DE2006484A1

DE2006484A1 - Neues Verfahren zur Herstellung des Phosphorsaureesters von Creatinol (Crea tinol orthophosphat)

Info

Publication number: DE2006484A1
Application number: DE19702006484
Authority: DE
Inventors: Giorgio Prof Mailand Casagrande Cesare Prof Como Ferrari, (Italien) P
Original assignee: Siphar S A , Lugano (Schweiz)
Priority date: 1969-11-18
Filing date: 1970-02-13
Publication date: 1971-07-08
Also published as: DE2006484B2; CH516596A; FR2071570A5; DE2006484C3; JPS4821930B1

Description

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SIPHAR S.A., Corso Pestalozzi 9, 6901 Lugano (Schweiz)

Neues Verfahren zur Herstellung des Phosphorsäureesters von

Creatinol (Creatinol-orthophosphat).

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung des Phosphorsäureester von Creatinol ä (Creatinol-orthophosphat, Formel I), einer Substanz von grossem therapeutischem Interesse, insbesondere für die Behandlung von Miocardiopathien:

,0H ;—N-CH₀CH₀O RT (I)

C-N-CH₂CH₂O P^ HN { I

CG. Ferrari, C. Casagrande, Il Farmaco, Ed. Sei. 2C). Θ79 (1965)).

Es wurde gefunden, dass diese Verbindung nach dem erfindungsgemässen Verfahren aus einem Creatinolsalz mit einer Phos- | phorsMure durch einfache Wasserabspaltung erhalten werden kann, wobei sich die Anwendung von Phosphorylierungsmitteln erübrigt. Das neue Herstellungsverfahren kann durch folgende Gleichungen dargestellt werden:

C-N-CH₀-CH₀-OH.HBr ^C-N-CH₀-CH₀-OH -^3^4-··

Η₂Ν_χ CH₃ H₂N CH₃

CNCHCHOHHPO JiN

C-N-CH₂-CH₂-OH-H₃PO₄

Ji-N-CH₂-CH₂-O-P HtT J OH

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Ausgehend von Creatinolbromhydrat oder einem anderen Salz des Creatinols mit einer anderen Halogenwasserstoffsäure kann durch Behandlung mit Natronlauge in alkoholischer Lösung die entsprechende Base erhalten werden. Aus dieser lässt sich das entsprechende Salz mit Phosphorsäure herstellen. Es wurde gefunden, dass es besonders vorteilhaft ist, dieses Salz durch direkte Umsetzung der Base mit Phosphorsäure in ihrer alkoholischen Lösung ohne Isolierung der freien Base herzustellen.

Das derart erhaltene Phosphorsäuresalz kann sodann bei einer Temperatur von 160 bis 200⁰C im Vakuum geschmolzen werden, wobei der Phosphorsäureester des Creatinols gebildet wird. Die Bedingungen des vorliegenden Verfahrens sind besonders erforder- ^ lieh, indem sie ohne Anwendung von Phosphorylierungsmitteln ermöglichen, den Phosphorsäureester des Creatinols in einem für die Verwendung als Heilmittel erfo rderlichen Reinheitsgrad durch einfache Umkristallisation aus Gemischen geeigneter Lösungsmittel mit Wasser zu erhalten. Hierzu eignen sich z.B. Gemische von Wasser mit Alkohol oder von Wasser mit Aceton oder auch einfach Wasser allein.

Aus dem Reaktionsprodukt lassen sich ferner die Salze des Creatinol-0-phosphats mit organischen oder anorganischen Basen herstellen, die sich für pharmazeutische Zwecke eignen, z.B. das Mononatriumsalz.

fc Die folgenden Beispiele sind lediglich zur Illustration

und stellen keinerlei Begrenzung der Erfindung dar.

Beispiel 1;

Zu 2 Litern einer molaren Lösung von Natriumhydrat und Natriumäthylat in absolutem Alkbhol werden portionenweise unter Rühren 396 g Creatinolbromhydrat zugesetzt, die sich rasch auflösen. Das Gemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene Natriumbromid abfiltriert. Auf diese Weise erhält man eine molare Lösung von Creatinol, welche direkt zur Herstellung des Phosphatsalzes , verwendet werden kann.

Beispiel 2:

Eine molare Lösung von Creatinol wie sie z.B. aus Beispiel 1 erhalten wird, wird mit der notwendigen Menge Phosphor-

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säure (1 Mol/Liter) behandelt, um das Phosphorsäuresalz zu bilden. Das sich abscheidende Salz wird gesammelt, in Wasser gelöst, mit Aceton wieder ausgefällt und anschliessend in absolutem Alkohol suspendiert. Diese Suspension wird während einer Stunde bewegt, und anschliessend das Salz abfiltriert, welches einen Schmelzpunkt von 165 bis 16B°C aufweist.

Beispiel 3:

200 g des Phosphorsäuresalzes von Creatinol werden unter einem Druck von 1 bis 10 mm auf 1B5°C erhitzt. Das gebildete Wasser wird auf diese Weise sofort aus dem Gemisch entfernt. Nach 40 bis 50 Minuten wird die Masse gekühlt und in 60 %igem Alkohol aufgenommen. Das Produkt, welches sich ausscheidet, wird gesammelt und umkristallisiert, indem man es bei 60⁰C in Wasser lost und die doppelte Volumenmenge Alkohol, bezogen auf das verwendete Wasser, zusetzt. Auf diese Weise erhält man das Creatinol-0-phosphat rein für pharmazeutische Zwecke, Schmelzpunkt: 242⁰C. .

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Claims

Patentanspruchs :

Neues Verfahren zur Herstellung von Creatinol-O-phosphat und dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass das Creatinolbromhydrat in das entsprechende Salz der Orthophosphorsäure umgewandelt wird und dass dieses letztere durch Wasserabspaltung in den Phosphorsäureester (Creatinol-O-phosphat) umgewandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Creatinolphosphat direkt aus einer Lösung der entsprechenden Base erhalten wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasserabspaltung des Creatinolphosphates zum Creatinol-O-phosphat durch Schmelzen des Salzes unter vermindertem Druck erfolgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch geekennzeichnet, dass das Creatinol-O-phosphat durch Umkristallisation gereinigt wird.
5. Creatinol-O-phosphat und dessen Salze erhalten nach einem der Ansprüche 1 bis 4.

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