DE202013005352U1

DE202013005352U1 - Kombiniertes resorbierbares Polymer

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Publication number: DE202013005352U1
Application number: DE201320005352
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-06-14
Filing date: 2013-06-14
Publication date: 2013-09-09
Anticipated expiration: 2023-06-15

Abstract

Resorbierbarer Stent bestehend aus einer Mixtur PLA/Terpen oder Terpenoid, oder PLLA/Terpen oder Terpenoid und mindestens einer zusätzlichen Beschichtung eines bioresorbierbaren Polymer PLA oder PLLA und mindestens einem Drug zur Verhinderung einer Restenose oder Proliferation an der außenseite des Stents so wie einer Innebeschichtung mit einem endothelial derived growth factor EDGF.

Description

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein resorbierbaren Stent aus mindestens zwei bioresorbierbaren Polymer, insbesondere Periphere und Coronar Stents, welche durch Mischung oder Beschichtung mit einem oder mehreren Terpenoiden, Terpene, Shellac, EDGF''s und oder Drug''s verbunden oder Kombieniert ist und damit eine Verringerung der Restenose und eine erhöhte Einheilung und Rückhaltekraft aufweisen.
Die Implantation von Gefäßstützen, wie beispielsweise Stents, ist heutzutage ein gängiger chirurgischer Eingriff zur Behandlung von Stenosen. Neuere Untersuchungen haben allerdings gezeigt, dass Gefäßstenosen nicht permanent durch eine Endoprothese, insbesondere in Form eines Stents, aufgeweitet werden müssen. Es ist vollkommen ausreichend, das Blutgefäß für einen begrenzten Zeitraum aufzuweiten, da sich das umliegende Gewebe in dieser Zeit regenerieren kann und die Blutgefäße damit stabil genug sind auch ohne Stützung, z. B. durch einen Stent, geweitet zu bleiben.
Die großen Rückstellkräfte der Gefäße nach ihrer Aufweitung sind ein wichtiger Grund für Restenosen. Um Restenosen zu verhindern, müssen die Implantate aus einem bioresorbierbaren Polymer bestehen, welches gut vom Körper abgebaut werden kann und eine Beschichtung aufweist die das Einheilen des Stents Unterstützt und eine Restenose durch Drug-Beschichtung verhindert, aber auch eine ausreichend hohe Rückhaltekraft aufweist, um einen erneuten Verschluss des Gefäßes zu verhindern.
Dafür muss der Stent in der Lage sein, den mechanischen und biologischen Anforderungen zu genügen und den strukturellen Belastungen und der restenose zu widerstehen.
Ein einmal eingesetzter Stent muss seine Größe und Form während seiner gesamten Lebensdauer beibehalten, trotz der unterschiedlichen Kräfte, die auf ihn einwirken, wie z. B. die zyklische Belastung durch das schlagende Herz. Darüber hinaus muss der Stent genügend Flexibilität besitzen, um auf einen Ballon gekrimpt und später im Gefäß expandiert zu werden.
DE 601 26 498 offenbart biodegradierbare chirurgische Implantate, die z. B. aus Polyglycolid (PGA), Poly-L-lactid (PLLA) oder Poly-D-lactid (PDLA) hergestellt werden. Diese Materialien sind sehr gut vom Körper abbaubar, besitzen aber nicht die gewünschten mechanischen Eigenschaften und setzen bei ihrem Abbau oftmals inflammatorische Reaktionen in Gang (van der Giessen et al., Circulation, 1996, 94: 1690–1697). Polymere Stents hatten bislang das Problem, dass ihre Rückhaltekraft nicht ähnlich groß wie der eines Metallstents ist. Eine Erhöhung der Rückhaltekraft kann durch die Wandstärke und die geometrische Konfiguration erreicht werden. Größere Wandstärken erhöhen allerdings das Risiko einer Thrombose, insbesondere einer In-Stent-Thrombose, und das Risiko einer Restenose.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Stents aus mindestens zwei bioresorbierbaren Polymer derart zu modifizieren, dass eine erhöhte Stabilität und damit Rückhaltekraft der Stents erreicht wird sowie ein schnelles Einheilen durch eine Beschichtung mit EDGF und einer Beschichtung zur Verhinderung einer Restenose mit Drug.
Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche der vorliegenden Erfindung gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung, den Figuren sowie den Beispielen.
Überraschend wurde gefunden, dass Implantate bestehend aus mindestens einem bioresorbierbaren Polymer und mindestens einem Terpen, Terpenoid oder Shellac eine erhöhte Stabilität und Rückhaltekraft aufweisen.
Die Terpene zählt man gemeinsam mit den Steroiden zu den einfachen Lipiden (Lipoide). Die Terpene lassen sich formal als Oligomere des Kohlenwasserstoffs Isopren auffassen und aus C5-Einheiten, Isopentylen- oder Isopreneinheiten zusammensetzen. Je nach Zahl dieser Basiseinheiten teilt man sie in Monoterpene (C10, 2 Isopreneinheiten), Sesquiterpene (C15, 3 Isopreneinheiten), Diterpene (C20, 4 Isopreneinheiten), Sesterterpene (C25), Triterpene (C30) und Tetraterpene (C40) ein. Die Steroide leiten sich von den Triterpenen ab. Carotinoide besitzen meist Tetraterpen-Struktur. Die Isopentylen-Basiseinheiten können entweder Kopf-Schwanz- oder Kopf-Kopf-verknüpft sein.
Unter Terpenoiden versteht man Verbindungen, die auf Isopreneinheiten aufbauen. Im Gegensatz zu den Terpenen, deren Anzahl an Kohlenstoffatomen sich immer durch fünf teilen lässt, können bei den Terpenoiden später in der Biosynthese Kohlenstoffatome aus dem Isoprengerüst entfernt oder zugefügt werden. Dadurch lässt sich die Anzahl an Kohlenstoffatomen von Terpenoiden folglich nicht durch fünf teilen. Es sind mehr als 30.000 Terpenoide bekannt unter anderem auch Shellac.
Zu den erfindungsgemäß nutzbaren Monoterpenen gehören unter anderem acyclische, monocyclische und bicyclische Terpene sowie Öle, die diese Terpene enthalten. Beispiele für acyclische Terpene sind acyclische Terpenkohlenwasserstoffe, wie z. B. Myrcen und Ocimen, acyclische Terpenalkohole, wie z. B. Citronellol und Geraniol sowie acyclische Terpenaldehyde und -ketone, wie z. B. Citral, α-Jonon und β-Jonon. Beispiele für monocyclische Terpene sind monocyclische Terpenkohlenwasserstoffe, wie z. B. α-Terpinen, γ-Terpinen und Limonen, monocyclische Terpenalkohole, wie z. B. Thymol, Menthol, Cineol und Carvacrol sowie monocyclische Terpenketone, wie z. B. Menthon und Carvon. Beispiele für bicyclische Terpene sind Terpene aus der Carangruppe, wie z. B. Caron, Terpene aus der Pinangruppe, wie z. B. α-Pinen und β-Pinen sowie Terpene aus der Bornangruppe, wie z. B. Campher und Borneol. Für die vorliegende Erfindung besonders geeignete Terpene sind monocyclische Terpenalkohole, wie z. B. Thymol und Menthol. Beispiele für geeignete Öle, die Terpene enthalten, sind Pfefferminzöl, Cardamomenöl, Geraniumöl, Rosenöl, Thujaöl und Thymianöl.
Zu den erfindungsgemäß nutzbaren Sesquiterpenen gehören unter anderem Agoraspirol, Amorphin, Anhydro-β-rotunol, Armillarin, Aromadendrin, Azulen, Bisabolen, Bisabolol, Cadalen, Cadinen, Capsidiol, Caryophyllen, Cedren, Cedrol, Cerapictol, Ceratopicanol, Cloven, Copaen, Cubeben, Curcumen, Eudalen, Eudesmol, Farnesen, Farnesol, Germacren, Guaiazulen, Guaiol, Gurjunen, Hexahydrohumulen, Himachalen, Hirsutumsäure, Hinesol, Humulen, Junipen, Longifolen, Lubiminol, Khusimon, Khusinol, Khusimol, Merulidial, Nootkaton, Puupephenon, Santalen, Santalol, Santanol, Santonen, Selinen, Solavetivon, Spatulenol, Sterpurin, Sulcatin, Thujopsen, Valerenol, Vetispiren, Vetivazulen, Vetiven, Vetiverol, Vetivon, Viridiflorin, Viridiflorol, Zingiberen als auch alle Derivate und Isomere hiervon einschließlich carboxylierte Derivate, Acetate, Phenylacetate, hydrierte oder dehydrierte Derivate, Formiate, Methylether, Dimethylether, Caprylate, Valeriate, Isovaleriate, Alkohole, Aldehyde, Ketone, Epoxide, Lactone und cyclische Derivate.
Zu den erfindungsgemäß nutzbaren Diterpenen gehören unter anderem Abietinsäure, Aphidicolin, Aframodial, Agelasin B/C/E, Bolegrevilol, Caefstol, Cembrene A, 10-Deacetylbaccatin, Ergoriaen Ferruginol, Fichtelite, Forskolin, Galanolacton, Ginkgolid, Guanacastepene A, Incensol, Incensolacetat Kahweol, Labdan, Lagochilin, Menatetrenon, Momilacton B, Paclitaxel, Phorbol, Phytan, Phytansäure, Phytol, Pimarsäure, Pristan, Pristansäure, Quassin, Retinol, Rosmanol, Sclaren, Sclareol, Simonellit, Stemaren, Steviosid, Taxan, Tesetaxel, Tetrahydrocannabinol-C4, Totarol und Trichorabdal A.
Zu den erfindungsgemäß nutzbaren Sesterterpenen zählen unter anderem das Ircin I, 8,9-Dehydroircinin I, Cyclohexan-Sesterterpen, Neomanoalid, Cericeran, Cerifeol 1, Dysideapalaunsäure, Salvisyriacolid, Salvisyriacolidmethylester und Cheilanthatriol.
Zu den erfindungsgemäß nutzbaren Triterpenen zählen unter anderem Betulin, Allobetulin, Lupeol, Friedelin, und alle Sterine (von denen die meisten tetracyclisch sind), einschließlich Lanosterin, Stigmasterin, Cholesterin, β-Sitosterin und Ergosterin. Weitere Triterpene umfassen die Lupan-Triterpene, beispielsweise Acantrifoinsäure A, Acantrifosid C oder 3-α-Hydroxy-lup-20(29)-en-24-oinsäure; Clavarinsäure, Clavarinon, Fasciculinsäure. Der Begriff ”Triterpen” bezieht sich auf eine Klasse von Verbindungen, die aus 30 Kohlenstoffatomen besteht und aus sechs Isopren-Einheiten aufgebaut ist sowie auch aus Shellac und deren Derivate und abkömmlinge. Auch die entsprechenden Triterpenoide, welche sich von Verbindungen aus sechs Isopren-Einheiten ableiten, sind für die vorliegende Erfindung geeignet. Zusätzlich zu Triterpenen und Triterpenoiden erwiesen sich auch Derivate und Isomere hiervon einschließlich carboxylierte Derivate, Acetate, Phenylacetate, hydrierte oder dehydrierte Derivate, Formiate, Methylether, Dimethylether, Caprylate, Valeriate, Isovaleriate, Alkohole, Aldehyde, Ketone, Epoxide, Lactone und cyclische Derivate in der vorliegenden Erfindung als einsetzbar. Die Triterpene und Triterpenoide, ihre Derivate oder Isomere können aus natürlichen Quellen (Pflanzen und andere Organismen) gewonnen werden oder synthetisch hergestellt werden.
Es hat sich weiterhin gezeigt, dass insbesondere Weihrauch, der aus verschiedenen Boswellia-Spezies (z. B. Boswellia carteri, Boswellia sacra, Boswellia frereana, Boswellia serrata) gewonnen werden kann, für den erfindungsgemäßen Stent besonders gut geeignet ist. Die einzelnen Komponenten umfassen unter anderem zu ~65% Harzanteile (z. B. Harzsäuren, Boswellinsäuren, Harzalkohole), zu ~23% langkettige Zuckerverbindungen (z. B. Galaktose, Arabinose, 4-Methylglucuronsäure), zu ~8% ätherische Öle (z. B. α-Thujen, α-Phellandren, α-Pinen) und weiterhin Proteine, anorganische Substanzen und Wasser. Der Gehalt dieser Stoffe variiert von Spezies zu Spezies und ist abhängig vom Erntezeitpunkt und Standort. Die reinen Harze der Boswellia-Spezies enthalten pentazyklische und tetrazyklische Triterpene und Triterpenoide. Weitere Verbindungen sind tetrazyklische Triterpensäuren, zu denen z. B. auch die Tirucallensäuren gehören.
Unter den pentazyklischen Triterpenen und Triterpenoiden sind besonders einige Boswellinsäuren für ihre pharmakologischen Wirkungen bekannt. Weihrauch und/oder Boswellinsäuren werden bei entzündlichen Erkrankungen eingesetzt und finden auch Anwendung bei Hauterkrankungen, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Darmerkrankungen, Atemwegserkrankungen und Tumoren. In diesem Zusammenhang wird den Boswellinsäuren auch eine anti-proliferative Wirkung nachgesagt.
In einer bevorzugten Ausführungsform besteht das Implantat aus einem Gemisch aus mindestens einem bioresorbierbaren Polymer und mindestens einem Terpen, Terpenoid oder Shellac und auf deren oberfläche ein EDGF aufweist insbesondere in der Innenfläche des Stents und der Stent nochmals mit einem Resorbierbaren Polymer Überzogen ist der ein Drug zur Verhinderung oder Verringerung einer Restenose nützlich ist. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch aus mindestens einem bioresorbierbaren Polymer und den Triterpenoiden Acetyl-β-Boswellinsäure, Acetyl-α-Boswellinsäure, Formyl-β-Boswellinsäure, Formyl-α-Boswellinsäure, 11-Keto-β-Boswellinsäure, 11-Keto-α-Boswellinsäure, Acetyl-11-keto-β-Boswellinsäure, Acetyl-11-keto-α-Boswellinsäure, Formyl-11-keto-β-Boswellinsäure, Formyl-11-keto-α-Boswellinsäure oder einem Derivat oder Isomer davon und oder Shellac, einem physiologisch verträglichen Salz davon, einem physiologisch verträglichen Salz eines Derivats davon oder einer diese Verbindung enthaltenden pflanzlichen Zubereitung. Weiter bevorzugt ist ein Gemisch aus mindestens einem bioresorbierbaren Polymer und den Triterpenen β-Boswellinsäure, α-Boswellinsäure Shellac oder einem Derivat oder Isomer davon, einem physiologisch verträglichen Salz davon, einem physiologisch verträglichen Salz eines Derivats oder Isomers davon oder einer diese Verbindung enthaltenden pflanzlichen Zubereitung. Die genannten Boswellinsäuren und Shellac, ihre Derivate oder Isomere, Salze davon oder eine diese Verbindung enthaltende pflanzliche Zubereitung werden im Folgenden kurz als Boswellinsäure bzw. Boswellinsäuren oder Shellac bezeichnet. Die Boswellinsäuren oder das Shellac können aus natürlichen Quellen gewonnen werden oder synthetisch hergestellt werden.
Die 1 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform, in der ein Stent aus einem Gemisch eines bioresorbierbaren Polymers 1 und einer Boswellinsäure oder Shellac 2 hergestellt wurde. Überraschenderweise wurde festgestellt, dass Implantate, die aus einem Gemisch bestehend aus mindestens einem bioresorbierbaren Polymer und einem Terpenoid oder Terpen, insbesondere einer Boswellinsäure oder Shellac, hergestellt wurden, eine erhöhte Stabilität und Rückhaltekraft aufweisen. Weitere Vorteile ergeben sich aus den antiinflammatorischen und antiproliferativen Eigenschaften der Boswellinsäuren oder Shellac Drug. Beim langsamen Abbau des Implantates kommt es dabei zu einer konstanten Freisetzung der Boswellinsäure oder des Shellac Drugs.
In einer weiteren Ausführungsform wird eine zusätzliche Beschichtung mit einem Terpen oder Terpenoid auf dem erfindungsgemäßen Stent aufgetragen. 3 zeigt den Querschnitt einer Strebe eines erfindungsgemäßen Stents, der aus einem Gemisch eines bioresorbierbaren Polymers 1 und einer Boswellinsäure oder Shellac 2 besteht und zusätzlich noch eine Beschichtung aus einer Boswellinsäure oder Shellac 3 trägt. Damit erreicht diese Ausführungsform des Stents einerseits eine hohe mechanische Stabilität. Andererseits kommen auch die antiinflammatorischen und antiproliferativen Eigenschaften der Boswellinsäuren oder Shellac Drud, also die Eigenschaften von Boswellinsäuren oder Shellac Drug als Wirkstoffe, zum Tragen. Damit ist es möglich direkt nach dem Einsetzen des Implantats eine hohe Wirkstoffkonzentration durch die Beschichtung mit einem Terpen oder Terpenoid zu erreichen. Gleichzeitig wird aber auch durch den langsamen Abbau des Stents ein langfristiger Wirkeffekt generiert. Damit kombiniert dieses Implantat die Vorteile einer schnellen Wirkstoffabgabe, wie z. B. bei Katheterballons, bei denen gezeigt wurde, dass die erste schnelle Wirkstoffabgabe einen immensen Effekt hat, mit den Vorteilen eines wirkstofffreisetzenden Stents, der auch noch nach Monaten eine Restenose der Gefäße verhindern kann.
Die 4 zeigt ein Querschnitts-Beispiel einer Strebe eines Stents aus einem Gemisch eines bioresorbierbaren Polymers 1 und einer Boswellinsäure oder Shellac 2, welcher mit einer pharmakologisch aktiven Substanz 4 beschichtet ist. Erst nachdem die äußere Beschichtung aus pharmakologisch aktiver Substanz abgegeben wurde, beginnt der Abbau des Stents. Hierbei ist es bevorzugt, wenn die Beschichtung aus pharmakologisch aktiver Substanz vorzugsweise innerhalb der ersten 24 Stunden, weiter bevorzugt innerhalb von 16 Stunden, noch weiter bevorzugt innerhalb von 8 Stunden und insbesondere bevorzugt innerhalb von 4 Stunden größtenteils abgegeben wird. Mit größtenteils ist gemeint, dass mindestens 40%, bevorzugter 50%, weiter bevorzugt 60%, weiterhin bevorzugt 70%, insbesondere bevorzugt 80%, noch weiter bevorzugt 90% und am bevorzugtesten 100% der Beschichtung aus pharmakologisch aktiver Substanz innerhalb des angegeben Zeitraums nach Einsetzen des Stents abgegeben wurde.
Erst nachdem die äußere Beschichtung aus pharmakologisch aktiver Substanz vollständig abgegeben wurde, kann es zu einem Abbau des bioresorbierbaren Polymers kommen und damit zu einer Freisetzung des Terpens, Terpenoids oder Shellac aus dem Stent. Die äußere Beschichtung aus pharmakologisch aktiver Substanz erfüllt analog zum Katheterballon die Aufgabe, eine erste schnelle Anreicherung mit pharmakologisch aktiver Substanz im Gefäß zu erreichen. Die längerfristige Abgabe von pharmakologisch aktiver Substanz oder Terpen, Terpenoid oder Shellac erfolgt dann direkt während des Abbaus des eigentlichen Implantats bzw. des Grundgerüsts, wobei Grundgerüst den reinen Stent ohne Beschichtung bezeichnet. Damit ist man unabhängig von komplizierten Beschichtungen mit pharmakologisch aktiven Substanzen, die aus mehreren Lagen bestehen, und erhöht gleichzeitig die Rückhaltekraft des Stents.
In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform wird der Stent aus dem bioresorbierbaren Polymer mit mindestens einem Terpen, Terpenoid oder Shellac beschichtet. In 2 ist beispielhaft der Querschnitt einer Strebe eines entsprechenden Stents gezeigt, der aus einem bioresorbierbaren Polymer 1 besteht und zusätzlich noch eine Beschichtung aus einer Boswellinsäure oder Shellac Drug 3 trägt.
Solche mit Terpenen, Terpenoiden oder Shellac beschichteten bioresorbierbaren Stents weisen gegenüber unbeschichteten Stents eine erhöhte Stabilität und Rückhaltekraft auf. In 2 ist der Stent vollständig beschichtet. In weiteren Ausführungsformen kann das Implantat aber auch nur teilweise beschichtet sein. Dadurch kann gezielt die Rückhaltekraft in verschiedenen Bereichen des Stents beeinflusst werden.
Bei den erfindungsgemäßen bioresorbierbaren Stent handelt es sich bevorzugt um Stützprothesen für kanalartige Strukturen eines Organismus und insbesondere um Stents für Blutgefäße, Harnwege, Atemwege, Gallenwege oder den Verdauungstrakt. Unter diesen Stents sind wiederum die Stents für Blutgefäße oder allgemeiner für das Herz-Kreislaufsystem bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Stents mit einer Wandstärke von 100 μm–300 μm, insbesondere mit einer Wandstärke von 100 μm–150 μm.
In der Regel handelt es sich um selbstexpandierende oder ballonexpandierbare Stents. Die Stents enthalten vorzugsweise mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz. Pharmakologisch aktive Substanzen umfassen antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische, antirestenotische und/oder antithrombotische Wirkstoffe. Die mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz kann auf den biodegradierbaren Stent aufgetragen werden als reine Wirkstoffschicht oder in einer biologisch abbaubaren Matrix auf der Stentoberfläche vorhanden sein wie beispielsweise in einer niedermolekularen Matrix wie z. B. einem Kontrastmittel, Vasodilator, Transportvermittler, Zucker, Ester, Peptid, Shellac und dergleichen. Die mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz kann aber auch in das biodegradierbare Stentmaterial eingelagert werden und sich daraus freisetzen.
Der Begriff ”enthalten” bedeutet, dass die mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz als Beschichtung auf dem Stent vorliegt und/oder in dem Stentmaterial eingelagert ist. Bevorzugterweise handelt es sich bei der Beschichtung aus pharmakologisch aktiver Substanz oder bei der Wirkstoffbeschichtung um Paclitaxel.
Die Strukturformeln von Boswellinsäuren und einigen ihrer Derivate sehen folgendermaßen aus:
Und die Strukturformeln von Shellac und einigen ihrer Derivate sehen folgendermaßen aus:
a) aleuritic acid; b) butolic acid
c) shellolic acid; d) jalaric acid
Chemical structure of shellac according to Limmatvapirat et al.
Die bioresorbierbaren Stents können aus einer Vielzahl von synthetischen biokompatiblen, bioresorbierbaren Polymeren hergestellt werden. Typische biokompatible, bioresorbierbare Polymere umfassen Polyglycolid (PGA), Glycolid/Lactid-Copolymere (PGA/PLA), Glycolid/Trimethylencarbonat-Copolymere (PGA/TMC), Polylactide (PLA), Poly-L-lactid (PLLA), Poly-D-lactid (PDLA), Poly-DL-lactid (PDLLA), L-Lactid/DL-Lactid-Copolymere, L-Lactid/D-Lactid-Copolymere, Lactid/Tetramethylenglycolid-Copolymere, Lactid/Trimethylencarbonat-Copolymere, Lactid/δ-Valerolacton-Copolymere, Lactid/ε-Caprolacton-Copolymere, Polydepsipeptide (Glycin-DL-lactid-Copolymer), PLA/Ethylenoxid-Copolymere, asymmetrisch 3,6-substituierte Poly-1,4-dioxan-2,5-dione, Poly-β-hydroxybutyrat (PHBA), PHBA/β-Hydroxyvalerat-Copolymere (PHBA/PHVA), Poly-β-hydroxypropionat (PHPA), Poly-β-dioxanon (PDS), Poly-δ-valerolacton, Poly-ε-caprolacton, Methylmethacrylat-N-vinylpyrrolidon-Copolymere, Polycarbolactone, Polyesteramide, Polyorthoester, Polyester von Oxalsäure, Polydihydropyrane, Polyalkyl-2-cyanoacrylate, Polyurethane (PU), Polyvinylalkohol (PVA), Polypeptide, Poly-β-maleinsäure (PMLA), Poly-β-alkansäuren, Polyethylenoxid (PEO), Chitinpolymere und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
Besonders bevorzugt sind Ausführungsformen, in denen das bioresorbierbare Polymer PLLA ist, vorzugsweise mit einem Molekulargewicht zwischen 100 kDa–400 kDa, insbesondere bevorzugt mit einem Molekulargewicht von 361 kDa.
Mit dem Begriff „Gemisch” oder ”Mischung” ist jegliche Kombination aus Stoffen gemeint, die aus mindestens zwei Stoffen besteht. Bei der Mischung zweier Stoffe muss kein neuer Stoff entstehen. Die Definition des Begriffes „Gemisch” oder ”Mischung” wie hierin verwendet, schließt aber auch die Bildung neuer Stoffe aus der Kombination mindestens zweier Stoffe ein. Damit sind auch ausdrücklich chemische Reaktionen zwischen den mindestens zwei Stoffen eingeschlossen. Bei dem Gemisch kann es sich um ein Gemenge, eine Legierung, ein Polymer, ein Co-Polymer, ein Komposit, einen Schwamm, einen Schaum, eine Lösung, eine Suspension, eine Emulsion, oder eine Dispersion handeln. Insbesondere kann es sich um homogene Gemische bestehend aus einer Phase und auch heterogene Gemische mit zwei oder mehr Phasen handeln. Die Definition des Begriffes „Gemisch” oder ”Mischung” schließt auch ausdrücklich mit ein, dass sich die Stoffe in dem Gemisch möglicherweise nicht mehr in die Ausgangsstoffe auftrennen lassen und es ist auch möglich, dass die Stoffe ihre ursprünglichen Eigenschaften verlieren bzw. neue erhalten.
Der Begriff ”resorbierbar” oder „bioresorbierbar” oder ”biologisch abbaubar” bei der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass der Stent und oder die Beschichtung sich über eine gewisse Zeit im Organismus langsam auflöst und nach einiger Zeit nur noch dessen Abbauprodukte im Körper in gelöster Form vorliegen. Zu diesem Zeitpunkt sind feste Bestandteile oder Fragmente des Stents und oder der Beschichtung nicht mehr vorhanden. Die Abbauprodukte sollten physiologisch weitgehend unbedenklich sein und zu Ionen oder Molekülen führen, welche im Organismus ohnehin vorhanden sind oder vom Organismus zu unbedenklichen Stoffen abgebaut oder ausgeschieden werden können.
Unter ”Rückhaltekraft” im Sinne dieser Erfindung wird ein innerer Widerstand des Stents in seinem expandierten Zustand gegen radial wirkende Kräfte verstanden, die eine radiale Kompression des Stents bewirken könnten. Im Fall eines vaskulären Stents ist dies vor allem die Rückstellkraft der gedehnten Gefäßwand.
Die Rückstellkraft ist eine Kraft, die in Richtung der Ruhelage einer aus dieser Ruhelage heraus bewegten Masse wirkt. Unter ”Rückstellkraft” im Sinne dieser Erfindung wird die Kraft verstanden, die ein aufgedehnter Gefäßabschnitt oder die Wand eines gedehnten Hohlorgans auf ein Implantat ausübt. Die Elastizität eines Gewebes, insbesondere eines Gefäßes, die dessen Aufdehnung ermöglicht, bewirkt auch, dass sich das Gefäß nach der Dehnung wieder etwas zusammenzieht.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung umfassen Stents mit einer resorbierbaren bzw. biologisch abbaubaren Beschichtung. In der biologisch abbaubaren Beschichtung und/oder auf der biologisch abbaubaren Beschichtung kann mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz vorkommen. Als pharmakologisch aktive Substanzen sind antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe, Antirestenose-Wirkstoffe, Corticoide, Sexualhormone, Statine, Epothilone, Prostacycline, Angiogeneseinduktoren bevorzugt. Unter diesen Substanzen sind wiederum die antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen und/oder antithrombotischen Wirkstoffe und die Antirestenose-Wirkstoffe bevorzugt.
Beispiele für antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe sind: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-AII, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, β-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxid (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Schellack, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B und Zeorin.
Bevorzugte Wirkstoffe sind Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Baccatin oder andere Taxotere, Sirolimus, Tacrolimus, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin und Triazolopyrimidine.
Insbesondere bevorzugt sind Paclitaxel (Taxol^®) sowie sämtliche Derivate von Paclitaxel wie beispielsweise 6-α-Hydroxy-Paclitaxel.
Der Stent, kann beschichtet werden im Sprüh-, Pipettier- oder Tauchverfahren. Dazu wird mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz in einem Lösungsmittel gelöst und diese Lösung auf oder und in den Stent aufgetragen. Alternativ können auch Wirkstoffe, Terpene, Terpenoide und Shellac statt der mindestens einen pharmakologisch aktiven Substanz oder zusammen mit der mindestens einen pharmakologischen Substanz gelöst und aufgetragen werden. Die Beschichtung der Implantate kann ein bioresorbierbares Polymer enthalten. Es ist aber bevorzugt, wenn die wirkstoffenthaltende Beschichtung kein Polymer enthält.
Sofern ein Polymer in der Beschichtung enthalten ist, kann dieses Polymer zusammen mit der pharmakologisch aktiven Substanz gelöst und aufgetragen werden, oder in einem Sprüh-, Pipettier- oder Tauchverfahren getrennt, bevorzugt zuvor, aufgetragen werden.
Als Lösungsmittel eignen sich Wasser und bevorzugt organische Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid (Dichlormethan), Aceton, Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Diethylketon, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Essigsäureethylester, Dimethylsulfoxid (DMSO), Benzol, Toluol, Xylol, t-Butylmethylether (MTBE), Petrolether (PE), Cyclohexan, Pentan, Hexan, Heptan, wobei Chloroform und Methylenchlorid besonders bevorzugt sind.
Zu den pharmakologisch aktiven Substanzen gehören weiterhin Biomoleküle umfassend Peptide, Polypeptide und Proteine, Oligonukleotide, Nukleinsäuren (Doppel- oder Einzelstrang-DNA) einschließlich „nackter” DNA, cDNA, RNA, antisense Nukleinsäuren (Antisense-DNA, RNA und siRNA) sowie auch Kohlenhydrate und Zellzyklus-Hemmer. Besonders bevorzugt sind hierbei DNA- und RNA-Moleküle, welche in der Lage sind die Einheilung der Implantate in die Gefäßwände und damit die Proliferation zu verhindern.
Weiterhin bevorzugt sind Antikörper, Aptamere und Peptide, die eine Anlagerung von endothelialen Vorläuferzellen (EPC) aus dem Blut fördern. Bevorzugt sind Antikörper gegen CD34, CD133, CD309 und VEGFR-2/KDR. Als Peptide sind solche Peptide bevorzugt, die als Adhäsionssequenzen auf Proteinen der extrazellulären Matrix und/oder auf der Oberfläche von endothelialen Vorläuferzellen vorkommen. Weiter sind bevorzugt Proteine und Derivate aus der Gruppe der „bone morphogenic proteins” (BMP), wie z. B. BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 (Vgr-1), BMP-7 (OP-1), BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, wobei BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 und BMP-7 am meisten bevorzugt sind.
Bei den Aptameren handelt es sich um kurze einzelsträngige DNA- oder RNA-Oligonukleotide (25–70 Basen), die ein spezifisches Molekül über ihre 3D-Struktur binden können. Auf Grund der Vielfältigkeit der Strukturen, die Aptamere ausbilden können, sind sie in der Lage, Zielmoleküle (Targets) aus nahezu allen Stoffklassen zu erkennen und ”passgenau” – analog einer Antigen-Antikörper-Bindung – zu binden. Die Aptamer-Target-Bindung erfolgt dabei über die Strukturkompatibilität bzw. die Strukturkomplementarität beider Bindungspartner, über elektrostatische Wechselwirkungen (z. B. Ionen-, Dipolkräfte), Van der Waals-Wechselwirkungen, Wasserstoffbrückenbindungen oder so genannte ”Stacking Interactions” zwischen aromatischen Ringstrukturen (Stapelkräfte durch Elektronenwechselwirkung mit den Nachbarbasen, π-π-Wechselwirkungen). Die Aptamere werden aus der Gruppe bestehend aus CD4, CD8, CD10, CD30, CD33, CD34, CD38, CD45, CD133, CD146, „fetal liver kinase”-1 (Flk1), c-Kit, Lin, Mac-1, Sca-1, Stro-1, Thy-1, Collagen Typ II oder IV, O1, O4, N-CAM, p75 und SSEA ausgewählt.
Weiterhin bevorzugt sind Peptide mit RGD-Sequenzen, die aus den drei Aminosäuren Arginin, Glycin und Asparaginsäure bestehen. Diese Peptidsequenz unterstützt eine Adhäsion von Zellen an Oberflächen. Auf der Zelloberfläche sind spezielle Oberflächenproteine ausgebildet, die Integrine, über die Zellen an die RGD-Sequenz binden können. Besonders bevorzugt sind Implantate, die mit zyklischen RGD-Sequenzen (cRGD) beschichtet sind.
In einem geeigneten Lösungsmittel kann die mindestens eine aufzubringende Substanz gelöst, emulgiert, suspendiert oder dispergiert werden. Als aufzubringende Substanzen kommen die oben erwähnten pharmakologisch aktiven Substanzen, die Wirkstoffe, die Terpene oder Terpenoide und/oder die oben beschriebenen bioresorbierbaren Polymere in Frage.
Die mindestens eine aufzubringende Substanz kann in reiner Form oder zusammen mit einem Träger, vorzugsweise einem polymeren Träger, auf den Stent, oder aber auch auf Ballonkatheter, aufgebracht werden. Für die Aufbringung werden bevorzugt Tauch-, Sprüh- oder Vakuumverfahren eingesetzt.
Als Träger können bioresorbierbare Polymere eingesetzt werden. Als Träger können auch nicht-polymere Substanzen eingesetzt werden wie beispielsweise Kontrastmittel. Werden derartige Trägersysteme verwendet, so wird vorzugsweise eine Lösung aus mindestens einer aufzubringenden Substanz, dem Träger und Lösungsmittel hergestellt, welche als Sprühlösung oder Tauchlösung zur Beschichtung der Implantate eingesetzt wird.
Ein Stent kann z. B. aus einem Rohr oder einem Blatt gebildet werden. In einigen Ausführungsformen kann ein Rohr oder Blatt aus dem Gemisch des bioresorbierbaren Polymers und des Terpens/Terpenoids oder Shellac mit einem Extruder oder einer Spritzgießmaschine gebildet werden. Das Blatt kann gerollt oder verklebt werden, um eine Röhre zu bilden. Das Gerüst und das Muster des Stents kann dann z. B. durch Laserbearbeitung der Röhre gebildet werden. Alternativ kann ein durch Laserbearbeitung der Röhre gebildeteter Stentgrundkörper ohne Terpen/Terpenoidbeschichtung hinsichtlich einer lufteinschlussfreien und gleichförmigen Substratbeschichtung über Abscheidung aus der Gasphase als bevorzugt porenfreie und transparente Terpen/Terpenoidschicht oder Shellacschicht auf den Stentgrundkörper erfolgen. Zudem ist vorteilhaft, dass für die Gasphasenabscheidung auf die zusätzliche Verwendung eines Lösungsmittels für das Terpen/Terpenoid und oder Shellac verzichtet werden kann. Die Gasphasenabscheidung wird vorzugsweise bei Drücken kleiner 100 Pa, vorzugsweise kleiner 10 Pa und insbesondere bevorzugt bei circa 3 Pa durchgeführt.
Eine mögliche Ausführungsform umfasst Stents hergestellt aus einer Mischung aus 40% Poly-L-lactide (PLLA), 20% PCL und 10% TEC sowie 20% Boswellinsäure und 10% Shellac. Diese Mixtur kann dann mittels Extruder oder im Tauchverfahren als Rohrmaterial hergestellt werden. Vor dem Schneiden der Stents sollten die Rohre ca. 2 Wochen bei 40 Grad Celsius in einem Vakuumschrank gelagert werden. Die Schnittfuge bei einem CO₂-Laser sollte bevorzugt zwischen 70 und 120 μm betragen. Die Schnittfuge bei einem Titan Saphier Laser sollte bevorzugt zwischen 10 und 40 μm betragen.
Beispiele
Beispiel 1:
Das Aufweitverhalten eines Stents wird neben den mechanischen Eigenschaften des Ausgangsmaterials und Designs von der verwendeten Herstellungstechnologie geprägt.
Grundsätzlich kommen zwei Herstellungsverfahren in Frage:

1. Stricken des Stents aus Einzelfäden
2. Schneiden einer Struktur aus einem Rohr mittels Laserhalterung eines CO₂-Lasers, vorzugsweise aber mittels Titan-Saphier-Laser, seine extrem kurzen Impulse und Leistungsdichte ermöglichen eine nichtlineare Absorption des Materials, so dass die Schnittränder glatt sind.

Beispiel 2: Herstellung eines erfindungsgemäßen Stents
Der Stent wurde aus einer Mischung aus 40% Poly-L-lactide (PLLA), 20% PCL und 10% TEC sowie 20% Boswellinsäure und 10% Shellac hergestellt. Diese wurde anschließend mittels Extruder zu einem Rohr mit einer Wandstärke von 150 μm und einem Außendurchmesser von 1,6 mm geformt.
Dieses Rohr wurde 2 Wochen bei 40 Grad Celsius in einem Vakuumschrank gelagert und anschließend mit einem Titan-Saphir Laser und einer Schnittfuge von 20 μm zu einem Stent geschnitten.
Beispiel 3: Herstellung eines erfindungsgemäßen Stents
Der Stent wurde aus einer Mischung aus 60% Resomer R203 (PLLA) sowie 30% Acetyl-11-keto-β-Boswelliasäure (AKBA) und 10% Shellac in Ethanol hergestellt. Diese Lösung wurde in einer Magnetrührmaschine über einen Zeitraum von 24 h angerührt. Diese Mixtur wurde anschließend im Sprühverfahrens auf einen Dorn mit einem Außendurchmesser von 0,9 mm aufgetragen und alle 30 sek. für 2 min getrocknet bis eine Wandstärke von ca 150 μm aufgetragen war. Das getrocknete Rohr mit einer Wandstärke von 150 μm wurde 2 Wochen bei 40 Grad Celsius in einem Vakuumschrank gelagert und anschließend mit einem Titan-Saphir Laser und einer Schnittfuge von 20 μm zu einem Stent geschnitten.
Beispiel 4:
Verwendet wurde ein nicht beschichteter, erfindungsgemäßer Stent (s. 5) entsprechend Beispiel 3 hergestellt aus 60% Resomer R 203 (Poly(D,L-lactide)) und 30% Acetyl-11-keto-β-Boswelliasäure (AKBA) und 10% Shellac.
Als PTCA Ballonkatheter zur Expansion der verwendeten Stents wurden Katheter des Models Bioflex 3,0 × 20 mm der Firma Biosteel Medical, Aachen, verwendet. Die im Folgenden beschriebenen Tests wurden nach dem europäischen Standard EN 12006-3 (Nichtaktive chirurgische Implantate – Besondere Anforderungen an Herz- und Gefäßimplantate – Teil 3: Endovaskuläre Implantate; Deutsche Fassung EN 12006-3:1998+A1: 2009) durchgeführt. Die Norm betrifft eine Simulation einer Lebensdauer von 10 Jahren. Die Tests sind spezifisch darauf ausgerichtet die Anforderungen des Kapitels 7.1.2 zu erfüllen und beziehen sich auf die folgenden Themen:

– Ermüdungsanalyse unter simulierter vaskulärer Bedingung
– Bestimmung des inneren Durchmessers des Stents nach Expansion
– Länge des Stents vor und nach Expansion
– Bestimmung der elastischen Rückstellkraft (recoil)
– Test der gleichmäßigen Stentaufdehnung
– Bestimmung der Radialfestigkeit

1 Versuchsanordnung
1.1 Äußerer Durchmesser und elastische Relaxation nach Expansion (Messung der Rückstellkraft), gleichförmige Auffaltung
Die Tests erfolgten berührungslos mit einem Lasergerät [ODAC 32XY (Zumbach Elektronik GmbH)] welches speziell für Messungen in einem Wasserbad vom Institut für ImplantatTechnologie und Biomaterielien e. V. (Rostock) entwickelt wurde. Die Komponenten des Mess-Systems sind in 6 dargestellt. Ein Wasserbad (2) mit konstanter Temperatur befindet sich in der Mitte eines Zwei-Achsen-Laser-Messkopfs. (1). Das Katheter-Antriebssystem (3), im Grunde ein Linearantrieb, besteht aus einem DC-Motor mit Encoder und Getrieben sowie Befestigungsvorrichtungen für den Katheter. Eine CCD-Kamera (4) mit Videoaufzeichnungssystem wird verwendet, um den Verlauf des Experiments zu dokumentieren. Stent Expansion erfolgt über die Computer-gesteuerte Druckregeleinrichtung BALTUS (5).
Technische Daten des Laser-Testsystem:

Laser: 2-Achs-Messkopf ODAC 32XY (Zumbach Elektronik GmbH) Messbereich: 0,1–30 mm; Messgenauigkeit: ±0,01 mm; Auflösung: ±0,001 mm Probenahme: Mittelwert der Gruppen von 10 gemessenen Werten, wenn der Bereich kleiner 0,1 ist; Temperatur: 37 ± 1°C

Die Expansion der koronaren Stents wurde mit dem Ballonkatheter Bioflex 2,5 × 20 mm und 3,0 × 20 mm durchgeführt. Ein HI-TORQUE Floppy II Führungsdraht mit einem Durchmesser von 0,014 Zoll, hergestellt von (ACS, Abbott Laboratories, USA), wurde genutzt.
1.2 Bestimmung des elastischen Rückstoßes bzw. der Rückstellkraft
Die Messung der Radialfestigkeit wurde durchgeführt mit der Prüfeinrichtung, die unter 1.1 beschrieben ist. Die Prüfkammer (10) ist jedoch mit einer Abdeckplatte verschlossen und mit dem Druckregler BALTUS durch ein Schlauchsystem verbunden. Der Stent, der vermessen werden soll, ist umhüllt von einem Schlauch, der das Gefäßsystem simuliert und gleichzeitig den Stent von dem Temperatur gesteuerten (37°C) Wasserbad trennt. Die Verbindung des Stents mit atmosphärischem Druck wird mit einem Rohr und einer Stopfbuchse erreicht.
2 Versuchsdurchführung
2.1 Äußerer Durchmesser und elastische Relaxation nach Expansion (Messung der Rückhaltekraft; Recoil), gleichförmige Auffaltung
Der zu testendende Stent wurde als unbeschichteter Stent zur Verfügung gestellt und wurde zunächst auf den Ballonkatheter Bioflex 3,0 × 20 mm gecrimpt. Dann wurde der Führungsdraht in den Ballonkatheter eingeführt und so positioniert, dass der Laserstrahl zunächst den Führungsdraht ca. 2 mm vor dem distalen Ende des Ballons trifft. An diesem Punkt ist der Katheter an das Linearantriebssystem angeschlossen. Danach wurde der Katheter mit den Druckregler BALTUS verbunden.
Die Video-Dokumentation des Auffaltungs-Prozess bei unterschiedlichen Druckstufen wird durch das Einfügen des Videobandes vorbereitet und zeigt den Titel mit den folgenden Daten:

– Probenname und Nummer
– Katheter-Typ
– Datum

Die Software ”LASERSTENT” wurde mit folgenden Parametern initialisiert:
Linearbewegungsantrieb

Strecke: 19 mm; Schrittlänge (Messintervall): 0,5 mm; Geschwindigkeit: 0,5 mm/s Beschleunigung: 0,5 mm/s²

Druckregler BALTUS

Ausgangsdruck: 0 bar; Druckintervall: 2 bar; maximaler Druck: 6 bar; Verweilzeit: 8 s

Der Stent wurde in Schritten von 0,5 mm nach vorne bewegt und sein Durchmesser über die Stentlänge bei jedem der oben erwähnten Druckintervalle gemessen. Vor Beginn jeder Messung wird der Druck über die vorgeschriebene Verweildauer konstant gehalten. Der Außendurchmesser bei maximalem Druck (6 bar = Nominaldruck des Ballonkatheters) wird als Ausgangswert des Durchmessers für die Berechnung der elastischen Rückhaltekraft (siehe Abschnitt 3.1.) verwendet. Nach Erreichen des endgültigen Drucks (volle Stentexpansion) wurde der Ballon entleert (0 bar). Anschließend wurde das Stent-Profil wieder vermessen. Dieser äußere Durchmesser wird als ”Außendurchmesser nach der Expansion” (rechnerische Methode ist in Abschnitt 3.1 angegeben) definiert.
Die elastische Rückhaltekraft wurde wie folgt berechnet:
„Äußerer Durchmesser bei maximalem Druck” (RBP) minus „Äußerer Durchmesser nach der Expansion”
Für jedes Druckintervall wurde das Stent-Profil auf dem Videoband aufgezeichnet, während die Probe wieder in ihre Ausgangsposition zurückgebracht wurde.
Zum Abschluss der Messungen, wurden die Mittelwerte nach Eingabe der Z-Reihe (effektive Stent-Bereich) automatisch berechnet (siehe Abschnitt 3.1). Die einzelnen Messwerte wurden als Datei gespeichert. Die Z-Reihe enthält nur den Abschnitt des Ballons, auf den der Stent gecrimpt. Zum Abschluss der Tests wurden die Test-Protokolle und die Ergebnisse ausgedruckt.
2.2 Messung der Radialfestigkeit
Für die Messung der Radialfestigkeit wurde die Prüfkammer mit einer Abdeckplatte druckdicht verschlossen, wie in Abschnitt 1.4 beschrieben. Die Prüfkammer ist komplett mit temperiertem Wasser gefüllt und mit einem Schlauchsystem an den Druckregler BALTUS angeschlossen. Für die Erzeugung einer Druck-gegen-Durchmesser-Kurve ist es unerlässlich, dass der Stent über seinen gesamten Umfang Kontakt mit dem umgebenden Polyurethan-Schlauch hat. Dies ist gewährleistet durch die direkte Platzierung des Stents in dem Schlauch mittels Ballonkatheter. Nach der Entnahme des Stents aus der Verpackung und der Montage auf dem Ballonkatheter EC/RX Amadeus 3,0 × 20 mm, wurde der Ballonkatheter mit dem darauf befindlichen Stent an der Unterseite des Polyurethanschlauchs platziert und der Katheter an eine Handpumpe (Hersteller: ACS, Typ: 20/20 Indeflator) angeschlossen. Der Stent wurde mit Hilfe eines Ballondrucks von 6 bar expandiert und gegen den umliegenden Polyurethanschlauch gepresst. Danach wurde der Ballon kollabiert und zurückgezogen.
Der Laserstrahl wurde auf die Mitte des Stents konzentriert. Die Stent-Durchmesser bei den verschiedenen Drücken wurden in dieser Position ermittelt.
Die Software ”LASERSTENT” wurde mit folgenden Parametern initialisiert:
Druckregler BALTUS
Ausgangsdruck: 0 bar; Druck Intervall: 0,05; bar maximaler Druck: 1,5 bar Verweildauer: 2 s
Der Druck in der Prüfkammer wurde schrittweise auf 1,5 bar erhöht und erzeugte eine radiale Kraft auf den Polyurethanschlauch, der den Stent umhüllt. Aus den erhaltenen Daten wurde eine Druck-gegen-Durchmesser-Kurve erstellt.
3. Testergebnisse
3.1 Äußerer Durchmesser und elastische Relaxation nach Expansion (Messung der elastischen Rückhaltekraft), gleichförmige Auffaltung
8 zeigt die erhaltenen Mittelwerte der Stent-Durchmesser (RMS) entlang der Länge des Stents.
Für die Definition der elastischen Rückhaltekraft wird auf die Zeichnung und die Terminologie in 9 verwiesen.
Recoil in % ist gleich:
mit

d(p_max):: Durchmesser bei maximalem Druck
d(p₀):: Durchmesser nach Expansion bei maximalem Druck und Deflation der Stents

3.2 Radialfestigkeit

Die folgende Tabelle 3 nennt den externen Druck, bei dem der Stent seine unterstützenden Funktion verloren hat und irreversibel verformt wurde (Versagensdruck p_coll) sowie die Veränderung der Stentdurchmesser Δd, beim maximalen Druck, dem der Stent ohne Versagen standgehalten hat. Die Werte in mm und % beziehen sich auf die Stentdurchmesser ohne einen von außen angelegten Druck (p = 0 bar). Die Durchmesser gemessen (incl. Polyurethanschläuchen) bei den verschiedenen Druckintervallen von p = 0 bis p_max sind in den 11 für einen beispielhaften Stent gezeigt. Tabelle 3: Testergebnisse für die Radialfestigkeit des Stents und die Änderung des Stentdurchmessers beim maximalem Druck, p_max = p_coll – 0.05 bar

Test-Stent Nr.	Versagensdruck p_coll [bar]	Diametrale Veränderung^* Δd bei p_max [mm]	Diametrale Veränderung^* Δd bei p_max [%]
Boswelflex 3,5 × 18 (7)	0,70	0,434	15,67
Boswelflex 3,5 × 18 (8)	0,75	0,325	11,64
Boswelflex 3,5 × 18 (9)	0,70	0,146	5,27
Boswelflex 3,0 × 18 (7)	0,55	0,180	5,52
Boswelflex 3,0 × 18 (8)	0,60	0,423	13,06
Boswelflex 3,0 × 18 (9)	0,60	0,525	16,36

* Bezieht sich auf die Stentdurchmesser ohne einen von außen angelegten Druck (p = 0 bar)

Figurenbeschreibung
1: Schnitt durch eine Stentstrebe. Ein erfindungsgemäßer Stent aus einem Gemisch aus einem bioresorbierbaren Polymer PLA, PLLA und Terpen, Terpenoid, Boswellinsäure oder Shellac.
2: Schnitt durch eine Stentstrebe. Ein erfindungsgemäßer Stent aus einem bioresorbierbaren Polymergemisch wie 1 und einer Beschichtung aus einer Boswellinsäure oder Shellac.
3: Schnitt durch eine Stentstrebe. Ein erfindungsgemäßer Stent aus einem Gemisch aus einem bioresorbierbaren Polymer und ein Terpen, Terpenoid oder Shellac und einer Beschichtung aus einer Boswellinsäure.
4: Schnitt durch eine Stentstrebe. Ein erfindungsgemäßer Stent aus einem Gemisch aus einem bioresorbierbaren Polymer und ein Terpen, Terpenoid oder Shellac und einer Beschichtung mit einer weiteren pharmakologisch aktiven Substanz mit oder in einem Polymer.
5: Schemazeichnung eines erfindungsgemäßen, expandierten koronar Stent (3.0 × 18 mm)
6: Komponenten der Laser-Versuchsanordnung
(2): Wasserbad mit konstanter Temperatur; (1): Zwei-Achsen-Laser-Messkopf (3): Katheter-Antriebssystem; (4): CCD-Kamera mit Videoaufzeichnungssystem (5): Druckregeleinrichtung BALTUS
7: Stufen.Messstab mit diametralen Messstufen von 0,1 mm
8: Darstellung der Mittelwerte des Äußeren Durchmessers nach Expansion der Stents bei p_max = 6 bar und p = 0 bar; die fett gedruckte Linie zeigt die Messwerte bei p_max und die dünnere Linie die Messwerte bei p = 0 bar, d. h. nach Deflation des Ballons. Alle Werte wurden bei 37°C gemessen.
9: Definition des Durchmessers bei maximalem Druck und der elastischen Rückhaltekraft (0 bar)
10: Prüfkammer zur Messung der Radialfestigkeit Die Versuchsanordnung entspricht der aus 6, ist aber mit einer Abdeckplatte verschlossen und der Druckregler BALTUS ist über ein Schlauchsystem mit der Prüfkammer verbunden.
11: Stentprofil des getesteten Stents Boswellflex 3,0 × 18 Nr. 4 als Funktion des Expansiondrucks des Ballons
12: Stentdurchmesser als eine Funktion der Rückhaltekraft der getesteten Stents Boswellflex 3,5 × 18
13: Stentdurchmesser als eine Funktion der Rückhaltekraft der getesteten Stents Boswellflex 3,0 × 18
Bezugszeichenliste

1: Strebe eines Stents aus einem bioresorbierbaren Polymer gemisch PLA, PLLA und Terpen, Terpenoid, Shellac.
2: Gemisch aus einem bioresorbierbaren Polymer und einer Boswellinsäure
3: Äußere Beschichtung mit einer Boswellinsäure, Terpen, Terpenoid oder Shellac
4: Äußere Beschichtung mit einer pharmakologisch aktiven Substanz und der innenseite mit einer EDGF Beschichtung

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

DE 60126498 [0006]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Giessen et al., Circulation, 1996, 94: 1690–1697 [0006]
europäischen Standard EN 12006-3 (Nichtaktive chirurgische Implantate – Besondere Anforderungen an Herz- und Gefäßimplantate – Teil 3: Endovaskuläre Implantate; Deutsche Fassung EN 12006-3:1998+A1: 2009) [0059]

Claims

Resorbierbarer Stent bestehend aus einer Mixtur PLA/Terpen oder Terpenoid, oder PLLA/Terpen oder Terpenoid und mindestens einer zusätzlichen Beschichtung eines bioresorbierbaren Polymer PLA oder PLLA und mindestens einem Drug zur Verhinderung einer Restenose oder Proliferation an der außenseite des Stents so wie einer Innebeschichtung mit einem endothelial derived growth factor EDGF.
Stent nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stent aus einem Gemisch aus mindestens einem bioresorbierbaren Polymer und mindestens einem Terpen, Terpenoid und oder Shellac besteht.
Stent nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stent aus mindestens einem bioresorbierbaren Polymer besteht, welches mit mindestens einem Terpen, Terpenoid oder Shellac beschichtet werden kann.
Stent nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stent aus einem Gemisch aus mindestens einem bioresorbierbaren Polymer und mindestens einem Terpen oder Terpenoid besteht und eine Beschichtung aus mindestens einem Terpen, Terpenoid oder Shellac trägt.
Stent nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stent aus einem Gemisch aus mindestens einem bioresorbierbaren Polymer und mindestens einem Terpen oder Terpenoid besteht und eine Beschichtung aus mindestens einer pharmakologisch aktiven Substanz trägt.
Stent nach Ansprüchen 1–5, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine bioresorbierbare Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Polyglycolid, Glycolid/Lactid-Copolymere, Glycolid/Trimethylencarbonat-Copolymere, Polylactide, Poly-L-lactid, Poly-D-lactid, Poly-DL-lactid, L-Lactid/DL-Lactid-Copolymere, L-Lactid/D-Lactid-Copolymere, Lactid/Tetramethylenglycolid-Copolymere, Lactid/Trimethylencarbonat-Copolymere, Lactid/δ-Valerolacton-Copolymere, Lactid/ε-Caprolacton-Copolymere, Polydepsipeptide, Glycin-DL-lactid-Copolymer, Polylactid/Ethylenoxid-Copolymere, asymmetrisch 3,6-substituierte Poly-1,4-dioxan-2,5-dione, Poly-β-hydroxybutyrat, Poly-β-hydroxybutyrat/β-Hydroxyvalerat-Copolymere, Poly-β-hydroxypropionat, Poly-β-dioxanon, Poly-δ-valerolacton, Poly-ε-caprolacton, Methylmethacrylat-N-Vinylpyrrolidon-Copolymere, Polycarbolactone, Polyesteramide, Polyorthoester, Polyester von Oxalsäure, Polydihydropyrane, Polyalkyl-2-cyanoacrylate, Polyurethane, Polyvinylalkohol, Polypeptide, Poly-β-maleinsäure, Poly-β-alkansäuren, Polyethylenoxid, Chitinpolymere und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
Stent nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine bioresorbierbare Polymer aus Poly-L-lactid besteht und mit einem Molekulargewicht zwischen 100 kDa–400 kDa vorliegt, bevorzugt mit einem Molekulargewicht von 361 kDa vorliegt.
Stent nach Ansprüchen 1–5, dadurch gekennzeichnet, dass das Terpen oder Terpenoid ausgewählt ist aus der Gruppe der Triterpene oder der Triterpenoide.
Stent nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Triterpen oder Triterpenoid ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Acetyl-β-Boswellinsäure, Acetyl-α-Boswellinsäure, Formyl-β-Boswellinsäure, Formyl-α-Boswellinsäure, 11-Keto-β-Boswellinsäure, 11-Keto-α-Boswellinsäure, Acetyl-11-keto-β-Boswellinsäure, Acetyl-11-keto-α-Boswellinsäure, Formyl-11-keto-β-Boswellinsäure, Formyl-11-keto-α-Boswellinsäure, β-Boswellinsäure, α-Boswellinsäure Shellulose acid oder einem Derivat oder Isomer davon, einem physiologisch verträglichen Salz davon, einem physiologisch verträglichen Salz eines Derivats oder Isomers davon oder einer diese Verbindung enthaltenden pflanzlichen Zubereitung.
Stent nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Triterpen oder Triterpenoid ausgewählt ist aus der Gruppe der Bestandteile des Weihrauchs umfassend Acetyl-β-Boswellinsäure, 11-Keto-β-Boswellinsäure, Acetyl-11-Keto-β-Boswellinsäure, α-Boswellinsäure, β-Boswellinsäure, Incensol, Incensolacetat, 3-α-Hydroxy-lup-20(29)-en-24-oinsäure, Shellulose acid oder ein Derivat oder Isomer davon, ein physiologisch verträgliches Salz davon, ein physiologisch verträgliches Salz eines Derivats oder Isomers oder eine diese Verbindung enthaltende pflanzliche Zubereitung.
Polymerzusammensetzung wie in den Ansprüchen 1 bis 10 beschrieben zu Verwendung als Drug Ballon Beschichtung in der Peripherie und den Coronarien.