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Mittel zur Hemmung der Xonkrementbildung Gegenstand der Erfindung
ist die Verwendung von Benzthiazol-N-oxiden als Mittel zur Hemmung der Konkrementbildung.
Die erfindungsgemäßen, nach dem deutschen Patent . ... ... (Patentanmeldung P 19
04 653.8) herstellbaren Benzthiazol-N-oxide entsprechen der Formel
in der R eine elektronegative Gruppe, R1 einen elektronegativen Rest, R2 Wasserstoff,
Alkyl oder einen elektronegativen Rest, R3 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine
Alkoxygruppe oder einen aliphatischen Rest und n 1 oder 2 bedeutet.
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Als elektronegativer Rest (R1) kommt vorzugsweise die Vitro gruppe
in Betracht, aber auch die Gruppe CF, OCF3 sowie
-S02Y, Cl, Br,
J, wobei Y für einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest oder
für ein Fluoratom oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht.
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Als elektronegativer Rest (R1) kommt außerdem auch die Gruppe -S03M
in Betracht, wobei M für das Äquivalent eines Alkali- (vorzugsweise Natrium, Kalium)
oder Erdalkalimetalls (vorzugsweise Calcium) steht.
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Aliphatische Reste (y) sind solche mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis
4, Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls auch verzweigt sein können. Selbstverständlich
sind als aliphatische Reste auch cycloaliphatische Reste zu verstehen, wobei solche
mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Ringsystem bevorzugt sind.
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Araliphatische Reste (y) enthalten in der aliphatischen Kette 1 bis
4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome und als aromatischen Rest bevorzugt den
Phenylrest.
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Als aromatischer Rest (y) steht vorzugsweise der Phenylrest.
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Falls Y für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, kann
ein Wasserstoffatom oder beide Wasserstoffatome durch niedere Alkylgruppen oder
aber auch durch 5- oder 6-gliedrige cycloaliphatische Reste ersetzt sein, wobei
im Fall der Alkylgruppen diese gemeinsam mit dem Stickstoffatom Bestandteil eines
bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen Ringsystems sein können, wobei im Fall eines 6-Ringes
dieser als weiteres Heteroatom noch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder aber
auch ein durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom
enthalten
kann. Eines der Wasserstoffatome der Aminogruppe kann gegebenenfalls auch durch
einen Phenylrest substituiert sein.
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Als Alkylreste für R2 gelten solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in der Kette.
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Als elektronegative Reste (R2) kommen die unter R1 genannten mit den
dort angegebenen Bedeutungen in Betracht; darüber hinaus aber auch noch die Cyangruppe,
die Carboxylgruppe, die Carbonamidgruppe, die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und
Jod, die Aldehyd- und Ketongruppe sowie der Carbalkoxyrest, wobei die Carboxylgruppe
mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol, aber auch mit einem -Phenol,
verestert sein kann. Dabei haben diese Reste die für aliphatische, araliphatische
oder aromatische Reste (Y) angegebene Bedeutung.
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Aliphatische Reste (R3) sind solche mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis
4, Kohlenstoffatomen, wobei cycloaliphatische Reste, vorzugsweise mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
im Ringsystem, genannt seien.
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Der elektronegative Rest (R) steht vorzugsweise für eine niedere Carbalkoxygruppe,
eine Cyangruppe sowie für den Rest -CO-Z, wobei Z Wasserstoff, eine Alkoxygruppe,
einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest sowie eine gegebenenfalls
substituierte Aminogruppe bedeutet.
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Die im letzten Fall angeführten 2-Carbamyl-benzthiazol-N-oxide-3 haben
die Formel
in der R1, R2, R3 und n die obengenannte Bedeutung haben und R4 Wasserstoff, Alkyl,
Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl und R5 Wasserstoff,
Alkyl oder Alkenyl bedeuten, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom einen
heterocyclischen Rest bedeuten können.
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Die Herstellung der gegebenenfalls substituierten 2-Carbamylbenzthiazol-N-oxide-3
der allgemeinen Formel (II) kann nach literaturbekannten Verfahren erfolgen und
gelingt z.B. durch Umsetzung der 2-Carbäthoxy-benzthiazol-N-oxide-3 mit Verbindungen
der Formel (III) gemäß nachfolgendem Reaktionsschema:
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen (III) sind bekannt. In dieser Formel
steht R4 vorzugsweise für Wasserstoff,
Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit Alkyl (C1-C4)-oxyalkyl-(C1-C4),
Alkenyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 1 bis
2 C-Atomen im Alkylrest, ferner für gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Trifluormethyl
und/oder Methyl substituiertes Phenyl.
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R5 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen
und Alkenyl mit 1 bis 4 C-Atomen. R4 und R5 können mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls
noch Sauerstoff-oder Schwefelatomen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden.
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Als Beispiele für III seien hier genannt: Ammoniak, Methylamin, Äthylamin,
n-Propylamin, 2-Hydroxyäthylamin, 2-Methoxyäthylamin, Isobutylamin, Allylamin, Cyclohexylamin,
Benzylamin, Dimethylamin, Piperidin, .N-Methylpiperazin und 4-Aminomethyl-pyridin,
Die Umsetzung wird in Gegenwart von vorzugsweise polaren, organischen lösungsmitteln
bei Temperaturen von 0 - 100°C, insbesondere bei 20 bis 40°C, durchgeführt. Geeignete
Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Propanol, Dioxan, Dimethyl formamid etc.
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Das Verfahren wird vorzugsweise so ausgeführt, daß man eine Suspension
der entsprechenden 2-Carbalkoxy-benzthiazol-N-oxide-3 in beispielsweise Methanol
bei Temperaturen von 20 bis 400C mit wenigstens-der äquimolaren Gewichtsmenge der
Aminkomponente III Portionsweise umsetzt und das Reaktionsgemisch anschließend nach
einige Zeit bei etwa 40°C nachrührt.
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Die bei der Umsetzung entstehenden gegebenenfalls substituierten 2-Carbamyl-benzthiazol-N-oxide-3
der Formel (II) fallen im allgemeinen während der Reaktion. als gelbe kristal-=
line Verbindungen aus und können in üblicher Weise abgetrennt
und
nach Waschen mit Wasser oder Methanol in reiner Form und in guter Ausbeute isoliert
werden.
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Als Beispiele der erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien im einzelnen
genannt:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I + II besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. Sib können insbesondere mit Erfolg als Konkrementhemmer
eingesetzt werden.
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Methode Es werden männliche SPF-Ratten vom Stamm WISTAR im Gewicht
von 140 - 160 g bzw. männliche Mäuse (vom Stamm CF1/W 68 und NMRI) im Gewicht von
?0 - 30 g verwendet.
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Die Tiere werden mit der folgenden Standard-Diät geftittert:-(nach
Angaben der IIerstellerfirma) Rohprotein 19,2 Xo Fett 4,0 Rohfaser 5,-3 Asche 6,5
N-freie Extraktstoffe 54,2 Wasser 10,8 Diese Zusammensetzung enthält eine Vitamin-
sowie Salzmischung; unter anderem 13.700-mg/kg Calcium, 9.350 mg/kg Phosphor und
1.530 mg/kg Magnesium. Dieser Standard-Diät werden jeweils 50 g CaC03/kg zugesetzt.
Die-Puttermenge beträgt pro Tier und Tag für die Ratte etwa 15 g;. für die Maus
ca. 3 g. Als Trinkflüssigkeit wird -Leitungswasser ad libitum gegeben.
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Zum Zweck der Implantation von Fremdkörpern werden die Tiere unter
Äthernarkose mittels eines suprapubischen Sc-hnitts operiert. Die Instrumente, das
Nahtmaterial und die Bauchwand werden mit Alkohol sterilisiert. Die 1 Stunde bei
1000 C sterilisierten und anschließend in Alkohol aufbewahrten Implantate werden
in die Blase, welche durch einen kleinen Schnitt an ihrer Spitze eröffnet wurde,
aseptisch eingebracht.
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Als Fremdkörper finden Gummikatheterscheiben (ca. 6 - 8 mg und 3 mm
Durchmesser) und Zinkscheiben (ca. 24 mg und 5 mm ») Verwendung. Die Blase wird
mittels Tabaksbeutelnaht mit OP-Seide (5/0), die wunde mit Nähgarn und Michelklammern
wieder verschlossen.
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Die Versuchsdauer beträgt im allgemeinen 10 Tage bis zu 4 Wochen.
Nach dieser Zeit wird Harn gesammelt mittels Fingerdruck auf die Blase. Dieser wird
einmal zu pH-Messungen, zum anderen zur Infektionsprüfung (Uricult-Nähragar) verwendet.
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Zur Bestimmung von Harnsäure, Harnstoff und Kreatin wird Blut aus
dem retrobulbären Venenplexus entnommen.
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AnJchließend werden die Tiere durch maximale Chloroformeinwirkung
getötet, die Blase eröffnet und die inkrustierten Implantate entnommen. Alle übrigen
kristallinen Bestandteile werden nicht berücksichtigt. Das reale Steingewicht wird
d traktion des durchschnittlichen Implantatgewichtes vom Gesamtgewicht des inkrustierten
Implantats ermittelt.
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Literatur Vermeulen, C.W., et al.: J. Urol. (Baltimore) 64, 541 (1950)
zit. nach H. Haase, "Die Erzeugung von Harnsteinen im Tierversuch".
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aus: Handbuch der experimentellen Pharmakologie (Erzeugung von Krankheitszuständen
durch das Experiment, Teil 4: Niere, Nierenbecken, Blase) Berlin, Heidelberg, New
York 1965 Ergebnisse: Das Wachstum von Harnsteinen wird nach peroraler Applikation
der Verfahrensprodukte dosisabhängig - sowohl bei der Ratte als auch bei der Maus
- gehemmt. Fig. 1 zeigt die Hemmung der Steinbildung bei der Maus durch 2-Carbäthoxy-5-cyan-7-nitro-benzthiazol-N-oxid-)
(Beispiel 1), Fig. 2 die Hemmung der Jteinbildung bei der Ratte durch 2-Carbamyl-5-nitro-7-trifluormethyl-benzthiazol-N-oxid-3
(Beispiel 20).
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Auf beiden Figuren sind auf der X-Achse als Kontrollwerte die während
10 Tagen 14 mal applizierten Mengen und auf dei
Y-Achse die Steingewichte
in mg aufgetragen. Dabei sind die Mittelwerte von je 10 Tieren und die Streuung
ex angegeben.
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Das W-achstum-der Harnsteine wird nach 100 bzw. 120. mg/kg p.o.
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um 70 - 90. % gehemmt-. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen
sich somit vorzüglich zur Behandlung der Urolithiasis des Menschen und können in
Form von Lösungen, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Suppositorien etc. verwendet
werden.
Beispiel 1
45.4 g (0.2 Mol) 2.6-Dinitro-4-cyan-chlorbenzol und 24 g (0.2 Mol) Thioglykolsäureäthylester
werden in 700 ccm Benzol gelöst. In diese Lösung tropft man bei 30 - 500C 22 g (0.2
Mol + 10 % überschuß) Triäthylamin, wobei zeitweise mit Eiswasser gekühlt werden
muß. Nach Beendigung des Eintropfens rührt man das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden
bei 500C nach und saugt nach dem Erkalten ab. Der Filterrückstand wird mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Man erhält 47 g (80 % der Theorie) 2-Carbäthoxy-5-cyan-7-nitro-benzthiazol-N-oxid
in Form eines gelben Pulvers vom Zersetzungspunkt 1700C. Zur weiteren Reinigung
kann das Produkt aus Äthylenglykolmonoäthyläther umgelöst werden.
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Analyse: C11H7N305S (293.2) Ber.: Ct 45.1 H: 2.4 0: 27.3 N: 14.3 5:
10.9 Gef.: C: 45.2 H: 2.8 0: 27.2 N: 14.7 S: 10.8 Beispiel 2
96 g (0.3 Mol) 4-Chlor-3.5-dinitro-benzolsulfonsaures Kalium und 36 g (0.3 Mol)
Thioglykolsäureäthylester werden in 750 ccm
Methanol suspendiert.
Anschließend tropft man 33 g (0.3 Mol + 10% Überschuß) Triäthylamin hinzu und hält
das Reaktionsgemisch unter zeitweiliger Kühlung mit Eiswasser bei 60°C.
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Nach Beendigung der Triäthylaminzugabe wird das Reaktionsgemisch noch
6 Stunden bei 60°C nachgerührt. Nach dem Erkalten saugt man den gelbbraunen Kristallbrei
ab und wäscht mit wenig Methanol nach.
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Man erhält 75 g (68 % der Theorie) 2-Carbmethoxy-7-nitrobenzthiazol-N-oxid-sulfonsaures
Kalium-5. Zur weiteren Reinigung kann das Produkt aus Wasser umgelöst werden. Bei
obiger Reaktion ist also zusätzlich zur Cyclisierung eine Umesterung eingetreten
Analyse: C9H5N2O8S2K (372.3) Ber.:C: 29.1 H: 1.5 O: 34.4 N: 7.5 S: 17.2 Gef.: C:
29.1 H: 1.8 O: 33.9 N: 7.8 S: 17.0 Beispiel 3
52.0 g (0.2 Mol) 2,6-Dinitro-4-carbmethoxy-chlorbenzol und 24 g (0.2 Mol) Thioglykolsäureäthylester
werden in 600 acm Benzol gelöst. In diese Lösung tropft man bei 30-60°C 22 g (0.2
Mol + 10 % Überschuß) Triäthylamin ein. Nach Beendigung der Triäthylaminzugabe rührt
man das Reaktionsgemisc'h noch 2 Stunden bei 700 nach, saugt nach dem Erkalten das
ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab und zieht das Benzol im Vakuum ab. Der
feste Rückstand wird zur Reinigung aus Essigester/Dioxan umgelöst. Man erhält 40
g (61 % der Theorie
) 2-Carbäthoxy-5-carbmethoxy-7-nitrobenzthiazol-N-oxid
vom Schmelzpunkt 148°C.
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Analyse. C12H10N207S (326.3) Ber.: C: 44.2 H: 3.1 0: 34.3 N: 8.5 v:
Gef.: C: 44.5 z: 3.2 0: 34.2 N: 8.7 S: 9:9 beispiel 4
284 g (1.2 Mol) 1.4-Dichlor-2.6-dinitro-benzol und 144 g (1.2 Mol) Thioglykolsäureäthylester
werden in 2000 ccm Äthanol eingetragen. In diese Lösung tropft man 132 g (1.2 Mol
+10% Überschuß? Triäthylamin ein, wobei die Innentemperatur 40°C nicht übersteigen
soll. Nach Beendigung des Eintropfens rührt man den dicken gelben Kristallbrei noch
2 Stunden bei Raumtemperatur nach und saugt nach dem Erkalten ab. Der Filterrückstand
wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 286 g (80 % der Theorie) 2-Carbäthoxy-5-chlor-7-nitrobenzthiazol-N-oxid-3
in Form eines gelben Kristallmehles vom Schmelzpunkt 133-134°C.
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Analyse: C10H7ClN2O5S (302,5) Ber.: C: 39,7 H: 2,3 Cl: 11,7 N: 9,3
0: 26,5 S: 10,6 Gef.: C: 40,2 H: 2,5 Cl: 1G,9 N: 9,4 0: 25,9 S: 10,5
Beispiel
5
Führt man obig angeführte Umsetzung in analoger Weise mit 216 g (1 Mol) 2,6-Dinitro-4-methyl-chlorbenzol,
120 g (1 Mol) Thioglykolsäureäthylester und 110 g (1 Mol + 10% Überschuß) Triäthylamin
in 1700 ccm Äthanol durch, so gewinnt man 231 g (82 % der Theorie) 2-Carbäthoxy-5-methyl-7-nitrobenzthiazol-N-oxid-3
in gelben Kristallnadeln vom Schmelzpunkt 195 - 196 0C.
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Analyse C11H10N205S (282,0) Ber.: C: 46,8 H: 3,5 N: 9,9 0: 28,4 S:
11,4 Gef.: C: 47,2 H: 3,9 N: 10,2 O: 27,5 S: 11,7 Beispiel 6
49,4 g (0,2 Mol) 2.4.6-Trinitro-chlorbenzol und 18 g (0.2 Mol) + 10 % Überschuß)
wasserfreies Natriumacetat--werde-n- in- 250 ccm Äthanol suspendiert. In dieser
Lösung läßt man unter Rühren bei 10 - 200C Innentemperatur.24 g (0.2 Mol) Thioglykolsäureäthylester
eintropfen. Nach Beendigung des Eintropfens rührt man das Reaktionsgemisch noch
3 Stunden bei Raumtemperatur nach, saugt den gebildeten gelben Niederschlag ab und
wäscht ihn mit Wasser und Methanol aus. Man-gewinnt 41 g (65 % der Theorie) 2-Carbäthoxy-5.7-dinitro-benzthiazol-N-oxid-3
in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 168 - 169°C.
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Analyse: C10H7N307S (313,2)
3er.: C: 38,4 H: 2,2
N: 13,4 0: 35,8 S: 10,2 Gef.: C: 38,1 H: 2,7 N: 13,6 0: 35,9 S: 9,7 Beispiel 7
270 g (1 Mol) 2.6-Dinitro-4-trifluormethyl-chlorbenzol und 120 g (1 Mol) Thioglykolsäureäthylester
werden in 1000 ccm Äthanol gelöst. In des Lösung läßt man unter Rühren und äußerer
Kühlung innerhalb 1 Stunde 110 g (1 Mol + 10 % ÜberschuB) Triäthylamin langsam eintropfen,
wobei die Innentemperatur 400C nicht übersteigen soll. Gegen Ende der Triäthylaminzugabe
fällt des 2-Carbäthoxy-5-trifluormethyl-7-nitro benzthiazol-N-oxid-3 in gelben,
schimmernden Blättchen aus.
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Man rührt den Ansatz noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, saugt
das Reaktionsprodukt ab und wäscht den Filterrückstand mit Wasser und Methanol nach.
Nac dem Trocknen erhält man 270 g (80% der Theorie) 2-Carbäthoxy-5-trifluormethyl-7-nitro-benzthiazol-N-oxid-3
vom Schmelzpunkt 163 - 165°C.
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Analyse: C11H7F3N2O5S (336,2) Ber.: C: 39,3 II: 2,1 F: 17,0 N: 8,3
S: 9,5 Gef.: C: 39,6 H: 2,3 F: 16,3 N: 8,3 S: 9,5 In analoger Weise können auch
die nachfolgend aufgeführten 2-Carbalkoxy-benzthiazol-N-oxide hergestellt werden:
Fp. 101-102° (Zers.) Fp. 179-181° C
Fp. 204-205° C Fp. 220-221° (Zers.)
Fp. 263-264° (Zers.) Fp. 206-208° (Zers.)
Fp. 127-128° C Fp. 154-155° C
Fp. 123-124° C Fp. 197° (Zers.)
Fp. 2160 (Zers.) Fp. 202-203° C Beispiel 20
33,6 g (0.1 Mol) 2-Carbäthoxy-5-nitro-7-trifluormethyl-benzthiazol-N-oxid-3 werden
in 300 ccm Methanol suspendiert. Bei 20 - 30° C Innentemperatur wird die Lösung
unter Rühren mit 15 ccm konz. wäßrigem Ammoniak tropfenweise versetzt. Man rührt
das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Ammoniakzugabe noch 2 Stunden bei Raumtemperatur,
saugt das ausgefallene Produkt ab und wäsch-t den Filterrückstand mit Wasser und
Methanol nach. Man erhält nach dem Trocknen 24 g (78 % der Theorie) 2-Carbamyl-5-nitro-5-trifluormethyl-benzthiazol-N-oxid-3
in farblosen Kriställchen vom Schmelzpunkt 225 - 226°C.
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Analyse: CgH4F3N304S (307,2) Ber.: C: 35,2 H: 1,3 F: 18,6 N: 13,7
0: 20,8 S: 10,4 Gef.: C: 35,2 H: 1,3 F: 18,4 N: 13,8 0: 21,0 S: 10,6 Beispiel 21
Setzt man analog Beispiel 20 33,6 g (0.1 Mol) 2-Carbäthoxy-5-trifluormethyl
-7-nitro-benzthiazol-N-oxid-3
in 350 ccm Methanol mit 8,7 g (0,1 Mol + 10 % Überschluß) n-Butylamin um, so gewinnt
man 28 g (77 % der Theorie) 2-N-n-butylarbamyl-5-trifluormethyl-7-nitro-benzthiazol-N-oxid-3
in Form eines intensiv gelben Kristallmehles vom Sclimelzpunkt i26 - 127°C.
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Analyse: C13H12F3N3O4S (363,2) Ber.: : C: 43,0 H: 3,3 F: 15,7 N: 11,6
0: 17,6 S: 8,8 Gef.: C: 43,2 H: 4,0 F: 15,8 N: 11,5 0: 17,5 S: 9,1 In analoger Weise
lassen sich auch die nachfolgend aufgeführten 2-Carbamyl-benzthiazol-N-oxide herstellen:
Fp. 195-195° C Fp. 185-187° C
Fp. 278-279° C Fp. 158~l59° C
Fp. 90-91° C Fp. 257-258° C
Fp. 102-103° C Fp. 255-256° C
Fp. 3000 C (Zers.) Fp. 276-277° C
Fp. 160-162° C
Fp. 157-158° C