DE2015574A1 - - Google Patents
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- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Description
18705
Bichardson-Merrell Inc «,
Hew York, Η.Ϊ./ÖBl
Die Erfindung bezieht sich auf neue Allanpolyeaiinverbindungen
und auf Verfahren zur Herateilung derselben. Sie Erfindung besieht sich insbesondere auf Allenpolyaminbasen der folgenden
Formel I und auf pharmazeutisch brauchbare 3äureadditionssalze
dieser Basen« Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern die
Gerinnung von Blut, wenn sie an !Eiere* verabreicht werden.
984 2/I 98 8
Gemäß der Erfindung werden, neue» da.© Blutgerinnung verhindern=
de Verbindungen vorgeschlagen, welche die
O -CH2-SH-A
besitzen, -worin
(A) R* Wasserstoff* Niedrigalkyl oder Biedrigalkanyl bedeutet}
(B) R4 Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl bedeutet}
(C) Er und H zusammen mit dsm Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoff atomen bedeuten können;
(D) B? Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet;
(E) R und R' Jeweils Niedrigalkyl oder Hiedrigalkenyl oder
zusammen mit des Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, (i) Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen,
(ii) Cycloalkenyl mit 5-7 Riagkohlenstoffatomen oder
(iii) Bicycloalkyl, nämlich Bornyl, Norborayl oder
Norbornenyl* bedeuten} _1
(F) A eine der folgenden beiden Gruppen bedeutet: (i) «*3Μ3Γ
worin X für Alkylen mit 2 bis ungefähr 8 Kohlen- K
Stoffatomen steht und dio benachbarten Stickstoffatome
durch- eine Alkylenkette mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen
trennt oder für üonohydroxyalkylen mit 3 bis ungefähr 8
Kohlenstoffatomen steht und die benachbarten Stickstoffatome durch eine Alkylenkette mit mindestens 3 Kohlenstoff atomen trennt oder für eine tjycloalkylsubstituierte
Alkylengruppe der Formel
'(OHp) , » wobei jedes der Symbole (<r)
land (vfl) eine Ganzzahl von Q bis 4- ist imd
Ganzzahl vo& 5 kis 5 ist mit ä®3? Eisechräskixag, daß min
destens Qines der Symbol© C/v) ta&d OQ) 1 ist u&d di©
Gesamtsumme aua (v)„ (v5) und (M') nicht großer ala 8
sserstoff t Hiedrig
Gycloalfeyl mit 4-6
ist, H1 für Wasserstoff t Hiedrigalkyl, Phenyl.,
Piperidyl-»niedrigalkylamiß.o™nieda?igalls:yl oder Piperidyl
niedrigalkyl at©litc E2 " für Wasserstoff \ STiedrigalkyl
i 2
oder Hydroxyiiiedrlgalkyl steht oder R xmd R susammea
mit dem Stickstoffatomt an das sie gabundea aijid, für
Piperazine, H- Hiedrigalkylpiperas^o „. Kbr-pholisio,
Pyrrolidino, Aairidino, Piperidino, l?i@drigalkjjLpip@ridino
oder Ni-edrigalfcylisaidazolidiao st©h©a: oder
worin (n1) für eiae Ganzzahl von O bis 3 steht, (m) für
eiae Ganzzahl von 1 oder 2.'steht, R8 für 'ti&essrstoff»
HiedrigalkyX, Hiedrigalkenyl, HydroxyniedrigalJEyl,
PhenylniedrigalJfeyls Cyanoniedrigalkyl oder Piperidino»
niedrigalkyl steht, S^ für Hiedrigalkyl ateht und (n)
für eine Ganzzahl von O bia 4 steht; sowie die pharmacologisch
brauchbaren Säureadditionssalze dieser Basesu
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Ti
In der obigen Formel I koma Br WfiBßerßfcoff, Meärigalkyl
oder Niedrigalkeayl sein. Außerdem keim E' Niaarigalkyl oder
Niedrigalkenyl sein. Vorzugsweise bedeuten dio beiden Symbole
Jr land S Hiedrigalkyl. H^ uM S " köxms». jßdosto. nicht nur
jeweils eine gesondert© Gruppe darstol3.eav aondem sie können
auch zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom» an das sie go<=
bunden sind, öycloalkyX mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen bedeuten«
Beispiele für solche CycloalJcylgruppen und andere Cycloalkylgruppen
in d«n erfindusigijgemäßen Verbindungen, in denen die
Cycloalkylgruppcs 5~7 Hingkohloastoffatome aufweist, sind
Oyclopentyl» Cyclohexyl und Oycloheptyl«
Wenn der Ausdruck "niedrig" im Zusammenhans mit AJkyl oder
Hydroxyalkyl gebraucht wird, dann besieht er eich auf Alkyl-
oder Hydroxyalkyl gruppen mit 'i-6 Kohlenstoffatomen. Maee
Gruppen köancm geradkettig oder versweigtkettig sein. In der
obigen Formel können die ve??fjchiedeaster. Symbole, wie z.B..
R « Niedrigalkylgruppon bedeuten. Als Boispiolß hierfür sollen,
erwäliiit werden* Hetfeyl,, Äthyl» n~PropylT Ißopropyl, »-»Butyl«
soc-Butylj, tc5rt-Butyl, Isoamyl, n~Pt?ntylv ii· Hoxyl und dgl-Beispiel«
für B^droxyniedrigalkylgruppon sindr 2-Hydroxyäthylt
2- und 5~Hydro3q7propyl, ^»Bijnclroxsrbutyl, 2-Kydroxy-1,1-dimethyläthyl,
Hydro2£ypentyl f Hydroxyheacyl uad dgl.
VJ©nn der Ausdruck ftniodrig" im Zusammenhang mit Alkenyl verwendet
wird, dann besieht er sich auf Alkenylgruppen mit
5-6 Kohlenstoffatomen, Beispiele für Niedrigalkenylgruppen,
wie Bie durch die verschiedensten Symbole dar Formel der er«
findungsgemäßen Vojrbindung dargestellt werden, sind: Allyl»
5-Butenyl, 2.-Ve&U>$tx!t ^-Hexenyl und dgl«.
kamt Xn der obiroh Formel I Wasserstoff odor Niedxdgnll^l
i!«"» 5nt H' Wasserstoff·
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BAD ORIGINAL
6 «7
Ein Jsdes der Symbole H und R' :ia d@3? Form©! X ksum 5ii©ärlg; alkyl oder Hiedrigalköngrl darstellen· Die iie&rigalkyl HiedrigalkesjXgruppeia«) welch© durch die Symbol© E und R·1^ dargestellt werden, kÖ2m<iMä gleich oder ^©recliiedöa ssinu ¥©it©rhin köaneii R und H^ ausammesi mit dom Kohlenstoffatom, an das sia gebunden ©lad, Cyoloalkyl oder CycloalksBgrl mit 5-7 stoffatomoa9 wie 3»Β» Cyclohexyl oder Gyeloh©?*^=®^!» Bieycloalkjl, wie SoB« Hoiiboiiienyl« Horborsayl. oder Bo3?nyl.s darstellen· Vorzngaweiae bedeutet jedes der Symbol© S^ imd Ir IfiedrigalJcyl imd [email protected] Mlödrigalkyl mit imgefahr 2-4 ι KohlenstoffatoEön·
Ein Jsdes der Symbole H und R' :ia d@3? Form©! X ksum 5ii©ärlg; alkyl oder Hiedrigalköngrl darstellen· Die iie&rigalkyl HiedrigalkesjXgruppeia«) welch© durch die Symbol© E und R·1^ dargestellt werden, kÖ2m<iMä gleich oder ^©recliiedöa ssinu ¥©it©rhin köaneii R und H^ ausammesi mit dom Kohlenstoffatom, an das sia gebunden ©lad, Cyoloalkyl oder CycloalksBgrl mit 5-7 stoffatomoa9 wie 3»Β» Cyclohexyl oder Gyeloh©?*^=®^!» Bieycloalkjl, wie SoB« Hoiiboiiienyl« Horborsayl. oder Bo3?nyl.s darstellen· Vorzngaweiae bedeutet jedes der Symbol© S^ imd Ir IfiedrigalJcyl imd [email protected] Mlödrigalkyl mit imgefahr 2-4 ι KohlenstoffatoEön·
V/ie aus der obigen .Beschreibung d©3? SOrmel I h©rTfox»s©htsdas
Symbol "A" (t) diö Gruppe
oder (il) die Gruppe
(0H2)m N-R8
bedeuten. Diese Gruppen w@rd®n in der Folg© näher.erläutert,
Bevorzugt wird die Gruppe -X-IiC o
Wenn A die Gruppe
0 0 S 8 4 2 7 1 9 8 8
■bedeutet9 steht (η3) für eise Gamsisahl von O bie -j und vor»
zugewoise 1 bis 3, (m) füx* ei».© Gasiaauhl von 1 bin 2, R° füa?
Niedrigalkyl, (n) für e±n@ Gansaahl von O bis 4 xmxl vorzugsweise Op lind R für Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Hiödrigalke&yl,
Hydroxyniedrigalkyl (mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen':,
Phenylniedrigalkyl, CyanoniedrigalkyX odeij Pip©ridinoniedrigälkyJU
Voraugswois© beailvaea d.i.© Phesyiaiedrigalkyl«, Ojanoniedrigalkyl-
und Piporidinoaiiidrigallcylgruppoa 13 Kohlenetoff
atom© in der Alkylgruppe» De-J-.1 Wasserstoff :im Hing bedeutet
einfach einen geoättigtön Eiag, v/ri© e*B· eäjaßa Piparidyl»
oder Pyrrolidylring, der über eines der KingkohXesistoffatome
deo gesättigten cycliöchea Hiiagß an die Gruppa C-OHo ^, oder
direkt an das benaelibar-to seküadärö Amin gebwaden aein kanno ■
Die bevorzugten Verbindungen sind die 3as*si>
doi? fjIgorade». 3?O3?-
( i
worin jedea der Symbols E^, Ri!"» R6 imd R^ Niedrigalkyl bedeutet»
Cn") eine Ganzzahl von 1 bis 5 bedeutet» ι'πΟ eine Garn?.«
8
zahl von Ί oder 2 bedeutet und R Waasörwtoff, Niedrigalkyl, Üfiedrigalkenyl, Hydroscyniedrigalkyl mit 1-5 Kohlenatoffatomen» Phenylniedrigalkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Cyanoniedrigalkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Piperidinoniedrigalkyl mit 1-3 Kohlenstofftitomen in dt*x* Alkylgruppe bedeutet; sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionosaize dieser Basen.
zahl von Ί oder 2 bedeutet und R Waasörwtoff, Niedrigalkyl, Üfiedrigalkenyl, Hydroscyniedrigalkyl mit 1-5 Kohlenatoffatomen» Phenylniedrigalkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Cyanoniedrigalkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Piperidinoniedrigalkyl mit 1-3 Kohlenstofftitomen in dt*x* Alkylgruppe bedeutet; sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionosaize dieser Basen.
In der FormeX I kann A auch eine Amino · oder Polyaminogruppe
der Formel JR nein. Das Symbol X kann folgendes bedeuten:
Alkylon mifc 2~Q Kohlenstoff-0 0 9 8 A 2 / 1 9 8 8
BAD ORIGINAL
atomen, welch©© &θ:ο ob ©.ή. gosoigüep, Amino stickstoff vom
bartsa Stickstoff, das heißt der <41H-&r-~app© von .Formel I^
d\3j?cli eine All^flösgruppo. wan miad© stents 2 Eo&l©&sto£fatom©:&
-brennt,'beispielsweise ütbylen C-CHg-GHp-=-) uad
gsradkettiges A3.kyl@2ä mit 2^!· Eo'iilenstof f atomen j
odor TOrsirJGigtketttigss gioiioiiijdroTsjsubs-bltuiartQS
vielchee di© b©ns.chbartfS;n Stickstoffauom© d*o2?c]i ©ia©
kette vom mnaöstens 3 Kohlenstoff atomen ta?es.at.; od@5? ©la.
cycloallryleubstitülertföfö Alkyl©n* id.© as oböie, besöferiöboa
wurde« ¥i© bereits festgestellt«, treust das AlfeyXesi. oder
Hydsioxyalliylen di© beiden Stickstoffatom©* .das heißt das in
der Hähe "yon A steiieade Stickstoffatom ia d@r Formel I imd
dasjenige der Gruppe ^'λ „ dürcli eijae Alkylealsstt© voa
miadesteas 2 Kohlenstoffatomen, (im Falle von Alkylen) mid
voa mindesteae 3 KohlenistoffatoraeKi Ci.m lalle ¥on Hydrozyalky
leu)«. Das'heißt also, daß dies© beiden Stickstoffatome sieht
am gleiches* Kohlenstoffatom [email protected]©a siad. X ist vor-sUgawQi
Alkylea mit 2-6 KohlenstoffatoraeEi,. Vfemi X in d©r Gruppe
1 P
ρ Alkylea bedeutet, und $®ά® der Gruppen R iiad R
Niedrigalkyl bedeutet7 dana wird eine solche Gruppe einfach
al» Di-siedrig&UEyi'-aminoaikyl beseichnot. Bevorzugt© Yerbia
dung®», welch© die Grupp© ^ R enthalten, sind di©fje
die in der Baseaform durch di© Eorinöl
HE— X
8^2/1988 BAD öflK3iNAt
dargestellt werden !rönnen, worin ^jedes der Symbole Ir t, H t
R6 UEd R^ SfiLedrigalfcyl bedeutet, S Alkylen siit 2-6 Kohlenstoffatoacm
bedeutet und die benachbarten Stickstoffatome durch eine Alkylenkette von mindestens 2 Kohlenstoff atomen
trennt; R Wasserstoff, ELedrigalkyl, Phenyl.; Hya3:>o:t:yniedrig-·
alkyl, Cycloalkyl mit 5~7 Riiagkolileiißtoffatomen« Di-niedrigalkylan&no^niedrigalkyl»
Pyridyl-niedrigallcyl, Pipsridyl«·
oder Piperidyla.1 ,cdrigalkyl
P
bedeutets R Wasserßtoff» Niedrigalkyl oder HydiOxyniedrigalkyl bedeutet; oder R und R zueammes mit den? Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Piperaainoj N-piperazine, Morpholino9 Pyrrolidino, Aziridine, Piperidino, HiedrigalJcylplpftridn.no oder NiedrigalkylijEidazoMd.-ino bedeuten» V/enn di© Gruppe R eine AlkylbrückeEgrv.ppe zwischen einem heterocyclischen Ring und dem Stickstoff einer Amino;:·. oder zwißchen swei Aminogruppen besitst, dann ist dieses Alkyl vorzugsweise SfiedrigaXkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen Der heterocyclisch© Ring, wie ε.B..Pyridyl oder Piperidyl » kana an eijae solche Niedrigalkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen durch irgendein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings gebunden sein. Eines der Stickstoffatome einer Aminogruppe, von denen oben gesprochen wurde, kann der Stickstoff sein, an den R gebunden ist.
bedeutets R Wasserßtoff» Niedrigalkyl oder HydiOxyniedrigalkyl bedeutet; oder R und R zueammes mit den? Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Piperaainoj N-piperazine, Morpholino9 Pyrrolidino, Aziridine, Piperidino, HiedrigalJcylplpftridn.no oder NiedrigalkylijEidazoMd.-ino bedeuten» V/enn di© Gruppe R eine AlkylbrückeEgrv.ppe zwischen einem heterocyclischen Ring und dem Stickstoff einer Amino;:·. oder zwißchen swei Aminogruppen besitst, dann ist dieses Alkyl vorzugsweise SfiedrigaXkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen Der heterocyclisch© Ring, wie ε.B..Pyridyl oder Piperidyl » kana an eijae solche Niedrigalkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen durch irgendein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings gebunden sein. Eines der Stickstoffatome einer Aminogruppe, von denen oben gesprochen wurde, kann der Stickstoff sein, an den R gebunden ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die verschiedensten
Verfahren hergestellt werden. Allgemein können die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch hergestellt werden,
daS man ein Imindorivat der Formel
r5 r6
- OH - H - B III \1
BAD ORIGINAL
0098A2/1988 AU
R ■ =» B/ di© obig© Definitioa "besitssezi /mid B die Def ini—
/tion von A "besitzt oder -OH bedeutet (diese Yer'biKidung kann
isolierbar aeia odexs aur vorübergehend vorliegen) reduziert
■und die resultierend© Verbindung, 'te?m die Subatituenten
am reduzierten Stickstoff beide Wasserstoff siina, l^alkyliört
und gegebenenfalls daraus das pharmazeutisch brauchbare Säure*»
addttionssaiz herstelIt»
Die M-Alkylierung, von der eben gesprochen wurde, kann durah
an siöh bekannte Verfahren ausgeführt werden, wie ζ,Β* Alkylierung mit einem geeigneten Halogenid, SuIfonat oder
Tosylat» oder durch reduktive Alkylierung unter Verwendung
elnea geeigneten Aldehyds.
Insbesondere wird bei einem Verfahren ein Allenaldehyd mit
einem Polyamin reagieren gelassen, um ein Iminkondenaationa-Zwischenprodukt
herzustellen. Die Iminunsättigung des Produkts wird dann reduziert, um die erfindungsgemäßen Verbindungen
herzustellen. Sie chemischen Gleichungen für dieses Verfahren
sind weiter unten unter Methode A aufgeführt. Die Allenaldehydrwaktionsteilnehmer
sind bekannt· Verbindungen oder können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. In der
US-Patentschrift 3 225 102 sind geeignete AlXanaldehydreaktipneteilnehmer
aufgoführt. Das weiter unten stehende Beispiel 5
zeigt außerdem die Herstellung von solchen Allenaldehyden
durch gewisse Techniken. Tabelle I zeigt die Eigenschaften weiterer Allenaldehyde, die durch das in Beispiel 3 verwendete
Verfahren hergestellt worden sind.
Alternativ können die Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man ei&en Allenaldehyd mit Hydroxylamin umsetzt, um ein
Hydröxylimin herzustellen, welches anschließend zum entepre-
"/ 00 98 4 2/198 8
- ΊΟ -
chenden Amin reduziert und dams, mit einem Al&ehydamin umgesetzt
wird, wobei gleichzeitig oder anschließend eine Reduktion des Imine vorgenommen wird« Die chemischen Gleichungen für dieses
Verfahren sind weiter unten unter Methode B aufgeführt. In den folgenden Methoden A und B besitzen die verschiedenen
χ λ e c η
Gruppen, beispielsweise R , H „ H , R , R' und A, die gleichen
Bedeutungen wie oben· KBH^ bezieht sich auf Kaliumborohydrid
und MH bezieht sich auf Lithiumaluminiumhydrid.
Methode A
ls5sC-°—C—■
CHO
A-NH.
C=O— C — CH=W-A
KBE1
rl.
—CH2HH-A Formel I
009842/1988
BAD ORIGINAL
ifethode B
■ν
Ή.
-r
S* . I Η»
r'
.«Ο!=«» I* W«W*1
R6
0— C-CHgNH-A I
0— C-CHgNH-A I
R5
In der obigen Methode A kann das Holverhältnis von Allenalde»
hyd zu Polyamin über einen größen Bleich* verändert werden,
wie z.B. zwischen ungefähr 0,5 ^aä, 2 'FkU,
Alienaldehyd. Vorzugsweise werden jedoch der und das Polyamid in äquimolaren Verhältnissen verwendet
<> Die Reaktion wird dadurch ausgeführt, daß man den Allenaldehyd
mit dem Polyamin, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, zusammenbringt und das Reaktionsgemisch erhitzt«
Beispiele für inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind die verschiedenen Kohlenwasserstoffe, wie
z.B. Toluol, Benzol oder Xylol, und die Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol und dgl. Die Temperatur, auf welche
das Reaktionsgemisch erhitzt wird, kann innerhalb eines weiten
Bereichs liegen, beispielsweise zwischen ungefähr 65 und 140°C.
Die Erhitzung der Reaktionsteilnehmer wird vorteilhafterweise
unter Kickfluß in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt· Während der Kondensationsreaktion wird vorzugsweise die theoretische Menge Wasser aus dem Reaktiongßeüiiseh entfernt« Die
Q0 9 8 42/198 8 , &&
Reaktionszeit kann innerhalb eines weiten Bereiche liegen»
und zwar gewöhnlich zwischen ungefähr 1/2 Stunde und ungefähr 3 Stunden. Bequemerweise kann man das Gemisch auch über Nacht
oder noch länger auf Rückfluß erhitzen.
Das Zwischenprodukt Imin der Kathode A kann gegebenenfalls
isoliert und gereinigt werden. Man kann auch einfach das Lösungemittel entfernen, beispieleweise durch Destillation oder
Verdampfen, worauf man dann das Imin reduziert, um die Iminun-Sättigung zu beseitigen« wobei man sich eines Reduktionsmittels bedient, wie z.B. Natrium- oder Kaliumborohydrid» Die
Menge des Borohydrids muß innerhalb eines verhältnismäßig engen Bereichs liegen. Jedoch liegt das Borohydrid im allgemeinen im Überschuß zur für die Reaktion theoretisch nötigen Menge
vorο Beispielsweise werden ungefähr 2-25 Mol Borohydrid je Mol
Amin verwendet. Das Borohydridreduktionsmittel wird vorzugsweise gemeinsam mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol,
verwendet. Die Menge des Lösungsmittels kann innerhalb eines weiten Bereichs verändert werden, wie z.B. 50-200 ml, z.B.
100 ml, Lösungsmittel je zehntelSS)I eines jeden Reaktionsteilnehmers· Anstelle von Methanol können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, wie z.B. andere niedrige Alkenole, beispielsweise Äthanol. Venn jedoch andere Alkenole verwendet werden, dann wird es bevorzugt, nach der Aminzugabe das Reaktionsgemische auf ungefähr 40-500C zu erwärmen. Dies steigert die
Löslichkeit des Borohydrids und beschleunigt die Reaktion.
Bei dem üblichen Verfahren zur Reduktion der Iminunsättigung
wird das Imin in ein kaltes (beispielsweise ungefähr 10-150C)
gerührtes Gemisch aus Kaliumborohydrid (KBH4) in Methanol innerhalb eines kurzen Zeitraums, beispielsweise 15*90 Minuten
und vorzugsweise ungefähr 50 Minuten, zugegeben. Das Gemisch
wird dann bis zur Beendigung der Reaktion stehengelassen,
0098^2/ 1988
beispielsweise 2 Stunden bis 3 Tage oder mehr« »ach Beendigung
der Reaktion kann das Lösungsmittel* beispielsweise Methanol,
durch Verdampfen entfernt werden. Hierauf wird Wasser dem Bebakt ionsgemisch zugesetzt, um den Rückstand zu aersetzen« Die
zugesetzte Wassermenge ist nicht kritisch und kann innerhalb
eines weiten Bereichs liegen,, beispielsweise ungefähr 15~5O
ϊΊοΙ Wasser je Hol Xminausgangsmaterial und bevorzugt wird eine
Menge Λτοη ungefähr 40-45 Hol Wasser je Mol Iininausgaagstaaterial«
Das Endprodukt dieser Methode A. kann aus dem Reaktionsgemische '.
durch herkömmliche Techniken isoliert werden, ^in Beispiel für
solche !Techniken ist die Lösungsmitteleztraktioa» wobei -s·.«Bο
leichtes jErdöldirektdestillat, Benaol, ToluolUnd dgl» verwendet wird. '■"■■"■
Bei der Methode B zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird ein Allenhydruxylamia au» einem Ällenaldehyd und
Hydroxydamin hergestellt. Das Allenhydrosylaiaia "wird -dann reduziert, beispielsweise jnit Mthiumalumiaiumhydrid., um ein©
primäre Aminoverbindung herzustellen, die dana mit einem'AmInaldehyd
in Gegenwart von Kalium- oder ITatriumborohydrid umg®-
setst werden kann» wobei die erfindungegemäßen Verbindungen
erhalten werden* Dieses Verfahren ist besonders in den Beispielen
8-10 erläutert«
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können ia ihr© optischen
d- und 1-isomerea getrennt werden·
Die pharmacologiach brauchbaren Säureadditionsaala© der ©rfindungegemäßen
Basenverbindungen können sich von anorganischen
oder organischen Säuren ableiten« Beispiele für,anorganische
Säuren sind. Salzsäure * Bromwasserstoffaäure, Schwefelaäur©»
Phosphor&äure und dgl. Beispiele für organische Säuren sind;
Milchsäure, !Pyruvinaäure„ Maloneäure, Bexnsteineäure4
0Q98U/1988
Maleinsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure und dgl.
Sie erfindungsgemäßen Verbindungen sind Anticoagulant β. Es
wurde festgestellt, daß sie die Gerinnungszeit von Blut verlängern, wenn sie oral oder parenteral an Satten verabreicht
werden, und daß sie die Thrombocytenaggregation verhindern,
die durch Adenosindiphoaphat induziert wird, wenn dieses Proben eines an Ihrombocyten reichen Plasmas zugesetzt wird.
Hierbei handelt es sich um einen neuen Typus des Anticoagulie«-
rungsmechanismuß, der sich sowohl von demjenigen des Heparin®
als auch von demjenigen des Dieumarols unterscheidet. Heparin besitzt eine Wirkung auf die Bluteoagulation sowohl in vivo
als auch in vitro, und zwar aufgrund der Inhibierung des Enzyms
Thrombin und der Bildung von Fibringerinsel. Bas Bicumarol
beeinflußt den Spiegel des Proenzyme Prothrombin im Blut, indem es die Synthese in der Leber verhindert; es wirktdeshalb
nur in vivo* Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine
Wirkung auf die Thrombocytenfunktion. Dieser Effekt wurde in
vivo und in vitro festgestellt. Diese Anticoagulante können besondere Anwendung bei der Behandlung von Thrombocytenkrankheiten,
insbesondere im Arteriensystem, verwendet werden, beispielsweise zur Verhinderung von Thrombosen in den Herz- und
Gehirnarterien, wo Anticoagulante der Heparin- und Dicumarol*»
type keinen vollständigen Schutz gegen die Bildung einer Thrombose geben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können
an Tiere, beispielsweise Säugetiere, wie Ratten oder Hunde, verabreicht werden. Dabei können die verschiedensten Dosen
zur Verwendung gelangen, beispielsweise ungefähr 1-100 mg je
100 kg Körpergewicht und vorzugsweise ungefähr 10-30 mg je kg
Körpergewicht pro Tag. Die Verabfolgung kann auf oralem oder, weniger bevorzugt, parentoralem Weg erfolgen» Die Anticoagulante
können in Einheitsdosierungsformen, beispielsweise in
Tabletten, Kapseln oder Ampullen, gemeinsam mit einer beträcht-
009842/1988
lichen Heage eines* pharsiaseutisichen Trägers verabreicht werden»
wobei diese EinheitsdosieruagSioriaen ungefähr 5O=-5OO mg von
dem Anticoagulans enthalten» Diese Anticoagulant® seigen im
allgemeinen nur ©ine geringe "und in einigen Fällen gar keine
blutdrucksenkend® Wirkung»
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung»
Beispiel 1 Herstellung von,2
Eine Mischung aus 26 g J-Diäthylaminopropylaminj 59 S
2-Butyl-2-ätbyl-5-methyl~354~liexa<iienal und 200 ml Toluol
wurden unter Verwendung einer Wasserfalle auf Rüdsf luß erhitzt*
Räch einigen Stunden hatten sich 355 al (98% der Theorie)
Wasser gesammelt« Das Gemisch wurde einer Destillation unter«
tforfen, wobei ein Rotationsverdampfer und ein Dampfbad als
Wärmequelle verwendet wurden. Der ölige Rückstand vjurde zu
einer gerührten Mischung aus 16 g Kaliumborohydrid in 200 ml
Hethanol unter Kühlung in einem Bisbad zugegeben. Die Zugabezeit
betrug annähernd 1/2 Stunde« Das Gemisch wurde über Wacht (16-18 Stunden) gerührt, wobei eine klare Lösung entstand. ,
Diese wurde in einem Rotationsverdampfer aus dem Dampfbad eingedampft«, Zu dem viskosen, halbfesten Bückstand wurden, unter
Rühren 150 ml Wasser zugegeben» Das ausgeschiedene Ol wurde mit ungefähr 150 ml leichtem Erdöldirektdestillat extrahiert
und fraktioniert destilliert. Die Verbindung wurde in Form
eines farblosen Öls erhalten, welches bei 119-121°0/0s28 mm
destillierte. Es wog 42 g« njj 1,4-695* Das Infrarot Spektrum
stimmte axt der Struktur überein» Ss handelt sich hierbei um
Verbindung Ur * 14· von Tabelle II»
0-0 9842/1988.
^ din
Das Zwischenprodukt I-Piperiäinocyclohexylmethylamin wurde
wie folgt hergestellt. Zu einer gerührten Mschung aus β g Lithiumaluminiumhydrid in 280 ml Tetrahydrofuran (getrocknet
über einem 5/</ Molekularsieb) wurden 28 g handelsübliches
I-Piperidinocyclohexancarboxamid in 5~7 g-Portionen unter
h Kühlung in einem Eisbad zugegeben· Has Gemisch wurde über Hacht bei Raumtemperatur gerührt und mit 30 ml gesättigtes
Vatrium-fealium-tartrat-loeung »ersetzt. Das Gemisch wurde
filtriert, und das Filtrat wurde bei 85-90*0/0,5 «am fraktioniert destilliert, wobei 18 g Rohprodukt β-halten wurden.
Das Xmfrarotspektrum zeigte, daß eine kleine Menge unverändertes Ausgangscarboxamid vorlag.
Sine Mischung aus 18 g der obigen Base, 21 ml 2-Butyl-2-äthyl-5-methyl-5,4~hexadienal und 100 ml Toluol wurde dann
in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behc-ndelt. Die Ausbeute an der Verbindung, die aus einem farblosen Ol bestand,
das bei 15<t-7oC/0,15 mm destillierte, betrug 22 g. Es handelte sich hierbei um die Verbindung 37 von Tabelle III.
Eine Probe dieser Verbindung wurde in itther aufgelöst und
alkoholische Salssäure wurde unter Kühlen sugesetst, bis
das Gemisch gegenüber Kongorotindikatorpapier sauer reagierte. Es schied sich ein Ol ab, das über Wacht bei 5*0 kristallisierte. Dieses Dihydrochloridsals der Verbindung wurde aus
Aoeton/Äther umkristallisiert, ϊρ 164-6*0 (äers.)
009842/1988
Beispiel 5
Herstellung yon 2-(^
carb oxaldeh^d-zwischQnpr odukt iiiv
Eine Mischung auj3 29 ml 3~Methyl~1~btttiTä-$~ol? 37 g
S-Horbornen^-carboxaldöhyd, 25 ml Xylol, 25 ml Benzol,
0,1 g Hydrochinon und 4 Tropfen einer handelsüblichen flüssigen Mischung aus aromatischen Sulfonsäuren wurde ungefähr
20 Stunden auf 2ückfluß gehalten, wobei ein© Wasserfalle verwendet
wurde» Es sammelte sich annähernd di© theoretische Menge Wasser. Das Gemisch wurde mit 20 ml gesättigter Ha^briumbiearbonatlösung
geschüttelt. Die ölig© Schicht wurde destilliert» Kp 116-118°C/0,3 mm; Ausbeute 7 g 2~C3-Methyl~'l,2-butadienyl
>»5-norbornen»2-carbo3caldehydc Das £nfrarotapek<trum
beatätigte das Vorliegen der funktionellen Gruppen.
Bei dieser Verbindung handelte es sich um die Verbindung
Kr, 3 von Tabelle I, -
Beispiel
Herstellung von N.JJ
"'1«3-»propandlamin
Es wurde das Verfahren von Beispiel 1 verwendet, wobei 5>5 S
des obigen Aldehyds von Beispiel 5 verwendet wurden. Das Öl
bestand aus der Verbindung H,H-Diäthyl-N°-/2-(3->methyl«1,2-butadienyl)-2-norbomen-5-ylmethyi7-1,3-p3?opandiamin.
Bs destillierte bei 140-2*0/0,2 mm und wog 4 g«, Bei dieser Ver-/
bindung handelte es sich um die Verbindung Nr» 60 von
Tabelle V.
000842/
Herstellung yon y~(2-Aziridinoätfoyl)-g-
Venn nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit $~(2-^minoäthyl)~
aziridin gearbeitet wurde, dann lag eine beträchtliche Henge
Amin al» Verunreinigung vor, «ie dies durch Infrarot gezeigt
wurde. Das Verfahren wurde wiederholt, wobei 85 g N=(2~Aminoäthyl)aziridin,
230 ml 2-Butyl~2-äthyl ^"methyl^i^-hexadienal
und 1 1 Toluol verwendet wurden» nachdem das Gemisch einige
Stunden auf Rückfluß gehalten worden war, hatte sich die theoretische Menge (18 ml) Wsaser gesammelt· Bas Heaktion3gemisch
wurde auf dem Eotationsverdampfer eingedampft, und der Rückstand wurde zu 80 g Kallumborohydrid, das in 1 1 Methanol suspendiert war« unter Kühlen zugegeben» Siesesmal wurde das Gemisch unter Rückfluß 18-20 Stunden gerührt, und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet» Das gewünschte Produkt wurde in Form
eines Öls gesammelt, das bei 105-3°C/0,45 mm destillierte
109 g wog» Die Infrarotanalyse bestätigte die Anwesenheit
funktionellen Gruppen mit nur wenig oder gar keinem C»N Stretch· Sb handelt sich hierbei um die Verbindung Nr. 29
von Tabelle IXI.
Beispiel 6 Herstellung von ^(
amino?äthylamino ) äthylaminomethyl/piperidin
Eine Lösung von 13 g des Aziridin von Beispiel 5 t 11 S
4-Aminomethylpiperidin und 100 ml Toluol wurde 2 Tage auf
Büekfluß gehalten und dann destilliert. Das Produkt, ein farb
loses öl, das bei 182-4°C/0,2 mm destillierte, wog 5,5 g*
Sie Infrarotanalyse zeigte, daß die C-C-C «Gruppe anwesend
war.
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Analyse: berechne!?: . | 72*96 | 12,25 | 14,79 |
gefundenj | 72,72 | 12S51 | 14,80 |
Beispiel 7 | |||
Herstellung von N-(2"» | Butyl-2-ätl | yl-3,4-hexadienyl)-' | |
lyl-^—metb: | |||
1t3-diaminopropan |
Zu 64 g 1,3-Diemainopropan in 250 ml !Toluol wurden 46 ml
2-Butyl-2-äthyl-5-metnyl-3,4-hexadienal während eines Zeit*
räume von 4 Stunden unter Bückfluß und Rühren zugegeben* wobei
eine Wasserfalle verwendet -wurde. Das Gemisch wurde.·'--;&-*-^v--'.
ungefähr 18 Stunden (über Nacixt) unter Rückfluß gerührt« Bs wurden insgesamt 5 ml (80%) Wasser abgeschieden* Das Reaktion«-
gemisch wurde mit einem Rotationsverdampfer auf des Dampfbad eingedampft, und der Rückstand wurde au einer gerührten ua&
gekühlten Mischung aus 12 g Kaliumborohydrid in 1?5 »1 Bethamöl
während 1/2 Stunde angegebenβ Das Gemisch wurde 16-18 Stundea
gerührt, mit einem Rotationaverdampfer auf dem Dampfbad eingedampft
und mit Wasser versetzt» Das eich abscheidendeöl
wurde mit leichtem Erdöldirektdestillat extrahiert und fraktioniert destilliert. Bei 1i0-1eC/0s25 ml wurden 25,5 g des
gewünschten Produkte erhalten. Es handelt eich hierbei um die
Verbindung Hr. 10 in Tabelle II«
gwiaehenprodukt
Zu 70 g BydroxylaminhydrochXorid ia 500 ml 3 tigern Methanol
wurden 60 g Kaliumhydroxyd in 20 wl^^nv^w^g^^ai·- Dann
wurden 230 ml 2-Butyl-2?rjtoibyX-^!W^^ }'[
500 ml Methanol während eines Zeitraums von 30 Masten sugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei ungefähr 600C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter ßotationsver-
Q 0 98 U/198 g r? *r.
dampfung auf einem Dampfbad destilliert. Der Bückstand wurde
mit 500 ml leichtem Erdoldirektdestillat extrahiert und fraktioniert
destilliert. Kp 1O2~3°C/O,35 mmj Ausbeute: 176 g.
Die Infrarotanalyse bestätigte die erwartete Struktur. Die
Verbindung besaß einen sehr geringen -C-N-Stretch.
Herstellung von 2-Butyl~2-äthyl-5-methyl~3«4-hexadienylamin~ Zwischenprodukt Zu 40 g Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml Tetrahydrofuran wurden
165 g des obigen Oxime von Beispiel 8 in 1 65 ml Tetrahydrofuran
während eines Seitraums von 8 Stunden unter mildem Rückfluß zugegeben. Das Gemisch wurde ungefähr 16 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, und hierauf wurden 200 ml einer gesättigten liatrium-kalium-tartratlösung unter Kühlen augegeben.,
Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde fraktioniert destilliert. Das Produkt war ein farbloses Ol und destillierte
bei 75^80°0/0,18 mm. Es wog I50 g.
I Beispiel 10
Herstellung von N-(2-Butyl-2-äthyl-5~methyl-3,4-hexadlenyl) ·
Ή
«.N'-diäthyl-2.2-dimethyl-1,5-propandi«min
Eine Mischung aus 23 ml 2-Butyl-2-äthyl-5-iaethyl-3,4-hexadienylamin
(Beispiel 13)» 16 g 3-Diäthylaniino-2,2-dimethyl-·
propionaldehyd und 100 ml Toluol wurden bei einem Versuch verwendet, bei dem nach Beispiel 1 gearbeitet wurde. Das Produkt destillierte bei 133-5°G/O,2 mm und wog 16 g. Ss handelte
sich um die Verbindung Hr. 24· in Tabelle II.
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Beispiel 11
Herstellung von H-»f2^Btttyl-»2«»äthyl°5-methyl-3.4»Iiexadieayl)
Herstellung von H-»f2^Btttyl-»2«»äthyl°5-methyl-3.4»Iiexadieayl)
Bas Verfahren wurde entsprechend Beispiel 1 ausgeführt, wobei
5 g (0,04 Mol) 2-(2-Amiaoäthyl)-1-metljylp3rrrolidin, 9 ml
(0,04 MbI) 2-Butyl-2-äthyl-3,4-he3cadienal und 40 ml Toluol
verwendet wurden« Nach der Reduktion mit Kaliumborohydrid
destillierte das gewünschte Produkt bei 122-5°G/0,2 mm.
Ausbeute 8 g« Es handelt sieh hierbei um die Verbindung Kr,
von Tabelle III.
Beispiel 12
Herstellung von H,H-Diäthyl'-Isr>^(2,215-trimeth.Tl»5<4-undeoa-·
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 gearbeitet t wobei
11 g (0,05 Mol) Sia.S-Trimethyl-J^-uadecadienal, 8 ml (0,05
Mol) ^"Biäthylaminopropylamin und ?0 ml Toluol verwendet wur
den. Bei 128-150°C/0 »25 mm wurden 13 g des gewünschten Produkts
erhalten« Ss handelt sich um die Verbindung Nr. 55
von Tabelle 7.
Beispiel 13 Herstellung von H»(2fl^
Das obige Verfahren wurde wiederholt« wobei 20 g (0,1 Mol)
von dem Aldehyd und 6,1 g (0,1 Mal) Xthylendiamin verwendet
wurden. Das Produkt destillierte bei 110-114°C/0,$ mn und
wog 5 g. E» handelt «ton um die Verbindung !fr· 50 von Tabelle V
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Beiaple 114
fr-methyl-jft ,4-hexadienylamln
Eine Mischung au« 23 ml (0,1 Hol) 2-Butyl-2-äthyl-5-aethyl~
3,4-hexadienal, 11 ml Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin und 100 ml
Toluol wurden vie in Beispiel 1 behandelt» Bas gewünschte
Produkt wurde bei 96-8eC/0,25 mm gesammelt. Eb handelt sich
hierbei um die Verbindung Hr. 1 von Tabelle II.
äthyl7-5-methyl-3 «4-he3cadienylamin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde mit 21 g (0,2 Mol) 2-(2-AminoäthyDaminoäthanol, 46 ml (0,2 Mol) 2~Butyl-2-äthyl-5-methyl-3,4-hexadienal und 200 ml Toluol wiederholt. Das Produkt destillierte bei 144-6°C/0,3 mm. Ee handelt sich hierbei
um die Verbindung Nr. 6 in Tabelle II.
I Beispiel 16
YOlill 2*
Das Verfahren des obigen Beispiels wurde unter Verwendung von
32 g (0,2 Mol) 1,1-Diäthyldiäthylentriamin als Auegangsmaterial wiederholt. Es wurden 45 g von dem gewünaohten Produkt
erhalten, welches bei 145-&°C/0,35 om destillierte. Es handelt sieh hierbei um die Verbindung Nr. 7 in Tabelle II.
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Beispiel I7
Herstellung von 2*Butyl-2-athyl-5-methyl'-H-(3<-methylamino-
Herstellung von 2*Butyl-2-athyl-5-methyl'-H-(3<-methylamino-
Wenn im obigen Verfahren 9 δ (0,1 lfel) H°M©thyl«1,3-propan»
diamin verwendet wurden, wurden 16 g von dem gewünschten
Produkt erhalten, das bei 1O5-7°C/O,15 mm destillierte. Es
handelt aioh um die Verbindung Hr. 11 in Tabelle II»
Beispiel 16 Herstellung von 2
methyl~3«4-he:zadie;Qylamin
Als Amin wurden 21 g 3~Dim©thylaminopropylamia. (0,2 Mol)
verwendet. Es. wurden 38 g des g@idinschten Produkts erhalten,
das bei 114-6°C/0,4 mm destillierte· Es handelt sich um die
Verbindung Hr. 12 in Tabelle II*
Baispiel 19 Herstellung von 2
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1.5 gearbeitet, mit
dem Unterschied, daß als Ausgangsamin 24- g (0,2 Hol) 1,3^
Diamino-H-(ß-hydro3q3räthyl)propan verwendet viurden. Das gewünschte substituierte 3,4—Hexadienylamin . destillierte
bei 156-8*0/0,3 mm und wog 27 g. Es handelt sich um die Verbindung Nr. 16 in Tabelle II.
Beispiel 20 Herstellung von 2-Butyl°H-(3-cyclohcx7laminopropyl)-2-athyl-
Wenn im obigen Verfahren 29 g (0,2 Hol) J-Cyclohaxylaminopropylamin
verwendet worden, dann vnirden 51 g des sübstituier-
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ten 3,4-HaradienylaminBerhalten, das bei 150-2°0/0,3 mm
24
destillierte, n^ «»4880. Es handelt sich um die Verbindung
destillierte, n^ «»4880. Es handelt sich um die Verbindung
Nr. 18 in Tabelle II.
Beispiel 21 Herstellung von 2-But3rl-N-( 3"diäthylamino~2~hydroxypropyl) 2
in diesem Beispiel wurde nach dem obigen Verfahren gearbeitet,
wobei als Amin 28 g (0,2 Mol) 3-Mäthylamino~2-bydroxypropylamin
verwendet wurden« Es wurde eine Ausbeute von M-7 e an
gewünschtem Produkt erhalten» das bei 14-0~2°C/0,28 mm destillierte.
Ea handelt sich um die Verbindung 3fr» 23 in
Tabelle Ho
Herstellung von N~(2"Butyl~2~äthyl~5~methyl-3»4-hexadienyl) ■
pyrroli.dinäthylapin
Das Verfahren von Beicpiel 1 wurde mit 23 g (0,2 Hol)
N-(2-Anü.noäthylpyrrolidin, 46 ml (0,2 Mol) 2-Butyl~2~äthyl-5-methyl-3»4-heradienal
und 200 ml Toluol wiederholt. Das gewünschte Produkt destillierte bei 125«6°C/O,3 mm. Ss wog
39 g. Ss bestand aus einem farblosen 01. Ee handelt eich um
die Verbindung Nr. 28 in Tabelle III.
Beispiel 23 Herstellung von ^~
Eine Mischung aus 4 g (0,03 Mol) 4-Aminomethyl-N~niethylpiperidin,
7 g (0,03 Mol) 2-Butyl-2-äthyl-5-aβthyl-3,4-h·xadie|Uιl
und 25 ml Toluol wurde wie in Beispiel 1 auf Rückfluß gehalten. Nach Reduktion mit Kaliuraborohydrid wurden 6 g des ge»
009842/1988 SAD
wünschten Produkts erhalten, welehes bei 126-9°0/0»35mm
destilliert®. Es handelt eich um dl© Verbinduns Kr« 41 von
Tabelle IV»
Herstellung von ff,ff~Diäfthyl-H°-;ffi~X?~ma^^
3-cyclohexen-i TyIjPe tiyyl^^, ^,"EPM^tfS
Ein© Mischung aus 2? g (0,15 Mol) 1~(3-Metnyl~1,2-butadie32yl)-3-cyclohexencarboxaldehyd
(Hr. 2 von Tabelle I), 24 ml (0,15
MbI) 3-DiäthylaminopropyIamin und 150 ml Toluol wurden in
einer Vorrichtung mit einer Wasserfalle auf Rückfluß gehalten.
Nachdem 2,7 ml Wasser aufgefangen worden waren» "wurde das Reaktionsgemisch
auf dem Rotationsverdampfer bei 20 sam 12nd bei Dampfbadteinperatur eingedampft. Der'Rückstand wurde zu
12 g Kaliumborohydrid in 150 ml Methanol unter Kühlung in
einem Bisbad zugegeben· Die Zugabe dauerte ungefähr 30 Hinuten»
Das Heaktionsgemiech wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter den obigen Bedingungen auf dem Rotationsverdampfer
eingedampft» Der Rückstand wurde mit 1,00 ml Wasser zersetzt. Das abgeschiedene öl wurde mit leichtem Erdöldirektdestillat
extrahiert und fraktioniert destilliert» Bei 11? bis
12O0OZO1IS mm destillierten 34- g des gewünschte» Materials*
Dieses bestand aus einem farblosen öl. Es handelt sich um die
Verbindung Nr* 57 von Tabelle V.
BeIsjiel 25
Herstellung von H-ZSt-Cf 1 -Butenyl) -g^äthyl^g-mei^hjl-$ t4-hepta-»
Herstellung von H-ZSt-Cf 1 -Butenyl) -g^äthyl^g-mei^hjl-$ t4-hepta-»
Das obige Verfahren von Beispiel 24 wurde wiederholt, wobei
11 g (€,05 Hol) 2-(1-Butenyl)-2*äthyl-5-iaetayl«5,4~heptadienal,
8 ml 3-Dlätaylaiöiiiopayopylamin «ad 70 ©1 Toluol verwendet wus»~
d«a·' Di« Ausbeut« an Brodukt betrug 14· g» Ea handelte sich um
©in farblos·«. 01y das bei 120-10CZO,15 ram deatiiliert©,
-um 009842/1988
-26°
Diese Verbindung ist dia Verbindung Hr. 35 ran Tabelle V.
Diese Verbindung ist dia Verbindung Hr. 35 ran Tabelle V.
Beispiel 26 Herstellung von 2-Butyl~fl-(4-aiäthylamino-1 -mothyl-butyl)-
Dae vorhergehende Verfahren wurde mit 25 g(O,125 Mol) 2-Amino-5-diäthylaminopentan,
3δ ml 2~Butyl-2~äthyl~5~methyl-3»4«'
hexadienal und 200 ml Toluol wiederholt. Das gewünschte Produkt
destillierte bei 132-4°C/0,25 mm und wog 45 g. Es handelt
sich um die Verbindung Nr. 25 von l'abelle II.
In der folgenden !Tabelle I sind weitere Aldohydawischenprodukte
angegeben, die bei der Herstellung der e:?findungsgemäßen ·
Verbindungen verwendet werden können» Die folgenden Tabellen H-V zeigen erfindungsgemäße Vorbindungen und analytische Daten
derselben. In den Tabellen H-V und in den Beispielen wird
für die Bezeichnung der erfindungsgeraäßen Vorbindungen die
gleiche Hummer verwendet, obwohl die Nummerierung nicht fortlaufend ist·
3 8(2/193
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^CH* )eC-C«C»-C-CH2-NH-I-NT^" | Ca3 | C2H5 | 117-9 | 0.35 | 13.01 | N | 77,54 | 13.16 | 9.68 | |||||
C2H5 | 1-C3H7 | 127-8 | 0.30 | iiolekular- formel |
13.13 | 10.52 | 77.80 | 13.16 | 8.80I | |||||
! x | 1-C3H7 | Xi-C3H7 | 124-5 | 0.30 | Ci7H34N2 | 13.13 | 9.51 | 77.77 | 12.86 | 9.17 j | ||||
|no. | -(CH2),- | H-C3H7 | n-C4He | 122-5 | 0.25 | CIgHSeN2 | C | 13.13 | 8.69 | 78.24 | 13.17 | 8.88 | ||
1 | C2H3 | CH2CH2OH | 144-6 | 0.30 | C2IH42R2 | 76.62 | 12.13 | 8.69 | 72.39 | 12.35 | 10.06 | |||
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H | CH2CH2-N(C2Hs)2 | 145-8 | 0.35 | C2iH42N2 | 77.48 | 12.84 | 3.69 | 7*.85 | 12.83 | 12.52 | ||
3 | ■«· | H | 174-5 | 0.30 | CSiH42N2 | 78.18 | 10.71 | 9.92 | 76.32 | 10.88 | 12.57 | |||
·» | ti | cht/^Sh. | 160-2 | 0.20 | Ci7H34N2O | 78.18 | 12.32 | 12.44 | 75.42 | 12.60 | 12.59 | |||
5 | If | H | 110-1 | 0.25 | C2IH43N3 | 78.18 | 12.78 | 12.75 | 76.35 | 12.63 | 10.82 | |||
»· | CH3 | 105-7 | 0.15 | CaiHasNa | 72.29 | 12.86 | 12.52 | 76.49 | 13.15 | IO.78 | ||||
"T | '· | H | CH3 | 114-6 | 0.40 | C2xH41Na | 7^.72 | 12.94 | 11.10 | 77.20 | 12.73 | 10.03 | ||
16 | CHs | C2H5 | 111-3 | 0.30 | CIeH92N2 | 76.54 | 12.94 | 10.52 | 77.30 | 12.70 | 9.90 | |||
j 9 | -(CH2)S- | H | C2H5 | 1.19-21 | 0.28 | Ci7H34N2 | 75.16 | 13.07 | 9.99 | 77.80 | 13.14 | 9.27 | ||
Γ | It | C2H5 | n-C4He | 146-8 | 0.20 | CieHseN2 | 76.12 | 13.27 | 9.99 | 79.27 | 13.14 | 7.80 | ||
Γ | •f | IJ-C4H8 | CH2CH2OH | 156-8 | 0.30 | CIsH30N2 | 76.62 | 12.24 | 9.08 | 73.00 | 12.30 | 9*55 | ||
I | »I | H | C2OH40N2 | 77.06 | 7-68 | |||||||||
P | $1 | C24H4aN2 | 77.06 | 9.45 | ||||||||||
M | CieH.3*N20 | 77.85 | ||||||||||||
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Tabelle II (PortSetzung)
"■-■'■ ^ Lh» | R* | R*·.. | x'lp | ■4c. | mm. | Kolekular- | C | H- | N | CT | H | N | |
-CH2CH2OH | -CH2CH2OH | 170-1 | 0.10 | ,formel | 70.54 | 11.84 | 8.23 | 70.72 | 11r99* | 8.05 | |||
■■■'■ ■■'■. ■ ι.; . ■■ .■ ■' | H | -O | 150-2' | 0.50 | 78.97 | 12.65 | 8.37 | 78.92 | 12.50 | 8.27 | |||
MO ι | CH3 | CH3 | 126-7 | 0,55" | Ca0H40N2O2 | 77-85 | 13,07 | 9.08 | 77.62 | 12.98 | 9.14 | ||
.' ., ;■■ - n ■■·■■ | CH3 | cm | 134-6 | 0.55 | C22H42N2 | 78.18 | 13,13 | 8.69 | 78.21 | 13.26 | 8.74 | ||
SlB | ■',.., ■■ ^ , ■ ; ■ ' ■. | H ' '■■ | i-CsHr | 110-2 | 0.20 | C20H40N2 | 77.85 | 13.07 | 9.08 | 77 -99 | 13.00 | 9.11 | |
im' | .■Η·' :■ .■ '■ | C(CH3)2CH2OH | 134-7 | 0.25 | C21H42N2 | 74.49 | 12.50 | 8.28 | 74.75 | 12.33 | 8.48 | ||
■so | -C(CH3 J3CH2- | vaii3 | 140-2 | 0,28 | C20H40N2 | 74.02 | 12.42 | 8;65 | 73*93 | 12.58 | 8.74 | ||
C2H5 | C2Hs | 135-5 | 0.20 | C21H42N2O | 78.50 | 13.18 | 8,52 | 78.78 | 13.20 | 8.50 | |||
^^HO^CHa:-· ;■ ■■ | ;;c.Hs,,. | C2Hs : ■ | 132-4 | 0.25 | C20H40N2O | 78,50 | 13.18 | 8.52 | 78.22· | 15.10 | 8.42 | ||
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CH.3
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CH3 Tabelle. Ill (?ortsetzung)
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C-
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C2H5
(CH3 )aC-C-CH-C-CHaNH-I Y^N-R | C4Ha | Z | R | H | °c. | mm. | Molekular- | 2abelle 17 | Analyse | berechnet | C | H | N | »re fanden | C | H | N |
-CH2- | CH3 | 137-8 | 0.25 | 78.02 | 12.41 | 9.58 | 78.21 | 12.38 | 9.50 | ||||||||
11 | JQ-C4H9 | 128-9 | 0.35 | 78.36 | 12.50 | 9.14 | 78.73 | 12.20 | 8.85 | ||||||||
No. | It | -CH2CH=CH2 | 145-6 | 0.20 | C19H30N2 | 79-24 | 12.72 | 8.04 | 78.9O | I2.74 | 8.14 | ||||||
It | / \ -Ch2-^ _ ) |
140-2 | 0.20 | C20H38N2 | 79-46 | 12.12 | 8.42 | 79.34 | 12.22 | 8.57 | |||||||
! ^i | -CH2CH2OH | 182-5 | 0.20 | C2aH44N2 | öl.61 | 11.07 | 7.32 | 8I.62 | 11.1.;· | 7.39 | |||||||
42 | -CH2CH2CN | 157-9 | 0.20 | C22H40N2 | 74.94 | II.98 | 8.33 | 75.21 | II.98 | 8.40 | |||||||
-3 i |
-C2Hs | 173-4 | 0.20 | C2eH42N2 | 76.46 | 11.38 | 12.16 | 76.57 | II.6I | .2.02 | |||||||
■4 4(. | -CH(CH3)- | H | 136-8 | 0.20 | C2IH40N2O | 78.98 | 12.65 | 8.37 | 78.53 | 12.56 | 8.^5 | ||||||
-CH2CH2- | 1*0-3 | 0.20 | C22HOeN3 | 78.36 | 12.50 | 9.14 | 78.34 | 12.41 | 9.12 | ||||||||
C22H42N2 | |||||||||||||||||
^7 | C20H3SN2 | ||||||||||||||||
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O | N- | CO | CO | 12. | «H | VO | QO | N-. | <n | KN | ||||||
15. | 12. | 12. | 12. | 12. | t |
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11. | 11. | 12. | 11. | 11. | |||||
CM | CM | CM | a\ | CM | OO | VO | KN | H | ||||||||
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μ | N- | MD | VO | vO | co | r~ | OO | rH | OO | cn | cn | C7X | ||||
N- | N- | N- | N- | N- | in | N- | N- | Is- | N- | N- | N- | |||||
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ORIGINAL
0098A2/1988
(a) R-CMr bilden zusammen ft
(b) r'-O-R bilden zusamiiiön / "Λ^»'
(c) R-O-R' bilden zueamiaön |/ ^V*-
009842/1988
~ 36 Beispiel 27
Dieses Beispiel erläutert ausamman mit den Tabellen YI xmä
VII die anticoaguliersade Aktivität dor ©rfindungageinäßen
Verbindungen. (CabeXIe ¥11 zeigt die Wirkung der Anticoagulant© auf die Gerinnunssaeit des gesamten Bluts β Tabelle VI
zeigt die Wirkung der AntieoaguXante auf Thrombocyteae,
ggregationen <>
Bei der in vitro^Hethode, die zur Messung der
Antiaggregatioasakfcivi'&ät verwendet wirds wird Adeaoadn»
diphoephat (ADP) einem an 53iroinboeyt©n reichen Plaoma sr-ugesetzt
und di@ Iiihibie:,?ung8wirkuxigj auf die Tbrombocytenaggregation
gernessonο wob©i daß PXanma auch ©ine erfindungsgöiaäße
Verbinduxig ©ntKäri· .. Adeaosindiphoaphat ist eim JPiai;«riaX,
von dom bokaxint ist, (3,iß es eijxe !Phrombocytenaggregation bewirkte
Beim ija vife'.· ge:c£ahi*©n w.1.rd die AaticoaguXass «rerbindua
dem an Xhrombocytexi reichen Plaama (PEP) zugegebeu., und dor
Inhibiiprujagseffö&fc auf die Aggregation wird, nach Zugabe von
ADP bestimrai; und. mit dor Wirkung von ADP aXXoino w:c- "■■-glichen,.
Der Agss?egat:lo»sgrad vurde durch. ei».w Abnahme der
Licb.tßtr«uung des aa TJarombocyten reichen PXasraas gemessen,
wie as von HiJLS-UaPdt J„Τ?» et al.? <i\- Lab Clia« Hed» 64 „.
(196'S-) beechpAeböa ist.
sjseil; df;.s gesamten Bluts von Rattön wurde an
Blut boati ηίγι'ϊ"-, das aus einer Schwan^\rone entnommen und
in 0±xi öi.liconio. i;o8 CupiXXarrohr eingebrachte Di© aeetimmuag
vajjcde i»a«I) don? V^rj'ii.hron von Sabaraye (KoXmer, Spaldlng and
Ho'binsottn Apfii1«.^ r Lab oratory Tecliniquea» Seite 1I)
νιϊ<-; folium!''·- ri'<liW! ,rj VI und VII »eigen die Be^üX^ate« die
nt (ji«f<·-υ 7;o.'V|:' f " /■'.· erhalten wurden.· Die Bezeugung dc*r
[' ·; 9 B /, ? / 1 9 8 8
B«Go stent für siibcutanj Ρ«0» steht für p©j?
SeF. steht für Sta&dardföhler und j&g für Fücr
Die Verbindungen sind entsprechend den Beispielen und
den Tabellen II bis ¥ nusicaeriert *
00 9 8 42/198
YI
in vitro-Effekt der -verschiedenen Allenderivatö auf di©
hinderung dex» Throiabooytenaggregatioa, di© dureh Adsnosin
diphosphat in einem an 'ihronibocyten reichen menschlichen
Plasma verursacht
Verbindung | Közisenfcration | prozentuale In |
No. | mg/ml | hibierung des |
Plasma | Aggregations farads | |
1 | 100 | 85 |
2 | 100 | 93 |
3 | 100 | 50 |
4 | 100 | 28 |
5 | 100 | 64 |
6 | 100 | 100 |
7 | 100 | 100 |
8 | 100 | 37 |
9 | 100 | 100 |
10 | 100 | 100 |
11 | 100 | 100 |
12 | 100 | 100 |
13 | 100 | 100 |
14 | 100 | 100 |
15 | 100 | 72 |
16 | 100 | 100 |
17 | 30 | 41 |
18 | 100 | 100 |
19 | 100 | 100 |
20 | 100 | 100 |
21 | 100 | 93 |
23 | 100 | 100 |
25 | 100 | 100 |
26 | 100 | 100 |
27 | 100 | 55 |
28 | 30 | 37 |
30 | 100 | 100 |
31 | 100 | 100 |
32 | 100 | 100 |
33 | 100 | 100 |
35 | 100 | 71 |
36 | 100 | 100 |
100 | 38 | |
39 | 100 | 100 |
100 | 100 | |
4ή "*" *'"'A* y* | 30 | 75 |
42 | 100 | 100 |
009842/1988 | BAD ORIGINAL |
"44 100 . 41
4-5 · - - ice: : 100
46 . . , -. 100 .. ; ■ ■" 73 '
48 . 100 ■■'■■'■■100
50 - ■"-■■ 30 ■--■..■.-■ 71
BI . iOO - 100 - -
52 : 100 " : - 100 ■ -. " f
^ : 100 " 100 -
54 ' ■ · 100 . . ■ ■ 1Ö0
55 100 100
:56 _ . loo .. 80 ·■ ; :
48 100 ν 100 ' :
59 . 100 100
60 - 100. ■-■".-■ '1OQ . : ■ '
BAD ORIGINAL
gabelle VTC
in vivo-Ef f ekt der Verbindung Hr. 14 auf die Gerinnungszeit dee
Batten·
jäten Bluts von
CO OO CO
Verbindung | B*r. | Vergleich | 14 | Verab | Dosis | Ho.in Gruppe | Gerinmmgszeit | Vergleich | in see. — S.F· | der Verbindung | j | 4 et | 5 et |
reichung | mg/kg | ] | 370 - 24 | 2 st | ^0*8 | ||||||||
Zeit nach der Verabrei | 420*15 | 610*81* | |||||||||||
6 | chung | ||||||||||||
P.O. | 1 ml | 1 st | |||||||||||
isoto | |||||||||||||
nische | V | ||||||||||||
Koch | 400 i 10 | 580*49** | |||||||||||
salzlö | 395 t 12 | 595277*"* | |||||||||||
sung | 6 | ||||||||||||
S.O. | 30 | 6 | |||||||||||
P.O. | 30 | 410*13 | |||||||||||
* | P-V#rt | < | 0 | ,05 |
** | *""Wes?t | 0 | »02 | |
*** | P-Wert | 0 | ,001 | |
Claims (1)
- (A) Ey Wasserstoff, Kisdrig&lkyl oder Hiödrigalkenjl bedeutet; . λ(B) R* Niedrigallsyl oder Niedrigalkenyl bedeutet j ^ (Σ) R^ und R zusammen mit dem Kohlenetoff atom« an das sie gebunden sind, Cycloalkyl mit 5-7 Singkonlenstoffatomenbedeuten können} ~(D) Br Waeaeret off'oder Hi^igalkyl'bedeutet j(E) E6 und R^ Jeweils Niedrigalkyl oder Hiedrigalkenyl oder zusammen mit dem Kohlenetoff atom, an das sie gebunden sind* (i) Cycloalkyl mit 5-7 Singkohlenatoffatomen, (11) Cycloalkenyl üit 5-7^^ Ri&gkohlenetoffatomen oder (ill) Bicycloalkyl, nämlich Borayl, Korbornyl oder Horboraesiyl, bedeuten 5(?) Λ eine der folgenden beiden Gruppen bedeutet s worin X für Alkyl en mit 2 bis ungefähr 8 Kohlenstoffatomen steht und die benachbarten Stickatoffat®iae durch eine Alkyleakette mit mindestens 2 Kofeleastoffatomen trennt oder für Ifonohydroxyalkyl^n mit $ bis pgefEHr B:.. '-Kohlenstoffmtomen steht und die benachbarten Stiekstoff« atome durch eine Alkylenkette mit mindesteas 3 SSoWea* stoffatomen trennt oder für eine öycloalkylsubstitssi®rte AUcyleagruppe der Formel(CHg)^I/, wobei Jedes der BymboX©..'"..; ORIQINALINSPEOTEO 0038A2/1988und (ν") eine Ganzzahl von O Die 4 ist und (W) eine Ganzzahl von 5 bia 5 ist mit der Einschränkung, daß mindestens eines der Symbole (v) und (v5) 1 ist und die Gesamtsumme aus (ν), (v9) und (uS) nicht größer als 8 ist, R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Hydroatyniedrigalkyl, Cycloalkyl mit 4-6 Hingkohlenstoff atomen, Di-niedrigalkyl-amino-niedrigalkyl, Pyridyl-niedrigalkyl, Piperidyl-niedrigalkylamino-niedrigalkyl oder Piperidylniedrigalkyl steht, R für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl steht oder R und R zusammen mit de» Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Piperazino, 2T- Niedrigalkylpiperazino , Morpholine) t Pyrrolidino, Aziridino, Piperidino, Niedrigalkylpiperidino oder Niedrigalkylimidazolidi.no stehen; oder (ii)-(CH2)n'worin (n1) für eine Ganzzahl von O bis 3 steht, (m) für eine Ganzzahl von 1 oder 2 steht, R8 für Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Hydroxyaiedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Oyasoniedrigalkyl oder Piperidinoniedrigalkyl steht, R9 für Niedrigalkyl steht und (n) für eine Ganzzahl von O bis 4 steht; sowie die pharmaoologisoh brauchbaren Säureadditionssalze dieser Basen,009842/ 19882. Verbindung naeh Anspruch'-Τ» dadurch gekennzeich net ^deiTR^ Wasserstoff bedeutet. ·3* Verbindung nach. Anspruch 2, dadurch g β k e. a a s 8- i c .h- -, net , daß Br und H susamHiea mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, Cycloalkyl mit 5-7 Einglrohlenstoffatomen bedeuten; jedes der Symbole R und E' Uiedrigalkyl oder ausam-mea mit dem KohlenstoffatoEii aa das sie gebunden sind„pit 5-7 Eohleasto'ffatoiiiea bedeuten.; und A die Gruppe~ bedeutet, wob©! X für Alkyl©& mit 2-8 Kohlenstoff ~■ ■ R ·" -■ " ■-■'"■ ■ i 2 atomen steht und jedes d©2? Symbols R trad R für Hfiedrig&lkylsteht·4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch geiaaas ei-ch'5 tiη e t f daß die Symbole Ir imd R jeweils Hiedrigalkyl bedeuten, die Symbole R und R' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Horbornenyl bedeuten, und Adie Gruppe ^^·^ bedeutet, wobei Σ für Alkylen mit -X-N ,w- Ί 22-8 Kohlenstoffatomen steht und jedes der Symbol© R und Rfür niedriges Alkyl steht.5· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch g e k β η na eic h η et f daß R^, R^, R und r" jeweils Hiedrigalkyl bedeuten und A die Gruppe n1 bedeutet,wobei X für Hydroxyal·kylen mit 3-8 Kohlenstoffatomen steht und jedes der Symbole R1^ und H2 für Niedrigalfeyl ateht.009842/1988β, TexfoSxdurag aacix Mspruoh I1 dadurefc g e k ο η η s e χ ο h .ω 9 t t daß Klo die Forn^XHiedsiisallEyl boäeutoav in!)aalil von 1 bis 3 bedeutet, (κι) eine Ganssahl* 1 od©r 2 bedeutet und H Wassorßtoff, NiedrigalkyXt Hiedriß, HjydrosjyniodrisallEyl, Phenylnledrigalkyl, Cyanoriied rigalkyl odsr PiperidinonioarigaXkyX bedeutet j sowie die7« Vex-blndimg nach Anspruch 6t. dadurch s « ^" ° J^ ^ ^ © 3'· c 'ü. η © fc , daß (e>.) für 2 steht»8« ?erbiaduii.g aacli Aasipracli 7 t dadurch s©J:enna«ichn e t , daß H8 für Wasserstoff steht.9. Verbiadvms nach Anspruch 7* dadiarcli g ο I: e η η. κ β i ο h ·- net, daß K8 für PlienylniedrigalkyX mit 1-3 Kohlenstoffatomen la rl ere A3.kjl{p?uppe eitoht.10. Verbily.dijüig nach Aniepruch 7» dadurch {tekrnnaeioh· net, daß 11" für 3Iydro2^rniedrigalky.l stoht·11. VerbiiKhmg r.i.ach Auepruch 7» dadurch g β k e ρ. η -p
zeichne t ., daß R für Niedriealke-wyl eteht.9 8 /, 7. I 1 9 8 8 BAD ORIGINAL12» ^rbiMimg aaeli Anspruch, 1, ^etcoscsk. g $ lc© a a ζ -@ ie h η e- t 5· da& s■ ■■■■■ ■■_$ . . '■'■■-atifwei.8tf9-'w>rta H^, "J^,. H^ lana | p^Wasserstoff,B Wasserstoff,""·"■■ i 2tet oder R imd H■ ■.-ztisana@ä jait: dem StiökBtOiffatosi«, aa da.sal© g©öUEd©n slad, Piperaslao, · if^i Horpholinoj ■ P^proliidlao., ÄKlrid.inG-;. Mpö^idi pipöi'idiao. oam? Ifiadrigalk^ltiiaidiasio di© pliarciasautiscli "biaiiöKbarea Säureadditionssalsäe. 2ζ '&■ i ο h η © t; j daB Ii vaad. B Λφ&ϊ®3.1& £&>?■Verbindiaag aach Mßprueli- 12S dadm'oii g: e k e. a a i
stehen14» ?erWndimg aaeb. Anspruch 12, d&diireh g θ Ie θ ..η βi
alkyla β i c h η θ t , daß B for WaösarsiiQff xaad I* j(S. VerMnduag nach "Ansp-ruQh-1'2,. dadiurch ge lc © .Β..-a« ρ . 11 , ^e- A ο h H © t ».·■■ daß ϊί tü.i» V^ß©.i?atoff imd B für H^16. Tarbiaduag nach Ansprach 12;, dadurch g ftJ ©P 1ζ β i c h » ο t , daß E"* für ¥as¥5@rHi;ofx* Md ß .*i1 ?ig©.K,kjl mit 1-3 Kohlönötoffatomen in d©z*- li©d^009842/198817· Verbindung aael?. Anspruch 12, dadurch g e k β β a zeichnet s daß K^ für Wasserstoff stoht imd S
für Piperidylniedrigalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Hiedrigalkylgruppe steht»18» Verbindivas nach Anspruch 12 β dadurch g e k s η η -•j ρzeichnet * daß E xwA H jet-Jails fib? HiedrigolkgrXst©hen.19· Verbindung nach Anopriich 12, dadurch g e lc 9 an »zeicbinet , äa& Ii' iiad R jewöile für 2iydro:cyniedrig·2Q* Verbindung uatih Aaspi-aoii 12, dadurch gekenn- »ei ohne f; t daß fi uqjcI H*" auoajamsja mit de?a Stick stoffatom, an daa aiQ g@bu;4den sind, PiLp©:easiao» H-NiedrigalkyX-pip^i^aaiuOj Moxpholisio, PgaTolidino, Asiridiuo, Fiperidino, Medrigalliylpiperidiao odor aaolidino21« Verbia&mig nach Äöepmch 20» dadurch g e k eaa -U 1 2" M Ulme t t daß R \xaA H stisaniGK3ii mit d®ia Stick»toffatom, a& dae si© gebußdea eind» S-iia
bedeuten*22· Verfahren ai»? Herat©IXuas el®?? Vea?bißdua§©ia; aach apx'uch 1, dadurch gekennseichnet , daß «an eine Verbindung derÄ TH^G »«O»«ö*0"C5H«-If«BR7worin R^ ~ R7 die obigen Definitionen beeitsen und B die oben für A angegebene Definition beaitat oder -OH bedeutet,^ 009842/1988BAD ORIGINALrs&nsiert υηά. die roaiiXtierende Yerbindusig; öis.fe:e SJ umjer^irit, ■aeBn die St(batit;ußsiteEi aa rcauÄsr^ds^ ,Stickstoff beide Haaaerstotf aind, imd segß^'353·©^^0^^0 darane. das phare Se.-a^eadditiosssals hei?3tsllt.. ..... ^ 0 0.984 2/ 1 9 8-8
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