DE2002864A1 - 2,3,5,9-tetrasubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane and process for their preparation - Google Patents
2,3,5,9-tetrasubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane and process for their preparationInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzomorphanderivate, die Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Heilmittel. Die offenbarte Klasse der erfindungsgemäßen Verbindungen weist ausgeprägte analgetische Wirksamkeit auf, das heißt, ist bei der Linderung von Schmerzen wirksam.The present invention relates to new benzomorphan derivatives, the processes for their preparation and their use as medicaments. The disclosed class of compounds of the invention has pronounced analgesic activity, that is, is effective in relieving pain.
Das am meisten verbreitete Arzneimittel zur Schmerzbekämpfung ist immer noch Morphium. Dieses Arzneimittel zeigt jedoch heftige Wirkungen, denn die längere Verwendung von Morphium führt im allgemeinen zu einer physiologischen und psychologischen Abhängigkeit von der Droge. Außerdem wirkt es eine herabsetzende Wirkung auf die Atmung aus. Man hat unermüdlich und mit großem Kostenaufwand nach einem Analgetikum gesucht, das ebenso wirksam wie Morphium, aber frei von dessen schädlichen Wirkungen sein sollte. Viele Analgetika, die dem Morphiummodell verwandt sind, wurden synthetisiert und offenbart; das bekannteste von ihnen ist Pethidin. Ursprünglich glaubte man, dassThe most widely used medicine for pain relief is still morphine. However, this drug shows violent effects because the prolonged use of morphine generally leads to physiological and psychological dependence on the drug. It also has a depressing effect on breathing. The search has been tirelessly and at great expense for an analgesic that should be as effective as morphine but free from its harmful effects. Many analgesics related to the morphine model have been synthesized and disclosed; the best known of them is pethidine. Originally it was believed that
Pethidin ein nichtsüchtigmachendes Arzneimittel sei, es wurde aber bald gefunden, dass es eine gefährliche Suchtbereitschaft erweckt. Zu anderen synthetischen Analgetika gehört eine Gruppe von Stoffen, die man Benzomorphane nennt. Das bekannteste Mitglied dieser Gruppe ist Phenazocin, das aber ähnlich wie Morphium ebenfalls in gefährlicher Weise süchtig macht.Pethidine was a non-addictive drug, but it was soon found to be dangerously addictive. Other synthetic analgesics include a group of substances called benzomorphans. The best-known member of this group is phenazocin, which, like morphine, is also dangerously addictive.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von chemischen Verbindungen, die 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane sind, und weiterhin die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die neuartigen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane.The present invention relates to a new group of chemical compounds which are 2,3,5-trisubstituted-2'-hydroxy-6,7-benzomorphans and further the nontoxic, pharmaceutically acceptable salts thereof. The present invention also relates to the novel processes for the preparation of the 2,3,5-trisubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes according to the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:
Hierbei bedeuten R[tief]2 Wasserstoff, -CN,
CH[tief]2R, wobei R für Waserstoff, Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl u.s.w.), Alkenyl (vorzugsweise Niedrigalkenyl, wie Vinyl, Isopropenyl, Allyl, Methallyl, 3-Butenyl u.s.w.), Cycloalkyl (vorzugsweise Cycloniedrigalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, u.s.w.), Cycloalkylalkyl (vorzugsweise Cycloniedrigalkyl-niedrigalkyl, wie Cyclopropylmethyl, Cyclopropyläthyl u.s.w.), Cycloalkenyl (vorzugsweise Cycloniedrigalkenyl, wie 1-Cyclobutenyl, 2-Cyclobutenyl, 3-Cyclopentenyl u.s.w.), Cycloalkenylalkyl (vorzugsweise Cycloniedrigalkenylniedrigalkyl, wie 1-Cyclobutenylmethyl, 2-Cyclobutenylmethyl u.s.w.), Alkylcycloalkyl (vorzugsweise Niedrigalkylcycloniedrigalkyl, wie Methylcyclopropyl, Äthylcyclopropyl u.s.w.), Alkenylcycloalkyl (vorzugsweise Niedrigalkenyl-cycloniedrigalkenyl, wie Methylencyclopropyl, Methylencyclobutyl, 3-Vinylcyclopentyl u.s.w.), Alkylcycloalkenyl (vorzugsweise Niedrigalkylcyclo-niedrigalkenyl, wie 2,2,3-Trimethylcyclopropenyl, 2-Methylcyclopentyl u.s.w.) oder Spiroalkyl (vorzugsweise Spironiedrigalkyl, wie Spiropentyl, 5-Spiropentyl, 5-Spiro-(3,2)-hexyl) steht;CH [deep] 2R, where R stands for hydrogen, alkyl (preferably lower alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.), alkenyl (preferably lower alkenyl, such as vinyl, isopropenyl, allyl, methallyl, 3-butenyl, etc.), cycloalkyl (preferably Cyclone lower alkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, etc.), cycloalkylalkyl (preferably cyclone lower alkyl lower alkyl, such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, etc.), cycloalkenyl (preferably cyclone lower alkenyl, such as 1-cyclobutenyl, 2-cyclobutenyl, 3-cyclopentenyl etc.), cycloalkenylalkyl (preferably cyclone-lower alkenyl-lower alkyl, such as 1-cyclobutenylmethyl, 2-cyclobutenylmethyl, etc.), alkylcycloalkyl (preferably lower alkylcyclo-lower alkyl, such as methylcyclopropyl, ethylcyclopropyl, etc.), alkenylcyclopentylene-cycloalkyl, such as methylcyclopropyl, etc.), alkenylcyclopentylene-cyclocyclocycloxycycloxyalkylene, methylcyclopentylcyclocyclokenyl-3-alkyl, such as methylpropylene-cycloalcylcyclocycloxy-3-methylcyclocycloxyalkylene, such as methylpropylene-cycloalcylcycloxy-3-alkyl, such as (preferably lower alkylcyclo-lower alkenyl, such as 2,2,3-trimethylcyclopropenyl, 2-methylcyclopentyl, etc.) or spiroalkyl (preferably spiron-lower alkyl, such as spiropentyl, 5-spiropentyl, 5-spiro- (3,2) -hexyl);
R[tief]3 Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, u.s.w.), Cycloalkyl (vorzugsweise Cycloniedrigalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl u.s.w.), Aryl (vorzugsweise Phenyl oder ein substituiertes Phenyl, das einen Aryllithium-Reaktanten zu bilden vermag, wie p-Methoxyphenyl) oder Aralkyl (vorzugsweise Ar-niedrigalkyl, wie Benzyl, Phenyläthyl u.s.w.); undR [deep] 3 alkyl (preferably lower alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, etc.), cycloalkyl (preferably cyclone-lower alkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, etc.), aryl (preferably phenyl or a substituted phenyl capable of forming an aryllithium reactant such as p-methoxyphenyl) or aralkyl (preferably ar-lower alkyl such as benzyl, phenylethyl, etc.); and
R[tief]5 Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl u.s.w.) Aryl (vorzugsweise Phenyl) oder substituiertes Aryl (vorzugsweise substituiertes Phenyl, vorausgesetzt, dass der Substituent mit einem Lithiumreaktanten, wie p-Methoxyphenyl, nicht reagiert). R[tief]9 hat die oben für R[tief]5 beschriebene Bedeutung, mit der Ausnahme, dass es nicht für Wasserstoff stehen kann.R [deep] 5 hydrogen, alkyl (preferably lower alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.) aryl (preferably phenyl) or substituted aryl (preferably substituted phenyl provided that the substituent does not react with a lithium reactant such as p-methoxyphenyl). R [deep] 9 has the meaning described above for R [deep] 5, with the exception that it cannot stand for hydrogen.
Von der vorliegenden Erfindung umfasst werden auch die geometrischen Isomeren, welche sich aus den verschiedenen möglichen cis- oder trans-Beziehungen zwischen den Gruppen R[tief]3, R[tief]5 und R[tief]9 ergeben, und auch die optischen Isomeren, in welche jedes dieser geometrischen Isomeren gespalten werden kann.The present invention also encompasses the geometric isomers which result from the various possible cis or trans relationships between the groups R [deep] 3, R [deep] 5 and R [deep] 9, and also the optical isomers , into which each of these geometric isomers can be split.
In den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen die folgenden Verbindungen: 3,5,9-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane und 2,3,5,9-tetrasubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane.The following compounds fall within the scope of the present invention: 3,5,9-trisubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane and 2,3,5,9-tetrasubstit.-2'-hydroxy-6,7 -benzomorphans.
Die bevorzugteren Aspekte der vorliegenden Erfindung betreffen die Benzomorphane und deren Salze mit der folgenden Formel:
Hierbei bedeuten R[tief]2 Wasserstoff oder -CH[tief]2R, wobei R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Cycloniedrigalkyl oder Niedrigalkenyl-cycloniedrigalkyl steht;Here R [deep] 2 is hydrogen or -CH [deep] 2R, where R is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, cyclone-lower alkyl or lower alkenyl-cyclone-lower alkyl;
R[tief]3 Niedrigalkyl (wie Methyl oder Äthyl); undR [deep] 3 lower alkyl (such as methyl or ethyl); and
R[tief]5 und R[tief]9 Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl).R [deep] 5 and R [deep] 9 lower alkyl (such as methyl, ethyl, propyl or butyl).
Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:Representative compounds of the invention are the following:
3,5,9-Trimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3,5,9-trimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2,3,5,9-Tetramethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2,3,5,9-tetramethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2,5,9-Trimethyl-3-äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2,5,9-trimethyl-3-ethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2,5,9-Trimethyl-3-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2,5,9-trimethyl-3-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2,5,9-Trimethyl-3-i-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2,5,9-trimethyl-3-i-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Cyclopropylmethyl-3,5-dimethyl-9-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-cyclopropylmethyl-3,5-dimethyl-9-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Cyclopropylmethyl-3-methyl-5,9-di-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-cyclopropylmethyl-3-methyl-5,9-di-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Cyclopropylmethyl-3-methyl-5,9-diphenyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-cyclopropylmethyl-3-methyl-5,9-diphenyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-(2-Methallyl)-3-methyl-5,9-di-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2- (2-methallyl) -3-methyl-5,9-di-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Cyclopropylmethyl-3-benzyl-5,9-diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-cyclopropylmethyl-3-benzyl-5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
3,9-Dimethyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3,9-dimethyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
3-i-Propyl-5-n-butyl-9-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3-i-propyl-5-n-butyl-9-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
3,5-Di-n-butyl-9-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3,5-di-n-butyl-9-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
3-Methyl-5,9-di-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3-methyl-5,9-di-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
3,9-Diäthyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3,9-diethyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
3-n-Propyl-5,9-diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, und3-n-propyl-5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane, and
3,9-Dimethyl-5-phenyläthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan.3,9-dimethyl-5-phenylethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Behandlungsverfahren zum Lindern von Schmerzen durch Verabreichung von Verbindungen der Strukturformel
Alkenylcycloalkyl (vorzugsweise Niedrigalkenyl-cycloniedrigalkyl, wie Methylencyclopropyl, Methylencyclobutyl, 3-Vinylcyclopentyl u.s.w.), Alkylcycloalkenyl (vorzugsweise Niedrigalkyl-cycloniedrigalkenyl, wie 2,2,3-Trimethylcyclopropenyl, 2-Methylcyclopentyl u.s.w.), Spiroalkyl (vorzugsweise Spironiedrigalkyl, wie Spiropentyl oder 5-Spiro-(3,2)-hexyl) steht;Alkenylcycloalkyl (preferably lower alkenyl cyclone lower alkyl, such as methylenecyclopropyl, methylenecyclobutyl, 3-vinylcyclopentyl, etc.), alkylcycloalkenyl (preferably lower alkyl cyclone lower alkenyl, such as 2,2,3-trimethylcyclopropenyl, 2-methylcyclopentyl or spiro-lower alkyl, such as 5-spiro-lower alkyl, preferably 5-spiro-pentyl, etc.) Spiro- (3,2) -hexyl);
R[tief]3 Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, u.s.w.), Aryl (vorzugsweise Phenyl oder ein substituiertes Phenyl, das einen Aryllithium-Reaktanten, wie p-Methoxyphenyl, zu bilden vermag), Aralkyl (vorzugsweise Ar-niedrigalkyl, wie Benzyl, Phenyläthyl u.s.w.); undR [deep] 3 alkyl (preferably lower alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, etc.), aryl (preferably phenyl or a substituted phenyl which has an aryl lithium reactant such as p-methoxyphenyl, is able to form), aralkyl (preferably Ar-lower alkyl, such as benzyl, phenylethyl, etc.); and
R[tief]5 Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl u.s.w.), Aryl (vorzugsweise Phenyl) oder substituiertes Aryl (vorzugsweise substituiertes Phenyl, vorausgesetzt, dass der Substituent mit einem Lithiumreaktanten, wie p-Methoxyphenyl, nicht reagiert); undR [deep] 5 hydrogen, alkyl (preferably lower alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, etc.), aryl (preferably phenyl) or substituted aryl (preferably substituted phenyl, provided that the substituent does not react with a lithium reactant such as p-methoxyphenyl); and
R[tief]9 hat die oben für R[tief]5 beschriebene Bedeutung mit der Ausnahme, dass es nicht für Wasserstoff stehen kann.R [deep] 9 has the meaning described above for R [deep] 5, with the exception that it cannot stand for hydrogen.
Die vorliegende Erfindung umfasst das Behandlungsverfahren zum Lindern von Schmerzen durch Verabreichung von Verbindungen der oben angegebenen Struktur und ihren optischen Isomeren.The present invention encompasses the method of treatment for relieving pain by administering compounds of the above structure and their optical isomers.
Die bevorzugteren Aspekte der vorliegenden Erfindung betreffen ein Behandlungsverfahren zur Schmerzlinderung durch Verabreichen von Verbindungen der Strukturformel
in der bedeuten: R[tief]2 Wasserstoff oder -CH[tief]2R, wobei R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Cycloniedrigalkyl oder Niedrigalkenyl-cycloniedrigalkyl steht;in which: R [deep] 2 is hydrogen or -CH [deep] 2R, where R is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, cyclone-lower alkyl or lower alkenyl-cyclone-lower alkyl;
R[tief]3 Niedrigalkyl (wie Methyl oder Äthyl); undR [deep] 3 lower alkyl (such as methyl or ethyl); and
R[tief]5 und R[tief]9 Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl).R [deep] 5 and R [deep] 9 lower alkyl (such as methyl, ethyl, propyl or butyl).
Die erfindungsgemäßen Benzomorphan-Derivate zeigen gute Wirksamkeit in einem modifizierten Randall Selitto-Test. Gute Wirksamkeit in diesem Test zeigt nützliche analgetische Aktivität an.The benzomorphan derivatives according to the invention show good effectiveness in a modified Randall Selitto test. Good effectiveness in this test indicates useful analgesic activity.
Die erfindungsgemäßen Benzomorphan-Derivate zeigen im allgemeinen keine oder nur geringe narkotische Antagonisten-Wirksamkeit. Das Fehlen von narkotischer Antagonisten-Wirksamkeit kann wegen der Beobachtung, dass hohe Antagonisten-Wirksamkeit im allgemeinen von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet ist, vorteilhaft sein.The benzomorphan derivatives according to the invention generally show little or no narcotic antagonist activity. The lack of narcotic antagonist activity may be beneficial because of the observation that high antagonist activity is generally accompanied by undesirable side effects.
Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Tatsache, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nach synthetischen Methoden zweckmäßiger hergestellt werden können als Mitglieder der Morphium-Familie aus natürlich vorkommenden Alkaloidanalgetika.Another feature of the present invention is the fact that the compounds of the invention can be more conveniently prepared by synthetic methods than members of the morphine family from naturally occurring alkaloid analgesics.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oral oder subkutan, vorzugsweise als wässrige Lösung des Hydrochloridsalzes im Bereich von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 18 mg/kg je Tag verabreicht.The compounds according to the invention are administered orally or subcutaneously, preferably as an aqueous solution of the hydrochloride salt in the range from about 0.001 mg / kg to about 18 mg / kg per day.
Verschiedene Tierversuche wurden durchgeführt, um nachzuweisen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Reaktionen zu zeigen vermögen, die in Wechselbeziehung mit der Aktivität beim Menschen gesetzt werden können. Einer dieser Tests, der vonVarious animal experiments were carried out in order to demonstrate that the compounds according to the invention are able to show reactions which can be correlated with activity in humans. One of these tests, that of
Charles A. Winter und Lars Flataker in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 150, Nr. 1, Seiten 165 - 171, beschrieben wurde, zeigt die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, analgetische Wirkung zu zeigen. Es wird die Reaktionsschwelle gegenüber Druck in den Hinterpfoten von Ratten gemessen, die mit einem phlogistischen Mittel injiziert worden sind. Diese Messungen werden mit denjenigen von bekannten analgetischen Arzneimitteln verglichen, und man findet deutlich erhöhte Wirkungen. Arzneimitteldosierungen von bis zu 18 mg/kg werden auf subkutanem Wege verabreicht. Die Versuche werden an weiblichen Spraque-Dawley-Ratten, die 60 bis 80 g wiegen, durchgeführt. Die Reaktionsschwelle wird bestimmt, indem Druck auf die Pfoten ausgeübt und auf einem Manometer der Druck abgelesen wird, bei dem ein hörbares "Quietschen" hervorgelockt wird. Für jeden Test werden Gruppen von 6 Ratten verwendet, und der mittlere Manometerstand wird aufgezeichnet.Charles A. Winter and Lars Flataker in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Volume 150, No. 1, Pages 165-171, shows the ability of the compounds of the invention to exhibit analgesic activity. The threshold of reaction to pressure in the hind paws of rats injected with a phlogistic agent is measured. These measurements are compared with those of known analgesic drugs and the effects are found to be significantly increased. Drug dosages up to 18 mg / kg are administered subcutaneously. The experiments are carried out on female Sprague-Dawley rats weighing 60 to 80 g. The reaction threshold is determined by applying pressure to the paws and reading the pressure on a manometer at which an audible "squeak" is induced. Groups of 6 rats are used for each test and the mean pressure gauge is recorded.
Die nach der oben skizzierten Arbeitsweise von Winter et al geprüfte Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt an, dass sie als Verbindungen mit analgetischer Wirksamkeit zu betrachten sind.The activity of the compounds according to the invention, tested according to the procedure outlined above by Winter et al, indicates that they are to be regarded as compounds with analgesic activity.
Die erfindungsgemäßen Benzomorphan-Verbindungen werden zweckmäßigerweise nach den folgenden Verfahren hergestellt.The benzomorphane compounds of the present invention are conveniently prepared by the following processes.
Wenn 2,4,5-trisubstit.-1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine VI mit p-Methoxybenzyl-halogenid umgesetzt werden, bildet sich das quaternäre p-Methoxybenzyl-halogenid Va. Die quaternäre Verbindung Va wird dann mit Phenyllithium in der Stephens Umlagerung in einem inerten Lösungsmittel (wie Äther) zu 6-p-Methoxybenzyl-1-methyl-2,4,5-trisubstit.-1,2,3,6-tetrahydropyridin IVa umgelagert,
das dann mit 48 %iger Bromwasserstoffsäure behandelt wird, um das gewünschte 2-Methyl-3,5,9-trisubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (IIIa) herzustellen. Die folgenden Gleichungen erläutern diese Herstellungsmethode:
Hierbei haben R[tief]3, R[tief]5 und R[tief]9 die oben beschriebenen Bedeutungen und X bedeutet Halogenid.Here R [deep] 3, R [deep] 5 and R [deep] 9 have the meanings described above and X denotes halide.
Wenn das andere Benzomorphan-Isomere, das heißt dasjenige mit R[tief]3 in der epimeren Stellung, erwünscht ist, ist es notwendig, dass zu Beginn der Synthese die p-Methoxy-benzyl-Gruppe bereits an das Pyridin-Stickstoffatom geknüpft ist, so dass, wenn die quaternäre Verbindung hergestellt wird, ihre Bildung von der entgegengesetzten Seite her erfolgt. Für dieses Isomere werden 2,4,5-trisubstit.-1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (VII) verwendet. Wenn diese Verbindungen mit einem Methylhalogenid (vorzugsweise Methylbromid oder Methyljodid) in einem vorzugsweise polaren Lösungsmittel behandelt werden, bildet sich die quaternäre Verbindung Vb. Diese wird dann ebenfalls mit Phenyllithium in der Stephens-Umlagerung zu dem isomeren 6-p-Methoxybenzyl-1-methyl-2,4,5-trisubstit.-1,2,3,6-tetrahydropyridin IVb umgelagert. Die Behandlung mit 48 %iger Bromwasserstoffsäure liefert das gewünschte epimere 2-Methyl-3,5,9-trisubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (IIIb). Die folgenden Gleichungen veranschaulichen diese Herstellungsmethode.If the other benzomorphane isomer, i.e. the one with R [deep] 3 in the epimeric position, is desired, it is necessary that the p-methoxy-benzyl group is already linked to the pyridine nitrogen atom at the beginning of the synthesis, so that when the quaternary connection is made it is formed from the opposite side. 2,4,5-trisubstituted-1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines (VII) are used for this isomer. If these compounds are treated with a methyl halide (preferably methyl bromide or methyl iodide) in a preferably polar solvent, the quaternary compound Vb is formed. This is then also rearranged with phenyllithium in the Stephens rearrangement to the isomeric 6-p-methoxybenzyl-1-methyl-2,4,5-trisubstitute-1,2,3,6-tetrahydropyridine IVb. Treatment with 48% hydrobromic acid provides the desired epimeric 2-methyl-3,5,9-trisubstituted-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (IIIb). The following equations illustrate this manufacturing method.
Hierbei haben R[tief]3, R[tief]5 und R[tief]9 die oben beschriebenen Bedeutungen, und X bedeutet Halogenid.Here, R [deep] 3, R [deep] 5 and R [deep] 9 have the meanings described above, and X denotes halide.
Die Herstellung der 3,5,9-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane II wird vorzugsweise durchgeführt, indem das entsprechende tetrasubstit.-2'-Hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan III mit Essigsäureanhydrid in der 2'-Stellung acyliert, die acylierte Verbindung auf erhöhte Temperatur mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, erhitzt wird, wodurch die 2-Methylgruppe durch eine Cyanogruppe ersetzt wird und dann die Cyano- und Acetylgruppe durch Hydrolyse in einer verdünnten Säurelösung entfernt werden. Die Acetylgruppe kann nach bekannten Methoden zu den gewünschten 2-Cyano-Verbindungen (Id) hydrolysiert werden. Dies wird in der nachstehenden Reaktionsfolge gezeigt.The production of the 3,5,9-trisubstituted-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane II is preferably carried out by adding the corresponding tetrasubstituted-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphane III with acetic anhydride acylated in the 2'-position, the acylated compound is heated to elevated temperature with cyanogen bromide in an organic solvent, preferably a halogenated hydrocarbon such as chloroform, whereby the 2-methyl group is replaced by a cyano group and then the cyano and acetyl group by Hydrolysis can be removed in a dilute acid solution. The acetyl group can be hydrolyzed to the desired 2-cyano compounds (Id) by known methods. This is shown in the sequence of reactions below.
Hierbei haben R[tief]3, R[tief]5 und R[tief]9 die oben beschriebenen Bedeutungen, und R' bedeutet Alkyl.Here, R [deep] 3, R [deep] 5 and R [deep] 9 have the meanings described above, and R 'denotes alkyl.
Die erfindungsgemäßen 2,3,5,9-tetrasubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane I können nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden:The 2,3,5,9-tetrasubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane I according to the invention can be prepared by the following general process:
Hierbei haben R[tief]2, R[tief]3, R[tief]5 und R[tief]9 die oben beschriebenen Bedeutungen.Here, R [deep] 2, R [deep] 3, R [deep] 5 and R [deep] 9 have the meanings described above.
Die Umsetzung der trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane mit zwei Äquivalenten eines Säurehalogenids der Formel RCOX (wobei X Chlorid oder Bromid bedeutet, und R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel (wie Chloroform oder Benzol) vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Aminbase (wie Pyridin oder Triäthylamin) führt zur Bildung des entsprechenden tetrasubstit.-2'-Acyloxy-2-acyl-6,7-benzomorphan-Derivats
wobei R die oben angegebene Bedeutung hat]. Die Reduktion dieser Derivate, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ergibt erfindungsgemäße tetrasubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan-Verbindungen (Ia). Die 2'-Acylgruppe kann nach bekannten Methoden hydrolysiert werden, um die entsprechenden 2-Amid-Verbindungen (Ic) herzustellen. Die folgenden Gleichungen veranschaulichen diese Herstellungsmethode:
Hierbei haben R, R[tief]3, R[tief]5 und R[tief]9 die oben beschriebenen Bedeutungen.Here R, R [deep] 3, R [deep] 5 and R [deep] 9 have the meanings described above.
Bei dem oben beschriebenen Verfahren werden die gewünschten Endprodukte aus ihren speziellen Reaktionslösungen oder -mischungen nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden isoliert.In the process described above, the desired end products are isolated from their special reaction solutions or mixtures by methods belonging to the known prior art.
Die erfindungsgemäßen 2,3,5,9-tetrasubstit.-2'-Hydroxy-6,7-Benzomorphane können als solche oder in Form ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden. Solche Salze werden aus geeigneten Säuren (z.B. anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Säuren, wie Essig- oder Maleinsäure und dergleichen) hergestellt. Die Säureadditionssalze werden hergestellt, indem die geeignete Benzomorphanbase mit etwa 1 Äquivalent der geeigneten Säure in einem organischen Lösungsmittel (wie Diäthyläther oder Alkohol) oder wässriger Lösung umgesetzt wird.The 2,3,5,9-tetrasubstituted-2'-hydroxy-6,7-benzomorphans according to the invention can be used as such or in the form of their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. Such salts are prepared from suitable acids (e.g. inorganic acids such as hydrochloric or sulfuric acid, or organic acids such as acetic or maleic acid and the like). The acid addition salts are prepared by reacting the appropriate benzomorphane base with about 1 equivalent of the appropriate acid in an organic solvent (such as diethyl ether or alcohol) or aqueous solution.
Die Ausgangsstoffe für die Herstellung der neuartigen, erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich die trisubstit.-1-Methyl- und -1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine VI und VII, können durch die folgenden Umsetzungen hergestellt werden.The starting materials for the preparation of the novel compounds according to the invention, namely the trisubstituted-1-methyl- and -1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines VI and VII, can be prepared by the following reactions.
Wenn bekannte 2,5-disubstituierte Pyridine mit einem Methylhalogenid oder einem Benzylhalogenid (vorzugsweise Bromid oder Jodid) in einem Lösungsmittel (vorzugsweise einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, Äther, Äthylalkohol u.s.w.) behandelt werden, bildet sich quaternäres 2,5-disubstit.-1-Methyl- oder -1-Benzyl-pyridiniumhalogenid. Die Reduktion dieser quaternären Verbindungen mit Natriumborhydrid liefert disubstituierte Tetrahydropyridine (b).When known 2,5-disubstituted pyridines are treated with a methyl halide or a benzyl halide (preferably bromide or iodide) in a solvent (preferably a polar solvent such as acetone, ether, ethyl alcohol, etc.), quaternary 2,5-disubstituted is formed. 1-methyl- or -1-benzyl-pyridinium halide. Reduction of these quaternary compounds with sodium borohydride yields disubstituted tetrahydropyridines (b).
Wenn die 2,5-disubstit.-1-Methyl- oder -1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (b) einer Hydroborierungsreaktion und danach einer Peroxidoxidation unterworfen werden, entsteht 2,5-disubstit.-1-Methyl- oder -1-Benzyl-4-piperidinol (c). Dieses kann dann durch eine Pyridin-Schwefeltrioxid-Reaktion zu den 4-Piperidon (d)-Verbindungen weiter oxidiert werden. Diese Umsetzung wird in einem tertiären Amin (vorzugsweise Trialkylamin) in Gegenwart von Dimethylsulfoxid durchgeführt.If the 2,5-disubstit.-1-methyl- or -1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines (b) are subjected to a hydroboration reaction and then a peroxide oxidation, 2,5-disubstit.-1- is formed Methyl or -1-benzyl-4-piperidinol (c). This can then be further oxidized to the 4-piperidone (d) compounds by a pyridine-sulfur trioxide reaction. This reaction is carried out in a tertiary amine (preferably trialkylamine) in the presence of dimethyl sulfoxide.
Die Piperidone werden dann mit einem Lithium- oder Grignard-Reaktanten umgesetzt, welcher die gewünschte R[tief]5-Gruppe aufweist. Der intermediär auftretende tertiäre Alkohol (e) kann dann nach bekannten Methoden zu dem gewünschten 2,4,5-trisubstit.-1-Methyl- oder -1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (f) dehydratisiert werden. Die folgenden Gleichungen veranschaulichen die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren:
Hierbei haben R[tief]3, R[tief]5, R[tief]9 und X die oben beschriebenen Bedeutungen, und Y bedeutet Methyl oder Benzyl.Here R [deep] 3, R [deep] 5, R [deep] 9 and X have the meanings described above, and Y denotes methyl or benzyl.
Die isomeren Formen des 3,5,9-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans II können ebenfalls für die Herstellung von Verbindungen der Struktur I verwendet werden. Diese isomeren Verbindungen können nach bekannten Methoden unter Verwendung eines Spaltungsmittels, wie Camphersulfonsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure und dergleichen, hergestellt werden, um die (-)-lävo- und (+)-dextro-Isomeren zu bilden. Jedes optische Isomere kann dann als Ausgangsstoff in den verschiedenen Beispielen verwendet werden, die zu (+)-dextro- oder (-)-lävo-2,3,5,9-tetrasubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphanen führen. Andererseits können die racemischen tetrasubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan-Endprodukte selbst nach einer Arbeitsweise, die der oben beschriebenen ähnlich ist, gespalten werden, um die rechtsdrehenden (+) und linksdrehenden (-) Isomeren von tetrasubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphanen herzustellen.The isomeric forms of 3,5,9-trisubstituted-2'-hydroxy-6,7-benzomorphans II can also be used for the preparation of compounds of structure I. These isomeric compounds can be prepared by known methods using a cleaving agent such as camphorsulfonic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid and the like to form the (-) - lävo and (+) - dextro isomers. Each optical isomer can then be used as starting material in the various examples leading to (+) - dextro- or (-) - lävo-2,3,5,9-tetrasubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes to lead. On the other hand, the racemic tetrasubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane end products can be resolved even by a procedure similar to that described above to produce the dextrorotatory (+) and levorotatory (-) isomers of tetrasubstit.- To prepare 2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes.
Die folgenden Beispiele erläutern die verschiedenen Methoden, die oben für die Herstellung der neuartigen, erfindungsgemäßen Benzomorphane beschrieben worden sind.The following examples illustrate the various methods which have been described above for the preparation of the novel benzomorphans according to the invention.
Die Beispiele sollen so ausgelegt werden, dass sie die Erfindung veranschaulichen, aber nicht begrenzen.It is intended that the examples be construed as illustrating, but not limiting, the invention.
Beispiel 1example 1
1,2,5-Trimethylpyridinium-jodid1,2,5-trimethylpyridinium iodide
In 500 ml Aceton werden 107 g 2,5-Dimethylpyridin und 168 g Methyljodid gelöst. Man lässt diese Lösung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, filtriert, wäscht mit Aceton und saugt trocken. Man erhält 224 g 1,2,5-Trimethylpyridiniumjodid (Fp. 180-181° C).107 g of 2,5-dimethylpyridine and 168 g of methyl iodide are dissolved in 500 ml of acetone. This solution is left to stand for 12 hours at room temperature, filtered, washed with acetone and sucks dry. 224 g of 1,2,5-trimethylpyridinium iodide (melting point 180-181 ° C.) are obtained.
Beispiel 1aExample 1a
1,2-Dimethyl-5-äthylpyridinium-jodid1,2-dimethyl-5-ethylpyridinium iodide
In 700 ml Aceton werden 121 g (1 Mol) 2-Methyl-5-äthylpyridin und 156 g (1,1 Mol) Methyljodid gelöst. Man lässt diese Lösung mehrere Stunden lang in einem Eisbad stehen. Die erhaltene, kristalline Masse wird durch Saugfiltration gesammelt und mit Aceton gewaschen. Man erhält 244,6 g 1,2-Dimethyl-5-äthylpyridinium-jodid (Fp. 156,5-157,5° C).121 g (1 mol) of 2-methyl-5-ethylpyridine and 156 g (1.1 mol) of methyl iodide are dissolved in 700 ml of acetone. This solution is left in an ice bath for several hours. The crystalline mass obtained is collected by suction filtration and washed with acetone. 244.6 g of 1,2-dimethyl-5-ethylpyridinium iodide (melting point 156.5-157.5 ° C.) are obtained.
Beispiel 2Example 2
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 1 befolgt, aber anstelle von 2,5-Dimethylpyridin jedes der in der unten stehenden Tabelle I aufgeführten 2,5-disubstituierten Pyridine verwendet, erhält man anstelle von 1,2,5-Trimethylpyridiniumjodid das entsprechende in der unten stehenden Tabelle II aufgeführte Halogenidsalz.By following the procedure of Example 1 but using any of the 2,5-disubstituted pyridines listed in Table I below in place of 2,5-dimethylpyridine, the corresponding in the table below is obtained in place of 1,2,5-trimethylpyridinium iodide the halide salt listed in Table II.
Tabelle I Tabelle IITable I Table II
Ausgangsstoff ProduktStarting material product
2-n-Propyl-5-methylpyridin 1,5-Dimethyl-2-n-propyl-pyridinium-jodid2-n-propyl-5-methylpyridine 1,5-dimethyl-2-n-propyl-pyridinium iodide
2-i-Propyl-5-methylpyridin 1,5-Dimethyl-2-i-propyl-pyridinium-jodid2-i-propyl-5-methylpyridine 1,5-dimethyl-2-i-propyl-pyridinium iodide
2-n-Butyl-5-methylpyridin 1,5-Dimethyl-2-n-butyl-pyridinium-jodid2-n-Butyl-5-methylpyridine 1,5-dimethyl-2-n-butyl-pyridinium iodide
2-Methyl-5-n-propylpyridin 1,2-Dimethyl-5-n-propyl-pyridinium-jodid2-methyl-5-n-propylpyridine 1,2-dimethyl-5-n-propyl-pyridinium iodide
2-Methyl-5-n-butylpyridin 1,2-Dimethyl-5-n-butyl-pyridinium-jodid2-methyl-5-n-butylpyridine 1,2-dimethyl-5-n-butyl-pyridinium iodide
2-n-Propyl-5-äthylpyridin 1-Methyl-2-n-propyl-5-äthyl-pyridinium-jodid2-n-propyl-5-ethylpyridine 1-methyl-2-n-propyl-5-ethyl-pyridinium iodide
2-n-Butyl-5-äthylpyridin 1-Methyl-2-n-butyl-5-äthylpyridinium-jodid2-n-butyl-5-ethylpyridine 1-methyl-2-n-butyl-5-ethylpyridinium iodide
2,5-Diäthylpyridin 1-Methyl-2,5-diäthyl-pyridinium-jodid2,5-diethylpyridine 1-methyl-2,5-diethylpyridinium iodide
2-Methyl-5-phenylpyridin 1,2-Dimethyl-5-phenyl-pyridinium-jodid2-methyl-5-phenylpyridine 1,2-dimethyl-5-phenyl-pyridinium iodide
2,5-Diphenylpyridin 1-Methyl-2,5-diphenyl-pyridinium-jodid2,5-diphenylpyridine 1-methyl-2,5-diphenyl-pyridinium iodide
2-Methyl-5-(p-methoxyphenyl)- 1,2-Dimethyl-5-(p-methoxyphenyl)-2-methyl-5- (p-methoxyphenyl) - 1,2-dimethyl-5- (p-methoxyphenyl) -
pyridin pyridinium-jodidpyridine pyridinium iodide
2-Methyl-5-benzylpyridin 1,2-Dimethyl-5-benzyl-pyridinium-jodid2-methyl-5-benzylpyridine 1,2-dimethyl-5-benzyl-pyridinium iodide
2-Benzyl-5-äthylpyridin 1-Methyl-2-benzyl-5-äthylpyridinium-jodid2-Benzyl-5-ethylpyridine 1-methyl-2-benzyl-5-ethylpyridinium iodide
Beispiel 3Example 3
1,2,5-Trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin1,2,5-trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
Zu 222 g 1,2,5-Trimethylpyridinium-jodid, die in 550 ml Wasser und 100 ml Methanol gelöst worden sind, werden 41,6 g Natriumborhydrid, in 200 ml Wasser gelöst, gegeben. Die Temperatur wird während der tropfenweisen Zugabe unterhalb 35° C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt und die Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und dann mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden eingedampft, und der Rückstand wird in 200 ml 6n Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Säurelösung wird mit Äther gewaschen und dann mit Ammoniak basisch gemacht. Die basische Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Konzentrat wird destilliert. Man erhält 59 g 1,2,5-Trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Fp. 103° C/80 mm).To 222 g of 1,2,5-trimethylpyridinium iodide, which have been dissolved in 550 ml of water and 100 ml of methanol, 41.6 g of sodium borohydride, dissolved in 200 ml of water, are added. The temperature is kept below 35 ° C during the dropwise addition. The reaction mixture is stirred for 2 hours and the solution is saturated with potassium carbonate and then extracted with ether. The combined ether extracts are evaporated and the residue is dissolved in 200 ml of 6N hydrochloric acid. The acid solution is washed with ether and then made basic with ammonia. The basic solution is saturated with potassium carbonate and extracted with ether. The combined ether extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The concentrate is distilled. 59 g of 1,2,5-trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (melting point 103 ° C./80 mm) are obtained.
Beispiel 3aExample 3a
1,2-Dimethyl-5-äthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin1,2-dimethyl-5-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
Zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 240 g (0,91 Mol) 1,2-Dimethyl-5-äthylpyridinium-jodid in 1 l 50 %igen, wässrigen Methanols wird tropfenweise eine Lösung von 37,8 g (1 Mol) Natriumborhydrid in 200 ml 0,01 molarem, wässrigem Natriumhydroxid gegeben. Dieses Gemisch wird 2 1/2 Stunden lang gerührt, und dann wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml 20 %igen, wässrigen Kaliumcarbonats behandelt und viermal mit 200 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigte Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Die Destillation des Konzentrats ergibt 77 g 1,2-Dimethyl-5-äthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Siedepunkt 105-106° C/76 mm).To a stirred, ice-cold solution of 240 g (0.91 mol) of 1,2-dimethyl-5-ethylpyridinium iodide in 1 l of 50% strength aqueous methanol, a solution of 37.8 g (1 mol) of sodium borohydride in 200 ml of 0.01 molar aqueous sodium hydroxide are added. This mixture is stirred for 2 1/2 hours and then the methanol is removed under reduced pressure. The residue is treated with 200 ml of 20% strength aqueous potassium carbonate and extracted four times with 200 ml portions of ether. The combined extracts are dried over magnesium sulfate. The drying agent is removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Distillation of the concentrate gives 77 g of 1,2-dimethyl-5-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (boiling point 105-106 ° C./76 mm).
Beispiel 4Example 4
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 3 befolgt, aber anstelle von 1,2,5-Trimethylpyridinium-jodid die Halogenidsalze der Tabelle II, Beispiel 2, verwendet, erhält man anstelle von 1,2,5-Trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin das entsprechende 1,2,5-trisubstit.-1,2,3,6-Tetrahydropyridin der unten stehenden Tabelle I.By following the procedure of Example 3, but using the halide salts of Table II, Example 2 instead of 1,2,5-trimethylpyridinium iodide, instead of 1,2,5-trimethyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridine the corresponding 1,2,5-trisubstituted-1,2,3,6-tetrahydropyridine in Table I below.
Tabelle ITable I.
1,5-Dimethyl-2-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,5-dimethyl-2-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,5-Dimethyl-2-i-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,5-dimethyl-2-i-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,5-Dimethyl-2-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,5-dimethyl-2-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2-Dimethyl-5-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2-dimethyl-5-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2-Dimethyl-5-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2-dimethyl-5-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2-n-propyl-5-äthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2-n-propyl-5-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2-n-butyl-5-äthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2-n-butyl-5-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2,5-diäthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2,5-diethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2-Dimethyl-5-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2-dimethyl-5-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2,5-diphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2,5-diphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2-Dimethyl-5-(p-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2-dimethyl-5- (p-methoxyphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2-Dimethyl-5-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2-dimethyl-5-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2-benzyl-5-äthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.1-methyl-2-benzyl-5-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine.
Beispiel 5Example 5
1,2,5-Trimethyl-4-piperidinol1,2,5-trimethyl-4-piperidinol
Zu einer gerührten Lösung von 29 g 1,2,5-Trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, die in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst worden sind, werden 500 ml 1n Diboran in Tetrahydrofuran gegeben. Dieses Gemisch wird dann 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann tropfenweise mit Wasser versetzt, um jeglichen Überschuss an Diboran zu zersetzen, und dann wird das Gemisch mit 5n wässriger Chlorwasserstoffsäure geringfügig sauer gemacht und 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wird mit 2,5 n Natriumhydroxid geringfügig basisch gemacht, und dann werden 30 ml 2,5 n Natriumhydroxid und danach tropfenweise 30 ml 30 %igen Wasserstoffperoxids zugegeben, wobei die Temperatur bei 35° C gehalten wird. Das Gemisch wird nun mit Kaliumcarbonat gesättigt, das Tetrahydrofuran wird dekantiert und das Gemisch wird mit Äther gewaschen. Die organischen Lösungen werden vereinigt und über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird destilliert. Man erhält 23 g 1,2,5-Trimethyl-4-piperidinol (Siedepunkt 68° C/13 mm).500 ml of 1N diborane in tetrahydrofuran are added to a stirred solution of 29 g of 1,2,5-trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine which have been dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran. This mixture is then stirred for 15 hours at room temperature and then water is added dropwise to decompose any excess diborane and then the mixture is made slightly acidic with 5N aqueous hydrochloric acid and stirred for 1 hour. The mixture is made slightly basic with 2.5N sodium hydroxide and then 30 ml of 2.5N sodium hydroxide followed by dropwise addition of 30 ml of 30% hydrogen peroxide while maintaining the temperature at 35 ° C. The mixture is now saturated with potassium carbonate, the tetrahydrofuran is decanted and the mixture is washed with ether. The organic solutions are combined and dried over potassium carbonate, filtered and evaporated to dryness and the residue is distilled. 23 g of 1,2,5-trimethyl-4-piperidinol (boiling point 68 ° C./13 mm) are obtained.
Beispiel 5aExample 5a
1,2-Dimethyl-5-äthyl-4-piperidinol1,2-dimethyl-5-ethyl-4-piperidinol
Zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 63,6 g 1,2-Dimethyl-5-äthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 200 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff und unter raschem Zutropfen 946 ml 1,0 molares Diboran in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird überschüssiges Diboran durch sorgfältige Zugabe von Wasser zerstört. Zu dieser gerührten Lösung werden 66 ml 2,5 n wässriges Natriumhydroxid und dann tropfenweise bei 30° C 66 ml 30 %igen Wasserstoffperoxids gegeben. Dieses Gemisch wird 1 Stunde lang auf 35 bis 40° C erhitzt und gerührt und dann mit Kaliumcarbonat bis zur Sättigung versetzt. Die Tetrahydrofuran-Lösung wird dekantiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Konzentrat werden 150 ml 6 n Chlorwasserstoffsäure unter Rühren gegeben. Nach 15 minütigem Rühren wird die Lösung mit konzentriertem, wässrigem Ammoniak basisch gemacht und viermal mit mehreren Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem flüssigen Rückstand eingedampft. Die Destillation ergibt 43,8 g Piperidinol (Siedepunkt 111-113° C/13 mm).946 ml of 1.0 molar diborane in tetrahydrofuran are added dropwise under nitrogen to a stirred, ice-cold solution of 63.6 g of 1,2-dimethyl-5-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine in 200 ml of tetrahydrofuran given. The reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature and then excess diborane is destroyed by careful addition of water. To this stirred solution, 66 ml of 2.5 N aqueous sodium hydroxide and then 66 ml of 30% strength hydrogen peroxide are added dropwise at 30.degree. This mixture is heated and stirred at 35 to 40 ° C. for 1 hour, and then potassium carbonate is added to saturation. The tetrahydrofuran solution is decanted and concentrated under reduced pressure. 150 ml of 6N hydrochloric acid are added to the concentrate with stirring. After stirring for 15 minutes, the solution is made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted four times with several portions of ether. The combined extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to a liquid residue. The distillation gives 43.8 g of piperidinol (boiling point 111-113 ° C / 13 mm).
Beispiel 6Example 6
1,2,5-Trimethyl-4-piperidon1,2,5-trimethyl-4-piperidone
Zu einer rasch gerührten Mischung aus 1 Mol 1,2,5-Trimethyl-4-piperidinol und 100 ml Dimethylsulfoxid werden tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde 47,7 g (0,3 Mol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex, in 250 ml Dimethylsulfoxid gelöst, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Äther extrahiert. Die Lösungsmittel werden unter herabgesetztem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit 250 ml Wasser verdünnt und dann mit Petroläther extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wird mit einer gesättigten Lösung von wässrigem Natriumchlorid gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 6,5 g 1,2,5-Trimethyl-4-piperidon (Siedepunkt 87-89° C/20 mm).To a rapidly stirred mixture of 1 mol of 1,2,5-trimethyl-4-piperidinol and 100 ml of dimethyl sulfoxide are added dropwise over 1 hour 47.7 g (0.3 mol) of pyridine-sulfur trioxide complex in 250 ml of dimethyl sulfoxide solved, given. The reaction mixture is stirred for 15 hours at room temperature and then extracted with ether. The solvents are removed under reduced pressure and the residue is diluted with 250 ml of water and then extracted with petroleum ether. The combined organic solution is washed with a saturated solution of aqueous sodium chloride, then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue is distilled. 6.5 g of 1,2,5-trimethyl-4-piperidone (boiling point 87-89 ° C./20 mm) are obtained.
Beispiel 6aExample 6a
1,2-Dimethyl-5-äthyl-4-piperidon1,2-dimethyl-5-ethyl-4-piperidone
Zu einer gut gerührten Mischung aus 16,5 g 1,2-Dimethyl-5-äthyl-4-piperidinol und 95,7 g Triäthylamin in 115 ml Dimethylsulfoxid wird bei 25° C eine Lösung von 50 g Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, in 265 ml Dimethylsulfoxid gelöst, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang gerührt und dann siebenmal mit 100 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden unter vermindertem Druck eingeengt, um Äther zu entfernen, und der Rückstand wird mit 250 ml Eiswasser verdünnt und fünfmal mit 100 ml-Anteilen Pentan extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden zweimal mit 100 ml-Anteilen einer gesättigten, wässrigen Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Die Destillation des Konzentrats ergibt 10,6 g 1,2-Dimethyl-5-äthyl-4-piperidon (Siedepunkt 100-102° C/20 mm).A solution of 50 g of sulfur trioxide-pyridine complex in 265 ml of dimethyl sulfoxide dissolved, given. The reaction mixture is stirred for 5 hours and then extracted seven times with 100 ml portions of ether. The combined extracts are concentrated under reduced pressure to remove ether and the residue is diluted with 250 ml of ice water and extracted five times with 100 ml portions of pentane. The combined extracts are washed twice with 100 ml portions of a saturated aqueous saline solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent is removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Distillation of the concentrate gives 10.6 g of 1,2-dimethyl-5-ethyl-4-piperidone (boiling point 100-102 ° C./20 mm).
Beispiel 7Example 7
1,2,5-Trimethyl-4-n-butyl-4-piperidinol1,2,5-trimethyl-4-n-butyl-4-piperidinol
Zu 25 g 1,2,5-Trimethyl-4-piperidon, die in 150 ml Hexan und 150 ml Äther gelöst worden sind, werden 100 ml 21,8 gewichtsprozentigen ätherischen Butyllithiums gegeben. Dieses Gemisch wird dann 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert, der dann mit den organischen Lösungen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum zu einem gelben Rückstand eingedampft und destilliert wird. Man erhält 23,5 g 1,2,5-Trimethyl-4-n-butyl-4-piperidinol (Siedepunkt 120-130° C/9 mm). Dieses Produkt wird durch Umkristallisieren aus Petroläther weiter gereinigt. Man erhält ein kristallines Produkt (Fp. 64-65° C).To 25 g of 1,2,5-trimethyl-4-piperidone, which have been dissolved in 150 ml of hexane and 150 ml of ether, 100 ml of 21.8 percent by weight ethereal butyllithium are added. This mixture is then stirred for 15 hours at room temperature. The reaction mixture is poured onto ice and the organic layer separated. The aqueous layer is extracted with ether which is then combined with the organic solutions, dried over magnesium sulfate, filtered, evaporated in vacuo to a yellow residue and distilled. 23.5 g of 1,2,5-trimethyl-4-n-butyl-4-piperidinol (boiling point 120-130 ° C./9 mm) are obtained. This product is further purified by recrystallization from petroleum ether. A crystalline product is obtained (melting point 64 ° -65 ° C.).
Beispiel 7aExample 7a
1,2-Dimethyl-4,5-diäthyl-4-piperidinol1,2-dimethyl-4,5-diethyl-4-piperidinol
Zu einer gerührten Lösung von 23 g (0,15 Mol) 1,2-Dimethyl-5-äthyl-4-piperidon in 250 ml Äther werden 200 ml 1,3 molaren ätherischen Äthyllithiums gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gerührt und dann auf Eis gegossen, und die organische Schicht wird abgetrennt. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Destillation des Konzentrats ergibt 21,1 g 1,2-Dimethyl-4,5-diäthyl-4-piperidinol (Siedepunkt 130°C/20 mm).200 ml of 1.3 molar ethereal ethyl lithium are added to a stirred solution of 23 g (0.15 mol) of 1,2-dimethyl-5-ethyl-4-piperidone in 250 ml of ether. The reaction mixture is stirred under reflux for 8 hours and then poured onto ice and the organic layer is separated. The organic solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated. Distillation of the concentrate gives 21.1 g of 1,2-dimethyl-4,5-diethyl-4-piperidinol (boiling point 130 ° C./20 mm).
Beispiel 7bExample 7b
1,2-Dimethyl-4-n-propyl-5-äthyl-4-piperidinol1,2-dimethyl-4-n-propyl-5-ethyl-4-piperidinol
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 7a befolgt, aber 1,3 molares ätherisches n-Propyllithium anstelle von Äthyllithium verwendet, erhält man als Produkt 1,2-Dimethyl-4-n-propyl-5-äthyl-4-piperidinol (Siedepunkt 106-108°C/3,7 mm).By following the procedure of Example 7a, but using 1.3 molar ethereal n-propyllithium instead of ethyl lithium, the product obtained is 1,2-dimethyl-4-n-propyl-5-ethyl-4-piperidinol (boiling point 106- 108 ° C / 3.7 mm).
Beispiel 8Example 8
1,2,5-Trimethyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin1,2,5-trimethyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
Zu 135 ml 6 n wässriger Chlorwasserstoffsäure werden 21 g 1,2,5-Trimethyl-4-n-butyl-4-piperidinol gegeben, und die Lösung wird 9 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther gewaschen, mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und dann mit Äther (dreimal 130 ml) extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und destilliert. Man erhält 16,4 g 1,2,5-Trimethyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Fp. 125-127° C/25 mm).To 135 ml of 6N aqueous hydrochloric acid is added 21 g of 1,2,5-trimethyl-4-n-butyl-4-piperidinol, and the solution is refluxed for 9 hours. After cooling, the reaction mixture is washed with ether, made basic with concentrated ammonia and then extracted with ether (three times 130 ml). The combined extracts are dried over magnesium sulfate, filtered, evaporated and distilled. 16.4 g of 1,2,5-trimethyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (melting point 125 ° -127 ° C./25 mm) are obtained.
Beispiel 8aExample 8a
1,2-Dimethyl-4,5-diäthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin1,2-dimethyl-4,5-diethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
Eine Lösung von 21,1 g (0,126 Mol) 1,2-Dimethyl-4,5-diäthyl-4-piperidinol in 150 ml 6 n Chlorwasserstoffsäure wird 10 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Ammoniak basisch gemacht und viermal mit 150 ml Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird destilliert. Man erhält 12,1 g 1,2-Dimethyl-4,5-diäthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Fp. 102° C/27 mm).A solution of 21.1 g (0.126 mol) of 1,2-dimethyl-4,5-diethyl-4-piperidinol in 150 ml of 6N hydrochloric acid is heated to reflux temperature for 10 hours and stirred. The cooled reaction mixture is made basic with ammonia and extracted four times with 150 ml portions of ether. The combined extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is removed under reduced pressure constricted. The concentrate is distilled. 12.1 g of 1,2-dimethyl-4,5-diethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (melting point 102 ° C./27 mm) are obtained.
Beispiel 8bExample 8b
1,2-Dimethyl-4-n-propyl-5-äthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin1,2-Dimethyl-4-n-propyl-5-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 8a befolgt, aber 1,2-Dimethyl-4-n-propyl-5-äthyl-4-piperidinol anstelle von 1,2-Dimethyl-4,5-diäthyl-4-piperidinol verwendet, erhält man als Produkt 1,2-Dimethyl-4-n-propyl-5-äthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Fp. 121° C/18 mm).By following the procedure of Example 8a, but using 1,2-dimethyl-4-n-propyl-5-ethyl-4-piperidinol in place of 1,2-dimethyl-4,5-diethyl-4-piperidinol, one obtains as product 1,2-dimethyl-4-n-propyl-5-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (melting point 121 ° C./18 mm).
Beispiel 9Example 9
Indem man die Arbeitsweisen der Beispiele 3 bis 8 befolgt, aber anstelle von 1,2,5-Trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin jedes der Tetrahydropyridine der Tabelle I, Beispiel 4, verwendet, erhält man anstelle von 1,2,5-Trimethyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin das entsprechende 4-n-Butyl-tetrahydropyridin der unten stehenden Tabelle I.By following the procedures of Examples 3 to 8 but using any of the tetrahydropyridines in Table I, Example 4 in place of 1,2,5-trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, 1,2 are obtained in place of 1,2 , 5-Trimethyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine the corresponding 4-n-butyl-tetrahydropyridine from Table I below.
Tabelle ITable I.
1,5-Dimethyl-2-n-propyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,5-dimethyl-2-n-propyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,5-Dimethyl-2-i-propyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,5-dimethyl-2-i-propyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,5-Dimethyl-2,4-di-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,5-dimethyl-2,4-di-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2-Dimethyl-4-n-butyl-5-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2-dimethyl-4-n-butyl-5-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2-Dimethyl-4,5-di-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2-dimethyl-4,5-di-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2-n-propyl-4-n-butyl-5-äthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2-n-propyl-4-n-butyl-5-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2,4-di-n-butyl-5-äthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2,4-di-n-butyl-5-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2,5-diäthyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2,5-diethyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2-Dimethyl-4-n-butyl-5-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2-dimethyl-4-n-butyl-5-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2,5-diphenyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2,5-diphenyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2-Dimethyl-4-n-butyl-5-(p-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2-dimethyl-4-n-butyl-5- (p-methoxyphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2-Dimethyl-5-benzyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2-dimethyl-5-benzyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2-benzyl-5-äthyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.1-methyl-2-benzyl-5-ethyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine.
Beispiel 10Example 10
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 9 befolgt, aber anstelle von Butyllithium jeden der in der unten stehenden Tabelle I aufgeführten Reaktanten verwendet, erhält man anstelle der 4-n-Butyl-tetrahydropyridin-Verbindungen, die verschiedenen, entsprechenden 4-substituierten Tetrahydropyridin-Verbindungen. Einige dieser Verbindungen werden in der unten stehenden Tabelle II gezeigt.By following the procedure of Example 9 but using each of the reactants listed in Table I below in place of butyllithium, the various corresponding 4-substituted tetrahydropyridine compounds are obtained in place of the 4-n-butyl-tetrahydropyridine compounds. Some of these compounds are shown in Table II below.
Tabelle ITable I.
Methyllithium Phenyläthylmagnesium-chloridMethyllithium phenylethylmagnesium chloride
Äthyllithium p-Methoxybenzylmagnesium-chloridEthyllithium p-methoxybenzyl magnesium chloride
Propyllithium i-Propylmagnesium-chloridPropyllithium i-propylmagnesium chloride
Phenyllithium BenzyllithiumPhenyllithium Benzyllithium
Tabelle IITable II
1,2,4-Trimethyl-5-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2,4-trimethyl-5-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2,4-Trimethyl-5-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2,4-trimethyl-5-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2,4,5-triäthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2,4,5-triethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2-n-propyl-4,5-diäthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2-n-propyl-4,5-diethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2-n-butyl-4,5-diäthyl-1,2,3,6-tetrahydroypridin,1-methyl-2-n-butyl-4,5-diethyl-1,2,3,6-tetrahydroypridine,
1,2-Dimethyl-4,5-diphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2-dimethyl-4,5-diphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2-Dimethyl-4,5-di-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2-dimethyl-4,5-di-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2,5-Trimethyl-4-phenyläthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2,5-trimethyl-4-phenylethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2,5-diäthyl-4-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2,5-diethyl-4- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,5-Dimethyl-2,4-di-i-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,5-dimethyl-2,4-di-i-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2-Dimethyl-4,5-dibenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2-dimethyl-4,5-dibenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2-benzyl-4,5-diäthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.1-methyl-2-benzyl-4,5-diethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine.
Beispiel 11Example 11
1,2,5-Trimethyl-4-n-propyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-chlorid1,2,5-Trimethyl-4-n-propyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine chloride
Zu 16 g 1,2,5-Trimethyl-4-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, die in 200 ml Aceton gelöst worden sind, werden 16 g p-Methoxybenzyl-chlorid gegeben. Diese Lösung wird 3 1/2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es bleiben 32 g 1,2,5-Trimethyl-4-n-propyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid zurück.16 g of p-methoxybenzyl chloride are added to 16 g of 1,2,5-trimethyl-4-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine which have been dissolved in 200 ml of acetone. This solution is refluxed for 3 1/2 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. 32 g of 1,2,5-trimethyl-4-n-propyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium chloride remain.
Beispiel 12Example 12
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 11 befolgt, aber anstelle von 1,2,5-Trimethyl-4-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin jedes der Tetrahydropyridine des Beispiels 9 verwendet, erhält man anstelle von 1,2,5-Trimethyl-4-n-propyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid das entsprechende Tetrahydropyridinium-halogenid der unten stehenden Tabelle I.By following the procedure of Example 11 but using any of the tetrahydropyridines of Example 9 in place of 1,2,5-trimethyl-4-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, 1,2 were obtained in place of 1,2 , 5-Trimethyl-4-n-propyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium chloride the corresponding tetrahydropyridinium halide from Table I below.
1,2,4-Trimethyl-5-n-butyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid,1,2,4-trimethyl-5-n-butyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium chloride,
1,2,4-Trimethyl-5-n-propyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid,1,2,4-trimethyl-5-n-propyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium chloride,
1-Methyl-2,4,5-triäthyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid,1-methyl-2,4,5-triethyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium chloride,
1-Methyl-2-n-propyl-4,5-diäthyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid,1-methyl-2-n-propyl-4,5-diethyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium chloride,
1-Methyl-2-n-butyl-4,5-diäthyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid,1-methyl-2-n-butyl-4,5-diethyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium chloride,
1,2-Dimethyl-4,5-diphenyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid,1,2-dimethyl-4,5-diphenyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium chloride,
1,2,5-Trimethyl-4-phenyläthyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid,1,2,5-trimethyl-4-phenylethyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium chloride,
1-Methyl-2,5-diäthyl-4-(p-methoxybenzyl)-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid,1-methyl-2,5-diethyl-4- (p-methoxybenzyl) -1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium chloride,
1,5-Dimethyl-2,4,di-i-propyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid,1,5-dimethyl-2,4, di-i-propyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium chloride,
1,2-Dimethyl-4,5-dibenzyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid,1,2-dimethyl-4,5-dibenzyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium chloride,
1-Methyl-2-benzyl-4,5-diäthyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid.1-methyl-2-benzyl-4,5-diethyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium chloride.
Beispiel 13Example 13
1,2,5-Trimethyl-4-n-propyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin1,2,5-trimethyl-4-n-propyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine
Eine Mischung aus 32 g 1,2,5-Trimethyl-4-n-propyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrdinium-chlorid und 500 ml Äther wird aufgeschlämmt. 200 ml 2,18 n Phenyllithium-Lösung werden unter N[tief]2 so rasch wie möglich zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann 5 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, und die organische Schicht wird abgetrennt und mit 25 %iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Auszüge werden mit Ammoniak basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem öligen Produkt eingeengt. Die Destillation des Konzentrats ergibt 24 g 1,2,5-Trimethyl-4-n-propyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Siedepunkt 153-160° C/0,07 mm).A mixture of 32 g of 1,2,5-trimethyl-4-n-propyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrdinium chloride and 500 ml of ether is slurried. 200 ml of 2.18 N phenyllithium solution are added as quickly as possible under N [deep] 2. The resulting mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then under reflux for 5 hours. The cooled reaction mixture is poured onto ice and the organic layer is separated and extracted with 25% hydrochloric acid. The combined acidic extracts are made basic with ammonia and extracted with ether. The combined ether extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give an oily product. The distillation of the concentrate gives 24 g of 1,2,5-trimethyl-4-n-propyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine (boiling point 153-160 ° C / 0.07 mm ).
Beispiel 13aExample 13a
1,2-Dimethyl-4,5-diäthyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin1,2-Dimethyl-4,5-diethyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
Eine Lösung von 10,13 g (0,066 Mol) 1,2-Dimethyl-4,5-diäthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 8,1 g p-Methoxybenzylchlorid in 100 ml Aceton wird 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 350 ml trockenem Äther aufgeschlämmt und mit 153 ml 1,9 molarem Phenyllithium (70:30 Benzol-Äther) behandelt, die unter Rühren zugetropft werden. Dieses Gemisch wird 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und gerührt und dann auf Eis gegossen, und die organische Schicht wird abgetrennt. Die organische Lösung wird mit wässriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Säureauszug wird mit Ammoniak basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und das Konzentrat destilliert. Man erhält 13,4 g 1,2-Dimethyl-4,5-diäthyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Siedepunkt 142-148° C/0,5 mm).A solution of 10.13 g (0.066 mol) of 1,2-dimethyl-4,5-diethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and 8.1 g of p-methoxybenzyl chloride in 100 ml of acetone is refluxed for 3 hours heated, cooled and evaporated to dryness. The residue is slurried with 350 ml of dry ether and treated with 153 ml of 1.9 molar phenyllithium (70:30 benzene ether), which are added dropwise with stirring. This mixture is heated and stirred at reflux temperature for 3 hours, then poured onto ice and the organic layer is separated. The organic solution is extracted with aqueous hydrochloric acid. The acid extract is made basic with ammonia and extracted with ether. The ether extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and then filtered. The filtrate is concentrated and the concentrate is distilled. 13.4 g of 1,2-dimethyl-4,5-diethyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (boiling point 142-148 ° C./0.5 mm) are obtained.
Beispiel 13bExample 13b
1,2-Dimethyl-4-n-propyl-5-äthyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin1,2-Dimethyl-4-n-propyl-5-ethyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 13a befolgt, aber 1,2-Dimethyl-4-n-propyl-5-äthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin anstelle von 1,2-Dimethyl-4,5-diäthyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin verwendet, erhält man als Produkt 1,2-Dimethyl-4-n-propyl-5-äthyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Sp. 149-153° C/0,3 mm).By following the procedure of Example 13a, but using 1,2-dimethyl-4-n-propyl-5-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine instead of 1,2-dimethyl-4,5-diethyl-1 , 2,3,6-tetrahydropyridine is used, the product obtained is 1,2-dimethyl-4-n-propyl-5-ethyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (col. 149- 153 ° C / 0.3 mm).
Beispiel 14Example 14
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 13 befolgt, aber anstelle von 1,2,5-Trimethyl-4-n-propyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid die entsprechenden 1-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,6-pyridinium-halogenide der Tabelle I, Beispiel 12, verwendet, erhält man anstelle von 1,2,5-Trimethyl-4-n-propyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin die entsprechenden 1,2,4,5-tetrasubstit.-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-Verbindungen der unten stehenden Tabelle I.By following the procedure of Example 13, but instead of 1,2,5-trimethyl-4-n-propyl-1- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium chloride the corresponding 1- ( p-Methoxybenzyl) -1,2,3,6-pyridinium halides of Table I, Example 12, are used instead of 1,2,5-trimethyl-4-n-propyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine the corresponding 1,2,4,5-tetrasubstitute-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinium compounds of Table I below.
1,2,4-Trimethyl-5-n-butyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2,4-trimethyl-5-n-butyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2,4-Trimethyl-5-n-propyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2,4-trimethyl-5-n-propyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2,4,5-triäthyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2,4,5-triethyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2-n-propyl-4,5-diäthyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2-n-propyl-4,5-diethyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2-n-butyl-4,5-diäthyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2-n-butyl-4,5-diethyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2-Dimethyl-4,5-diphenyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2-dimethyl-4,5-diphenyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2,5-Trimethyl-4-phenyläthyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,2,5-trimethyl-4-phenylethyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1-Methyl-2,5-diäthyl-4-(p-methoxybenzyl)-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-methyl-2,5-diethyl-4- (p-methoxybenzyl) -6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,5-Dimethyl-2,4-di-i-propyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,5-dimethyl-2,4-di-i-propyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine,
1,2-Dimethyl-4,5-dibenzyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-terrahydropyridin,1,2-dimethyl-4,5-dibenzyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-terrahydropyridine,
1-Methyl-2-benzyl-4,5-diäthyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.1-methyl-2-benzyl-4,5-diethyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine.
Beispiel 15Example 15
2,3,9-Trimethyl-2'-hydroxy-5-n-propyl-6,7-benzomorphan2,3,9-trimethyl-2'-hydroxy-5-n-propyl-6,7-benzomorphane
25 g 1,2,5-Trimethyl-4-n-propyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 210 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure gelöst und 24 Stunden lang auf 145° C erhitzt. Diese Lösung wird dann auf eine Mischung aus Eis und 250 ml konzentrierten wässrigen Ammoniak gegossen und mit zweimal 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben. Man erhält 6,5 g einer kristallinen Verbindung, die aus heißem Äthanol umkristallisiert wird, um reines 2,3,9-Trimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (Fp. 237-242° C) zu erhalten.25 g of 1,2,5-trimethyl-4-n-propyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine are dissolved in 210 ml of 48% strength hydrobromic acid and kept at 145 ° C. for 24 hours heated. This solution is then poured onto a mixture of ice and 250 ml of concentrated aqueous ammonia and extracted twice with 300 ml of chloroform. The chloroform solution is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to a brown residue. The residue is triturated with acetone. 6.5 g of a crystalline compound are obtained, which is recrystallized from hot ethanol to give pure 2,3,9-trimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane (melting point 237-242 ° C) to obtain.
Beispiel 15aExample 15a
2,3-Dimethyl-5,9-diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan2,3-dimethyl-5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane
Eine Lösung von 13,41 g (0,0467 Mol) 1,2-Dimethyl-4,5-diäthyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 150 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure wird 24 Stunden lang auf 140° C erhitzt. Diese Lösung wird dann auf eine Mischung aus wässrigem Ammoniak und Eis gegossen und mit Chloroform wie in Beispiel 15 extrahiert. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Aceton erhält man 1,4 g 2,3-Dimethyl-5,9-diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (Fp. 261-263° C).A solution of 13.41 g (0.0467 mol) of 1,2-dimethyl-4,5-diethyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine in 150 ml of 48% hydrobromic acid is 24 Heated to 140 ° C for hours. This solution is then poured onto a mixture of aqueous ammonia and ice and extracted with chloroform as in Example 15. Recrystallization from methanol-acetone gives 1.4 g of 2,3-dimethyl-5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane (melting point 261-263 ° C.).
Beispiel 15bExample 15b
2,3-Dimethyl-5-n-propyl-9-äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan2,3-Dimethyl-5-n-propyl-9-ethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 15a befolgt, aberBy following the procedure of Example 15a, but
1,2-Dimethyl-4-n-propyl-5-äthyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin anstelle von 1,2-Dimethyl-4,5-diäthyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin verwendet, erhält man als Produkt 2,3-Dimethyl-5-n-propyl-9-äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (Fp. 232-234° C).1,2-Dimethyl-4-n-propyl-5-ethyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine instead of 1,2-dimethyl-4,5-diethyl-6-p-methoxybenzyl When -1,2,3,6-tetrahydropyridine is used, the product obtained is 2,3-dimethyl-5-n-propyl-9-ethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane (melting point 232-234 ° C ).
Beispiel 16Example 16
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 15 befolgt, aber anstelle von 1,2,5-Trimethyl-5-n-propyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin die Verbindungen der Tabelle I, Beispiel 14, verwendet, erhält man anstelle von 2,3,9-Trimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan die entsprechenden Benzomorphane der unten stehenden Tabelle I:By following the procedure of Example 15 but instead of 1,2,5-trimethyl-5-n-propyl-6- (p-methoxybenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine the compounds of Table I, Example 14, used, the corresponding benzomorphans in Table I below are obtained instead of 2,3,9-trimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane:
Tabelle ITable I.
2,3,5-Trimethyl-9-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2,3,5-trimethyl-9-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2,3,5-Trimethyl-9-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2,3,5-trimethyl-9-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Methyl-3,5,9-triäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-methyl-3,5,9-triethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Methyl-3-n-propyl-5,9-diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-methyl-3-n-propyl-5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Methyl-3-n-butyl-6,9-diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-methyl-3-n-butyl-6,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2,3-Dimethyl-5,9-diphenyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2,3-dimethyl-5,9-diphenyl) -2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2,3,9-Trimethyl-5-phenyläthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2,3,9-trimethyl-5-phenylethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Methyl-3,9-diäthyl-5-(p-methoxybenzyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-methyl-3,9-diethyl-5- (p-methoxybenzyl) -2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2,9-Dimethyl-3,5-di-i-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2,9-dimethyl-3,5-di-i-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2,3-Dimethyl-6,9-dibenzyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2,3-dimethyl-6,9-dibenzyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2-Methyl-3-benzyl-5,9-diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan.2-methyl-3-benzyl-5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane.
Beispiel 17Example 17
3,9-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane
Eine Lösung von 7 g 2,3,9-Trimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanA solution of 7 g of 2,3,9-trimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane
In 7 ml Essigsäureanhydrid wird 40 Minuten lang auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird auf Eis gegossen, 5 Minuten lang stehen gelassen und dann mit 50 %igem, wässrigem Kaliumhydroxid (eiskalt) basisch gemacht und rasch mit Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform aufgenommen und tropfenweise im Verlaufe einer Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 3,2 g Bromcyan in 30 ml Chloroform gegeben. Die Lösung wird dann unter Rückfluss 3 Stunden lang gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml 6 %iger Chlorwasserstoffsäure gelöst und 8 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, filtriert und mehrere Stunfen lang abgekühlt. Aus dem Filtrat scheidet sich 3,9-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan ab.Heat in 7 ml of acetic anhydride on a steam bath for 40 minutes. The cooled solution is poured onto ice, left to stand for 5 minutes and then basified with 50% aqueous potassium hydroxide (ice cold) and extracted quickly with ether. The combined extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is taken up in 50 ml of chloroform and added dropwise over the course of one hour with stirring to a solution of 3.2 g of cyanogen bromide in 30 ml of chloroform. The solution is then stirred under reflux for 3 hours and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in 150 ml of 6% hydrochloric acid and refluxed for 8 hours. The solution is made basic with concentrated ammonia and extracted with chloroform. The combined extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue is dissolved in acetone, filtered and cooled for several hours. 3,9-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane separates out of the filtrate.
Beispiel 18Example 18
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 17 befolgt, aber anstelle von 2,3,9-Trimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan die entsprechenden Benzomorphane der Tabelle I, Beispiel 16, oder ihre optischen Isomeren verwendet, erhält man anstelle von 3,9-Dimethyl-5-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan die entsprechenden Norbenzomorphane der unten stehenden Tabelle I oder ihre optischen Isomeren.By following the procedure of Example 17, but instead of 2,3,9-trimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane, the corresponding benzomorphans of Table I, Example 16, or their optical isomers used, instead of 3,9-dimethyl-5-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane, the corresponding norbenzomorphanes in Table I below or their optical isomers are obtained.
Tabelle ITable I.
3,5-Dimethyl-9-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3,5-dimethyl-9-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
3,5-Dimethyl-9-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3,5-dimethyl-9-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
3,5,9-Triäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3,5,9-triethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
3-n-Propyl-5,9-diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3-n-propyl-5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
3-n-Butyl-5,9-diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3-n-butyl-5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
3-Methyl-5,9-diphenyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3-methyl-5,9-diphenyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
3,9-Dimethyl-5-phenyläthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3,9-dimethyl-5-phenylethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
3,9-Diäthyl-5-(p-methoxybenzyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3,9-diethyl-5- (p-methoxybenzyl) -2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
3,5-Di-i-propyl-9-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3,5-di-i-propyl-9-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
3-Methyl-5,9-dibenzyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,3-methyl-5,9-dibenzyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
3-Benzyl-5,9-diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan.3-Benzyl-5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane.
Beispiel 19Example 19
2-Cyclopropylmethyl-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan2-Cyclopropylmethyl-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane
Die folgenden Reaktanten werden kombiniert: 1,5 g 3-Methyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, 1,67 g Cyclopropyl-carbonyl-chlorid, 1,62 g Triäthylamin und 65 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wird 5 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand in 250 ml Äther aufgenommen und mit 5 %igem, wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser (50 ml von jedem) gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird, in 50 ml Äther gelöst, tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Äther gegeben, und die organische Aufschlämmung wird 5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und gerührt, abgekühlt, dann werden 3 ml Wasser zugetropft, und das Gemisch wird filtriert und der Rückstand gründlich mit frischem Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, und der Rückstand wird in 25 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt. 510 mg Produkt scheiden sich ab. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Aceton (1:1) erhält man reines 2-Cyclopropylmethyl-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan.The following reactants are combined: 1.5 g of 3-methyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane, 1.67 g of cyclopropyl carbonyl chloride, 1.62 g of triethylamine and 65 ml of methylene chloride . The mixture is stirred under reflux for 5 hours. The solvent is evaporated and the residue taken up in 250 ml of ether and washed with 5% aqueous sodium bicarbonate and water (50 ml of each). The organic solution is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue, dissolved in 50 ml of ether, is added dropwise to a stirred slurry of 1.5 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of ether, and the organic slurry is heated and stirred at reflux temperature for 5 hours, cooled, then 3 ml of water are added dropwise, and the mixture is filtered and the residue thoroughly washed with fresh ether. The combined filtrates are evaporated and the residue is dissolved in 25 ml of acetone and the solution is filtered. The filtrate is cooled. 510 mg of product are deposited. Recrystallization from methanol / acetone (1: 1) gives pure 2-cyclopropylmethyl-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane.
Beispiel 20Example 20
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 19 befolgt, aber anstelle von Cyclopropylcarbonyl-chlorid jedes der Säurechloride der unten stehenden Tabelle I verwendet, erhält man jedes der in der unten stehenden Tabelle II aufgeführten, entsprechenden 2-substit.-3,9-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane.By following the procedure of Example 19, but using any of the acid chlorides in Table I below in place of the cyclopropylcarbonyl chloride, each of the corresponding 2-substit.-3,9-dimethyl-5 listed in Table II below is obtained -n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane.
Tabelle ITable I.
Acetylchlorid,Acetyl chloride,
Propionylchlorid,Propionyl chloride,
Vinylacetylchlorid,Vinyl acetyl chloride,
Methacryloylchlorid,Methacryloyl chloride,
Allylacetylchlorid,Allylacetyl chloride,
Cyclobutylcarbonylchlorid,Cyclobutyl carbonyl chloride,
Cyclopropylacetylchlorid,Cyclopropylacetyl chloride,
3-Cyclopentenylcarbonylchlorid,3-cyclopentenylcarbonyl chloride,
(1-Cyclobutenyl)-acetylchlorid,(1-cyclobutenyl) acetyl chloride,
2-Methylcyclopropylcarbonylchlorid,2-methylcyclopropylcarbonyl chloride,
2-Methylencyclopropylcarbonylchlorid,2-methylenecyclopropylcarbonyl chloride,
3-Vinylcyclopentylcarbonylchlorid,3-vinylcyclopentylcarbonyl chloride,
2,3,3-Trimethylcyclopropenylcarbonylchlorid,2,3,3-trimethylcyclopropenylcarbonyl chloride,
2-Methylcyclopentylcarbonylchlorid,2-methylcyclopentylcarbonyl chloride,
Spiropentylcarbonylchlorid,Spiropentyl carbonyl chloride,
Spiro-(3,2)-hexan-5-carbonylchloridSpiro (3,2) hexane-5-carbonyl chloride
Tabelle IITable II
2-Äthyl-3-9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-ethyl-3-9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Propyl-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-propyl-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-(3-Butenyl)-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2- (3-butenyl) -3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-(2-Methallyl)-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2- (2-methallyl) -3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-(4-Pentenyl)-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2- (4-pentenyl) -3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Cyclobutylmethyl-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-cyclobutylmethyl-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Cyclopropyläthyl-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-cyclopropylethyl-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-(3-Cyclopentenylmethyl)-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2- (3-cyclopentenylmethyl) -3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-(1-Cyclobutenyläthyl)-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2- (1-cyclobutenylethyl) -3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-(2-Methylcyclopropylmethyl)-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2- (2-methylcyclopropylmethyl) -3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-(3-Vinylcyclopentylmethyl)-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2- (3-vinylcyclopentylmethyl) -3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-(2,2,3-Trimethylcyclopropenylmethyl)-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2- (2,2,3-trimethylcyclopropenylmethyl) -3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-(2-Methylcyclopentenylmethyl)-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2- (2-methylcyclopentenylmethyl) -3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Spiropentylmethyl-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-spiropentylmethyl-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-[Spiro-(3,2)-5-hexylmethyl]-3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan.2- [Spiro- (3,2) -5-hexylmethyl] -3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane.
Beispiel 21Example 21
Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels 19 befolgt, aber die Säurechloride der Tabelle I, Beispiel 20, verwendet und jedes der Nor-3,5,9-trisubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane der Tabelle I, Beispiel 18, oder ihre optischen Isomeren an dieFollowing the procedure of Example 19 but using the acid chlorides of Table I, Example 20 and each of the nor-3,5,9-trisubstituted-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes of Table I, Example 18 , or their optical isomers to the
Stelle von 3,9-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan setzt, werden die in der unten stehenden Tabelle I gezeigten, entsprechenden 2,3,5,9-tetrasubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane oder ihre optischen Isomeren synthetisiert.Instead of 3,9-dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane, the corresponding 2,3,5,9-tetrasubstit.-2 'shown in Table I below are used -hydroxy-6,7-benzomorphane or their optical isomers synthesized.
Tabelle ITable I.
2-Cyclopropylmethyl-3,5-dimethyl-9-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-cyclopropylmethyl-3,5-dimethyl-9-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Cyclopropylmethyl-3-methyl-5,9-di-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-cyclopropylmethyl-3-methyl-5,9-di-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Cyclopropylmethyl-3-methyl-5,9-diphenyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2-cyclopropylmethyl-3-methyl-5,9-diphenyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-(2-Methallyl)-3-methyl-5,9-di-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,2- (2-methallyl) -3-methyl-5,9-di-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane,
2-Cyclopropylmethyl-3-benzyl-5,9-diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan.2-Cyclopropylmethyl-3-benzyl-5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane.
Beispiel 22Example 22
Wenn man p-Methoxybenzyl-chlorid anstelle von Methyl-jodid in den Beispielen 1 bis 10 und danach Methyl-jodid anstelle von p-Methoxybenzoyl-chlorid in den Beispielen 11 und 12 verwendet, wird in den Beispielen 13 bis 21 das entsprechende, am Rest R[tief]3 epimere Produkt synthetisiert.If you use p-methoxybenzyl chloride instead of methyl iodide in Examples 1 to 10 and then methyl iodide instead of p-methoxybenzoyl chloride in Examples 11 and 12, in Examples 13 to 21 the corresponding, on the remainder R [deep] 3 epimeric product synthesized.
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