DE2015574A1

DE2015574A1 -

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Publication number: DE2015574A1
Application number: DE19702015574
Authority: DE
Priority date: 1969-04-01
Filing date: 1970-04-01
Publication date: 1970-10-15
Also published as: CH528475A; US3641155A; IL34179A0; SE372931B; FR2042296A1; CA923128A; GB1281433A; BE748179A; NL7004560A; IL34179A; FR2042296B1; DK124023B

Description

18705

Bichardson-Merrell Inc «, Hew York, Η.Ϊ./ÖBl

Allenpolyamine

Die Erfindung bezieht sich auf neue Allanpolyeaiinverbindungen und auf Verfahren zur Herateilung derselben. Sie Erfindung besieht sich insbesondere auf Allenpolyaminbasen der folgenden Formel I und auf pharmazeutisch brauchbare 3äureadditionssalze dieser Basen« Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern die Gerinnung von Blut, wenn sie an !Eiere* verabreicht werden.

984 2/I 98 8

Gemäß der Erfindung werden, neue» da.© Blutgerinnung verhindern= de Verbindungen vorgeschlagen, welche die

O -CH₂-SH-A

besitzen, -worin

(A) R* Wasserstoff* Niedrigalkyl oder Biedrigalkanyl bedeutet}

(B) R⁴ Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl bedeutet}

(C) Er und H zusammen mit dsm Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoff atomen bedeuten können;

(D) B? Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet;

(E) R und R' Jeweils Niedrigalkyl oder Hiedrigalkenyl oder zusammen mit des Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (i) Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, (ii) Cycloalkenyl mit 5-7 Riagkohlenstoffatomen oder (iii) Bicycloalkyl, nämlich Bornyl, Norborayl oder Norbornenyl* bedeuten} _1

(F) A eine der folgenden beiden Gruppen bedeutet: (i) «*3Μ3Γ worin X für Alkylen mit 2 bis ungefähr 8 Kohlen- ^K Stoffatomen steht und dio benachbarten Stickstoffatome durch- eine Alkylenkette mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen trennt oder für üonohydroxyalkylen mit 3 bis ungefähr 8 Kohlenstoffatomen steht und die benachbarten Stickstoffatome durch eine Alkylenkette mit mindestens 3 Kohlenstoff atomen trennt oder für eine tjycloalkylsubstituierte Alkylengruppe der Formel

'(OHp) , » wobei jedes der Symbole (<r)

land (v^fl) eine Ganzzahl von Q bis 4- ist imd Ganzzahl vo& 5 kis 5 ist mit ä®3? Eisechräskixag, daß min destens Qines der Symbol© C/v) ta&d O^Q) 1 ist u&d di© Gesamtsumme aua (v)„ (v⁵) und (M') nicht großer ala 8

sserstoff _t Hiedrig

Gycloalfeyl mit 4-6

ist, H¹ für Wasserstoff _t Hiedrigalkyl, Phenyl.,

Piperidyl-»niedrigalkylamiß.o™nieda?igalls:yl oder Piperidyl

niedrigalkyl at©lit_c E² " für Wasserstoff \ STiedrigalkyl

i 2

oder Hydroxyiiiedrlgalkyl steht oder R xmd R susammea mit dem Stickstoffatom_t an das sie gabundea aijid, für Piperazine, H- Hiedrigalkylpiperas^o „. Kbr-pholisio, Pyrrolidino, Aairidino, Piperidino, l?i@drigalkjjLpip@ridino oder Ni-edrigalfcylisaidazolidiao st©h©a: oder

worin (n¹) für eiae Ganzzahl von O bis 3 steht, (m) für eiae Ganzzahl von 1 oder 2.'steht, R⁸ für 'ti&essrstoff» HiedrigalkyX, Hiedrigalkenyl, HydroxyniedrigalJEyl, PhenylniedrigalJfeyls Cyanoniedrigalkyl oder Piperidino» niedrigalkyl steht, S^ für Hiedrigalkyl ateht und (n) für eine Ganzzahl von O bia 4 steht; sowie die pharmacologisch brauchbaren Säureadditionssalze dieser Basesu

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Ti

In der obigen Formel I koma Br WfiBßerßfcoff, Meärigalkyl oder Niedrigalkeayl sein. Außerdem keim E' Niaarigalkyl oder Niedrigalkenyl sein. Vorzugsweise bedeuten dio beiden Symbole Jr land S Hiedrigalkyl. H^ uM S " köxms». jßdosto. nicht nur jeweils eine gesondert© Gruppe darstol3.ea_v aondem sie können auch zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom» an das sie go<= bunden sind, öycloalkyX mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen bedeuten« Beispiele für solche CycloalJcylgruppen und andere Cycloalkylgruppen in d«n erfindusigijgemäßen Verbindungen, in denen die Cycloalkylgruppcs 5~7 Hingkohloastoffatome aufweist, sind Oyclopentyl» Cyclohexyl und Oycloheptyl«

Wenn der Ausdruck "niedrig" im Zusammenhans mit AJkyl oder Hydroxyalkyl gebraucht wird, dann besieht er eich auf Alkyl- oder Hydroxyalkyl gruppen mit 'i-6 Kohlenstoffatomen. Maee Gruppen köancm geradkettig oder versweigtkettig sein. In der obigen Formel können die ve??fjchiedeaster. Symbole, wie z.B.. R « Niedrigalkylgruppon bedeuten. Als Boispiolß hierfür sollen, erwäliiit werden* Hetfeyl,, Äthyl» n~Propyl_T Ißopropyl, »-»Butyl« soc-Butylj, tc5rt-Butyl, Isoamyl, n~Pt?ntyl_v ii· Hoxyl und dgl-Beispiel« für B^droxyniedrigalkylgruppon sindr 2-Hydroxyäthyl_t 2- und 5~Hydro3q7propyl, ^»Bijnclroxsrbutyl, 2-Kydroxy-1,1-dimethyläthyl, Hydro2£ypentyl _f Hydroxyheacyl uad dgl.

VJ©nn der Ausdruck ^ftniodrig" im Zusammenhang mit Alkenyl verwendet wird, dann besieht er sich auf Alkenylgruppen mit 5-6 Kohlenstoffatomen, Beispiele für Niedrigalkenylgruppen, wie Bie durch die verschiedensten Symbole dar Formel der er« findungsgemäßen Vojrbindung dargestellt werden, sind: Allyl» 5-Butenyl, 2.-Ve&U>$tx!_t ^-Hexenyl und dgl«.

kamt Xn der obiroh Formel I Wasserstoff odor Niedxdgnll^l

i!«"» 5nt H' Wasserstoff· 0098A2/1988

BAD ORIGINAL

6 «7
Ein Jsdes der Symbole H und R' :ia d@3? Form©! X ksum 5ii©ärlg; alkyl oder Hiedrigalköngrl darstellen· Die iie&rigalkyl HiedrigalkesjXgruppeia«) welch© durch die Symbol© E und R·¹^ dargestellt werden, kÖ2m<iMä gleich oder ^©recliiedöa ssin_u ¥©it©rhin köaneii R und H^ ausammesi mit dom Kohlenstoffatom, an das sia gebunden ©lad, Cyoloalkyl oder CycloalksBgrl mit 5-7 stoffatomoa₉ wie 3»Β» Cyclohexyl oder Gyeloh©?*^=®^!» Bieycloalkjl, wie SoB« Hoiiboiiienyl« Horborsayl. oder Bo3?nyl._s darstellen· Vorzngaweiae bedeutet jedes der Symbol© S^ imd Ir IfiedrigalJcyl imd [email protected] Mlödrigalkyl mit imgefahr 2-4 ι KohlenstoffatoEön·

V/ie aus der obigen .Beschreibung d©3? SOrmel I h©rTfox»s©ht_sdas Symbol "A" (t) diö Gruppe

oder (il) die Gruppe

(0H₂)_m N-R⁸

bedeuten. Diese Gruppen w@rd®n in der Folg© näher.erläutert, Bevorzugt wird die Gruppe -X-IiC _o

Wenn A die Gruppe

0 0 S 8 4 2 7 1 9 8 8

■bedeutet9 steht (η³) für eise Gamsisahl von O bie -j und vor» zugewoise 1 bis 3, (m) füx* ei».© Gasiaauhl von 1 bin 2, R° füa? Niedrigalkyl, (n) für e±n@ Gansaahl von O bis 4 xmxl vorzugsweise Op lind R für Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Hiödrigalke&yl, Hydroxyniedrigalkyl (mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen':, Phenylniedrigalkyl, CyanoniedrigalkyX odei^j Pip©ridinoniedrigälkyJU Voraugswois© beailvaea d.i.© Phesyiaiedrigalkyl«, Ojanoniedrigalkyl- und Piporidinoaiiidrigallcylgruppoa 13 Kohlenetoff atom© in der Alkylgruppe» De^-J-.¹ Wasserstoff :im Hing bedeutet einfach einen geoättigtön Eiag, v/ri© e*B· eäjaßa Piparidyl» oder Pyrrolidylring, der über eines der KingkohXesistoffatome deo gesättigten cycliöchea Hiiagß an die Gruppa C-OHo ^, oder direkt an das benaelibar-to seküadärö Amin gebwaden aein kann_o ■ Die bevorzugten Verbindungen sind die 3as*si> doi? fjIgorade». 3?O3?-

( i

worin jedea der Symbols E^, R^i!"» R⁶ imd R^ Niedrigalkyl bedeutet» Cn") eine Ganzzahl von 1 bis 5 bedeutet» ι'πΟ eine Garn?.«

8
zahl von Ί oder 2 bedeutet und R Waasörwtoff, Niedrigalkyl, Üfiedrigalkenyl, Hydroscyniedrigalkyl mit 1-5 Kohlenatoffatomen» Phenylniedrigalkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Cyanoniedrigalkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Piperidinoniedrigalkyl mit 1-3 Kohlenstofftitomen in dt*x* Alkylgruppe bedeutet; sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionosaize dieser Basen.

In der FormeX I kann A auch eine Amino · oder Polyaminogruppe der Formel JR nein. Das Symbol X kann folgendes bedeuten:

Alkylon mifc 2~Q Kohlenstoff-0 0 9 8 A 2 / 1 9 8 8

BAD ORIGINAL

atomen, welch©© &θ:ο ob ©.ή. gosoigüep, Amino stickstoff vom bartsa Stickstoff, das heißt der <41H-&r-~app© von .Formel I^ d\3j?cli eine All^flösgruppo. wan miad© stents 2 Eo&l©&sto£fatom©:& -brennt,'beispielsweise ütbylen C-CHg-GHp-=-) uad gsradkettiges A3.kyl@2ä mit 2^!· Eo'iilenstof f atomen j odor TOrsirJGigtketttigss gioiioiiijdroTsjsubs-bltuiartQS vielchee di© b©ns.chbartfS;n Stickstoffauom© d*o2?c]i ©ia© kette vom mnaöstens 3 Kohlenstoff atomen ta?es.at.; od@5? ©la. cycloallryleubstitülertföfö Alkyl©n* id.© as oböie, besöferiöboa wurde« ¥i© bereits festgestellt«, treust das AlfeyXesi. oder Hydsioxyalliylen di© beiden Stickstoffatom©* .das heißt das in der Hähe "yon A steiieade Stickstoffatom ia d@r Formel I imd dasjenige der Gruppe ^'λ „ dürcli eijae Alkylealsstt© voa

miadesteas 2 Kohlenstoffatomen, (im Falle von Alkylen) mid voa mindesteae 3 KohlenistoffatoraeKi Ci.m lalle ¥on Hydrozyalky leu)«. Das'heißt also, daß dies© beiden Stickstoffatome sieht am gleiches* Kohlenstoffatom [email protected]©a siad. X ist vor-sUgawQi Alkylea mit 2-6 KohlenstoffatoraeEi,. Vfemi X in d©r Gruppe

1 P

ρ Alkylea bedeutet, und $®ά® der Gruppen R iiad R

Niedrigalkyl bedeutet₇ dana wird eine solche Gruppe einfach al» Di-siedrig&UEyi'-aminoaikyl beseichnot. Bevorzugt© Yerbia dung®», welch© die Grupp© ^ R enthalten, sind di©_fje

die in der Baseaform durch di© Eorinöl

HE— X

8^2/1988 BAD öflK3iNAt

dargestellt werden !rönnen, worin ^jedes der Symbole Ir _t, H _t R⁶ UEd R^ SfiLedrigalfcyl bedeutet, S Alkylen siit 2-6 Kohlenstoffatoacm bedeutet und die benachbarten Stickstoffatome durch eine Alkylenkette von mindestens 2 Kohlenstoff atomen trennt; R Wasserstoff, ELedrigalkyl, Phenyl._; Hya3:>o:t:yniedrig-· alkyl, Cycloalkyl mit 5~7 Riiagkolileiißtoffatomen« Di-niedrigalkylan&no^niedrigalkyl» Pyridyl-niedrigallcyl, Pipsridyl«·

oder Piperidyla.1 ,cdrigalkyl

P
bedeutets R Wasserßtoff» Niedrigalkyl oder HydiOxyniedrigalkyl bedeutet; oder R und R zueammes mit den? Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Piperaainoj N-piperazine, Morpholino₉ Pyrrolidino, Aziridine, Piperidino, HiedrigalJcylplpftridn.no oder NiedrigalkylijEidazoMd.-ino bedeuten» V/enn di© Gruppe R eine AlkylbrückeEgrv.ppe zwischen einem heterocyclischen Ring und dem Stickstoff einer Amino;:·. oder zwißchen swei Aminogruppen besitst, dann ist dieses Alkyl vorzugsweise SfiedrigaXkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen Der heterocyclisch© Ring, wie ε.B..Pyridyl oder Piperidyl » kana an eijae solche Niedrigalkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen durch irgendein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings gebunden sein. Eines der Stickstoffatome einer Aminogruppe, von denen oben gesprochen wurde, kann der Stickstoff sein, an den R gebunden ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die verschiedensten Verfahren hergestellt werden. Allgemein können die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch hergestellt werden, daS man ein Imindorivat der Formel

r5 r⁶

- OH - H - B III \1

BAD ORIGINAL

0098A2/1988 ^AU

R ■ =» B/ di© obig© Definitioa "besitssezi /mid B die Def ini— /tion von A "besitzt oder -OH bedeutet (diese Yer'biKidung kann isolierbar aeia odex^s aur vorübergehend vorliegen) reduziert ■und die resultierend© Verbindung, 'te?m die Subatituenten am reduzierten Stickstoff beide Wasserstoff siina, l^alkyliört und gegebenenfalls daraus das pharmazeutisch brauchbare Säure*» addttionssaiz herstelIt»

Die M-Alkylierung, von der eben gesprochen wurde, kann durah an siöh bekannte Verfahren ausgeführt werden, wie ζ,Β* Alkylierung mit einem geeigneten Halogenid, SuIfonat oder Tosylat» oder durch reduktive Alkylierung unter Verwendung elnea geeigneten Aldehyds.

Insbesondere wird bei einem Verfahren ein Allenaldehyd mit einem Polyamin reagieren gelassen, um ein Iminkondenaationa-Zwischenprodukt herzustellen. Die Iminunsättigung des Produkts wird dann reduziert, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen. Sie chemischen Gleichungen für dieses Verfahren sind weiter unten unter Methode A aufgeführt. Die Allenaldehydrwaktionsteilnehmer sind bekannt· Verbindungen oder können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. In der US-Patentschrift 3 225 102 sind geeignete AlXanaldehydreaktipneteilnehmer aufgoführt. Das weiter unten stehende Beispiel 5 zeigt außerdem die Herstellung von solchen Allenaldehyden durch gewisse Techniken. Tabelle I zeigt die Eigenschaften weiterer Allenaldehyde, die durch das in Beispiel 3 verwendete Verfahren hergestellt worden sind.

Alternativ können die Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man ei&en Allenaldehyd mit Hydroxylamin umsetzt, um ein Hydröxylimin herzustellen, welches anschließend zum entepre-

"/ 00 98 4 2/198 8

BAD ORIGINAL

- ΊΟ -

chenden Amin reduziert und dams, mit einem Al&ehydamin umgesetzt wird, wobei gleichzeitig oder anschließend eine Reduktion des Imine vorgenommen wird« Die chemischen Gleichungen für dieses Verfahren sind weiter unten unter Methode B aufgeführt. In den folgenden Methoden A und B besitzen die verschiedenen

χ λ e c η

Gruppen, beispielsweise R , H „ H , R , R' und A, die gleichen Bedeutungen wie oben· KBH^ bezieht sich auf Kaliumborohydrid und MH bezieht sich auf Lithiumaluminiumhydrid.

Methode A

ls5sC-°—C—■

CHO

A-NH.

C=O— C — CH=W-A

KBE₁

rl.

—CH₂HH-A Formel I

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ifethode B

■ν Ή. -r

S* . I Η»

r'

.«Ο!=«» I* W«W*1

R⁶
0— C-CHgNH-A I

R⁵

In der obigen Methode A kann das Holverhältnis von Allenalde» hyd zu Polyamin über einen größen Bleich* verändert werden, wie z.B. zwischen ungefähr 0,5 ^aä, 2 'FkU, Alienaldehyd. Vorzugsweise werden jedoch der und das Polyamid in äquimolaren Verhältnissen verwendet <> Die Reaktion wird dadurch ausgeführt, daß man den Allenaldehyd mit dem Polyamin, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, zusammenbringt und das Reaktionsgemisch erhitzt« Beispiele für inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind die verschiedenen Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Toluol, Benzol oder Xylol, und die Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol und dgl. Die Temperatur, auf welche das Reaktionsgemisch erhitzt wird, kann innerhalb eines weiten Bereichs liegen, beispielsweise zwischen ungefähr 65 und 140°C. Die Erhitzung der Reaktionsteilnehmer wird vorteilhafterweise unter Kickfluß in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt· Während der Kondensationsreaktion wird vorzugsweise die theoretische Menge Wasser aus dem Reaktiongßeüiiseh entfernt« Die

Q0 9 8 42/198 8 , &&

Reaktionszeit kann innerhalb eines weiten Bereiche liegen» und zwar gewöhnlich zwischen ungefähr 1/2 Stunde und ungefähr 3 Stunden. Bequemerweise kann man das Gemisch auch über Nacht oder noch länger auf Rückfluß erhitzen.

Das Zwischenprodukt Imin der Kathode A kann gegebenenfalls isoliert und gereinigt werden. Man kann auch einfach das Lösungemittel entfernen, beispieleweise durch Destillation oder Verdampfen, worauf man dann das Imin reduziert, um die Iminun-Sättigung zu beseitigen« wobei man sich eines Reduktionsmittels bedient, wie z.B. Natrium- oder Kaliumborohydrid» Die Menge des Borohydrids muß innerhalb eines verhältnismäßig engen Bereichs liegen. Jedoch liegt das Borohydrid im allgemeinen im Überschuß zur für die Reaktion theoretisch nötigen Menge vorο Beispielsweise werden ungefähr 2-25 Mol Borohydrid je Mol Amin verwendet. Das Borohydridreduktionsmittel wird vorzugsweise gemeinsam mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, verwendet. Die Menge des Lösungsmittels kann innerhalb eines weiten Bereichs verändert werden, wie z.B. 50-200 ml, z.B. 100 ml, Lösungsmittel je zehntelSS)I eines jeden Reaktionsteilnehmers· Anstelle von Methanol können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, wie z.B. andere niedrige Alkenole, beispielsweise Äthanol. Venn jedoch andere Alkenole verwendet werden, dann wird es bevorzugt, nach der Aminzugabe das Reaktionsgemische auf ungefähr 40-50⁰C zu erwärmen. Dies steigert die Löslichkeit des Borohydrids und beschleunigt die Reaktion.

Bei dem üblichen Verfahren zur Reduktion der Iminunsättigung wird das Imin in ein kaltes (beispielsweise ungefähr 10-15⁰C) gerührtes Gemisch aus Kaliumborohydrid (KBH₄) in Methanol innerhalb eines kurzen Zeitraums, beispielsweise 15*90 Minuten und vorzugsweise ungefähr 50 Minuten, zugegeben. Das Gemisch wird dann bis zur Beendigung der Reaktion stehengelassen,

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beispielsweise 2 Stunden bis 3 Tage oder mehr« »ach Beendigung der Reaktion kann das Lösungsmittel* beispielsweise Methanol, durch Verdampfen entfernt werden. Hierauf wird Wasser dem Bebakt ionsgemisch zugesetzt, um den Rückstand zu aersetzen« Die zugesetzte Wassermenge ist nicht kritisch und kann innerhalb eines weiten Bereichs liegen,, beispielsweise ungefähr 15~5O ϊΊοΙ Wasser je Hol Xminausgangsmaterial und bevorzugt wird eine Menge Λτοη ungefähr 40-45 Hol Wasser je Mol Iininausgaagstaaterial« Das Endprodukt dieser Methode A. kann aus dem Reaktionsgemische '. durch herkömmliche Techniken isoliert werden, ^in Beispiel für solche !Techniken ist die Lösungsmitteleztraktioa» wobei -s·.«Bο leichtes jErdöldirektdestillat, Benaol, ToluolUnd dgl» verwendet wird. '■"■■"■

Bei der Methode B zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein Allenhydruxylamia au» einem Ällenaldehyd und Hydroxydamin hergestellt. Das Allenhydrosylaiaia "wird -dann reduziert, beispielsweise jnit Mthiumalumiaiumhydrid., um ein© primäre Aminoverbindung herzustellen, die dana mit einem'AmInaldehyd in Gegenwart von Kalium- oder ITatriumborohydrid umg®- setst werden kann» wobei die erfindungegemäßen Verbindungen erhalten werden* Dieses Verfahren ist besonders in den Beispielen 8-10 erläutert«

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können ia ihr© optischen d- und 1-isomerea getrennt werden·

Die pharmacologiach brauchbaren Säureadditionsaala© der ©rfindungegemäßen Basenverbindungen können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten« Beispiele für,anorganische Säuren sind. Salzsäure * Bromwasserstoffaäure, Schwefelaäur©» Phosphor&äure und dgl. Beispiele für organische Säuren sind; Milchsäure, !Pyruvinaäure„ Maloneäure, Bexnsteineäure₄

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Maleinsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure und dgl.

Sie erfindungsgemäßen Verbindungen sind Anticoagulant β. Es wurde festgestellt, daß sie die Gerinnungszeit von Blut verlängern, wenn sie oral oder parenteral an Satten verabreicht werden, und daß sie die Thrombocytenaggregation verhindern, die durch Adenosindiphoaphat induziert wird, wenn dieses Proben eines an Ihrombocyten reichen Plasmas zugesetzt wird. Hierbei handelt es sich um einen neuen Typus des Anticoagulie«- rungsmechanismuß, der sich sowohl von demjenigen des Heparin® als auch von demjenigen des Dieumarols unterscheidet. Heparin besitzt eine Wirkung auf die Bluteoagulation sowohl in vivo als auch in vitro, und zwar aufgrund der Inhibierung des Enzyms Thrombin und der Bildung von Fibringerinsel. Bas Bicumarol beeinflußt den Spiegel des Proenzyme Prothrombin im Blut, indem es die Synthese in der Leber verhindert; es wirktdeshalb nur in vivo* Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Wirkung auf die Thrombocytenfunktion. Dieser Effekt wurde in vivo und in vitro festgestellt. Diese Anticoagulante können besondere Anwendung bei der Behandlung von Thrombocytenkrankheiten, insbesondere im Arteriensystem, verwendet werden, beispielsweise zur Verhinderung von Thrombosen in den Herz- und Gehirnarterien, wo Anticoagulante der Heparin- und Dicumarol*» type keinen vollständigen Schutz gegen die Bildung einer Thrombose geben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Tiere, beispielsweise Säugetiere, wie Ratten oder Hunde, verabreicht werden. Dabei können die verschiedensten Dosen zur Verwendung gelangen, beispielsweise ungefähr 1-100 mg je 100 kg Körpergewicht und vorzugsweise ungefähr 10-30 mg je kg Körpergewicht pro Tag. Die Verabfolgung kann auf oralem oder, weniger bevorzugt, parentoralem Weg erfolgen» Die Anticoagulante können in Einheitsdosierungsformen, beispielsweise in Tabletten, Kapseln oder Ampullen, gemeinsam mit einer beträcht-

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lichen Heage eines* pharsiaseutisichen Trägers verabreicht werden» wobei diese EinheitsdosieruagSioriaen ungefähr 5O=-5OO mg von dem Anticoagulans enthalten» Diese Anticoagulant® seigen im allgemeinen nur ©ine geringe "und in einigen Fällen gar keine blutdrucksenkend® Wirkung»

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung»

Beispiel 1 Herstellung von,2

Eine Mischung aus 26 g J-Diäthylaminopropylaminj 59 S 2-Butyl-2-ätbyl-5-methyl~354~liexa<iienal und 200 ml Toluol wurden unter Verwendung einer Wasserfalle auf Rüdsf luß erhitzt* Räch einigen Stunden hatten sich 3₅5 al (98% der Theorie) Wasser gesammelt« Das Gemisch wurde einer Destillation unter« tforfen, wobei ein Rotationsverdampfer und ein Dampfbad als Wärmequelle verwendet wurden. Der ölige Rückstand vjurde zu einer gerührten Mischung aus 16 g Kaliumborohydrid in 200 ml Hethanol unter Kühlung in einem Bisbad zugegeben. Die Zugabezeit betrug annähernd 1/2 Stunde« Das Gemisch wurde über Wacht (16-18 Stunden) gerührt, wobei eine klare Lösung entstand. , Diese wurde in einem Rotationsverdampfer aus dem Dampfbad eingedampft«, Zu dem viskosen, halbfesten Bückstand wurden, unter Rühren 150 ml Wasser zugegeben» Das ausgeschiedene Ol wurde mit ungefähr 150 ml leichtem Erdöldirektdestillat extrahiert und fraktioniert destilliert. Die Verbindung wurde in Form eines farblosen Öls erhalten, welches bei 119-121°0/0_s28 mm destillierte. Es wog 42 g« njj 1,4-695* Das Infrarot Spektrum stimmte axt der Struktur überein» Ss handelt sich hierbei um Verbindung Ur * 14· von Tabelle II»

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Beispiel 2 Herstellung von 1-^-(2-Butyl-2-äthyl~5~metI yl-5,4-hexadienyl-

^ din

Das Zwischenprodukt I-Piperiäinocyclohexylmethylamin wurde wie folgt hergestellt. Zu einer gerührten Mschung aus β g Lithiumaluminiumhydrid in 280 ml Tetrahydrofuran (getrocknet über einem 5/</ Molekularsieb) wurden 28 g handelsübliches I-Piperidinocyclohexancarboxamid in 5~7 g-Portionen unter h Kühlung in einem Eisbad zugegeben· Has Gemisch wurde über Hacht bei Raumtemperatur gerührt und mit 30 ml gesättigtes Vatrium-fealium-tartrat-loeung »ersetzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei 85-90*0/0,5 «am fraktioniert destilliert, wobei 18 g Rohprodukt β-halten wurden. Das Xmfrarotspektrum zeigte, daß eine kleine Menge unverändertes Ausgangscarboxamid vorlag.

Sine Mischung aus 18 g der obigen Base, 21 ml 2-Butyl-2-äthyl-5-methyl-5,4~hexadienal und 100 ml Toluol wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behc-ndelt. Die Ausbeute an der Verbindung, die aus einem farblosen Ol bestand, das bei 15<t-7^oC/0,15 mm destillierte, betrug 22 g. Es handelte sich hierbei um die Verbindung 37 von Tabelle III.

Eine Probe dieser Verbindung wurde in itther aufgelöst und alkoholische Salssäure wurde unter Kühlen sugesetst, bis das Gemisch gegenüber Kongorotindikatorpapier sauer reagierte. Es schied sich ein Ol ab, das über Wacht bei 5*0 kristallisierte. Dieses Dihydrochloridsals der Verbindung wurde aus Aoeton/Äther umkristallisiert, ϊρ 164-6*0 (äers.)

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Beispiel 5 Herstellung yon 2-(^

carb oxaldeh^d-zwischQnpr odukt _iiiv

Eine Mischung auj3 29 ml 3~Methyl~1~btttiTä-$~ol? 37 g S-Horbornen^-carboxaldöhyd, 25 ml Xylol, 25 ml Benzol, 0,1 g Hydrochinon und 4 Tropfen einer handelsüblichen flüssigen Mischung aus aromatischen Sulfonsäuren wurde ungefähr 20 Stunden auf 2ückfluß gehalten, wobei ein© Wasserfalle verwendet wurde» Es sammelte sich annähernd di© theoretische Menge Wasser. Das Gemisch wurde mit 20 ml gesättigter Ha^briumbiearbonatlösung geschüttelt. Die ölig© Schicht wurde destilliert» Kp 116-118°C/0,3 mm; Ausbeute 7 g 2~C3-Methyl~'l,2-butadienyl >»5-norbornen»2-carbo3caldehydc Das £nfrarotapek<trum beatätigte das Vorliegen der funktionellen Gruppen. Bei dieser Verbindung handelte es sich um die Verbindung Kr, 3 von Tabelle I, -

Beispiel Herstellung von N.JJ

"'¹«3-»propandlamin

Es wurde das Verfahren von Beispiel 1 verwendet, wobei 5>5 S des obigen Aldehyds von Beispiel 5 verwendet wurden. Das Öl bestand aus der Verbindung H,H-Diäthyl-N°-/2-(3-^>methyl«1,2-butadienyl)-2-norbomen-5-ylmethyi7-1,3-p3?opandiamin. Bs destillierte bei 140-2*0/0,2 mm und wog 4 g«, Bei dieser Ver-/ bindung handelte es sich um die Verbindung Nr» 60 von Tabelle V.

000842/

Herstellung yon y~(2-Aziridinoätfoyl)-g-

Venn nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit $~(2-^minoäthyl)~ aziridin gearbeitet wurde, dann lag eine beträchtliche Henge Amin al» Verunreinigung vor, «ie dies durch Infrarot gezeigt wurde. Das Verfahren wurde wiederholt, wobei 85 g N=(2~Aminoäthyl)aziridin, 230 ml 2-Butyl~2-äthyl ^"methyl^i^-hexadienal und 1 1 Toluol verwendet wurden» nachdem das Gemisch einige Stunden auf Rückfluß gehalten worden war, hatte sich die theoretische Menge (18 ml) Wsaser gesammelt· Bas Heaktion3gemisch wurde auf dem Eotationsverdampfer eingedampft, und der Rückstand wurde zu 80 g Kallumborohydrid, das in 1 1 Methanol suspendiert war« unter Kühlen zugegeben» Siesesmal wurde das Gemisch unter Rückfluß 18-20 Stunden gerührt, und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet» Das gewünschte Produkt wurde in Form eines Öls gesammelt, das bei 105-3°C/0,45 mm destillierte 109 g wog» Die Infrarotanalyse bestätigte die Anwesenheit funktionellen Gruppen mit nur wenig oder gar keinem C»N Stretch· Sb handelt sich hierbei um die Verbindung Nr. 29 von Tabelle IXI.

Beispiel 6 Herstellung von ^(

amino?äthylamino ) äthylaminomethyl/piperidin

Eine Lösung von 13 g des Aziridin von Beispiel 5 t 11 S 4-Aminomethylpiperidin und 100 ml Toluol wurde 2 Tage auf Büekfluß gehalten und dann destilliert. Das Produkt, ein farb loses öl, das bei 182-4°C/0,2 mm destillierte, wog 5,5 g* Sie Infrarotanalyse zeigte, daß die C-C-C «Gruppe anwesend war.

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Analyse: berechne!?: .	72*96	12,25	14,79
gefundenj	72,72	12_S51	14,80
	Beispiel 7
Herstellung von N-(2"»	Butyl-2-ätl	yl-3,4-hexadienyl)-'
	lyl-^—metb:
1_t3-diaminopropan

Zu 64 g 1,3-Diemainopropan in 250 ml !Toluol wurden 46 ml 2-Butyl-2-äthyl-5-metnyl-3,4-hexadienal während eines Zeit* räume von 4 Stunden unter Bückfluß und Rühren zugegeben* wobei eine Wasserfalle verwendet -wurde. Das Gemisch wurde.·'--;&-*-^v--'. ungefähr 18 Stunden (über Nacixt) unter Rückfluß gerührt« Bs wurden insgesamt 5 ml (80%) Wasser abgeschieden* Das Reaktion«- gemisch wurde mit einem Rotationsverdampfer auf des Dampfbad eingedampft, und der Rückstand wurde au einer gerührten ua& gekühlten Mischung aus 12 g Kaliumborohydrid in 1?5 »1 Bethamöl während 1/2 Stunde angegeben_β Das Gemisch wurde 16-18 Stundea gerührt, mit einem Rotationaverdampfer auf dem Dampfbad eingedampft und mit Wasser versetzt» Das eich abscheidendeöl wurde mit leichtem Erdöldirektdestillat extrahiert und fraktioniert destilliert. Bei 1i0-1^eC/0_s25 ml wurden 25,5 g des gewünschten Produkte erhalten. Es handelt eich hierbei um die Verbindung Hr. 10 in Tabelle II«

Beispiel 8 ' Herstellung von 2-Butyl-2-Sthyl-5-methyl^»^-heiB&dienal03Elffl-

gwiaehenprodukt

Zu 70 g BydroxylaminhydrochXorid ia 500 ml 3 tigern Methanol wurden 60 g Kaliumhydroxyd in 20 wl^^nv^w^g^^ai·- Dann wurden 230 ml 2-Butyl-2?rjtoibyX-^!W^^ }'[

500 ml Methanol während eines Zeitraums von 30 Masten sugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei ungefähr 60⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter ßotationsver-

Q 0 98 U/198 g r_? *r.

dampfung auf einem Dampfbad destilliert. Der Bückstand wurde mit 500 ml leichtem Erdoldirektdestill_at extrahiert und fraktioniert destilliert. Kp 1O2~3°C/O,35 mmj Ausbeute: 176 g. Die Infrarotanalyse bestätigte die erwartete Struktur. Die Verbindung besaß einen sehr geringen -C-N-Stretch.

Beispiel 9

Herstellung von 2-Butyl~2-äthyl-5-methyl~3«4-hexadienylamin~ Zwischenprodukt Zu 40 g Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml Tetrahydrofuran wurden 165 g des obigen Oxime von Beispiel 8 in 1 65 ml Tetrahydrofuran während eines Seitraums von 8 Stunden unter mildem Rückfluß zugegeben. Das Gemisch wurde ungefähr 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und hierauf wurden 200 ml einer gesättigten liatrium-kalium-tartratlösung unter Kühlen augegeben., Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde fraktioniert destilliert. Das Produkt war ein farbloses Ol und destillierte bei 75^80°0/0,18 mm. Es wog I50 g.

I Beispiel 10

Herstellung von N-(2-Butyl-2-äthyl-5~methyl-3,4-hexadlenyl) · Ή «.N'-diäthyl-2.2-dimethyl-1,5-propandi«min

Eine Mischung aus 23 ml 2-Butyl-2-äthyl-5-iaethyl-3,4-hexadienylamin (Beispiel 13)» 16 g 3-Diäthylaniino-2,2-dimethyl-· propionaldehyd und 100 ml Toluol wurden bei einem Versuch verwendet, bei dem nach Beispiel 1 gearbeitet wurde. Das Produkt destillierte bei 133-5°G/O,2 mm und wog 16 g. Ss handelte sich um die Verbindung Hr. 24· in Tabelle II.

009842/ 1988

Beispiel 11
Herstellung von H-»f2^Btttyl-»2«»äthyl°5-methyl-3.4»Iiexadieayl)

Bas Verfahren wurde entsprechend Beispiel 1 ausgeführt, wobei 5 g (0,04 Mol) 2-(2-Amiaoäthyl)-1-metljylp3rrrolidin, 9 ml (0,04 MbI) 2-Butyl-2-äthyl-3,4-he3cadienal und 40 ml Toluol verwendet wurden« Nach der Reduktion mit Kaliumborohydrid destillierte das gewünschte Produkt bei 122-5°G/0,2 mm. Ausbeute 8 g« Es handelt sieh hierbei um die Verbindung Kr, von Tabelle III.

Beispiel 12 Herstellung von H,H-Diäthyl'-Isr^>^(2,2₁5-trimeth.Tl»5_<4-undeoa-·

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 gearbeitet _t wobei 11 g (0,05 Mol) Sia.S-Trimethyl-J^-uadecadienal, 8 ml (0,05 Mol) ^"Biäthylaminopropylamin und ?0 ml Toluol verwendet wur den. Bei 128-150°C/0 »25 mm wurden 13 g des gewünschten Produkts erhalten« Ss handelt sich um die Verbindung Nr. 55 von Tabelle 7.

Beispiel 13 Herstellung von H»(2_fl^

Das obige Verfahren wurde wiederholt« wobei 20 g (0,1 Mol) von dem Aldehyd und 6,1 g (0,1 Mal) Xthylendiamin verwendet wurden. Das Produkt destillierte bei 110-114°C/0,$ mn und wog 5 g. E» handelt «ton um die Verbindung !fr· 50 von Tabelle V

009842/1988

Beiaple 114

Herstellung von 2-Butyl-N-(2-dinethylaitdnoäthyl)-2-athyl-

fr-methyl-jft ,4-hexadienylamln

Eine Mischung au« 23 ml (0,1 Hol) 2-Butyl-2-äthyl-5-aethyl~ 3,4-hexadienal, 11 ml Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin und 100 ml Toluol wurden vie in Beispiel 1 behandelt» Bas gewünschte Produkt wurde bei 96-8^eC/0,25 mm gesammelt. Eb handelt sich hierbei um die Verbindung Hr. 1 von Tabelle II.

Beispiel 15 Herstellung von 2^Butyl«2«äthyl^iy^/5«C2'-h3^rdroxyäthylamino)··

äthyl7-5-methyl-3 «4-he3cadienylamin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde mit 21 g (0,2 Mol) 2-(2-AminoäthyDaminoäthanol, 46 ml (0,2 Mol) 2~Butyl-2-äthyl-5-methyl-3,4-hexadienal und 200 ml Toluol wiederholt. Das Produkt destillierte bei 144-6°C/0,3 mm. Ee handelt sich hierbei um die Verbindung Nr. 6 in Tabelle II.

I Beispiel 16

YOlill 2*

Das Verfahren des obigen Beispiels wurde unter Verwendung von 32 g (0,2 Mol) 1,1-Diäthyldiäthylentriamin als Auegangsmaterial wiederholt. Es wurden 45 g von dem gewünaohten Produkt erhalten, welches bei 145-&°C/0,35 om destillierte. Es handelt sieh hierbei um die Verbindung Nr. 7 in Tabelle II.

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Beispiel I7
Herstellung von 2*Butyl-2-athyl-5-methyl'-H-(3^<-methylamino-

Wenn im obigen Verfahren 9 δ (0,1 lfel) H°M©thyl«1,3-propan» diamin verwendet wurden, wurden 16 g von dem gewünschten Produkt erhalten, das bei 1O5-7°C/O,15 mm destillierte. Es handelt aioh um die Verbindung Hr. 11 in Tabelle II»

Beispiel 16 Herstellung von 2

methyl~3«4-he:zadie;Qylamin

Als Amin wurden 21 g 3~Dim©thylaminopropylamia. (0,2 Mol) verwendet. Es. wurden 38 g des g@idinschten Produkts erhalten, das bei 114-6°C/0,4 mm destillierte· Es handelt sich um die Verbindung Hr. 12 in Tabelle II*

Baispiel 19 Herstellung von 2

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1.5 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsamin 24- g (0,2 Hol) 1,3^ Diamino-H-(ß-hydro3q3räthyl)propan verwendet viurden. Das gewünschte substituierte 3,4—Hexadienylamin . destillierte bei 156-8*0/0,3 mm und wog 27 g. Es handelt sich um die Verbindung Nr. 16 in Tabelle II.

Beispiel 20 Herstellung von 2-Butyl°H-(3-cyclohcx7laminopropyl)-2-athyl-

Wenn im obigen Verfahren 29 g (0,2 Hol) J-Cyclohaxylaminopropylamin verwendet worden, dann vnirden 51 g des sübstituier-

009 842/198 8

ten 3,4-HaradienylaminBerhalten, das bei 150-2°0/0,3 mm

24
destillierte, n^ «»4880. Es handelt sich um die Verbindung

Nr. 18 in Tabelle II.

Beispiel 21 Herstellung von 2-But3rl-N-( 3"diäthylamino~2~hydroxypropyl) 2

in diesem Beispiel wurde nach dem obigen Verfahren gearbeitet, wobei als Amin 28 g (0,2 Mol) 3-Mäthylamino~2-bydroxypropylamin verwendet wurden« Es wurde eine Ausbeute von M-7 e ^an gewünschtem Produkt erhalten» das bei 14-0~2°C/0,28 mm destillierte. Ea handelt sich um die Verbindung 3fr» 23 in Tabelle Ho

Beispiel 22

Herstellung von N~(2"Butyl~2~äthyl~5~methyl-3»4-hexadienyl) ■

pyrroli.dinäthylapin

Das Verfahren von Beicpiel 1 wurde mit 23 g (0,2 Hol) N-(2-Anü.noäthylpyrrolidin, 46 ml (0,2 Mol) 2-Butyl~2~äthyl-5-methyl-3»4-heradienal und 200 ml Toluol wiederholt. Das gewünschte Produkt destillierte bei 125«6°C/O,3 mm. Ss wog 39 g. Ss bestand aus einem farblosen 01. Ee handelt eich um die Verbindung Nr. 28 in Tabelle III.

Beispiel 23 Herstellung von ^~

Eine Mischung aus 4 g (0,03 Mol) 4-Aminomethyl-N~niethylpiperidin, 7 g (0,03 Mol) 2-Butyl-2-äthyl-5-aβthyl-3,4-h·xadie|Uιl und 25 ml Toluol wurde wie in Beispiel 1 auf Rückfluß gehalten. Nach Reduktion mit Kaliuraborohydrid wurden 6 g des ge»

009842/1988 SAD

wünschten Produkts erhalten, welehes bei 126-9°0/0»35mm destilliert®. Es handelt eich um dl© Verbinduns Kr« 41 von Tabelle IV»

Beispiel 24

Herstellung von ff,ff~Diäfthyl-H°-;ffi~X?~ma^^ 3-cyclohexen-i TyIjPe tiyyl^^, ^,"EPM^tfS

Ein© Mischung aus 2? g (0,15 Mol) 1~(3-Metnyl~1,2-butadie32yl)-3-cyclohexencarboxaldehyd (Hr. 2 von Tabelle I), 24 ml (0,15 MbI) 3-DiäthylaminopropyIamin und 150 ml Toluol wurden in einer Vorrichtung mit einer Wasserfalle auf Rückfluß gehalten. Nachdem 2,7 ml Wasser aufgefangen worden waren» "wurde das Reaktionsgemisch auf dem Rotationsverdampfer bei 20 sam 12nd bei Dampfbadteinperatur eingedampft. Der'Rückstand wurde zu 12 g Kaliumborohydrid in 150 ml Methanol unter Kühlung in einem Bisbad zugegeben· Die Zugabe dauerte ungefähr 30 Hinuten» Das Heaktionsgemiech wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter den obigen Bedingungen auf dem Rotationsverdampfer eingedampft» Der Rückstand wurde mit 1,00 ml Wasser zersetzt. Das abgeschiedene öl wurde mit leichtem Erdöldirektdestillat extrahiert und fraktioniert destilliert» Bei 11? bis 12O⁰OZO₁IS mm destillierten 34- g des gewünschte» Materials* Dieses bestand aus einem farblosen öl. Es handelt sich um die Verbindung Nr* 57 von Tabelle V.

BeIsjiel 25
Herstellung von H-ZSt-Cf 1 -Butenyl) -g^äthyl^g-mei^hjl-$ _t4-hepta-»

Das obige Verfahren von Beispiel 24 wurde wiederholt, wobei 11 g (€,05 Hol) 2-(1-Butenyl)-2*äthyl-5-iaetayl«5,4~heptadienal, 8 ml 3-Dlätaylaiöiiiopayopylamin «ad 70 ©1 Toluol verwendet wus»~ d«a·' Di« Ausbeut« an Brodukt betrug 14· g» Ea handelte sich um ©in farblos·«. 01_y das bei 120-1⁰CZO,15 ram deatiiliert©, -um 009842/1988

-26°
Diese Verbindung ist dia Verbindung Hr. 35 ran Tabelle V.

Beispiel 26 Herstellung von 2-Butyl~fl-(4-aiäthylamino-1 -mothyl-butyl)-

Dae vorhergehende Verfahren wurde mit 25 g(O,125 Mol) 2-Amino-5-diäthylaminopentan, 3δ ml 2~Butyl-2~äthyl~5~methyl-3»4«' hexadienal und 200 ml Toluol wiederholt. Das gewünschte Produkt destillierte bei 132-4°C/0,25 mm und wog 45 g. Es handelt sich um die Verbindung Nr. 25 von l'abelle II.

In der folgenden !Tabelle I sind weitere Aldohydawischenprodukte angegeben, die bei der Herstellung der e:?findungsgemäßen · Verbindungen verwendet werden können» Die folgenden Tabellen H-V zeigen erfindungsgemäße Vorbindungen und analytische Daten derselben. In den Tabellen H-V und in den Beispielen wird für die Bezeichnung der erfindungsgeraäßen Vorbindungen die gleiche Hummer verwendet, obwohl die Nummerierung nicht fortlaufend ist·

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	CaHs I dI	**-	CH₃	96-8	0.25			12.86		i		76.84	12.80	IO.69
	*^CH )eC-C«C»-C-CH₂-NH-I**-NT^"	Ca₃	C₂H₅	117-9	0.35			13.01	N			77,54	13.16	9.68
		C₂H₅	1-C₃H₇	127-8	0.30	iiolekular- formel		13.13	10.52			77.80	13.16	8.80I
	! ^x	1-C₃H₇	Xi-C₃H₇	124-5	0.30	Ci₇H₃₄N₂		13.13	9.51	77.77	12.86	9.17 j
\|no.	-(CH₂),-	H-C₃H₇	n-C₄H_e	122-5	0.25	CIgHSeN₂	C	13.13	8.69	78.24	13.17	8.88
1		C₂H₃	CH₂CH₂OH	144-6	0.30	C₂IH₄₂R₂	76.62	12.13	8.69	72.39	12.35	10.06
2	J Π ι	H	CH₂CH₂-N(C₂Hs)₂	145-8	0.35	C₂iH₄₂N₂	77.48	12.84	3.69	7*.85	12.83	12.52
3	■«·	H		174-5	0.30	CSiH₄₂N₂	78.18	10.71	9.92	76.32	10.88	12.57
	·»	ti	cht/^Sh.	160-2	0.20	Ci₇H₃₄N₂O	78.18	12.32	12.44	75.42	12.60	12.59
5	If		H	110-1	0.25	C₂IH₄₃N₃	78.18	12.78	12.75	76.35	12.63	10.82
	»·		CH₃	105-7	0.15	CaiHasNa	72.29	12.86	12.52	76.49	13.15	IO.78
"T	'·	H	CH₃	114-6	0.40	C_2xH₄₁Na	7^.72	12.94	11.10	77.20	12.73	10.03
16		CHs	C₂H₅	111-3	0.30	CIeH₉₂N₂	76.54	12.94	10.52	77.30	12.70	9.90
j 9	-(CH₂)S-	H	C₂H₅	1.19-21	0.28	Ci₇H₃₄N₂	75.16	13.07	9.99	77.80	13.14	9.27
Γ	It	C₂H₅	n-C₄H_e	146-8	0.20	CieHseN₂	76.12	13.27	9.99	79.27	13.14	7.80
Γ	•f	IJ-C₄H₈	CH₂CH₂OH	156-8	0.30	CIsH₃₀N₂	76.62	12.24	9.08	73.00	12.30	9*55
I	»I	H			C₂OH₄₀N₂	77.06		7-68
P	$1			C₂₄H₄aN₂	77.06		9.45
	M			*CieH.3N₂0**	77.85
r	1·			79.05
ρ	72.92

! cn cn

CaH₅

Tabelle II (PortSetzung)

	"■-■'■ ^ Lh»	R*	*R·..**	x'lp	■⁴c.	mm.	Kolekular-	C	H-	N	CT	H	N
		-CH₂CH₂OH	-CH₂CH₂OH		170-1	0.10	,formel	70.54	11.84	8.23	70.72	11r99*	8.05
	■■■'■ ■■'■. ■ ι.; . ■■ .■ ■'	H	-O	150-2'	0.50		78.97	12.65	8.37	78.92	12.50	8.27
MO ι		CH₃	CH₃	126-7	0,55"	Ca₀H₄₀N₂O₂	77-85	13,07	9.08	77.62	12.98	9.14
	.' ., ;■■ - _n ■■·■■	CH₃	cm	134-6	0.55	C₂₂H₄₂N₂	78.18	13,13	8.69	78.21	13.26	8.74
SlB	■',.., ■■ ^ , ■ _; ■ ' ■.	H ' '■■	i-CsHr	110-2	0.20	C₂₀H₄₀N₂	77.85	13.07	9.08	77 -99	13.00	9.11
im'		.■Η·' :■ .■ '■	C(CH₃)₂CH₂OH	134-7	0.25	C₂₁H₄₂N₂	74.49	12.50	8.28	74.75	12.33	8.48
■so	-C(CH₃ J₃CH₂-		vaii3	140-2	0,28	C₂₀H₄₀N₂	74.02	12.42	8;65	73*93	12.58	8.74
		C₂H₅	C₂Hs	135-5	0.20	C₂₁H₄₂N₂O	78.50	13.18	8,52	78.78	13.20	8.50
	^^HO^CHa:-· ;■ ■■	;;c.Hs,,.	C₂Hs ^: ■	132-4	0.25	C₂₀H₄₀N₂O	78,50	13.18	8.52	78.22·	15.10	8.42
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C₂

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12.38

12.50

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12.52

7.48

9.14

78.97 12.65 8.38 79-18

^erunden

C-

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C₂H₅

(CH₃ )aC-C-CH-C-CHaNH-I Y^N-R	C₄Ha	Z	R	H	°c.	mm.	Molekular-	2abelle 17	Analyse	berechnet	C	H	N	»re fanden	C	H	N
		-CH₂-	CH₃	137-8	0.25			78.02	12.41	9.58	78.21	12.38	9.50
	11	JQ-C₄H₉	128-9	0.35			78.36	12.50	9.14	78.73	12.20	8.85
No.	It	-CH₂CH=CH₂	145-6	0.20	C₁₉H₃₀N₂		79-24	12.72	8.04	78.9O	I2.74	8.14
	It	/ \ -Ch₂-^ _ )	140-2	0.20	C₂₀H₃₈N₂		79-46	12.12	8.42	79.34	12.22	8.57
! ^i		-CH₂CH₂OH	182-5	0.20	C₂aH₄4N₂	öl.61	11.07	7.32	8I.62	11.1.;·	7.39
42		-CH₂CH₂CN	157-9	0.20	C₂₂H₄₀N₂	74.94	II.98	8.33	75.21	II.98	8.40
-3 i		-C₂Hs	173-4	0.20	C₂eH₄₂N₂	76.46	11.38	12.16	76.57	II.6I	.2.02
■4 4(.	-CH(CH₃)-	H	136-8	0.20	C₂IH₄₀N₂O	78.98	12.65	8.37	78.53	12.56	8.^5
	-CH₂CH₂-		1*0-3	0.20	C₂₂HOeN₃	78.36	12.50	9.14	78.34	12.41	9.12
					C₂₂H₄₂N₂
^7		C₂₀H₃SN₂
46

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VO

ORIGINAL

0098A2/1988

(a) R-CMr bilden zusammen ft

(b) r'-O-R bilden zusamiiiön / "Λ^»'

(c) R-O-R' bilden zueamiaön |/ ^V*-

009842/1988

~ 36 Beispiel 27

Dieses Beispiel erläutert ausamman mit den Tabellen YI xmä VII die anticoaguliersade Aktivität dor ©rfindungageinäßen Verbindungen. (CabeXIe ¥11 zeigt die Wirkung der Anticoagulant© auf die Gerinnunssaeit des gesamten Bluts _β Tabelle VI zeigt die Wirkung der AntieoaguXante auf Thrombocyteae, ggregationen <> Bei der in vitro^Hethode, die zur Messung der Antiaggregatioasakfcivi'&ät verwendet wird_s wird Adeaoadn» diphoephat (ADP) einem an 53iroinboeyt©n reichen Plaoma sr-ugesetzt und di@ Iiihibie:,?ung8wirkuxigj auf die Tbrombocytenaggregation gernessonο wob©i daß PXanma auch ©ine erfindungsgöiaäße Verbinduxig ©ntKäri· .. Adeaosindiphoaphat ist eim JPiai;«riaX, von dom bokaxint ist, (3,iß es eijxe !Phrombocytenaggregation bewirkte Beim ija vife'.· ge:c£ahi*©n w.1.rd die AaticoaguXass «rerbindua dem an Xhrombocytexi reichen Plaama (PEP) zugegebeu., und dor Inhibiiprujagseffö&fc auf die Aggregation wird, nach Zugabe von ADP bestimrai; und. mit dor Wirkung von ADP aXXoino w:c- "■■-glichen,. Der Agss?egat:lo»sgrad vurde durch. ei».w Abnahme der Licb.tßtr«uung des aa TJarombocyten reichen PXasraas gemessen, wie as von HiJLS^-UaPd_t J„Τ?» et al._? <i\- Lab Clia« Hed» 64 „. (196'S-) beechpAeböa ist.

sjseil; df;.s gesamten Bluts von Rattön wurde an Blut boati ηίγι'ϊ"-, das aus einer Schwan^\rone entnommen und in 0±xi öi.liconio. i;o8 CupiXXarrohr eingebrachte Di© aeetimmuag vajjcde i»a«I) don? V^rj'ii.hron von Sabaraye (KoXmer, Spaldlng and Ho'binsottn Apfii¹«.^ r Lab oratory Tecliniquea» Seite ¹I)

^νιϊ<-; folium!''·- ^ri'<_liW! ,rj VI und VII »eigen die Be^üX^ate« die nt (ji«f<·-υ 7;o.'V|:' f " /■'.· erhalten wurden.· Die Bezeugung dc*r

BAD ORIQ)NAl.

[' ·^; 9 B /, ? / 1 9 8 8

SeF. steht für Sta&dardföhler und j&g für Fücr Die Verbindungen sind entsprechend den Beispielen und den Tabellen II bis ¥ nusicaeriert *

BAD ORIGINAL

00 9 8 42/198

YI

in vitro-Effekt der -verschiedenen Allenderivatö auf di© hinderung dex» Throiabooytenaggregatioa, di© dureh Adsnosin diphosphat in einem an 'ihronibocyten reichen menschlichen Plasma verursacht

Verbindung	Közisenfcration	prozentuale In
No.	mg/ml	hibierung des
	Plasma	Aggregations farads
1	100	85
2	100	93
3	100	50
4	100	28
5	100	64
6	100	100
7	100	100
8	100	37
9	100	100
10	100	100
11	100	100
12	100	100
13	100	100
14	100	100
15	100	72
16	100	100
17	30	41
18	100	100
19	100	100
20	100	100
21	100	93
23	100	100
25	100	100
26	100	100
27	100	55
28	30	37
30	100	100
31	100	100
32	100	100
33	100	100
35	100	71
36	100	100
	100	38
39	100	100
	100	100
4ή "" '"'^A* y*	30	75
42	100	100
	009842/1988	BAD ORIGINAL

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BAD ORIGINAL

gabelle VTC

in vivo-Ef f ekt der Verbindung Hr. 14 auf die Gerinnungszeit dee Batten·

jäten Bluts von

CO OO CO

Verbindung

B*r.

Vergleich

14

Verab

Dosis

Ho.in Gruppe

Gerinmmgszeit

Vergleich

in see. — S.F·

der Verbindung

j

4 et

5 et

reichung

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2 st

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610*81*

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6

P.O.

30

410*13

*	P-V#rt	<	0	,05
**	*""Wes?t	0	»02
***	P-Wert	0	,001

Claims

(A) E^y Wasserstoff, Kisdrig&lkyl oder Hiödrigalkenjl bedeutet; . λ

(B) R* Niedrigallsyl oder Niedrigalkenyl bedeutet j ^ (Σ) R^ und R zusammen mit dem Kohlenetoff atom« an das sie gebunden sind, Cycloalkyl mit 5-7 Singkonlenstoffatomen

bedeuten können} ~

(D) Br Waeaeret off'oder Hi^igalkyl'bedeutet j

(E) E⁶ und R^ Jeweils Niedrigalkyl oder Hiedrigalkenyl oder zusammen mit dem Kohlenetoff atom, an das sie gebunden sind* (i) Cycloalkyl mit 5-7 Singkohlenatoffatomen, (11) Cycloalkenyl üit 5-7^^ Ri&gkohlenetoffatomen oder (ill) Bicycloalkyl, nämlich Borayl, Korbornyl oder Horboraesiyl, bedeuten 5

(?) Λ eine der folgenden beiden Gruppen bedeutet s worin X für Alkyl en mit 2 bis ungefähr 8 Kohlenstoffatomen steht und die benachbarten Stickatoffat®iae durch eine Alkyleakette mit mindestens 2 Kofeleastoffatomen trennt oder für Ifonohydroxyalkyl^n mit $ bis pgefEHr B:.. '-Kohlenstoffmtomen steht und die benachbarten Stiekstoff« atome durch eine Alkylenkette mit mindesteas 3 SSoWea* stoffatomen trennt oder für eine öycloalkylsubstitssi®rte AUcyleagruppe der Formel

(CHg)^I/, wobei Jedes der BymboX©

..'"..; ORIQINALINSPEOTEO 0038A2/1988

und (ν") eine Ganzzahl von O Die 4 ist und (W) eine Ganzzahl von 5 bia 5 ist mit der Einschränkung, daß mindestens eines der Symbole (v) und (v⁵) 1 ist und die Gesamtsumme aus (ν), (v⁹) und (uS) nicht größer als 8 ist, R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Hydroatyniedrigalkyl, Cycloalkyl mit 4-6 Hingkohlenstoff atomen, Di-niedrigalkyl-amino-niedrigalkyl, Pyridyl-niedrigalkyl, Piperidyl-niedrigalkylamino-niedrigalkyl oder Piperidylniedrigalkyl steht, R für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl steht oder R und R zusammen mit de» Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Piperazino, 2T- Niedrigalkylpiperazino , Morpholine) _t Pyrrolidino, Aziridino, Piperidino, Niedrigalkylpiperidino oder Niedrigalkylimidazolidi.no stehen; oder (ii)

-(CH₂)n'

worin (n¹) für eine Ganzzahl von O bis 3 steht, (m) für eine Ganzzahl von 1 oder 2 steht, R⁸ für Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Hydroxyaiedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Oyasoniedrigalkyl oder Piperidinoniedrigalkyl steht, R⁹ für Niedrigalkyl steht und (n) für eine Ganzzahl von O bis 4 steht; sowie die pharmaoologisoh brauchbaren Säureadditionssalze dieser Basen,

009842/ 1988

2. Verbindung naeh Anspruch'-Τ» dadurch gekennzeich net ^deiTR^ Wasserstoff bedeutet. ·

3* Verbindung nach. Anspruch 2, dadurch g β k e. a a s 8- i c .h- -, net , daß Br und H susamHiea mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, Cycloalkyl mit 5-7 Einglrohlenstoffatomen bedeuten; jedes der Symbole R und E' Uiedrigalkyl oder ausam-

mea mit dem KohlenstoffatoEii aa das sie gebunden sind„

pit 5-7 Eohleasto'ffatoiiiea bedeuten.; und A die Gruppe

~ bedeutet, wob©! X für Alkyl©& mit 2-8 Kohlenstoff ~

■ ■ R ·

" -■ " ■-■'"■ ■ i 2 atomen steht und jedes d©2? Symbols R trad R für Hfiedrig&lkyl

steht·

4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch geiaaas ei-ch

'5 ti

η e t _f daß die Symbole Ir imd R jeweils Hiedrigalkyl bedeuten, die Symbole R und R' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Horbornenyl bedeuten, und A

die Gruppe ^^·^ bedeutet, wobei Σ für Alkylen mit -X-N ,w

- Ί 2

2-8 Kohlenstoffatomen steht und jedes der Symbol© R und R

für niedriges Alkyl steht.

5· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch g e k β η na eic h η et f daß R^, R^, R und r" jeweils Hiedrigalkyl bedeuten und A die Gruppe _n1 bedeutet,wobei X für Hydroxyal·

kylen mit 3-8 Kohlenstoffatomen steht und jedes der Symbole R¹^ und H² für Niedrigalfeyl ateht.

009842/1988

β, TexfoSxdurag aacix Mspruoh I₁ dadurefc g e k ο η η s e χ ο h .ω 9 t _t daß Klo die Forn^X

HiedsiisallEyl boäeutoa_v in^!)

aalil von 1 bis 3 bedeutet, (κι) eine Ganssahl

* 1 od©r 2 bedeutet und H Wassorßtoff, NiedrigalkyX_t Hiedriß

, HjydrosjyniodrisallEyl, Phenylnledrigalkyl, Cyanoriied rigalkyl odsr PiperidinonioarigaXkyX bedeutet j sowie die

7« Vex-blndimg nach Anspruch 6_t. dadurch s « ^" ° J^ ^ ^ © ³'· ^c 'ü. η © fc , daß (e>.) für 2 steht»

8« ?erbiaduii.g aacli Aasipracli 7 t dadurch s©J:enna«ichn e t , daß H⁸ für Wasserstoff steht.

9. Verbiadvms nach Anspruch 7* dadiarcli g ο I: e η η. κ β i ο h ·- net, daß K⁸ für PlienylniedrigalkyX mit 1-3 Kohlenstoffatomen la rl ere A3.kjl{p?uppe eitoht.

10. Verbily.dijüig nach Aniepruch 7» dadurch {tekrnnaeioh· net, daß 11" für 3Iydro2^rniedrigalky.l stoht·

11. VerbiiKhmg r.ⁱ.ach Auepruch 7» dadurch g β k e ρ. η -

p
zeichne t ., daß R für Niedriealke-wyl eteht.

9 8 /, 7. I 1 9 8 8 BAD ORIGINAL

12» ^rbiMimg aaeli Anspruch, 1, ^etcoscsk. g $ lc© a a ζ -@ ie h η e- t ₅· da& s

■ ■■■■■ ■■_$ . . '■'■■-

atifwei.8tf₉-'w>rta H^, "J^,. H^ lana | p^

Wasserstoff,

B Wasserstoff,

""·"■■ i 2

tet oder R imd H■ ■.-ztisana@ä jait: dem StiökBtOiffatosi«, aa da.s

al© g©öUEd©n slad, Piperaslao, · if^i Horpholinoj ■ P^proliidlao., ÄKlrid.inG-_;. Mpö^idi pipöi'idiao. oam? Ifiadrigalk^ltiiaidiasio di© pliarciasautiscli "biaiiöKbarea Säureadditionssalsäe

. 2

ζ '&■ i ο h η © t; j daB Ii vaad. B Λφ&ϊ®3.1& £&>?■

Verbindiaag aach Mßprueli- 12_S dadm'oii g_: e k e. a a i
stehen

14» ?erWndimg aaeb. Anspruch 12, d&diireh g θ Ie θ ..η β

i
alkyl

a β i c h η θ t , daß B for WaösarsiiQff xaad I* j(S

. VerMnduag nach "Ansp-ruQh-1'2,. dadiurch ge lc © .Β..-a

« ρ . 11 , ^

e- A ο h H © t ».·■■ daß ϊί tü.i» V^ß©.i?atoff imd B für H^

16. Tarbiaduag nach Ansprach 12;, dadurch g ftJ ©

P 1

ζ β i c h » ο t , daß E"* für ¥as¥5@rHi;ofx* Md ß .*i1 ?ig©.K,kjl mit 1-3 Kohlönötoffatomen in d©z*- li©d^

009842/1988

17· Verbindung aael?. Anspruch 12, dadurch g e k β β a zeichnet _s daß K^ für Wasserstoff stoht imd S
für Piperidylniedrigalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Hiedrigalkylgruppe steht»

18» Verbindivas nach Anspruch 12 _β dadurch g e k s η η -

•j ρ

zeichnet * daß E xwA H jet-Jails fib? HiedrigolkgrX

st©hen.

19· Verbindung nach Anopriich 12, dadurch g e lc 9 an »

zeicbinet , äa& Ii' iiad R jewöile für 2iydro:cyniedrig·

2Q* Verbindung uatih Aaspi-aoii 12, dadurch gekenn- »ei ohne f; _t daß fi uqjcI H*" auoajamsja mit de?a Stick stoffatom, an daa aiQ g@bu;4den sind, PiLp©:easiao» H-NiedrigalkyX-pip^i^aaiuOj Moxpholisio, PgaTolidino, Asiridiuo, Fiperidino, Medrigalliylpiperidiao odor aaolidino

21« Verbia&mig nach Äöepmch 20» dadurch g e k eaa -

U 1 2

" M Ulme t _t daß R \xaA H stisaniGK3ii mit d®ia Stick

»toffatom, a& dae si© gebußdea eind» S-iia
bedeuten*

22· Verfahren ai»? Herat©IXuas el®?? Vea?bißdua§©ia; aach apx'uch 1, dadurch gekennseichnet , daß «an eine Verbindung der

_Ä TH^G »«O»«ö*0"C5H«-If«B

R⁷

worin R^ ~ R⁷ die obigen Definitionen beeitsen und B die oben für A angegebene Definition beaitat oder -OH bedeutet,

^ 009842/1988

BAD ORIGINAL

rs&nsiert υηά. die roaiiXtierende Yerbindusig; öis.fe:e SJ umjer^irit, ■aeBn die St(batit;ußsiteEi aa rcauÄsr^ds^ ,Stickstoff beide Haaaerstotf aind, imd segß^'³⁵³·©^^⁰^^⁰ darane. das phar

e Se.-a^eadditiosssals hei?3tsllt.

. ..... ^ 0 0.984 2/ 1 9 8-8