DE2013434A1 - Benzothiazole 3-oxides as concrementinhibitors - Google Patents

Abstract

Benzothiazole 3-oxides as concrement inhibitors. Cpds. of formula (I): (where R is an electronegative gp., pref. alkoxycarbonyl, CN or COZ where Z = H, alkoxy, opt. substd. NH2 or an (ar)aliphatic or aromtic gp.; R1 is an electronegative gp., pref. NO2, CF3, OCF3, halo, SO2Y or SO3M where Y=F, opt. substd. NH2 or an (ar)aliphatic or aromatic gp. and M=H or an alkali(ne earth)metal; R2 is H, alkyl or an electronegative gp. (pref. as R1 or CN, COOH (opt. esterified), CONH2 or an aldehyde or ketone gp.); R3 = H, OH, alkoxy or an aliphatic gp.; n = 1 or 2) are used as medicament for concrement, e.g. urinary calculus, inhibition. Novel cpds. claimed are 2-carbamoyl-5-nitro-7-trifluoromethyl- and 2-carbethoxy-5-cyano-7-nitro-benzothiazole 3-oxides.

Description

Mittel zur Hemmung der Xonkrementbildung Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Benzthiazol-N-oxiden als Mittel zur Hemmung der Konkrementbildung. Die erfindungsgemäßen, nach dem deutschen Patent . ... ... (Patentanmeldung P 19 04 653.8) herstellbaren Benzthiazol-N-oxide entsprechen der Formel in der R eine elektronegative Gruppe, R1 einen elektronegativen Rest, R2 Wasserstoff, Alkyl oder einen elektronegativen Rest, R3 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe oder einen aliphatischen Rest und n 1 oder 2 bedeutet.Agent for inhibiting the formation of calculus The subject matter of the invention is the use of benzothiazole-N-oxides as an agent for inhibiting the formation of calculus. The invention, according to the German patent. ... ... (patent application P 19 04 653.8) producible benzothiazole N-oxides correspond to the formula in which R is an electronegative group, R1 is an electronegative group, R2 is hydrogen, alkyl or an electronegative group, R3 is hydrogen, a hydroxyl group, an alkoxy group or an aliphatic group and n is 1 or 2.

Als elektronegativer Rest (R1) kommt vorzugsweise die Vitro gruppe in Betracht, aber auch die Gruppe CF, OCF3 sowie -S02Y, Cl, Br, J, wobei Y für einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest oder für ein Fluoratom oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht.The vitro group is preferably used as the electronegative radical (R1) into consideration, but also the group CF, OCF3 as well -S02Y, Cl, Br, J, where Y is an aliphatic, araliphatic or aromatic radical or represents a fluorine atom or an optionally substituted amino group.

Als elektronegativer Rest (R1) kommt außerdem auch die Gruppe -S03M in Betracht, wobei M für das Äquivalent eines Alkali- (vorzugsweise Natrium, Kalium) oder Erdalkalimetalls (vorzugsweise Calcium) steht.The group -S03M also comes as an electronegative radical (R1) into consideration, where M stands for the equivalent of an alkali (preferably sodium, potassium) or alkaline earth metal (preferably calcium).

Aliphatische Reste (y) sind solche mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls auch verzweigt sein können. Selbstverständlich sind als aliphatische Reste auch cycloaliphatische Reste zu verstehen, wobei solche mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Ringsystem bevorzugt sind.Aliphatic radicals (y) are those with 1 to 8, preferably 1 to 4, carbon atoms, which can optionally also be branched. Of course are to be understood as aliphatic radicals also cycloaliphatic radicals, where such with 5 or 6 carbon atoms in the ring system are preferred.

Araliphatische Reste (y) enthalten in der aliphatischen Kette 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome und als aromatischen Rest bevorzugt den Phenylrest.Araliphatic radicals (y) contain 1 to in the aliphatic chain 4, preferably 1 or 2, carbon atoms and preferably the aromatic radical Phenyl radical.

Als aromatischer Rest (y) steht vorzugsweise der Phenylrest.The aromatic radical (y) is preferably the phenyl radical.

Falls Y für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, kann ein Wasserstoffatom oder beide Wasserstoffatome durch niedere Alkylgruppen oder aber auch durch 5- oder 6-gliedrige cycloaliphatische Reste ersetzt sein, wobei im Fall der Alkylgruppen diese gemeinsam mit dem Stickstoffatom Bestandteil eines bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen Ringsystems sein können, wobei im Fall eines 6-Ringes dieser als weiteres Heteroatom noch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder aber auch ein durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom enthalten kann. Eines der Wasserstoffatome der Aminogruppe kann gegebenenfalls auch durch einen Phenylrest substituiert sein.If Y stands for an optionally substituted amino group, can one hydrogen atom or both hydrogen atoms through lower alkyl groups or but also be replaced by 5- or 6-membered cycloaliphatic radicals, where in the case of the alkyl groups, these are part of one together with the nitrogen atom can preferably be 5- or 6-membered ring system, in the case of a 6-ring this as a further hetero atom or an oxygen or sulfur atom or else also a nitrogen atom substituted by a lower alkyl group contain can. One of the hydrogen atoms of the amino group can optionally also through be substituted by a phenyl radical.

Als Alkylreste für R2 gelten solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Kette.The alkyl radicals for R2 are those with 1 to 4 carbon atoms in the chain.

Als elektronegative Reste (R2) kommen die unter R1 genannten mit den dort angegebenen Bedeutungen in Betracht; darüber hinaus aber auch noch die Cyangruppe, die Carboxylgruppe, die Carbonamidgruppe, die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod, die Aldehyd- und Ketongruppe sowie der Carbalkoxyrest, wobei die Carboxylgruppe mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol, aber auch mit einem -Phenol, verestert sein kann. Dabei haben diese Reste die für aliphatische, araliphatische oder aromatische Reste (Y) angegebene Bedeutung.The electronegative radicals (R2) mentioned under R1 come with the meanings given there into consideration; but also the cyano group, the carboxyl group, the carbonamide group, the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine and Iodine, the aldehyde and ketone groups and the carbalkoxy radical, with the carboxyl group with an aliphatic or araliphatic alcohol, but also with a phenol, can be esterified. These radicals have those for aliphatic, araliphatic or aromatic radicals (Y) given meaning.

Aliphatische Reste (R3) sind solche mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wobei cycloaliphatische Reste, vorzugsweise mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Ringsystem, genannt seien.Aliphatic radicals (R3) are those with 1 to 8, preferably 1 to 4, carbon atoms, with cycloaliphatic radicals, preferably with 5 or 6 carbon atoms in the ring system.

Der elektronegative Rest (R) steht vorzugsweise für eine niedere Carbalkoxygruppe, eine Cyangruppe sowie für den Rest -CO-Z, wobei Z Wasserstoff, eine Alkoxygruppe, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest sowie eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.The electronegative radical (R) preferably represents a lower carbalkoxy group, a cyano group and for the radical -CO-Z, where Z is hydrogen, an alkoxy group, an aliphatic, araliphatic or aromatic radical and optionally one means substituted amino group.

Die im letzten Fall angeführten 2-Carbamyl-benzthiazol-N-oxide-3 haben die Formel in der R1, R2, R3 und n die obengenannte Bedeutung haben und R4 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl und R5 Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl bedeuten, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bedeuten können.The 2-carbamyl-benzothiazole-N-oxides-3 mentioned in the last case have the formula in which R1, R2, R3 and n are as defined above and R4 is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl and R5 is hydrogen, alkyl or alkenyl, or R4 and R5 together with the nitrogen atom are a heterocyclic radical can mean.

Die Herstellung der gegebenenfalls substituierten 2-Carbamylbenzthiazol-N-oxide-3 der allgemeinen Formel (II) kann nach literaturbekannten Verfahren erfolgen und gelingt z.B. durch Umsetzung der 2-Carbäthoxy-benzthiazol-N-oxide-3 mit Verbindungen der Formel (III) gemäß nachfolgendem Reaktionsschema: Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen (III) sind bekannt. In dieser Formel steht R4 vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit Alkyl (C1-C4)-oxyalkyl-(C1-C4), Alkenyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylrest, ferner für gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Trifluormethyl und/oder Methyl substituiertes Phenyl.The optionally substituted 2-carbamylbenzothiazole-N-oxides of the general formula (II) can be prepared by processes known from the literature and is achieved, for example, by reacting the 2-carbethoxy-benzothiazole-N-oxides-3 with compounds of the formula (III) according to following reaction scheme: The compounds (III) used as starting materials are known. In this formula, R4 preferably represents hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, hydroxyalkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxyalkyl with alkyl (C1-C4) -oxyalkyl- (C1-C4), alkenyl with 1 to 4 carbon atoms Atoms, cycloalkyl with 5 to 6 carbon atoms, aralkyl with 1 to 2 carbon atoms in the alkyl radical, furthermore for phenyl optionally substituted by chlorine, bromine, trifluoromethyl and / or methyl.

R5 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und Alkenyl mit 1 bis 4 C-Atomen. R4 und R5 können mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls noch Sauerstoff-oder Schwefelatomen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden.R5 preferably represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms and alkenyl with 1 to 4 carbon atoms. R4 and R5 can with the nitrogen atom and optionally nor oxygen or sulfur atoms form a 5- or 6-membered ring.

Als Beispiele für III seien hier genannt: Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, 2-Hydroxyäthylamin, 2-Methoxyäthylamin, Isobutylamin, Allylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Dimethylamin, Piperidin, .N-Methylpiperazin und 4-Aminomethyl-pyridin, Die Umsetzung wird in Gegenwart von vorzugsweise polaren, organischen lösungsmitteln bei Temperaturen von 0 - 100°C, insbesondere bei 20 bis 40°C, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Propanol, Dioxan, Dimethyl formamid etc.Examples of III include: ammonia, methylamine, ethylamine, n-propylamine, 2-hydroxyethylamine, 2-methoxyethylamine, isobutylamine, allylamine, cyclohexylamine, Benzylamine, dimethylamine, piperidine, .N-methylpiperazine and 4-aminomethyl-pyridine, The reaction is carried out in the presence of, preferably polar, organic solvents at temperatures of 0-100 ° C, in particular at 20 to 40 ° C, carried out. Suitable Solvents are methanol, ethanol, propanol, dioxane, dimethyl formamide etc.

Das Verfahren wird vorzugsweise so ausgeführt, daß man eine Suspension der entsprechenden 2-Carbalkoxy-benzthiazol-N-oxide-3 in beispielsweise Methanol bei Temperaturen von 20 bis 400C mit wenigstens-der äquimolaren Gewichtsmenge der Aminkomponente III Portionsweise umsetzt und das Reaktionsgemisch anschließend nach einige Zeit bei etwa 40°C nachrührt.The process is preferably carried out in such a way that a suspension the corresponding 2-carbalkoxy-benzothiazole-N-oxide-3 in, for example, methanol at temperatures from 20 to 40 ° C. with at least the equimolar amount by weight of the Amine component III reacted in portions and then the reaction mixture stirred for some time at about 40 ° C.

Die bei der Umsetzung entstehenden gegebenenfalls substituierten 2-Carbamyl-benzthiazol-N-oxide-3 der Formel (II) fallen im allgemeinen während der Reaktion. als gelbe kristal-= line Verbindungen aus und können in üblicher Weise abgetrennt und nach Waschen mit Wasser oder Methanol in reiner Form und in guter Ausbeute isoliert werden.The optionally substituted 2-carbamyl-benzothiazole-N-oxides-3 formed during the reaction of formula (II) generally fall during the reaction. as yellow crystal = line connections and can be separated in the usual way and isolated in pure form and in good yield after washing with water or methanol will.

Als Beispiele der erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I + II besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sib können insbesondere mit Erfolg als Konkrementhemmer eingesetzt werden.Specific examples of the active ingredients according to the invention include: The compounds of the general formulas I + II according to the invention have valuable pharmacological properties. Sib can be used particularly successfully as a calculus inhibitor.

Methode Es werden männliche SPF-Ratten vom Stamm WISTAR im Gewicht von 140 - 160 g bzw. männliche Mäuse (vom Stamm CF1/W 68 und NMRI) im Gewicht von ?0 - 30 g verwendet.Method There are male SPF rats of the WISTAR strain in weight of 140-160 g or male mice (from strain CF1 / W 68 and NMRI) weighing ? 0 - 30 g used.

Die Tiere werden mit der folgenden Standard-Diät geftittert:-(nach Angaben der IIerstellerfirma) Rohprotein 19,2 Xo Fett 4,0 Rohfaser 5,-3 Asche 6,5 N-freie Extraktstoffe 54,2 Wasser 10,8 Diese Zusammensetzung enthält eine Vitamin- sowie Salzmischung; unter anderem 13.700-mg/kg Calcium, 9.350 mg/kg Phosphor und 1.530 mg/kg Magnesium. Dieser Standard-Diät werden jeweils 50 g CaC03/kg zugesetzt. Die-Puttermenge beträgt pro Tier und Tag für die Ratte etwa 15 g;. für die Maus ca. 3 g. Als Trinkflüssigkeit wird -Leitungswasser ad libitum gegeben.The animals are fed with the following standard diet :-( after Information from the manufacturing company) Crude protein 19.2 Xo fat 4.0 Crude fiber 5, -3 ash 6.5 N-free extracts 54.2 Water 10.8 This composition contains a vitamin as well as salt mixture; including 13,700 mg / kg calcium, 9,350 mg / kg phosphorus and 1,530 mg / kg magnesium. 50 g CaCO 3 / kg are added to this standard diet. The amount of putter per animal and day for the rat is about 15 g. for the mouse approx. 3 g. Tap water is given ad libitum as drinking liquid.

Zum Zweck der Implantation von Fremdkörpern werden die Tiere unter Äthernarkose mittels eines suprapubischen Sc-hnitts operiert. Die Instrumente, das Nahtmaterial und die Bauchwand werden mit Alkohol sterilisiert. Die 1 Stunde bei 1000 C sterilisierten und anschließend in Alkohol aufbewahrten Implantate werden in die Blase, welche durch einen kleinen Schnitt an ihrer Spitze eröffnet wurde, aseptisch eingebracht.For the purpose of the implantation of foreign bodies, the animals are under Operated with ether anesthesia by means of a suprapubic incision. The instruments that Sutures and the abdominal wall are sterilized with alcohol. The 1 hour at Implants sterilized at 1000 C and then stored in alcohol into the bladder, which was opened by a small incision at its tip, introduced aseptically.

Als Fremdkörper finden Gummikatheterscheiben (ca. 6 - 8 mg und 3 mm Durchmesser) und Zinkscheiben (ca. 24 mg und 5 mm ») Verwendung. Die Blase wird mittels Tabaksbeutelnaht mit OP-Seide (5/0), die wunde mit Nähgarn und Michelklammern wieder verschlossen.Rubber catheter disks (approx. 6 - 8 mg and 3 mm Diameter) and zinc discs (approx. 24 mg and 5 mm ») use. The bubble will using purse-string sutures with surgical silk (5/0), the wound with sewing thread and Michel clips locked again.

Die Versuchsdauer beträgt im allgemeinen 10 Tage bis zu 4 Wochen. Nach dieser Zeit wird Harn gesammelt mittels Fingerdruck auf die Blase. Dieser wird einmal zu pH-Messungen, zum anderen zur Infektionsprüfung (Uricult-Nähragar) verwendet.The duration of the experiment is generally 10 days to 4 weeks. After this time, urine is collected by pressing the bladder with a finger. This one will used for pH measurements on the one hand, and for infection testing (Uricult nutrient agar) on the other.

Zur Bestimmung von Harnsäure, Harnstoff und Kreatin wird Blut aus dem retrobulbären Venenplexus entnommen.For the determination of uric acid, urea and creatine blood is drawn from taken from the retrobulbar venous plexus.

AnJchließend werden die Tiere durch maximale Chloroformeinwirkung getötet, die Blase eröffnet und die inkrustierten Implantate entnommen. Alle übrigen kristallinen Bestandteile werden nicht berücksichtigt. Das reale Steingewicht wird d traktion des durchschnittlichen Implantatgewichtes vom Gesamtgewicht des inkrustierten Implantats ermittelt.The animals are then exposed to maximum exposure to chloroform killed, the bladder opened and the encrusted implants removed. The rest crystalline components are not taken into account. The real stone weight will be d traction of the average implant weight from the total weight of the encrusted Implant determined.

Literatur Vermeulen, C.W., et al.: J. Urol. (Baltimore) 64, 541 (1950) zit. nach H. Haase, "Die Erzeugung von Harnsteinen im Tierversuch".Literature Vermeulen, C.W., et al .: J. Urol. (Baltimore) 64, 541 (1950) quoted from H. Haase, "The production of urinary stones in animal experiments".

aus: Handbuch der experimentellen Pharmakologie (Erzeugung von Krankheitszuständen durch das Experiment, Teil 4: Niere, Nierenbecken, Blase) Berlin, Heidelberg, New York 1965 Ergebnisse: Das Wachstum von Harnsteinen wird nach peroraler Applikation der Verfahrensprodukte dosisabhängig - sowohl bei der Ratte als auch bei der Maus - gehemmt. Fig. 1 zeigt die Hemmung der Steinbildung bei der Maus durch 2-Carbäthoxy-5-cyan-7-nitro-benzthiazol-N-oxid-) (Beispiel 1), Fig. 2 die Hemmung der Jteinbildung bei der Ratte durch 2-Carbamyl-5-nitro-7-trifluormethyl-benzthiazol-N-oxid-3 (Beispiel 20). from: Handbook of experimental pharmacology (creation of disease states through the experiment, part 4: kidney, renal pelvis, bladder) Berlin, Heidelberg, New York 1965 Results: The growth of urinary stones is increased after peroral application of the products of the process dose-dependent - both in the rat and in the mouse - inhibited. Fig. 1 shows the inhibition of stone formation in the mouse by 2-carbethoxy-5-cyano-7-nitro-benzothiazole-N-oxide) (Example 1), FIG. 2 shows the inhibition of protein formation in the rat by 2-carbamyl-5-nitro-7-trifluoromethyl-benzothiazole-N-oxide-3 (Example 20).

Auf beiden Figuren sind auf der X-Achse als Kontrollwerte die während 10 Tagen 14 mal applizierten Mengen und auf dei Y-Achse die Steingewichte in mg aufgetragen. Dabei sind die Mittelwerte von je 10 Tieren und die Streuung ex angegeben.On both figures, on the X-axis, the control values are those during 10 days 14 times applied amounts and on dei Y-axis the stone weights applied in mg. Here are the mean values of 10 animals each and the variance ex specified.

Das W-achstum-der Harnsteine wird nach 100 bzw. 120. mg/kg p.o.The growth of the urinary stones is after 100 or 120 mg / kg p.o.

um 70 - 90. % gehemmt-. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit vorzüglich zur Behandlung der Urolithiasis des Menschen und können in Form von Lösungen, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Suppositorien etc. verwendet werden. Beispiel 1 45.4 g (0.2 Mol) 2.6-Dinitro-4-cyan-chlorbenzol und 24 g (0.2 Mol) Thioglykolsäureäthylester werden in 700 ccm Benzol gelöst. In diese Lösung tropft man bei 30 - 500C 22 g (0.2 Mol + 10 % überschuß) Triäthylamin, wobei zeitweise mit Eiswasser gekühlt werden muß. Nach Beendigung des Eintropfens rührt man das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden bei 500C nach und saugt nach dem Erkalten ab. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 47 g (80 % der Theorie) 2-Carbäthoxy-5-cyan-7-nitro-benzthiazol-N-oxid in Form eines gelben Pulvers vom Zersetzungspunkt 1700C. Zur weiteren Reinigung kann das Produkt aus Äthylenglykolmonoäthyläther umgelöst werden.inhibited by 70 - 90%. The compounds according to the invention are therefore eminently suitable for the treatment of urolithiasis in humans and can be used in the form of solutions, granules, tablets, capsules, suppositories, etc. example 1 45.4 g (0.2 mol) of 2,6-dinitro-4-cyano-chlorobenzene and 24 g (0.2 mol) of ethyl thioglycolate are dissolved in 700 cc of benzene. 22 g (0.2 mol + 10% excess) of triethylamine are added dropwise to this solution at 30.degree.-50.degree. C., cooling with ice water at times being necessary. After the dropping in, the reaction mixture is stirred for a further 3 hours at 50 ° C. and, after cooling, it is filtered off with suction. The filter residue is washed with water and dried. 47 g (80% of theory) of 2-carbethoxy-5-cyano-7-nitro-benzothiazole-N-oxide are obtained in the form of a yellow powder with a decomposition point of 170.degree. For further purification, the product can be redissolved from ethylene glycol monoethyl ether.

Analyse: C11H7N305S (293.2) Ber.: Ct 45.1 H: 2.4 0: 27.3 N: 14.3 5: 10.9 Gef.: C: 45.2 H: 2.8 0: 27.2 N: 14.7 S: 10.8 Beispiel 2 96 g (0.3 Mol) 4-Chlor-3.5-dinitro-benzolsulfonsaures Kalium und 36 g (0.3 Mol) Thioglykolsäureäthylester werden in 750 ccm Methanol suspendiert. Anschließend tropft man 33 g (0.3 Mol + 10% Überschuß) Triäthylamin hinzu und hält das Reaktionsgemisch unter zeitweiliger Kühlung mit Eiswasser bei 60°C.Analysis: C11H7N305S (293.2) Calc .: Ct 45.1 H: 2.4 0: 27.3 N: 14.3 5: 10.9 Found: C: 45.2 H: 2.8 0: 27.2 N: 14.7 S: 10.8 Example 2 96 g (0.3 mol) of 4-chloro-3,5-dinitro-benzenesulphonic acid potassium and 36 g (0.3 mol) of thioglycolic acid ethyl ester are suspended in 750 cc of methanol. 33 g (0.3 mol + 10% excess) of triethylamine are then added dropwise and the reaction mixture is kept at 60 ° C. with temporary cooling with ice water.

Nach Beendigung der Triäthylaminzugabe wird das Reaktionsgemisch noch 6 Stunden bei 60°C nachgerührt. Nach dem Erkalten saugt man den gelbbraunen Kristallbrei ab und wäscht mit wenig Methanol nach.After the addition of triethylamine has ended, the reaction mixture is still Stirred at 60 ° C. for 6 hours. After cooling, the yellow-brown crystal paste is sucked up off and washed with a little methanol.

Man erhält 75 g (68 % der Theorie) 2-Carbmethoxy-7-nitrobenzthiazol-N-oxid-sulfonsaures Kalium-5. Zur weiteren Reinigung kann das Produkt aus Wasser umgelöst werden. Bei obiger Reaktion ist also zusätzlich zur Cyclisierung eine Umesterung eingetreten Analyse: C9H5N2O8S2K (372.3) Ber.:C: 29.1 H: 1.5 O: 34.4 N: 7.5 S: 17.2 Gef.: C: 29.1 H: 1.8 O: 33.9 N: 7.8 S: 17.0 Beispiel 3 52.0 g (0.2 Mol) 2,6-Dinitro-4-carbmethoxy-chlorbenzol und 24 g (0.2 Mol) Thioglykolsäureäthylester werden in 600 acm Benzol gelöst. In diese Lösung tropft man bei 30-60°C 22 g (0.2 Mol + 10 % Überschuß) Triäthylamin ein. Nach Beendigung der Triäthylaminzugabe rührt man das Reaktionsgemisc'h noch 2 Stunden bei 700 nach, saugt nach dem Erkalten das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab und zieht das Benzol im Vakuum ab. Der feste Rückstand wird zur Reinigung aus Essigester/Dioxan umgelöst. Man erhält 40 g (61 % der Theorie ) 2-Carbäthoxy-5-carbmethoxy-7-nitrobenzthiazol-N-oxid vom Schmelzpunkt 148°C.75 g (68% of theory) of 2-carbmethoxy-7-nitrobenzthiazole-N-oxide-sulfonic acid potassium-5 are obtained. The product can be redissolved from water for further purification. In the above reaction, a transesterification occurred in addition to the cyclization Analysis: C9H5N2O8S2K (372.3) Calc .: C: 29.1 H: 1.5 O: 34.4 N: 7.5 S: 17.2 Found: C: 29.1 H: 1.8 O: 33.9 N: 7.8 S: 17.0 example 3 52.0 g (0.2 mol) of 2,6-dinitro-4-carbmethoxy-chlorobenzene and 24 g (0.2 mol) of ethyl thioglycolate are dissolved in 600 acm of benzene. 22 g (0.2 mol + 10% excess) of triethylamine are added dropwise to this solution at 30.degree.-60.degree. After the addition of triethylamine is complete, the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 700, after cooling the triethylamine hydrochloride which has precipitated is filtered off with suction and the benzene is drawn off in vacuo. The solid residue is redissolved from ethyl acetate / dioxane for purification. 40 g (61% of theory) of 2-carbethoxy-5-carbmethoxy-7-nitrobenzthiazole-N-oxide with a melting point of 148 ° C. are obtained.

Analyse. C12H10N207S (326.3) Ber.: C: 44.2 H: 3.1 0: 34.3 N: 8.5 v: Gef.: C: 44.5 z: 3.2 0: 34.2 N: 8.7 S: 9:9 beispiel 4 284 g (1.2 Mol) 1.4-Dichlor-2.6-dinitro-benzol und 144 g (1.2 Mol) Thioglykolsäureäthylester werden in 2000 ccm Äthanol eingetragen. In diese Lösung tropft man 132 g (1.2 Mol +10% Überschuß? Triäthylamin ein, wobei die Innentemperatur 40°C nicht übersteigen soll. Nach Beendigung des Eintropfens rührt man den dicken gelben Kristallbrei noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nach und saugt nach dem Erkalten ab. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 286 g (80 % der Theorie) 2-Carbäthoxy-5-chlor-7-nitrobenzthiazol-N-oxid-3 in Form eines gelben Kristallmehles vom Schmelzpunkt 133-134°C.Analysis. C12H10N207S (326.3) Ber .: C: 44.2 H: 3.1 0: 34.3 N: 8.5 v: Found: C: 44.5 z: 3.2 0: 34.2 N: 8.7 S: 9: 9 example 4 284 g (1.2 mol) of 1,4-dichloro-2,6-dinitro-benzene and 144 g (1.2 mol) of ethyl thioglycolate are introduced into 2000 cc of ethanol. 132 g (1.2 mol + 10% excess triethylamine) are added dropwise to this solution, the internal temperature not exceeding 40 ° C. After the dropping has ended, the thick yellow crystal paste is stirred for a further 2 hours at room temperature and suctioned off after cooling The filter residue is washed with water and dried, giving 286 g (80% of theory) of 2-carbethoxy-5-chloro-7-nitrobenzthiazole-N-oxide-3 in the form of yellow crystal flour with a melting point of 133-134 ° C.

Analyse: C10H7ClN2O5S (302,5) Ber.: C: 39,7 H: 2,3 Cl: 11,7 N: 9,3 0: 26,5 S: 10,6 Gef.: C: 40,2 H: 2,5 Cl: 1G,9 N: 9,4 0: 25,9 S: 10,5 Beispiel 5 Führt man obig angeführte Umsetzung in analoger Weise mit 216 g (1 Mol) 2,6-Dinitro-4-methyl-chlorbenzol, 120 g (1 Mol) Thioglykolsäureäthylester und 110 g (1 Mol + 10% Überschuß) Triäthylamin in 1700 ccm Äthanol durch, so gewinnt man 231 g (82 % der Theorie) 2-Carbäthoxy-5-methyl-7-nitrobenzthiazol-N-oxid-3 in gelben Kristallnadeln vom Schmelzpunkt 195 - 196 0C.Analysis: C10H7ClN2O5S (302.5) Calc .: C: 39.7 H: 2.3 Cl: 11.7 N: 9.3 O: 26.5 S: 10.6 Found: C: 40.2 H : 2.5 Cl: 1G, 9 N: 9.4 0: 25.9 S: 10.5 Example 5 If the above-mentioned reaction is carried out in an analogous manner with 216 g (1 mol) of 2,6-dinitro-4-methylchlorobenzene, 120 g (1 mol) of ethyl thioglycolate and 110 g (1 mol + 10% excess) of triethylamine in 1700 cc of ethanol through, 231 g (82% of theory) of 2-carbethoxy-5-methyl-7-nitrobenzthiazole-N-oxide-3 are obtained in yellow crystal needles with a melting point of 195-196 ° C.

Analyse C11H10N205S (282,0) Ber.: C: 46,8 H: 3,5 N: 9,9 0: 28,4 S: 11,4 Gef.: C: 47,2 H: 3,9 N: 10,2 O: 27,5 S: 11,7 Beispiel 6 49,4 g (0,2 Mol) 2.4.6-Trinitro-chlorbenzol und 18 g (0.2 Mol) + 10 % Überschuß) wasserfreies Natriumacetat--werde-n- in- 250 ccm Äthanol suspendiert. In dieser Lösung läßt man unter Rühren bei 10 - 200C Innentemperatur.24 g (0.2 Mol) Thioglykolsäureäthylester eintropfen. Nach Beendigung des Eintropfens rührt man das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden bei Raumtemperatur nach, saugt den gebildeten gelben Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser und Methanol aus. Man-gewinnt 41 g (65 % der Theorie) 2-Carbäthoxy-5.7-dinitro-benzthiazol-N-oxid-3 in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 168 - 169°C.Analysis C11H10N205S (282.0) Calc .: C: 46.8 H: 3.5 N: 9.9 0: 28.4 S: 11.4 Found: C: 47.2 H: 3.9 N: 10.2 O: 27.5 S: 11.7 Example 6 49.4 g (0.2 mol) of 2,4.6-trinitro-chlorobenzene and 18 g (0.2 mol) + 10% excess) anhydrous sodium acetate - be suspended in 250 cc of ethanol. 24 g (0.2 mol) of ethyl thioglycolate are added dropwise to this solution with stirring at an internal temperature of 10-20 ° C. After the end of the dropwise addition, the reaction mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature, the yellow precipitate formed is filtered off with suction and washed with water and methanol. 41 g (65% of theory) of 2-carbethoxy-5,7-dinitro-benzothiazole-N-oxide-3 are obtained in the form of yellow crystals with a melting point of 168-169 ° C.

Analyse: C10H7N307S (313,2) 3er.: C: 38,4 H: 2,2 N: 13,4 0: 35,8 S: 10,2 Gef.: C: 38,1 H: 2,7 N: 13,6 0: 35,9 S: 9,7 Beispiel 7 270 g (1 Mol) 2.6-Dinitro-4-trifluormethyl-chlorbenzol und 120 g (1 Mol) Thioglykolsäureäthylester werden in 1000 ccm Äthanol gelöst. In des Lösung läßt man unter Rühren und äußerer Kühlung innerhalb 1 Stunde 110 g (1 Mol + 10 % ÜberschuB) Triäthylamin langsam eintropfen, wobei die Innentemperatur 400C nicht übersteigen soll. Gegen Ende der Triäthylaminzugabe fällt des 2-Carbäthoxy-5-trifluormethyl-7-nitro benzthiazol-N-oxid-3 in gelben, schimmernden Blättchen aus.Analysis: C10H7N307S (313.2) 3rd: C: 38.4 H: 2.2 N: 13.4 0: 35.8 S: 10.2 Found: C: 38.1 H: 2.7 N : 13.6 0: 35.9 S: 9.7 Example 7 270 g (1 mol) of 2,6-dinitro-4-trifluoromethylchlorobenzene and 120 g (1 mol) of ethyl thioglycolate are dissolved in 1000 cc of ethanol. 110 g (1 mol + 10% excess) of triethylamine are slowly added dropwise to the solution with stirring and external cooling over the course of 1 hour, the internal temperature not exceeding 40 ° C. Towards the end of the addition of triethylamine, the 2-carbethoxy-5-trifluoromethyl-7-nitrobenzthiazole-N-oxide-3 precipitates in yellow, shimmering leaflets.

Man rührt den Ansatz noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, saugt das Reaktionsprodukt ab und wäscht den Filterrückstand mit Wasser und Methanol nach. Nac dem Trocknen erhält man 270 g (80% der Theorie) 2-Carbäthoxy-5-trifluormethyl-7-nitro-benzthiazol-N-oxid-3 vom Schmelzpunkt 163 - 165°C.The batch is stirred for a further 1 hour at room temperature, and suctioned the reaction product and washes the filter residue with water and methanol. After drying, 270 g (80% of theory) of 2-carbethoxy-5-trifluoromethyl-7-nitro-benzothiazole-N-oxide-3 are obtained with a melting point of 163-165 ° C.

Analyse: C11H7F3N2O5S (336,2) Ber.: C: 39,3 II: 2,1 F: 17,0 N: 8,3 S: 9,5 Gef.: C: 39,6 H: 2,3 F: 16,3 N: 8,3 S: 9,5 In analoger Weise können auch die nachfolgend aufgeführten 2-Carbalkoxy-benzthiazol-N-oxide hergestellt werden: Fp. 101-102° (Zers.) Fp. 179-181° C Fp. 204-205° C Fp. 220-221° (Zers.) Fp. 263-264° (Zers.) Fp. 206-208° (Zers.) Fp. 127-128° C Fp. 154-155° C Fp. 123-124° C Fp. 197° (Zers.) Fp. 2160 (Zers.) Fp. 202-203° C Beispiel 20 33,6 g (0.1 Mol) 2-Carbäthoxy-5-nitro-7-trifluormethyl-benzthiazol-N-oxid-3 werden in 300 ccm Methanol suspendiert. Bei 20 - 30° C Innentemperatur wird die Lösung unter Rühren mit 15 ccm konz. wäßrigem Ammoniak tropfenweise versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Ammoniakzugabe noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäsch-t den Filterrückstand mit Wasser und Methanol nach. Man erhält nach dem Trocknen 24 g (78 % der Theorie) 2-Carbamyl-5-nitro-5-trifluormethyl-benzthiazol-N-oxid-3 in farblosen Kriställchen vom Schmelzpunkt 225 - 226°C.Analysis: C11H7F3N2O5S (336.2) Calc .: C: 39.3 II: 2.1 F: 17.0 N: 8.3 S: 9.5 Found: C: 39.6 H: 2.3 F : 16.3 N: 8.3 S: 9.5 The 2-carbalkoxy-benzothiazole-N-oxides listed below can also be prepared in an analogous manner: M.p. 101-102 ° (dec.) M.p. 179-181 ° C Mp. 204-205 ° C. Mp. 220-221 ° (dec.) M.p. 263-264 ° (dec.) M.p. 206-208 ° (dec.) Mp 127-128 ° C. Mp 154-155 ° C Mp. 123-124 ° C. Mp. 197 ° (dec.) M.p. 2160 (dec.) M.p. 202-203 ° C. Example 20 33.6 g (0.1 mol) of 2-carbethoxy-5-nitro-7-trifluoromethyl-benzothiazole-N-oxide-3 are suspended in 300 cc of methanol. At an internal temperature of 20-30 ° C., the solution is concentrated with stirring at 15 ccm. aqueous ammonia added dropwise. After the addition of ammonia has ended, the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature, the product which has precipitated is filtered off with suction and the filter residue is washed with water and methanol. After drying, 24 g (78% of theory) of 2-carbamyl-5-nitro-5-trifluoromethyl-benzthiazole-N-oxide-3 are obtained in colorless crystals with a melting point of 225-226.degree.

Analyse: CgH4F3N304S (307,2) Ber.: C: 35,2 H: 1,3 F: 18,6 N: 13,7 0: 20,8 S: 10,4 Gef.: C: 35,2 H: 1,3 F: 18,4 N: 13,8 0: 21,0 S: 10,6 Beispiel 21 Setzt man analog Beispiel 20 33,6 g (0.1 Mol) 2-Carbäthoxy-5-trifluormethyl -7-nitro-benzthiazol-N-oxid-3 in 350 ccm Methanol mit 8,7 g (0,1 Mol + 10 % Überschluß) n-Butylamin um, so gewinnt man 28 g (77 % der Theorie) 2-N-n-butylarbamyl-5-trifluormethyl-7-nitro-benzthiazol-N-oxid-3 in Form eines intensiv gelben Kristallmehles vom Sclimelzpunkt i26 - 127°C.Analysis: CgH4F3N304S (307.2) Calc .: C: 35.2 H: 1.3 F: 18.6 N: 13.7 O: 20.8 S: 10.4 Found: C: 35.2 H : 1.3 F: 18.4 N: 13.8 0: 21.0 S: 10.6 Example 21 If, as in Example 20, 33.6 g (0.1 mol) of 2-carbethoxy-5-trifluoromethyl-7-nitro-benzthiazole-N-oxide-3 in 350 cc of methanol are added with 8.7 g (0.1 mol + 10% excess ) n-butylamine, 28 g (77% of theory) of 2-Nn-butylarbamyl-5-trifluoromethyl-7-nitro-benzthiazole-N-oxide-3 are obtained in the form of an intensely yellow crystal flour with a melting point of i26-127 ° C.

Analyse: C13H12F3N3O4S (363,2) Ber.: : C: 43,0 H: 3,3 F: 15,7 N: 11,6 0: 17,6 S: 8,8 Gef.: C: 43,2 H: 4,0 F: 15,8 N: 11,5 0: 17,5 S: 9,1 In analoger Weise lassen sich auch die nachfolgend aufgeführten 2-Carbamyl-benzthiazol-N-oxide herstellen: Fp. 195-195° C Fp. 185-187° C Fp. 278-279° C Fp. 158~l59° C Fp. 90-91° C Fp. 257-258° C Fp. 102-103° C Fp. 255-256° C Fp. 3000 C (Zers.) Fp. 276-277° C Fp. 160-162° C Fp. 157-158° CAnalysis: C13H12F3N3O4S (363.2) Calc .: C: 43.0 H: 3.3 F: 15.7 N: 11.6 0: 17.6 S: 8.8 Found: C: 43.2 H: 4.0 F: 15.8 N: 11.5 0: 17.5 S: 9.1 The 2-carbamyl-benzothiazole-N-oxides listed below can also be prepared in an analogous manner: Mp 195-195 ° C Mp 185-187 ° C Mp. 278-279 ° C. Mp. 158-159 ° C M.p. 90-91 ° C. M.p. 257-258 ° C M.p. 102-103 ° C. M.p. 255-256 ° C M.p. 3000 C (dec.) M.p. 276-277 ° C Mp 160-162 ° C M.p. 157-158 ° C

Claims (7)

Patentansprüche 1) Verwendung von Benzthiazol-N-oxiden der Formel in der R eine elektronegative Gruppe, R1 einen elektronegativen Rest, R2 Wasserstoff, Alkyl oder einen elektronegativen Rest, R3 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe oder einen aliphatischen Rest und n 1 oder 2 bedeutet, als Arzneimittel.Claims 1) Use of benzthiazole-N-oxides of the formula in which R is an electronegative group, R1 is an electronegative group, R2 is hydrogen, alkyl or an electronegative group, R3 is hydrogen, a hydroxyl group, an alkoxy group or an aliphatic group and n is 1 or 2, as medicaments. 2) Verwendung von Benzthiazol-N-oxiden der Formel in der R eine niedere Carbalkoxygruppe, eine Cyangruppe sowie den Rest -CO-Z bedeutet, wobei Z Wasserstoff, eine Alkoxygruppe, einen aliphatisahen-, araliphatischen- oder aromatischen Rest oder eine gegebenenfalls substituierte AniInügruppe sein kann, R1 N02 CF3, OCF3, Halogen oder -S02Y bedeutet, wobei Y für einen aliphatischen-, araliphatischen- oder aromatischen Rest oder für ein Fluoratom oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, und in der R1 auch für die Gruppe S03M steht, wobei M für Wasserstoff, oder das Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls steht, R2 gleich oder verschieden von R1 sein kann und darüber hinaus auch für Wasserstoff eine Alkyl-, eine Cyan-, eine Aldehyd- und Katongruppe, eine Carbonamidgruppe oder eine Carboxylgruppe steht, wobei die Carboxylgruppe mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol aber auch mit einem Phenol verestert sein kann, und diese Reste die für aliphatische, araliphatlsche oder aromatische Reste (Y) angegebene Bedeutung haben, R3 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe oder einen aliphatischen Rest bedeutet und n 1 oder 2 bedeutet, als Arzneimittel.2) Use of benzothiazole N-oxides of the formula in which R is a lower carbalkoxy group, a cyano group and the radical -CO-Z, where Z can be hydrogen, an alkoxy group, an aliphatic, araliphatic or aromatic radical or an optionally substituted anion group, R1 is NO2 CF3, OCF3, halogen or -S02Y, where Y stands for an aliphatic, araliphatic or aromatic radical or for a fluorine atom or an optionally substituted amino group, and in which R1 also stands for the group S03M, where M is hydrogen, or the equivalent of an alkali or Alkaline earth metal, R2 can be the same or different from R1 and in addition also represents an alkyl, a cyano, an aldehyde and Katongruppe, a carbonamide group or a carboxyl group, the carboxyl group with an aliphatic or araliphatic alcohol but also with hydrogen can be esterified with a phenol, and these radicals have the B specified for aliphatic, araliphatic or aromatic radicals (Y) have meaning, R3 is hydrogen, a hydroxyl group, an alkoxy group or an aliphatic radical and n is 1 or 2, as medicaments. 3) 2-Carbäthoxy-5-cyan-7-nitro-benzthiazol-N-oxid-3.3) 2-carbethoxy-5-cyano-7-nitro-benzothiazole-N-oxide-3. 4) 2-Carbamyl-5-nitro-7-trifluormethyl-benzthiazol-N-oxid-3.4) 2-carbamyl-5-nitro-7-trifluoromethyl-benzothiazole-N-oxide-3. 5) Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1).5) Pharmaceutical preparation characterized by the content of Compounds according to claim 1). 6) Pharmazeutische Zubereitung, gekennzei hnEt durch den Gehalt an 2-Carbäthoxy-5-cyan-7-nitro-benzthiazol-N-oxid-3, gemäß Anspruch 3).6) Pharmaceutical preparation, marked by the content of 2-Carbethoxy-5-cyano-7-nitro-benzothiazole-N-oxide-3, according to Claim 3). 7) Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch den Gehalt an 2-Carbamyl-5-nitro-7-trifluormethyl-benzthiazol-N-oxid-3, gemäß Anspruch 4).7) Pharmaceutical preparation characterized by the content of 2-carbamyl-5-nitro-7-trifluoromethyl-benzothiazole-N-oxide-3, according to claim 4).