-Mathyl-g'fl-iaoproflyl* SO-n-propyl-ergopeptin)
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In eine Lösung von 0,49 g Na-metall in 100 ml flüssigem Ammoniak wird unter Rühren innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 2 ml abs· Äethanol in 2*5 ml abs» Aether zugetropft, wobei sich die anfänglich tiefblaue Lösung ent» färbt. Anschliessend trägt man 1,31 g trockenes Ergonorcornin ein, rührt noch 5 Minuten bis zu dessen vollständiger Lösung und tropft I3 65 g Methyljodid in 2 ml abs. Aether bei -40° innerhalb von 5 Minuten zu«, Nach 1/2 Stunde Rühren bei derselben Temperatur wird die klare Lösung vorsichtig erwärmt und der Ammoniak'im Teilvakuum abgesaugt. Der verbleibende gelbe Rückstand wird in einem Gemisch von 50 ml Methylenchlorid und 50 ml tanz» wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst«, Die organische Phase wird mit wässriger Natr iumbi car bonat lösung, dann mit 30 ^iger Kochsalzlösung gewaschen* Nach Trocknen der vereinigten organischen Pha» sen und Abdestillieren des Lösungsmittels bei 50° wird nach Aufnehmen und Kristallisieren des Rückstandes in Essigester ein bereits dUimschiohtehroinatographlseh reifes 1-Methyl-ergonoreornin vom Zp0 P230 erhalten« *>0 ίο]^° β »88° (ο - I4I Fyridin).
Das als Ausgangsmaterial verwendete
Amino-3,6-dio3ce-10bhydro-eH-oxezolo-[ ># 2-a J pyrrol© [2,1-e wird folgendermassen
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pyrazin
2^,9 ß (0,1 Mol) N-Carbobenzoxy-L-prolin und 13,5 S (0*1 Mol) frisch destillierter L-Norvalin-methylester werden in 100 ml Essigester gelöst und bei 5-100C tropfenweise unter Rühren mit 22,6 g (0,11 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in . 25 ml Essigester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei 40°C gerührt, der ausfallende Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat zuerst mit IN Salzsäure und dann mit IN Ammoniumhydroxid gewaschen. Nach Einengen der Essigesterlösung -gibt man Petroläther zu und filtriert den auskristallisierten N-Garbobenzoxy-L-prolyl-L-norvalin-methyl-
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ester ab. Smp. 98°, [o-3-q = +8° in Essigsäure.
J56,2 g (0,1 Mol) N-Carbobenzoxy-L-prolyl-L-norvalin-methylester werden in 400 ml Methanol gelöst und mit 2 g Palladium ■ (.10 #ig) auf Aktivkohle bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand in 100 ml m-Xylol gelöst. Die Lösung wird mit 40 mg Benzoesäure versetzt, ca. 20 ml des Lösungsmittels abdestilliert und anschliessend das Reaktionsgemisch während 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen der Lösung wird sie zur Kristallisation angesetzt.
Innerhalb einiger Tage bei ca. O0C erhält man kristallisiertes (3S,8aS)-l,4-Dioxo-3-(propyl-l)octahydropyrrolo-
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[1,2-aJpyrazin. Smp. 134°C; [a] Jj0 = -135° (ί 2°), c = 1 # in Aethanol.
isopropyl-5-(propyl-1)octahydro-8H-oxazolo[5,2-a]pyrrolo-
78,4 g (400 mMol) (3S,8aS)-l,4-Dioxo-5-(propyl»l)octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin werden in 200 ml Dioxan gelöst, 144 g N-Aethyl-diisopropylamin und 120 g (400 mM) d-2~Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurechloridmonoäthylester zugegeben und während 3 Stunden unter Rühren auf 70° erwärmt» Die erhaltene dicke Masse wird in 600 ml Eisessig gelöst und in Anwesenheit von 25 g 10 $iger Palladiumkohle bei 50° und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme werden nochmals 5 S Katalysator zugegeben und weiterhydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat bei 30° zur Trockne gebracht und der Rückstand in Essigester gelöst, mit 1 N Salzsäure und anschliessend mit 1 N NaHCO,-Lösung gewaschen und die organische Lösung zur Trockne abgedampft. Das erhaltene (2R , 5S41IOaS, lObS) ^-^ethoxycarbonyl-j^o-dioxo-lObhydroxy-2-isopropyl~5-(propyl-1)octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[2,l-cjpyrazin wird in einem Gemisch von 100 ml Dioxan und 550 ml 2 N Natronlauge gelöst und H- Stunden bei 25° aufbewahrt» Nach Abkühlen auf 0° wird mit K N Schwefelsäure auf pH 7,5 eingestellt, zur Hälfte des Volumens ein» gedampft^ mit Essigester gewaschen und die wässrige Phase
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mit 4 N Schwefelsäure auf pH 1 angesäuert und mit Essigester extrahiert, Dieser Essigesterextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne abgedampft und der Rückstand aus Aether umkristallisiert. Das so erhaltene (2R,5S,1OaS,lObS)-2-Carboxy-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-1)octahydro-8H-oxazolo[3* 2-a]pyrrolo[2,1-c] pyrazin schmilzt bei 152-153° (Zers.), [a]^ = +31° (c = 1 in Dimethylformamid).
c) (2R,5S,10aS,10b3)-2-Chloroformyl -3,6-dioxo-lOb-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-1)octahydro-8H-oxazolo[3,2-a] pyrrolo[2,1-c]pyrazin
27 S (130 niM) Phosphorpentachlorid werden in einem Gemisch von 320 ml wasserfreiem Diäthyläther und 320 ml Petroläther suspendiert, 60 Minuten bei 25° gerührt, auf 10° abgekühlt, 34 g (100 mM) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-3,6-dioxo-10bhydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3>2-a]-pyrrolo[2,1-c]pyrazin zugegeben und die Suspension während 4 Stunden bei 25° gerührt. Nach Filtration wird die kristalline Masse mit Aether/Petroläther (1:1) gewaschen und im Vakuum unter Feuchtigkeitsausschluss getrocknet. Man erhält so das (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chloroformyl-3,6-dioxo-10bhydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3,2-a)-pyrrolo[2,1-c]pyrazin, Smp. 115-117° (Zers.), [cejjj = +33° in Methylenchlorid, das unbeständig ist und so rasch wie möglich für den folgenden Synthosesehritt verwendet wird,
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Bei Verwendung von Phosphorpentabromid als Halogenierungs» mittel gelangt man zum entsprechenden (2R5SS^lOaSj1IObS)-2»Bromoformyl»3,6~dioxo-10b~hydroxy~2<=isopropyl»5-(propyll)octahydro-8H-oxazolo [3, 2-a] pyrrolo [2,1-c 1 pyrazin.
d) (2R, 5S, 1OaS, lObS) -S-Benzyloxycarbonylamino-^, 6~dioxo» 10b-hydroxy»2-isopropyl-5-(piOpyl=»l)octahydro-8H-oxazolo[3,2-aj pyrrolo[2,l~c]pyrazin
Zu einer Mischung von 250 ml Methylenchlorids 34 ml Wasser und 11,3 g (3-73 mM) Natriumazid werden allmählich bei -5° unter sehr kräftigem Rühren 23^5 g (67 mM) (2R,5S,10aS, 10bS)»2-Chloroformyl»3i>6=.dioxo-10b=hydroxy-.2=.isopropyl-5°· (propyl-1 )ootahydro-8H-oxazolo [~}s 2-a] pyrrolo [2S l~c ] pyrazin zugegeben und noch 6 Minuten gerührto Nach Trennen der Phasen wird die wässrige Phase mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 1 N Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft» Der Rückstand wird in 130 ml wasser- und alkoholfreiem Chloroform gelöst, 10,3 (96 mM) Benzylalkohol zugesetzt, 90 Minuten am Rückfluss erhitzt, eingedampft und der kristalline Rückstand aus Bi= äthyläther kristallisiert. Man erhält s© das lObS )-2»Benzyloxy-carbonylamino=3i 6=äioxo«10 isopropyl-5-(propyl»l)oütahydro°8H-oxagol©[352-a]pyrrol© [2$ l-o J pyrazin vom Srnp* 205-207*% ί©!?0 » Ό9® (ο » X in
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e) (2R, 5SAOaS, lOb
propyl-5-(propyl-^^^ [2,1-G]pyrazin-hydrochlorid
49,5 g (111 mM) (2R,5S,10aS,10bS)-2~Benzyloxycarbonylaniino-3, 6-dioxo~10b-hydroxy-2.-isopropyl.-5- (propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in einem Gemisch von 200 ml Dimethylformamid und 500 ml Dioxan gelöst, 34 ml 4 N Salzsäurelösung in Dioxan und 12 g 10 #ige Palladium-Kohle zugegeben und bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert, der Katalysator mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat zur Trockne gebracht. Nach Kristallisieren des Rückstandes aus 100 ml Tetrahydrofuran wird das (2R-, 5S,10aS,10bS)-2-Amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-1)octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo-
20 [2,1-c]pyrazin-hydrochlorid vom Smp. 142° (Zers.), [a]D =
+29° (c = 2 in Trifluoressigsäure) erhalten.
Der als Ausgangsprodukt in Stufe b) verwendete d-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurechloridmonoäthylester kann wie folgt hergestellt werden:
a') 2-Benzyloxy-2-isopropylrnalonsäurediäthylester 133 S (0*5 Mol) 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester und 110 g (0,6 Mol) Diisopropylsulfat werden vorgelegt und innerhalb von 90 Minuten eine aus 15 g Natrium und 300 ml abs. Aethanol
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bereitete Natriumalkoholatlösung unter Rühren und leichtem Kühlen (etwa auf 55-45°) zugetropft. Man rührt anschliessend 2 Stunden bei 45° und dann 1·Stunde bei 60°. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Eisessig neutralisiert und 1,5 1 Wasser zugesetzt» Zur Aufarbeitung extrahiert man mehrmals mit Aether, wäscht die vereinigten ätherischen Phasen mit verdünnter wässriger Natriumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser„ Die ätherischen Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende gelbe OeI wird zur Reinigung·bei 0,1 mm Hg und einer Badtemperatur von 200° destilliert0
b1) 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester 924 g (3,0 mM) 2«Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester werden in 2400 ml Aethanol gelöst, unter Rühren 4400 ml (6,15 mM) einer l„40 N Lösung von Kaliumhydroxid in Aethanol zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 25° gerührt. Nach Zusatz von 3000 g Eis wird mittels ca. 120 ml konz. Phosphorsäure auf pH 8,0 gestellt und das Aethanol bei 30-40° im Vakuum entfernt. Nach Zusatz von 3000 ml destilliertem Wasser wird mit ea„ I80 ml 4 N Natronlauge auf pH 8-9 gestellt. Die so erhaltene hellgelbe Lösung wird mit 3 χ 1000 ml Aether extrahiert s wobei der ätherische Extrakt jedesmal mit je 60 ml einer 10 $igen Natriumbicarbonatlösung gegenextrahiert wird und die vereinigten Natriumbicarbonatextrakte der'wässrigen Lösung
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zugegeben werden. Die alkalische, wässrige Lösung wird auf -5° gekühlt, mit 3000 ml Aether überschichtet und anschliessend unter starkem Rühren mit ca. 840 ml konz. Phosphorsäure langsam auf pH 2 angesäuert. Die beiden Phasen werden getrennt und die wässrige Phase noch mit 2 χ 6θΟ ml Aether extrahiert. Die vereinigten AetherlÖsungen werden solange mit je 6θΟ ml Wasser gewaschen (4-5 mal), bis das Waschwasser den pH-Wert 4 erreicht hat, wobei das'Waschwasser jedesmal mit 100 ml Aether zurückextrahiert wird. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit 2 χ 6θΟ ml 30 ^iger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, eingeengt und im Hochvakuum zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es hinterbleibt ein zähflüssiges, leicht gelbliches OeI, das sich im Dünnschiehtchromatogramm (Kieselgel), Fliessmittel: Methanol und Chloroform/Methanol (7:2)» als
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homogen erweist, n^ = 1,4988.
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c!) R(+)-2-Benayloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester
Zu einer Lösung von 2330 g (8,32 Mol) rac, 2-Benzyloxy-2« isopropylmalonsäuremonoäthyl'ester in 15 1 über Natriumdraht stehendem Aether v/erden unter heftigem Rühren und Feuchtigkeitsausschluss l46o g (8,83 Mol) 16 Stunden bei 50D im Hochvakuum getrocknetes C -Pseudoephedrin zugegeben, mit 1 g des aus C-Pseudoephedrin und S(-)~2-Benzyloxy-S-isopropylmalonsäuremonoäthylester gebildeten Diastereomeren. angeimpft und zwei Tage bei 0° stehen gelassen» Es bildet sich eine Kristallkruste, die abdekantiert und mit 1000 ml wasserfreiem Aether gewaschen wird» Die ätherische Lösung wird mit 3000 g Eis versetzt und unter sehr starkem Rühren vorsichtig mit konz„ 'Phosphorsäure angesäuert. Nach Trennung der Phasen wird die wässrige Phase noch mit je 3 χ 1000 ml Aether extrahiert» Die vereinigten ätherischen Phasen werden nun mit je 5 χ 2000 ml V/asser gewaschen und das Waschwasser jedesmal mit je 500 ml Aether, die der vereinigten Aetherphase zugegeben.werden» extrahiert. Das pH des letzten'Waschwassers soll ea„ 4 be» tragen. Nach Waschen der ätherischen Phase mit 2000 ml 30 %-iger Kochsalslösung wird über Natriumsulfat getrocknet und die Lösung zur Trockne gebracht» Es verbleibt ein dickflüssigöliger Rückstand, der» bei 30® im Hochvakuum während 16 Std0 im Rotationsverdampfer0 unter langsamen Drehen zur Gewichtsgetrocknet wird«. Das rUckbleibendes an R(+)-2-Benzyl-
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oxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester angereicherte OeI wird in 12 1 über Natriumdraht stehendem Aether gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluös und heftigem Rühren 1127 g (6,8l Mol) l6 Stunden bei 50° im Hochvakuum getrocknetes d-Pseudoephedrin zugegeben. Nach Auflösung (2-3 Minuten) und Impfen mit dem aus d-Pseudoephedrin und R(+)-2~Benzyloxy-2-isopropylmalonsäureathylester gebildeten Diastereomeren wird die Lösung während 2 Tagen bei 0° stehen gelassen. Die Kristallkruste wird dekantiert und die kristalline Masse mit je 5 χ 1000 ml wasserfreiem Aether gewaschen. Das so erhaltene, aus R(+)~2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester und d-Pseudoephedrin gebildete Diastereomere wird in 5000 ml Aether suspendiert, unter Rühren 3000 g Eis und 685 ml konz. Phosphorsäure zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit je 3 x 1000 ml Aether extrahiert und die vereinigten ätherischen Lösungen mit je 5 x 1000 ml Wasser gewaschen, die jedesmal mit je 300 ml Aether gegengewaschen werden. Das pH des letzten Waschwassers soll 4 betragen. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit 1000 ml 30 #iger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingeengt und im Hochvakuum unter langsamen Drehen in einem Rotationsverdampfer getrocknet. Der Rückstand ist im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel in Chloroform/Methanol (7;3) (Entwicklung mit
Kaliumporrnanganat) homogen. [α3β = 8,2° (c = 5,0 in Aethanol)
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d! ) s( + )-2-Benzyloxy-2"lsoproOylmalor.säurechloridmonoäthylester
E (3*5 mM) R(-f)-2-Benzyloxy-2»isopropylmalonsäuremonoäthylester werden in 1500 ml Methylenchlorid gelöst, auf -20° abgekühlt, eine Lösung von 5ßO ml (3,85 mM) Dimethylformamid in 530 ml Methylenchlorid zugegeben, anschliessend unter kräftigem Rühren eine Lösung von 328 ml (4,55 mM) Thionylchlorid in 328 ml Methylenchlorid zugetropft, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch noch während l6 Stunden bei 25° gerührt. Das Methylenchlorid wird bei 30° im Vakuum abgedampft und die Badtemperatur anschliessend von 30° auf 70° erhöht. Sobald die Destillation aufhört, wird diese im Hochvakuum während 3 weiteren Stunden bei 70° Badtemperatur fortgesetzt, wobei ein weisses Nebenprodukt, das mit V/asser sehr heftig reagiert, sublimiert. Es bleibt eine heterogene, dunkelbraune Mischung zurück, die über Nacht bei -15° aufbewahrt wird» Eine dunkle kristalline Masse scheidet sich aus. Die Flüssigkeit wird unter Feuchtigkeitsausschluss abdekantiert und unter Feuchtigkeitsausschluss im Hochvakuum zweimal ohne Fraktionierung bei einer Badtemperatur von l4o° destilliert, wobei jede Destillation 3 Stunden nicht überschreiten soll (Destillationstemperatur 120°/ 0,3 mm Hg und 1050ZO1,05 mm Hg)» Man erhält so eine leicht gelbliche Flüssigkeit* ΐζ° * 1,5008, Ια]ζ° = 51*3° (c = 5,0 in Benzol).
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Claims (12)

- 25 - 100-3094 Patentansprüche;
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze,
2. Ergonorcornin
5· 1-Methyl-ergonorcornin
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangt, indem man die Verbindung der Formel II in Form ihrer Salze, z.B. (2R,5S,10aS, 10bS)-2-Amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-cJ-pyrazin-hydrochlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel resp. Lösungsmittelgemisch in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels mit reaktionsfähigen, funktioneilen Derivaten von Säuren der allgemeinen Formel III kondensiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls In ihre Säureadditionssalze UberfUhrt
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b) zu der Verbindung der Formel la gelangt, indem man die Verbindung der Formel Ib in Anwesenheit einer starken Base und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch methyliert und die so erhaltene Verbindung der Formel Ia gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige, funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R, obige Bedeutung hat, ihre gemischten Anhydride mit Trifluoressigsäure oder mit Schwefelsäure, ihre Säurechlorid-hydrochloride, ihre Azide oder das Additionsprodukt aus einem Imidhalogenid eines N-di(nieder)-alkylsubstituierten Carbonsäureamids, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethy!acetamid, verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 4 und 5» dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Trifluoressigsäure in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei »10® bis 0° umsetzt, die so erhaltenen gemischten Anhydride aus,Trifluoressigsäure und Verbindungen der allgemeinen Formel III mit der Verbindung der Formel II in Form ihrer Salze in einem
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unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines grossen Ueberschusses von tertiären organischen Basen bei -20° bis -10° umsetzt und das Reaktionsgemisch noch kurze Zeit bei Temperaturen von unter 0° ausreagieren lässt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet; dass man als Ausgangsmaterial ein Gemisch, welches neben Lysergsäure oder 1-Methyllysergsäure Isolysergsäure bzw. 1-Methylisolysergsäure und 6-Methyl-A * -ergolen-8-
Qq
carbonsäure bzw. l-Methyl-6-methyl-A * -ergolen-8-carbonsäure enthält, verwendet.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel Ia und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel Ib in Anwesenheit von starken Basen methyliert und die so erhaltene Verbindung der Formel Ia gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Alkalimetallalkoholat verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Alkalimetallamid verwendet.
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202P447
11. Verfahren nach den Ansprüchen 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylierung in flüssigem Ammoniak mit Hilfe von Methyljodid durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 8, 9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol einer Verbindung der Formel Ib etwa 5 Mol Alkalimetallalkoholat und ungefähr den gleichen Ueberschuss Methyljodid einsetzt.
1>. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R-Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, oder deren Säureadditionssalze enthält.
5700/BA/PR
Der Patentanwalt ί
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