DE2024614A1

DE2024614A1 - Neues Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropandicarbonsäureesters

Info

Publication number: DE2024614A1
Application number: DE19702024614
Authority: DE
Inventors: Jacques Bondy; Buendia Jean Fontenay-sous-Bois; Martel (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1969-05-21
Filing date: 1970-05-20
Publication date: 1970-11-26
Also published as: BE750591A; IL34287A0; DK123292B; DE2024614C3; IL34287A; JPS514988B1; CH527151A; DE2024614B2; GB1305283A; NL7007260A; FR2044449A5

Description

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Neues Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropandicarbonsäureesters

Die vorliegende Erfindung Detrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropandicarbonsäureesters.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung der 3j3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-1'-trans-propeny^-cyclopropan-i-carbonsäure (1R,2R) oder d-trans-Pyrethrumsäure (1R,2R) der allgemeinen Formel I:

C CO₂CH₃

(I)

Die Herstellung der d-trans-Pyrethrumsäure (1R,2R) durch Halbsynthese hat ein großes industrielles Interesse, da diese Säure ein Bestandteil der natürlichen Pyrethrine ist, «üenso wie der sehr wirksamer, synthetischer, insektizider Pyrethrumsäureester,

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wie dem Ester der d-trans-Pyrethrumsäure und des 5-Benzyl-3-furylmethyl-alkohols.

Die Halbsynthese der d-trans-Pyrethrumsäure ist schwierig zu realisieren. Matsui und KoIl. (Agr. Biol. Chem. Jap. 27, 373 (1963)) haben ein Verfahren zur Herstellung der d-trans-Pyrethrumsäure beschrieben, das sehr lang und schwierig durchzuführen ist, und fünf Stufen erfordert, ausgehend von der d-trans-Chxysanthemumsäure.

In dem holländischen Patent (holländische Patentanmeldung

Nr. 68-15987) sind Verfahren zur Herstellung der d-trans-Pyrethrumsäure beschrieben, die darin bestehen, daß man die trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R) mit Phosphonaten oder Phosphoranen umsetzt, die Reaktionsteilnehmer darstellen, die"relativ schwierig herzustellen sind.

Die vorliegende Erfindung hat den Vorteil, daß sie es gestattet, die d-trans-Pyrethrumsäure (1R,2R), durch Kondensation der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R) mit einem üblichen und billigen Reaktionsteilnehmer herzustellen, nämlich mit Propionsäuremethylester.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der d-trans-Pyrethrumsäure (1R,2R) wird durch das beigefügte Schema erläutert. Es ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man in einem wasserfreien basischen Medium die 3j5-Dimethyl-2-formyl-cyclopro-

aer Säurefunktion

pan-1-carbonsäure (1R,2R) II oder eines seiner Salze/mit Propionsäuremethylester III umsetzt, um nach der Reinigung die gewünschte d-trans-Pyrethrumsäure (1R,2R) zu erhalten.

insbesondere Als basisches Mittel verwendet man/ um die Kondensation der 3»3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R) II mit dem Propionsäuremethylester III zu bewirken, ein Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, ein Alkalialkoholat, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaiium-tert.-butylat oder ein Alkaliamid, wie Natriumamid, wobei diese basischen Mittel versetzt werden mit einer sehr geringen Menge niederem wasserfreiem Alkohol, wie Methanol, Ätha-

ZVLV. Zeit
nol oder Isopropanol» Das/bevorzugte basische Mittel wird gebildet durch das System Natriumhydrid-Methanol. ^

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BAD

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Die Kondensation der Säure II oder eines seiner Salze mit dem Propionsäuremethylester III wird bewirkt entweder in Gegenwart eines Überschusses von Propionsäuremethylester oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder einer Mischung von organischen Lösungsmitteln, wie Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Me- "* thanol oder Äthanol.

Um die Kondensation des Propionsäuremethylesters und der Säure II zu bewirken, kann man unter Anwendung eines Überschusses des basischen Mittels den Propionsäuremethylester und die Säure II vermischen, indem man entweder in Gegenwart eines Überschusses des Propionsäuremethylesters odo? in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder in Gegenwart einer Mischung von organischen Lösungsmitteln arbeitet.

Bevor man den Propionsäuremethylester reagieren lässt, ist es dennoch bevorzugt, ihn zunächst mit einem basischen Mittel zu behandeln, derart, um ihn teilweise in seine anionische Form zu überführen (enolisch oder carbanionisch).

zur Zeit
Das/bevorzugte Verfahren besteht darin, daß man ein Alkalisalz der Säure II und insbesondere das Natriumsalz mit dem Propionsäuremethylester reagieren lässt, der vorhergehend mit einem basischen Mittel behandelt wurde, um ihn teilweise in seine anionische Form zu überführen.

Das Alkalisalz der Säure II wird insbesondere durch Einwirkung einer stöchiometrischen Menge eines Alkalialkoholats oder eines Alkalihydroxyds auf die Säure II erhalten in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie einem Alkohol. Das organische Lösungsmittel wird dann durch Destillation und durch Mitreissen durch ein Lösungsmittel, wie Benzol, entfernt.

TJm teilweise in seine anionische Form überführt zu werden, wird der Propionsäuremethylester in der Wärme mit einem basischen Mittel, wie einem Alkalihydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, einem Alkalialkoholat, einem Alkaliamid, behandelt, wobei dieser Reaktionsteilnehmer mit einer sehr geringen Menge eines niederen wasserfreien Alkohols versetzt ist, .... rzu^swoise mit Methanol.

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In dem experimentellen Teil werden Beispiele der verschiedenen Ausführungsformen gegeben.

Das rohe Reaktionsprodukt wird vorzugsweiße gereinigt durch Behandeln mit dem Reagenz T (Trimethylamino-acetohydrazidchlorid), um die Aldehydfraktionen zu entfernen, dann durch überführung in ein Salz, wie in ein Alkalisalz, in das 1-Chininsalz, das Salz von L(+) oder D(-) i-p-Nitrophenyl^-^N-dimethylaminopropan-1,3-diolj Reinigung dieses Salzes durch Kristallisation und Wiedergewinnung der d-trans-Pyrethrumsäure (1R,2R) durch Ansäuern.

Die vorausgehende Behandlung mit dem Reagenz T ist nicht unbedingt notwendig und man kann natürlich auch zur Reinigung der rohen d-trans-Pyrethrumsäure andere Basen verwenden als die oben ^s* genannten.

D^-?e trans-5,J-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R) II, die als Ausgangsmaterial des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet wird, kann hergestellt werden durch Einwirkung von Ozon auf die d-trans-Chrysanthemumsäure gemäß einem Verfahren, wie es beschrieben wird für das Racemat von RYO YAMAMOTO (Scient. Papers Inst. Phys. Chem. Res. J5 193 - 222 (19253). Sie kann auch erhalten werden durch einfaches Verseifen ihres Methylesters, der selbst gemäß einer analogen Weise, wie der oben angegebenen,hergestellt werden kann durch Einwirkung von Ozon im Methanolmedium auf den Methylester der d-trans-Chrysamthemumsäure, gefolgt von einer Reduktion durch Dimethylsulfid des entstehenden Oxydationsproduktes und durch eine Säurebehandlung. Der Methylester der 3,3-Dimethyl-2-formyl-cyolopropan-1-carbonsäure (IS,2R) siedet bei 89⁰C bei 11 mm Hg und sein 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmilzt bei 175⁰C. Die trans-3i3-Dimethyl-2-formy.l-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R) siedet bei 115⁰C bei 0,9 mm Hg und hat ein Drehvermögen von +38° (_c β 1 % Benzol).

Das Verfahren zur Herstellung der Säure II ist in dem französi<sehen Patent Nr. 1 580 475 beschrieben.

Ein Beispiel zur Herstellung der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyc-

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propan-1-carbonsäure (1R,2R) II ist weiter unten zur Erläuterung im experimentellen Teil beschrieben.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Herstellung;; trans~5,3'-Bimethyl"2-formyl--cyclopropan~1-carbonsäure (1R,2R)

Stufe A; Methylester der trans-3^-dimethyl-2-formyl-cyclo-•propan-1 -carbonsäure (IR,2R)

Zu 750 ecm Methanol gibt man 106 g d-trans-Chrysamthemumsäuremethylester (Anmerkung), kühlt die Lösung auf -60⁰C unter Einleiten von Sauerstoff und leitet ozonisierten Sauerstoff ein, bis das Reaktionsmedium sich blau färbt; dies bedarf etwa 8 Stunden. Man leitet noch weitere 30 Minuten ozonisierten Sauerstoff ein, dann Sauerstoff und schließlich Stickstoff. Man bringt die Temperatur des Reaktionsmediums auf -40⁰C, fügt unter Stickstoffatmosphäre 120 ecm Dimethylsulfid hinzu, lässt die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen, rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur, engt durch Destillation unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man fügt den erhaltenen Rückstand unter Stickst off atmosphäre zu 850 ecm einer wässrigen Lösung von 30 %-iger Essigsäure,

bringt die Reaktionsmischung auf 80⁰C, hält sie während fünfzehn Minuten auf dieser Temperatur, kühlt sie ab, extrahiert sie mit Athyläther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 85g des trans-3»3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäuremethylesters (1R,2R), Siedepunkt 11 mm Hg = 89⁰G. Das 2,4-Dinitro-phenylhydrazon schmilzt bei 175°C.

Stufe B; trana-S^-Dimethyl^-foiTnyl-cyclopropan-i-carbon-

säure'(1R_?2R) '

Zu einer Mischung von 500 ecm Methanol, 60 ecm wässriger 5n Natrium-

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hydroxydlösung und 30 ecm Wasser gibt man unter Stickst of f atmos-? phäre 46 g trans^^-Dimethyl^-formyl-cyclopropan-i-carbonsäuremethylester (1R₁2E), der in der Stufe A erhalten wurde, bringt die Reaktionsmischung zum Rückflußsieden, halt sie eine Stunde und 30 Minuten am Rückfluß, eliminiert das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck, verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser, extrahiert mit Äthyläther, wäscht die Ätherextrakte mit Wasser, eliminiert die Ätherextrakte, säuert die wässrige Phase und die vereinigten Waschwasser mit einer wässrigen 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert die wässrige saure Phase mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit einer wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 38,6g trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure (IR,2R), Siedepunkt 115⁰C, 0,9 mm Hg, Ä/ß° · +38° +. 3° (c « 1 % Benzol).

Anmerkung: Der d-trans-Chrysanthemumsäuremethylester kann durch Veresterung der d-trans-Chrysanthemumsäure hergestellt werden, die selbst durch klassische Verfahren hergestellt werden kann, sei es durch die Hydrolyse von natürlichen Pyrethrinen oder sei es durch optische Spaltung der dl-trans-Chrysanthemumsäure, die man synthetisch erhalten hat.

Beispiel 1: 3,3-Dimethyl-2-(2' -methoxycarbonyl-i"¹-trans-propenyl)-cyclopropan-i-carbonsäure (1R,2R)

A) Natriumsalz der 3^3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R)

Zu 3 ecm Methanol gibt man 2,02 g 3»3-I>imethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R), fügt einen Tropfen alkoholischer Phenolphthaleinlösung hinzu, kühlt die Reaktionsmischung auf O⁰C und gibt langsam die Menge einer 0,1 η-methanolischen Natriumhydroxydlösung hinzu, die notwendig ist, um das Phenolphthalein in rosa umschlagen zu lassen. Man entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C, fügt Benzol hinzu, eliminiert es unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C und wiederholt die gleiche Operation zweimal. Man erhält das Natriumsalz der 3>3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R) in Form eines weissen Pulvers.

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B) Kondensation des Natriumsalzes mit dem Propionsäuremethylester

Man "bringt unter Stickstoffatmosphäre eine Mischung von 15 ecm Propionsäuremethylester, 0,75 6 einer Suspension von Natriumhydrid in 50 %-igem Vaselinöl und einen Tropfen wasserfreiem Methanol zum Rückfluß, hält während 3 Stunden am Rückfluß, kühlt ab, fügt in kleinen Anteilen das in Abschnitt A) erhaltene Natriumsalz hinzu, bringt die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 8O⁰C, hält sie 4 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt auf 20⁰C ab,zersetzt das überschüssige Natriumhydrid durch Zusatz von feuchtem Äther, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, extrahiert die wässrige Phase mit Äthyläther, eliminiert die Ätherextrakte, säuert die wässrige Phase an, extrahiert sie mit Äthyläther, wäscht die Ätherextrakte mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie, konzentriert sie unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 2,81 g eines Öles.

C) Reinigungen

Die in Abschnitt B) erhaltenen 2,81 g öl werden in eine Mischung von 19 ecm Äthanol, 4,85 ecm Essigsäure und 2,24 g Reagenz T. (Trimethylaminoacetohydrazidchlorid) eingebracht, man bringt die Reaktionsmischung zum Rückflußsieden, hält sie während einer Stunde am Rückfluß, kühlt sie ab, gießt sie in Wasser, fügt 3»24 ecm wässriger 10 η Natriumhydroxydlösung hinzu, extrahiert die wässrige alkalische Phase mit Äther, wäscht die Ätherextrakte, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 1,95 g eines Öles.

In 19,6 ecm einer Aceton/Wasser-Mischung (80/20) löst man in der Wärme 2,8 g 1-Chinin, fügt die oben erhaltenen 1,95 g öl hinzu, lässt die Lösung langsam abkühlen, isoliert die gebildeten Kristalle durch Absaugen und erhält 1,97 6 des rohen 1-Chininsalzes der d-trans-Pyrethrumsäure (1R,2R). Dieses Salz wird dreimal in Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das 1-Chininsalz der dtrans-Pyrethrumsäure (1R,2R), das man so im reinen Zustand erhalten hat, wird angesäuert unter Rühren mit Hilfe einer Mischung wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung und Äther. Man trennt die wässrige Phase durch Dekantieren ab, sättigt sie mit Natriumchlorid, extrahiert mit Äthyläther, wäscht die Ätherextrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie, engt sie

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durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 3»3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-1'-trans-propenyl)-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R) oder d-trans-Pyrethrumsäure (1R, 2R), &/ψ^α ⁺⁸⁶° (£ - 1 % Tetrachlorkohlenstoff).

Beispiel 2: 3<3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-1'-trans-propenyl)-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R)

Zu einer Mischung von 10 ecm Propionsauremethylester, 2,3 g Natriumhydrid und einem Tropfen wasserfreiem Methanol gibt man unter StickstoffatomoSphäre bei O⁰C 2,84 g 3,3-Dimethyl-2-formylcyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R), verdünnt mit 5 ecm Propionsauremethylester, bringt die Reaktionsmischung auf 80°C, hält sie dort während 4 Stunden, kühlt sie ab und behandelt sie wie in Abschnitt B) des Beispiels 1 beschrieben.

Nach der Überführung in das Chininsalz, das man viermal mit Esßigsäureäthylester umkristallisiert, erhält man die Pyrethrum-Bäure Ä/ß° « +82i5° (c ■ 1 % Tetrachlorkohlenstoff).

Beispiel 3? 3i3-Dimethyl-2-(2*-methoxycarbonyl-1'-trans-propenyl)-cyclopropan-i-carbonsäure (IR,2R)

Eine Mischung von 7 ecm Propionsauremethylester, 2,3 g Natriumhydrid und einem Tropfen wasserfreiem Methanol wird unter Stickstoffatmosphäre auf 80⁰C gebracht und man hält diese Temperatur während einer Stunde.

Man bringt die Reaktionsmischung auf O⁰C, fügt tropfenweise 2,84g 3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carboneäure (IR^2R), verdünnt mit 5 ecm Propionsauremethylester hinzu, rührt die Reaktionsmischung während einer Stunde bei 2O⁰C, dann während 3 Stunden bei 80⁰C und behandelt sie wie in Abschnitt B) des Beispiels 1 beschrieben. ·

Nach der Behandlung mit dem Reagenz T und Transformation in das Chininsalz, das man dreimal in Essigsäureäthylester umkristallißiert, erhält man Pyrethrumsäure (1R,2R), ^Ct/ij * +85», 5° (c, = 1% Tetrachlorkohlenstoff). .

Beispiel 4: 3ι3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-1'-trans-propenyl)-

eye1opropan-11-carbonsäure (1R,2R) UU y ö 4Ö / Ί y VJ

BAD ORIGINAL

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Eine Mischung von 0,88 g Propionsäuremethylester, 8 ecm 1,2-Dimethoxyäthan, 0,55 g Natriumhydrid und einem Tropfen Methanol wird unter Stickstoffatmosphäre auf 80 C gebracht und bei dieser Temperatur während einer Stunde und 30 Minuten gehalten. Man kühlt die Reaktionsmischung auf O⁰C ab und fügt in Suspension in 4 ecm 1,2-Dimethoxyäthan das Natriumsalz der 3>3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R) hinzu, hergestellt wie in Abschnitt 'A) des Beispiels 1, ausgehend von 0,71 g Saurealdehyd, beschrieben. Man bringt die Reaktionsmischung auf 80⁰C, halt sie bei dieser Temperatur während 4 Stunden und behandelt sie wie in Beispiel 1, Abschnitt B) beschrieben.

Nach der Behandlung mit dem Reagenz T unterwirft man das Produkt einer Chromatographie auf Silicagel, indem man mit einer Mischung von Äthyläther/Petroläther (Siedepunkt 35 - 70⁰C), angesäuert mit 0,2 % Ameisensäure, eluiert. Das Produkt wird dann in das Chininsalz überführt, das man aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.

Man erhält so die Pyrethrumsäure (1R,2R), /ot/^⁰ = +84° (c = Tetrachlorkohlenstoff).

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Claims

20246U - ίο - Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung der 3i3--Diniethyl-2-(2^l-methoxycarbonyl-1'-trans-propenyl)-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R) oder d-trans-Pyrethrumsäure (1R,2R), dadurch gekennzeichnet, daß man in einem "basischen wasserfreien Medium die 3j3-Di^me"fchyl-2-formyl-cyclopropan-i-carbonsäure (1R,2R) oder eines ihrer Salze der Säurefunktion mit Propionsäuremethylester umsetzt, um nach dem Reinigen die gewünschte d-trans-Pyrethrumsäure (1R,2R) zu erhalten.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem wasserfreien "basischen Medium die 3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-'i-carbonsäure (1R,2R) mit Propionsäuremethylester umsetzt, den man vorhergehend teilweise durch Einwirkung eines "basischen Mittels in seine anionische· Form gebracht hat.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in wasserfreiem basischem Medium ein Alkalisalz der 3>3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-ca^bonsäure (1R,2R) mit Propion-

,, . " . . . vorhergehend . , . , sauremethylester umsetzt, den man/durch JEinwirkung eines basischen Mittels teilweise in seine anionische Form überführt hat.

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines Überschusses von Propionsäuremethylester durchführt.¹

5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß man in einem wasserfreien basischen Milieu das Natriumsalz der 3» 3~Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-'·carbonsäure ,

^v ^u *■*■■■ vornergehend

(1R,2R) mit Propionsäuremethylester umsetzt, den man/durch Einwirkung des Systems Natriumhydrid/MethanQl teilweise in seine anionische Form überführt hat.

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