DE69232484T2 - HYDROISOCHINOLINDERIVATE - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hydroisochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin.The present invention relates to novel hydroisoquinoline derivatives, processes for their preparation and their use in medicine.
Das Vorhandensein von mindestens drei Gruppen von Opioidrezeptoren (mu, delta und kappa) ist jetzt weithin nachgewiesen und dokumentiert, und alle drei Gruppen sind anscheinend im zentralen und periphären Nervensystem vieler Spezies, einschließlich Menschen, vorhanden (Lord, J. A. H. et al., Nature 1977, 267, 495).The presence of at least three groups of opioid receptors (mu, delta and kappa) is now widely demonstrated and documented, and all three groups are apparently present in the central and peripheral nervous systems of many species, including humans (Lord, J. A. H. et al., Nature 1977, 267, 495).
Die Aktivierung von allen drei Opioidrezeptoruntertypen kann in Tiermodellen zu Antinociception (Antischmerzvermittlung) führen. Insbesondere die Untersuchungen mit peptidischen delta-Agonisten haben gezeigt, dass die Aktivierung des delta-Rezeptors eine Antinociception in Nagetieren und Primaten erzeugt und klinische Analgesie bei Menschen bewirken kann (Yaksh, T. L. und Onofrio, B. M., Lancet 1983, 1386). Einige Experimente legen nahe, dass diesen delta-Analgetika auch die üblichen Nebenwirkungen, die mit der mu- und kappa-Aktivierung einhergehen, fehlen (Galligan et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1984, 229, 641).Activation of all three opioid receptor subtypes can lead to antinociception in animal models. In particular, studies with peptidic delta agonists have shown that activation of the delta receptor produces antinociception in rodents and primates and can produce clinical analgesia in humans (Yaksh, T. L. and Onofrio, B. M., Lancet 1983, 1386). Some experiments suggest that these delta analgesics also lack the usual side effects associated with mu and kappa activation (Galligan et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1984, 229, 641).
WO/8900995 offenbart heterocyclische kondensierte Epoxymorphinanderivate, von denen gesagt wird, dass sie selektive delta-Antagonisten sind, und EP-A-295783 offenbart Codeinderivate, von denen gesagt wird, dass sie Analgetika sind, die vorwiegend auf delta- Rezeptoren wirken.WO/8900995 discloses heterocyclic fused epoxymorphinan derivatives which are said to be selective delta antagonists and EP-A-295783 discloses codeine derivatives which are said to be analgesics acting predominantly at delta receptors.
EP-A-485636 offenbart eine Gruppe von Indolderivaten, von denen ausgeführt ist, dass sie eine Affinität für den delta-Opioidrezeptor haben.EP-A-485636 discloses a group of indole derivatives which are stated to have an affinity for the delta opioid receptor.
GB 1436376 offenbart eine Gruppe von Decahydroisochinolinen, von denen ausgeführt ist, dass sie als Analgetika und/oder narkotische Antagonisten geeignet sind.GB 1436376 discloses a group of decahydroisoquinolines which are stated to be suitable as analgesics and/or narcotic antagonists.
Wir haben nun eine neue Klasse von kondensierten heterocyclischen Octahydroisochinolinderivaten gefunden, bei denen es sich um selektive delta-Opioidrezeptorliganden handelt, die deshalb von therapeutischem Nutzen als Analgetika sein können.We have now discovered a new class of fused heterocyclic octahydroisoquinoline derivatives that are selective delta-opioid receptor ligands and may therefore be of therapeutic use as analgesics.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung, Solvat oder Salz davon der Formel (I) bereitgestellt: According to the present invention there is provided a compound, solvate or salt thereof of formula (I):
wobeiwhere
R ein linearer oder verzweigter C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub4;&submin;&sub6;-Cycloalkylalkyl- oder C&sub3;&submin; &sub5;-Alkenylrest ist;R is a linear or branched C1-5 alkyl, C3-7 cycloalkyl, C4-6 cycloalkylalkyl or C3-7 cycloalkyl. 5 -alkenyl;
R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, vorzugsweise eine Methoxygruppe, oder ein Halogenatom sind;R₁ and R₂, which may be the same or different, are each a hydrogen atom, a hydroxy group, a C₁₋₃-alkoxy group, preferably a methoxy group, or a halogen atom;
R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, vorzugsweise eine Methoxygruppe, ist;R₃ is a hydrogen atom, a hydroxy group or a C₁₋₃-alkoxy group, preferably a methoxy group;
"Het" eine Indolo-, N-Methylindolo-, Benzofuro- oder Benzothienogruppe ist;"Het" is an indolo, N-methylindolo, benzofuro or benzothieno group;
R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, CF&sub3;, eine Cyanogruppe, ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonylrest; NH&sub2;, ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylaminorest, eine Hydroxygruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, vorzugsweise eine Methoxygruppe ist;R4 and R5, which may be the same or different, are each a hydrogen atom, a C1-3 alkyl group, preferably a methyl group, a halogen atom, a nitro group, CF3, a cyano group, a C1-3 alkoxycarbonyl group, NH2, a C1-3 alkylcarbonylamino group, a hydroxy group or a C1-3 alkoxy group, preferably a methoxy group;
mit der Maßgabe, dassprovided that
wenn R&sub3; und die Phenylgruppe in trans-Position vorliegen und einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine meta-Hydroxygruppe oder ein meta-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest ist, und einer der Reste R&sub4; und R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe ist, dann "Het" keine substituierte oder unsubstituierte kondensierte 2,3-g-Indolgruppe ist.when R₃ and the phenyl group are in the trans position and one of R₁ and R₂ is a meta-hydroxy group or a meta-C₁₋₃-alkoxy group and one of R₄ and R₅ is a hydrogen atom, a C₁₋₃-alkyl group, a halogen atom or a nitro group, then "Het" is not a substituted or unsubstituted condensed 2,3-g-indole group.
Beispiele für R sind die Methyl-, Ethyl-, Cyclopropylmethyl- und Propylgruppe.Examples of R are methyl, ethyl, cyclopropylmethyl and propyl.
Beispiele für R&sub1; und R&sub2; sind ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- und eine Methoxygruppe an allen Positionen des aromatischen Ringes.Examples of R₁ and R₂ are a hydrogen atom, a hydroxy and a methoxy group at all positions of the aromatic ring.
Beispiele für R&sub4; und R&sub5; sind ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe.Examples of R₄ and R₅ are a hydrogen atom, a methyl group, ethyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy group or a methoxy group.
Die Verbindung der Formel (I) oder deren Salze oder Solvate liegen vorzugsweise in einer pharmazeutisch verträglichen oder im Wesentlichen reinen Form vor. Mit der pharmazeutisch verträglichen Form meint man unter anderem einen pharmazeutisch verträglichen Reinheitsgrad, wobei normale pharmazeutische Zusätze, wie Verdünnungsmittel und Träger ausgenommen und keinerlei Material, das in normalen Dosierungsspiegeln als toxisch erachtet wird, eingeschlossen ist.The compound of formula (I) or its salts or solvates are preferably in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form. By pharmaceutically acceptable form is meant, inter alia, a pharmaceutically acceptable degree of purity, wherein normal pharmaceutical additives, such as Excludes diluents and carriers and does not include any material considered toxic at normal dosage levels.
Eine im Wesentlichen reine Form wird im Allgemeinen mindestens 50% (ausgenommen normale pharmazeutische Zusätze), vorzugsweise 75%, stärker bevorzugt 90% und noch stärker bevorzugt 95% der Verbindung der Formel (I) oder deren Salz oder Solvat enthalten.A substantially pure form will generally contain at least 50% (excluding normal pharmaceutical additives), preferably 75%, more preferably 90% and even more preferably 95% of the compound of formula (I) or its salt or solvate.
Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form, einschließlich einer solchen Form in einem Arzneimittel. In dem Falle von Salzen oder Solvaten dürfen die zusätzlichen Ionen- und Lösungsmitteleinheiten ebenfalls nicht toxisch sein.A preferred pharmaceutically acceptable form is the crystalline form, including such a form in a pharmaceutical composition. In the case of salts or solvates, the additional ionic and solvent moieties must also be non-toxic.
Zu Beispielen der pharmazeutisch verträglichen Salzes einer Verbindung der Formel (I) gehören die Säureadditionssalze mit herkömmlichen pharmazeutischen Säuren, zum Beispiel Malein-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl- Citronen-, Milch-, Mandel-, Wein-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin- und Methansulfonsäure.Examples of pharmaceutically acceptable salts of a compound of formula (I) include the acid addition salts with conventional pharmaceutical acids, for example, maleic, hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, acetic, fumaric, salicylic, citric, lactic, mandelic, tartaric, succinic, benzoic, ascorbic and methanesulfonic acid.
Zu Beispielen für pharmazeutisch verträglichen Solvate einer Verbindung der Formel (I) gehören die Hydrate.Examples of pharmaceutically acceptable solvates of a compound of formula (I) include the hydrates.
Die Verbindungen der Formel (I) können als cis- oder trans-Isomere vorliegen, und die Erfindung erstreckt sich sowohl auf beide dieser Formen als auch deren einzelne Enantiomere sowie Gemische davon, einschließlich der Racemate.The compounds of formula (I) may exist as cis or trans isomers, and the invention extends to both of these forms as well as their individual enantiomers and mixtures thereof, including racemates.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit; welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II): The present invention also provides a process for preparing a compound of formula (I) which comprises reacting a compound of formula (II):
wobei gleichzeitig einer der Reste X und Y eine Oxogruppe ist und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Oximinogruppe ist, und die Reste R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie für Formel (I) definiert sind,wherein simultaneously one of the radicals X and Y is an oxo group and the other is a hydrogen atom or an oximino group, and the radicals R, R₁, R₂ and R₃ are as defined for formula (I),
mit einer Verbindung der Formel (III) with a compound of formula (III)
wobei Het' eine Vorstufe von Het, wie für Formel (I) definiert, mit geöffnetem Ring ist und R&sub4; und R&sub5; wie für Formel (I) definiert sind, und gegebenenfalls das anschließende Durchführen eines oder beider der folgenden Schritt umfasst:wherein Het' is a ring-opened precursor of Het as defined for formula (I) and R₄ and R₅ are as defined for formula (I), and optionally subsequently carrying out one or both of the following steps:
a) Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I),a) converting the resulting compound of formula (I) into another compound of formula (I),
b) Bilden eines Salzes und/oder Solvats der erhaltenen Verbindung der Formel (I).b) forming a salt and/or solvate of the resulting compound of formula (I).
Beispiele des erfindungsgemäßen Verfahren sind wie folgt:Examples of the method according to the invention are as follows:
i) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der Het eine 2,3- oder 3,2- Indologruppe, 2,3- oder 3,2-N-Methylindologruppe, eine 2,3- oder 3,2-Benzofurogruppe oder 2,3- oder 3,2-Benzothienogruppe ist und R&sub1; und R&sub2; andere Reste als Hydroxygruppen sind, kann eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (IIIa): i) To prepare a compound of formula (I) in which Het is a 2,3- or 3,2-indolo group, 2,3- or 3,2-N-methylindolo group, a 2,3- or 3,2-benzofuro group or 2,3- or 3,2-benzothieno group and R₁ and R₂ are radicals other than hydroxy groups, a compound of formula (II) may be reacted with a compound of formula (IIIa):
in der X -NH-, -NMe-, -S- oder -O- ist und R&sub4; und R&sub5; wie für Formel (I) definiert sind, unter Bedingungen der Fischerkondensation umgesetzt werden.in which X is -NH-, -NMe-, -S- or -O- and R₄ and R₅ are as defined for formula (I), under Fischer condensation conditions.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der Het eine N-Methylindologruppe ist und R&sub1; und R&sub2; andere Reste als Hydroxygruppen sind, kann eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der Het eine Indologruppe ist, mit einem Methylhalogenid und einer starken Base (wie Natrium- oder Kaliumhydrid) in einem aprotischen Lösungsmittel (wie THF oder DMF) umgesetzt werden.To prepare a compound of formula (I) in which Het is an N-methylindolo group and R₁ and R₂ are groups other than hydroxy groups, a corresponding compound of formula (I) in which Het is an indolo group can be reacted with a methyl halide and a strong base (such as sodium or potassium hydride) in an aprotic solvent (such as THF or DMF).
ii) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; Hydroxygruppen sind, wird eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; Methoxygruppen sind, unter Verwendung einer Lewissäure (wie BBr&sub3;) oder konzentrierter wässriger HI oder HBr bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel 25ºC bis 110ºC, entmethyliert.ii) To prepare a compound of formula (I) in which R₁ and R₂ are hydroxy groups, a compound of formula (I) in which R₁ and R₂ are methoxy groups is demethylated using a Lewis acid (such as BBr₃) or concentrated aqueous HI or HBr at elevated temperature, for example 25°C to 110°C.
Verbindungen der Formel (II), in der X Oxo und Y ein Wasserstoffatom ist, sind bekannte Verbindungen oder sie können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden (Zimmermann, D. et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 1442).Compounds of formula (II) in which X is oxo and Y is a hydrogen atom are known compounds or they can be prepared from known compounds by known processes (Zimmermann, D. et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 1442).
Verbindungen der Formel (II), in der X ein Wasserstoffatom und Y Oxo ist, sind bekannte Verbindungen und können zum Beispiel, wie von Judd, D. B. et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 48 beschrieben, hergestellt werden.Compounds of formula (II) in which X is hydrogen and Y is oxo are known compounds and can be prepared, for example, as described by Judd, D. B. et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 48.
Alternativ können sie durch eine Robinson-Cyclisierungsreaktion zwischen einem Piperidinderivat der Formel (IV): Alternatively, they can be prepared by a Robinson cyclization reaction between a piperidine derivative of formula (IV):
in der die Reste R, R&sub1; und R&sub2; wie für Formel (I) definiert sind, und Methylvinylketon und anschließender Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak oder durch katalytische Hydrierung hergestellt werden.in which the radicals R, R₁ and R₂ are as defined for formula (I), and methyl vinyl ketone and subsequent reduction with lithium in liquid ammonia or by catalytic hydrogenation.
Alternativ können diese Verbindungen der Formel (II) aus Verbindungen der Formel (II), in der X Oxo und Y ein Wasserstoffatom ist, unter Verwendung einer 6,7- Carbonylshifttechnik nach im Fachgebieten bekannten Verfahren hergestellt werden.Alternatively, these compounds of formula (II) can be prepared from compounds of formula (II) in which X is oxo and Y is hydrogen using a 6,7-carbonyl shift technique according to methods known in the art.
Verbindungen der Formel (IV) sind bekannte Verbindungen oder sie können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden (J. C. S., Perk. Trans. I, 1989, 1187).Compounds of formula (IV) are known compounds or they can be prepared from known compounds by known methods (J. C. S., Perk. Trans. I, 1989, 1187).
Verbindungen der Formel (III) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder sie können ohne weiteres aus im Handel erhältlichen Verbindungen hergestellt werden.Compounds of formula (III) are commercially available compounds or they can be readily prepared from commercially available compounds.
Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer stereoisomeren Form vorliegen und das erfindungsgemäße Verfahren liefert Gemische davon. Die einzelnen Isomere können aus der enantiomerenreinen Zwischenverbindung der Formel (II) erhalten werden.As mentioned above, the compounds of formula (I) may exist in more than one stereoisomeric form and the process of the invention provides mixtures thereof. The individual isomers can be obtained from the enantiomerically pure intermediate of formula (II).
Die einzelnen Formen der Verbindungen der Formel (II) können voneinander durch Aufspaltung unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie Weinsäure oder O,O'-Di-p- toluoylweinsäure, getrennt werden. Alternativ würde eine asymmetrische Synthese einen Weg zu den indiviuellen Form bieten.The individual forms of the compounds of formula (II) can be separated from each other by resolution using an optically active acid such as tartaric acid or O,O'-di-p-toluoyltartaric acid. Alternatively, an asymmetric synthesis would provide a route to the individual forms.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit den geeigneten organischen oder Mineralsäuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.The compounds of formula (I) can be converted into their pharmaceutically acceptable acid addition salts by reaction with suitable organic or mineral acids.
Solvate der Verbindungen der Formel (I) können durch Kristallisieren oder Umkristalisieren aus dem geeigneten Lösungsmittel gebildet werden. Zum Beispiel können Hydrate durch Kristallisieren oder Umkristalisieren aus wässrigen Lösungen oder Lösungen in organischen, wasserhaltigen Lösungsmitteln gebildet werden.Solvates of the compounds of formula (I) can be formed by crystallization or recrystallization from the appropriate solvent. For example, hydrates can be formed by crystallization or recrystallization from aqueous solutions or solutions in organic, water-containing solvents.
Ebenso können Salze oder Solvate von Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch nicht verträglich sind, als Zwischenverbindungen bei der Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten geeignet sein. Demgemäß sind solche Salze oder Solvate ebenfalls ein Teil dieser Erfindung.Likewise, salts or solvates of compounds of formula (I) which are not pharmaceutically acceptable may be useful as intermediates in the preparation of pharmaceutically acceptable salts or solvates. Accordingly, such salts or solvates are also part of this invention.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) in Standardtest zeigt, dass sie von potentiellem therapeutischen Nutzen bei der der Schmerzbehandlung sind.The efficacy of the compounds of formula (I) in standard tests shows that they are of potential therapeutic benefit in the treatment of pain.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff bereit.Accordingly, the present invention also provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use as a therapeutic agent.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Arzneimittel bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Schmerzbehandlung bereit.The present invention also provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of pain.
Ein solches Arzneimittel und eine erfindungsgemäße Zusammensetzung können durch Mischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeigneten Träger hergestellt werden. Es kann ein Verdünnungsmittel, Bindemittel, Füllstoff, Sprengmittel, Geschmacksstoff, Färbemittel, Gleitmittel oder Konservierungsmittel in herkömmlicher Art und Weise enthalten.Such a pharmaceutical composition and a composition according to the invention can be prepared by mixing a compound according to the invention with a suitable carrier. It may contain a diluent, binder, filler, disintegrant, flavoring agent, coloring agent, lubricant or preservative in a conventional manner.
Diese herkömmlichen Excipienten können zum Beispiel wie bei der Herstellung von Zusammensetzungen bekannter Analgetika verwendet werden.These conventional excipients can be used, for example, as in the preparation of compositions of known analgesics.
Vorzugsweise liegt ein erfindungsgemäßes Arzneimittel in einer Einheitsdosierungsform und in einer für die Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin angepaßten Form vor. Zum Beispiel können solche Zubereitungen in einer Packung, die geschriebene oder gedruckte Anweisungen für die Verwendung als ein Mittel bei der Schmerzbehandlung enthält, vorliegen.Preferably, a pharmaceutical composition according to the invention is in a unit dosage form and in a form adapted for use in human and veterinary medicine. For example, such preparations may be presented in a package containing written or printed instructions for use as an agent in the treatment of pain.
Der geeignete Dosierungsbereich für eine Verbindung hängt von der zu verwendenden Verbindung und dem Zustand des Patienten ab. Er hängt unter anderem auch von der Beziehung zwischen Wirksamkeit und Absorptionsfähigkeit und der Häufigkeit sowie der Art der Verabreichung ab.The appropriate dosage range for a compound depends on the compound to be used and the patient's condition. It also depends on, among other things, the relationship between efficacy and absorbability and the frequency and route of administration.
Die erfindungsgemäße Verbindung oder Zusammensetzung kann für die Verabreichung auf jede Art formuliert werden und liegt vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform vor oder in einer Form, die sich ein Patient in einer Einzeldosis selbst verabreichen kann. Günstigerweise ist die Zusammensetzung für orale, rektale, topische, parenterale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung geeignet. Die Zubereitungen können so formuliert werden, dass der Wirkstoff langsam freigesetzt wird.The compound or composition of the invention may be formulated for administration in any manner and is preferably in a unit dosage form or in a form that a patient can self-administer in a single dose. Conveniently, the composition is suitable for oral, rectal, topical, parenteral, intravenous or intramuscular administration. The preparations may be formulated to provide slow release of the active ingredient.
Die Zusammensetzungen können zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Tütchen, Ampullen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, zubereitbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, beispielsweise Lösungen oder Suspensionen oder in Form von Zäpfchen vorliegen.The compositions may, for example, be in the form of tablets, capsules, sachets, ampoules, powders, granules, lozenges, reconstituted powders or liquid preparations, for example solutions or suspensions, or in the form of suppositories.
Die Zusammensetzungen, zum Beispiel die für orale Verabreichung geeigneten, können herkömmliche Träger enthalten, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacantha oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Laktose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel zum Tablettieren, zum Beispiel Magnesiumstearat; Sprengmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumsalz von Stärkeglykolsäure oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Abbindungsmittel, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat.The compositions, for example those suitable for oral administration, may contain conventional carriers such as binding agents, for example syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacantha or polyvinylpyrrolidone; fillers, for example lactose, sugar, maize starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; lubricants for tableting, for example magnesium stearate; disintegrants, for example starch, polyvinylpyrrolidone, sodium salt of starch glycolic acid or microcrystalline cellulose; or pharmaceutically acceptable setting agents such as sodium lauryl sulfate.
Feste Zusammensetzungen können nach herkömmlichen Verfahren zum Mischen, Füllen, Tablettieren oder dergleichen erhalten werden. Zur vollständigen Verteilung des Wirkstoffs in Zusammensetzungen, die große Mengen an Füllstoffen enthalten, können wiederholte Mischvorgänge verwendet werden. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Pastille vorliegt, kann jeder Träger, der für die Formulierung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet ist, verwendet werden. Beispiele dafür sind Magnesiumstearat, Stärke, Glukose, Laktose, Rohrzucker, Reismehl und Kreide. Tabletten können nach in der pharmazeutischen Praxis weithin bekannten Verfahren überzogen werden, insbesondere mit einem magensaftresistenten Überzug. Die Zusammensetzung kann auch in der Form einer unverdaulichen Kapsel vorliegen, zum Beispiel aus die Zusammensetzung enthaltender Gelatine, falls gewünscht mit einem Träger oder anderen Bindemitteln.Solid compositions may be obtained by conventional methods of mixing, filling, tabletting or the like. For complete distribution of the active ingredient in compositions containing large amounts of fillers, repeated mixing operations may be used. When the composition is in the form of a tablet, powder or lozenge, any carrier suitable for the formulation of solid pharmaceutical compositions may be used. Examples of these are magnesium stearate, starch, glucose, lactose, cane sugar, rice flour and chalk. Tablets may be coated by methods well known in pharmaceutical practice, in particular with an enteric coating. The composition may also be in the form of a non-digestible capsule, for example of gelatin containing the composition, if desired with a carrier or other binding agents.
Zusammensetzungen für orale Verabreichung als Flüssigkeiten können in Form von zum Beispiel Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als ein Trockenprodukt für ein Zubereiten mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung dargeboten werden. Solche Flüssigzusammensetzungen können herkömmliche Zusätze enthalten, wie Suspensionsmittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte essbare Fette; Emulgationsmittel, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, zu denen essbare Öle, zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölester, zum Beispiel Glycerinester, Ester des Propylenglykols oder Ethylalkohols, Glycerin, Wasser oder normale Kochsalzlösung gehören; Konservierungsstoffe, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und, falls erwünscht, herkömmliche Geschmacksstoffe oder Färbemittel.Compositions for oral administration as liquids may be in the form of, for example, emulsions, syrups or elixirs, or may be presented as a dry product for reconstitution with water or other suitable carriers before use. Such liquid compositions may contain conventional additives such as suspending agents, for example sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminium stearate gel, hydrogenated edible fats; emulsifying agents, for example lecithin, sorbitan monooleate or gum arabic; aqueous or non-aqueous carriers which may include edible oils, for example almond oil, fractionated coconut oil, oil esters, for example glycerol esters, esters of propylene glycol or ethyl alcohol, glycerol, water or normal saline. preservatives, for example methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid; and, if desired, conventional flavourings or colours.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch auf nicht-oralem Weg verabreicht werden. In Übereinstimmung mit üblichen pharmazeutischen Routineverfahren, können die Zusammensetzungen zum Beispiel für rektale Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Sie können auch für die Darreichung in einer injizierbaren Form in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, z. B. sterilem, pyrogenfreien Wasser oder parenteral verträglichem Öl oder einem Gemisch von Flüssigkeiten, formuliert werden. Die Flüssigkeit kann bakteriostatische Mittel, Antioxidationsmittel oder andere Konservierungsstoffe, Puffer oder gelöste Stoffe, um die Lösung isotonisch mit dem Blut zu machen, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze enthalten. Solche Formen werden in Form einer Einheitsdosis, wie zum Beispiel Ampullen oder Einmalinjektionen oder in Mehrfachdosierungsformen, wie zum Beispiel in einer Flasche, aus der die passende Dosis entnommen werden kann, oder in einer festen Form oder in Form eines Konzentrats, das zur Herstellung einer injizierbaren Formulierung verwendet werden kann, dargeboten.The compounds of the invention may also be administered by non-oral routes. In accordance with standard pharmaceutical routine procedures, the compositions may be formulated, for example, for rectal administration as suppositories. They may also be formulated for presentation in an injectable form in an aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion in a pharmaceutically acceptable liquid, e.g. sterile, pyrogen-free water or parenterally acceptable oil or a mixture of liquids. The liquid may contain bacteriostatic agents, antioxidants or other preservatives, buffers or solutes to make the solution isotonic with the blood, thickening agents, suspending agents or other pharmaceutically acceptable additives. Such forms are presented in unit dose form, such as ampoules or single-dose injections, or in multi-dose forms, such as in a bottle from which the appropriate dose can be withdrawn, or in a solid form or in the form of a concentrate that can be used to prepare an injectable formulation.
Wie vorstehend erwähnt, hängt die wirksame Dosis der Verbindung von der einzelnen, verwendeten Verbindung, dem Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab. Eine Einheitsdosis enthält im Allgemeinen 20 bis 1000 mg, vorzugsweise 30 bis 500 mg, insbesondere 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 oder 500 mg. Die Zusammensetzung kann einmal oder mehrere Male pro Tag verabreicht werden, zum Beispiel 2-, 3- oder 4-mal täglich, und die gesamte Tagesdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen liegt normalerweise in dem Bereich von 100 bis 3000 mg. Alternativ enthält die Einheitsdosis 2 bis 20 mg Wirkstoff und wird, falls erwünscht, mehrfach verabreicht, um die vorstehende Tagesdosis zu ergeben.As mentioned above, the effective dose of the compound depends on the particular compound used, the condition of the patient and the frequency and route of administration. A unit dose will generally contain 20 to 1000 mg, preferably 30 to 500 mg, especially 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 or 500 mg. The composition may be administered once or several times a day, for example 2, 3 or 4 times a day, and the total daily dose for a 70 kg adult will normally be in the range 100 to 3000 mg. Alternatively, the unit dose will contain 2 to 20 mg of active ingredient and will be administered multiple times if desired to give the above daily dose.
Es werden keine unerwünschte toxikologische Wirkungen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen erwartet, wenn sie gemäß der Erfindung verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Schmerz bei Säugern, insbesondere Menschen, bereit, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an einen Säuger, der eine solche Behandlung und/oder Vorbeugung benötigt, umfasst.No undesirable toxicological effects are expected with the compounds of the invention when administered according to the invention. The present invention also provides a method for treating and/or preventing pain in mammals, particularly humans, which comprises administering to a mammal in need of such treatment and/or prevention an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Herstellung werden in den folgenden Beispielen veranschaulicht und ihre Strukturen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.The compounds of the invention and their preparation are illustrated in the following Examples and their structures are summarized in Table 1.
Die Herstellung von neuen Zwischenverbindungen ist in den Beschreibungen veranschaulicht.The preparation of new intermediates is illustrated in the descriptions.
5,97 g (20,77 mmol) (±)-2-Ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxodecahydroisochinolin wurden in 80 ml abs. Ethanol gelöst. 8,02 g (20,77 mmol) (+)-Di- O,O'-p-toluoyl-D-weinsäure, gelöst in 80 ml abs. Ethanol, wurden zu der heißen Lösung der freien Base gegeben.5.97 g (20.77 mmol) (±)-2-ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxodecahydroisoquinoline were dissolved in 80 ml of absolute ethanol. 8.02 g (20.77 mmol) (+)-di- O,O'-p-toluoyl-D-tartaric acid dissolved in 80 ml of absolute ethanol were added to the hot solution of the free base.
Nach sanftem Erwärmen wurde die Lösung filtriert und das weniger lösliche Diastereomerensalz kristallisierte beim Stehenlassen. Das lösliche Diastereomerensalz wurde aus abs. Ethanol bis zur einer konstanten optischen Drehung umkristallisiert, wobei 5,62 g des (+)-Di-O,O'-p-toluoyl-D-tartrats erhalten wurden. Schmp. 161-163ºC.After gentle warming, the solution was filtered and the less soluble diastereomer salt crystallized on standing. The soluble diastereomer salt was recrystallized from absolute ethanol to a constant optical rotation to give 5.62 g of (+)-di-O,O'-p-toluoyl-D-tartrate. M.P. 161-163°C.
C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub3;NO&sub1;&sub0;C38 H43 NO10
Elementaranalyse: ber. C 67,74; H 6,43; N 2,08Elemental analysis: calc. C 67.74; H 6.43; N 2.08
gef. C 67,30; H 6,47; N 2,03.found C 67.30; H 6.47; N 2.03.
[α]D²&sup0; = +57,42 (c = 2 in MeOH)[α]D²⁰ = +57.42 (c = 2 in MeOH)
Das Tartratsalz wurde in die freie Base überführt, indem es in 5%iger NaOH-Lösung gelöst wurde, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft wurde, wobei 2,3 g der Titelverbindung (77% des theoretischen Werts) erhalten wurden.The tartrate salt was converted to the free base by dissolving it in 5% NaOH solution, extracting with CH2Cl2 and evaporating the solvent under vacuum to give 2.3 g of the title compound (77% of theoretical).
[α]D²&sup0; = -83,85 (c = 2 in CHCl&sub3;)[α]D²⁰ = -83.85 (c = 2 in CHCl3 )
Die IR-und NMR-Spektren waren mit denen für das Racemat erhaltenen identisch.The IR and NMR spectra were identical to those obtained for the racemate.
Die aus der ersten Kristallisation erhaltenen Mutterlaugen aus Beschreibung 1 wurden unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5%iger NaOH- Lösung behandelt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, wobei 2,75 g (9,6 mmol) der angereicherten freien Base erhalten wurden, die in 45 ml abs. Ethanol gelöst wurden. 3,78 g (9,6 mmol) (-)-Di-O,O'-p-toluoyl-L-weinsäure, gelöst in 45 ml abs. Ethanol, wurden zu der heißen Lösung der freien Base gegeben und das Diastereomerensalz kristallisierte beim Stehenlassen. Das Salz wurde aus abs. Ethanol bis zur einer konstanten optischen Drehung umkristallisiert, wobei 5,82 g des (-)-Di-O,O'-p-toluoyl-L-tartrats erhalten wurden. Schmp. 162-163ºCThe mother liquors obtained from the first crystallization from Description 1 were evaporated to dryness under vacuum. The residue was treated with 5% NaOH solution and extracted with CH2Cl2 to give 2.75 g (9.6 mmol) of the enriched free base, which was dissolved in 45 mL of abs. ethanol. 3.78 g (9.6 mmol) of (-)-di-O,O'-p-toluoyl-L-tartaric acid dissolved in 45 mL of abs. ethanol were added to the hot free base solution and the diastereomeric salt crystallized on standing. The salt was recrystallized from abs. ethanol to a constant optical rotation to give 5.82 g of the (-)-di-O,O'-p-toluoyl-L-tartrate. Melting point 162-163ºC
C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub3;NO&sub1;&sub0;C38 H43 NO10
Elementaranalyse: ber. C 67,74; H 6,43; N 2,08Elemental analysis: calc. C 67.74; H 6.43; N 2.08
gef. C 67,42; H 6,41; N 2,05.found C 67.42; H 6.41; N 2.05.
[α]D²&sup0; = -55,36 (c = 2 in MeOH)[α]D²⁰ = -55.36 (c = 2 in MeOH)
Das Tartratsalz wurde in die freie Base überführt, indem es in 5%iger NaOH-Lösung gelöst wurde, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft wurde, wobei 2,4 g der Titelverbindung (80% des theoretischen Werts) erhalten wurden.The tartrate salt was converted to the free base by dissolving it in 5% NaOH solution, extracting with CH2Cl2 and evaporating the solvent under vacuum to give 2.4 g of the title compound (80% of theoretical).
[α]D²&sup0; = +82,20 (c = 2 in CHCl&sub3;)[α]D²⁰ = +82.20 (c = 2 in CHCl3 )
Die IR-und NMR-Spektren waren mit denen für das Racemat erhaltenen identisch.The IR and NMR spectra were identical to those obtained for the racemate.
250 mg (0,72 mmol) 4aα-(3-Methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aα-octahydroindolo- [2,3-g]isochinolin wurden mit 0,4 ml (4,32 mmol) Bortrifluorid in trockenem Chloroform umgesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung in 15 g Eis, das 1,5 ml konzentrierte NH&sub4;OH-Lösung enthielt, gegossen und 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und gesammelt. Das Filtrat wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, unter Vakuum eingedampft und mit dem Niederschlag vereinigt. Der feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 86 : 10 : 0,6 gereinigt, wobei 180 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 200-207ºC4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aα-octahydroindolo- [2,3-g]isoquinoline (250 mg, 0.72 mmol) was treated with boron trifluoride (0.4 mL, 4.32 mmol) in dry chloroform. After 30 min, the solution was poured into 15 g of ice containing 1.5 mL of concentrated NH4OH solution and stirred for 30 min. The precipitate was filtered and collected. The filtrate was extracted with CH2Cl2, dried over sodium sulfate, evaporated under vacuum and combined with the precipitate. The solid residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with a mixture of CH2Cl2/MeOH/conc. NH₄OH, 86:10:0.6 to give 180 mg of the title compound. M.P. = 200-207ºC
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;OC22 H24 N2 O
Elementaranalyse: ber. C 79,48; H 7,28; N 8,43Elemental analysis: calc. C 79.48; H 7.28; N 8.43
gef. C 79,09; H 7,11; N 8,21.found C 79.09; H 7.11; N 8.21.
IR (KBr): 3400, 3280, 2900, 1595, 1470 cm&supmin;¹IR (KBr): 3400, 3280, 2900, 1595, 1470 cm⁻¹
500 mg (1,83 mmol) 2-Methyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aα-6-oxodecahydroisochinolin und 396 mg (2,74 mmol) Phenylhydrazin wurden in Methanol, das mit HCl gesättigt war, umgesetzt. Die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst umd mit einem Überschuss 1 N Natriumhydroxidlösung behandelt, dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft.500 mg (1.83 mmol) of 2-methyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aα-6-oxodecahydroisoquinoline and 396 mg (2.74 mmol) of phenylhydrazine were reacted in methanol saturated with HCl. The solution was refluxed under a nitrogen atmosphere for 3 hours and then cooled to room temperature. The reaction mixture was evaporated under vacuum, the residue was dissolved in ethyl acetate and treated with an excess of 1 N sodium hydroxide solution, then the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried over sodium sulfate and evaporated under vacuum.
Nach dem Aufarbeiten wurde der feste Rückstand durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 100 : 3 : 0,3 gereinigt, wobei 250 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 202- 206ºCAfter workup, the solid residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with a mixture of CH₂Cl₂/MeOH/conc. NH₄OH, 100:3:0.3 to give 250 mg of the title compound. mp = 202- 206°C
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;OC23 H26 N2 O
Elementaranalyse: ber. C 79,73; H 7,56; N 8,09Elemental analysis: calc. C 79.73; H 7.56; N 8.09
gef. C 79,50; H 7,31; N 7,88.found C 79.50; H 7.31; N 7.88.
IR (KBr): 3400, 3120, 2790, 1600, 1580 cm&supmin;¹IR (KBr): 3400, 3120, 2790, 1600, 1580 cm⁻¹
NMR (CD&sub3;OD): δ 7,3-6,65 (m, 8H); 3,67 (s, 3H); 3,33 (m, 1H); 3,03 (m, 1H); 2,88 (m, 1H);NMR (CD3 OD): ? 7.3-6.65 (m, 8H); 3.67 (s, 3H); 3.33 (m, 1H); 3.03 (m, 1H); 2.88 (m, 1H);
300 MHz 2,73 (m, 1H); 2,59 (m, 1H); 2,51 (m, 1H); 2,40-2,20 (m, 7H); 1,63 (m, 1H).300MHz 2.73 (m, 1H); 2.59 (m, 1H); 2.51 (m, 1H); 2.40-2.20 (m, 7H); 1.63 (m, 1H).
873 mg (6,31 mmol) Kaliumcarbonat und 798 mg (4,42 mmol) 1-Phenyl-5-chlorotetrazol wurden unter einer Stickstoffatomosphäre bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 1,4 g (4,21 mmol) 2-Methyl-4aα-(3-hydroxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo- [2,3-g]isochinolin in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 70ºC erhitzt, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft, der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 86 : 10 : 0,6 gereinigt, wobei 1,0 g 2-Methyl-4aα-[3-[(1- phenyl-tetrazol-5-yl))oxy]phenyl]-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin erhalten wurde. Schmp. = 110-115ºCPotassium carbonate (873 mg, 6.31 mmol) and 1-phenyl-5-chlorotetrazole (798 mg, 4.42 mmol) were added to a solution of 2-methyl-4aα-(3-hydroxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isoquinoline (1.4 g, 4.21 mmol) in dimethylformamide (20 mL) under a nitrogen atmosphere at room temperature. The reaction mixture was heated to 70°C overnight, the solvent was evaporated under vacuum, the residue was taken up in H₂O and extracted with EtOAc. The combined extracts were dried over Na₂SO₄ and evaporated to dryness under vacuum. The crude product was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with a mixture of CH2Cl2/MeOH/conc. NH4OH, 86:10:0.6 to give 1.0 g of 2-methyl-4aα-[3-[(1- phenyl-tetrazol-5-yl))oxy]phenyl]-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isoquinoline. mp = 110-115 °C
C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub6;OC29 H28 N6 O
Elementaranalyse: ber. C 73,08; H 5,92; N 17,64Elemental analysis: calc. C 73.08; H 5.92; N 17.64
gef. C 71,68; H 5,97; N 17,21.found C 71.68; H 5.97; N 17.21.
IR (KBr): 3400, 3200, 3080, 1600, 1590, 1500, 1490 cm&supmin;¹IR (KBr): 3400, 3200, 3080, 1600, 1590, 1500, 1490 cm⁻¹
NMR (CDCl&sub3;): δ 7,8-6,9 (m, 13H); 3,1-2,0 (m, 11H); 2,35 (s, 3H). 80 MHzNMR (CDCl3 ): ? 7.8-6.9 (m, 13H); 3.1-2.0 (m, 11H); 2.35 (s, 3H). 80MHz
Diese Zwischenverbindung wurde in 35 ml Eisessig gelöst und bei 60ºC in einer Parr- Apparatur in Gegenwart einer katalytischen Menge an 10%igem Pd auf Aktivkohle bei 60 ps hydriert i, bis die theoretische Menge an H&sub2; verbraucht war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen, mit einem Überschuss an 40%iger NaOH auf einen basischen pH-Wert gebracht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 90 : 8 : 0,5 gereinigt, wobei 100 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 221-223ºCThis intermediate was dissolved in 35 mL of glacial acetic acid and hydrogenated at 60 °C in a Parr apparatus in the presence of a catalytic amount of 10% Pd on charcoal at 60 ps until the theoretical amount of H2 was consumed. The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was taken up in H2O, brought to basic pH with an excess of 40% NaOH and extracted with EtOAc. The combined extracts were dried over Na2SO4 and evaporated to dryness under vacuum. The crude product was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with a mixture of CH2Cl2/MeOH/conc. NH₄OH, 90:8:0.5 to give 100 mg of the title compound. Mp = 221-223ºC
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;C22 H24 N2
IR (KBr): 3200, 2940, 1470, 1455, 1280 cm&supmin;¹IR (KBr): 3200, 2940, 1470, 1455, 1280 cm⁻¹
NMR (CDCl&sub3;): δ 7,7 (breites s, 1H); 7,45-6,85 (m, 9H); 3,0-1,9 (m, 11H), 2,35 (s, 3H). 80 MHzNMR (CDCl3 ): ? 7.7 (wide s, 1H); 7.45-6.85 (m, 9H); 3.0-1.9 (m, 11H), 2.35 (s, 3H). 80MHz
900 mg (2,59 mmol) 2-Methyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydrobenzofuro[2,3-g]isochinolin wurden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 1,47 ml (15,5 mmol) Bortribromid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 86 : 10 : 0,6 gereinigt, wobei 550 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 258- 261ºC900 mg (2.59 mmol) of 2-methyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydrobenzofuro[2,3-g]isoquinoline was treated with 1.47 mL (15.5 mmol) of boron tribromide as described in Example 1. The crude product was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with a mixture of CH2Cl2/MeOH/conc. NH4OH, 86:10:0.6 to give 550 mg of the title compound. mp = 258-261 °C
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;NO&sub2;C22 H23 NO2
Elementaranalyse: ber. C 79,25; H 6,95; N 4,20Elemental analysis: calc. C 79.25; H 6.95; N4.20
gef. C 76,81; H 6,86; N 4,05.found C 76.81; H 6.86; N 4.05.
IR (KBr): 3440, 2910, 1590, 1450, 1240, 1230 cm&supmin;¹IR (KBr): 3440, 2910, 1590, 1450, 1240, 1230 cm⁻¹
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,1 (s, 1H); 7,5-6,4 (m, 8H); 3,5-2,1 (m, 11H); 2,35 (s, 3H). 80 MHzNMR (DMSO-d6 ): ? 9.1 (s, 1H); 7.5-6.4 (m, 8H); 3.5-2.1 (m, 11H); 2.35 (s, 3H). 80MHz
3,90 g (26,8 mmol) O-Phenylhydroxylamin-Hydrochlorid und 3,28 ml (50,64 mmol) Methansulfonsäure wurden zur einer Löusng aus 3,92 g (12,66 mmol) 2-Methyl-4aα-(3- methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxo-decahydroisochinolin-Hydrochlorid in 240 ml absolutem Ethanol gegeben und unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingedampft; der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen, mit einem Überschuss an 20%iger NaOH auf einen basischen pH-Wert gebracht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 94,5 : 5 : 0,5 gereinigt, wobei 1,2 g der freien Base erhalten wurden, die in Aceton aufgenommen wurden und mit HCl/Et&sub2;O auf einen sauren pH-Wert gebracht wurden. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 900 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 246-248ºC3.90 g (26.8 mmol) of O-phenylhydroxylamine hydrochloride and 3.28 mL (50.64 mmol) of methanesulfonic acid were added to a solution of 3.92 g (12.66 mmol) of 2-methyl-4aα-(3- methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxo-decahydroisoquinoline hydrochloride in 240 mL of absolute ethanol and heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was evaporated under vacuum; the residue was taken up in H₂O, brought to a basic pH with an excess of 20% NaOH and extracted with EtOAc. The combined extracts were dried over Na₂SO₄. dried and evaporated to dryness under vacuum. The solid residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with a mixture of CH2Cl2/MeOH/conc. NH4OH, 94.5:5:0.5 to give 1.2 g of the free base which was taken up in acetone and brought to acidic pH with HCl/Et2O. The precipitate was filtered, washed and dried to give 900 mg of the title compound. mp = 246-248 °C
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;NO&sub2;·HClC23 H25 NO2 HCl
Elementaranalyse: ber. C 71,95; H 6,83; N 3,65; Cl 9,24Elemental analysis: calc. C 71.95; H 6.83; N 3.65; Cl 9.24
gef. C 69,22; H 6,59; N 3,53; Cl 10,10.found C 69.22; H 6.59; N 3.53; Cl 10.10.
IR (KBr): 3430, 2400, 1600, 1580, 1450 cm&supmin;¹IR (KBr): 3430, 2400, 1600, 1580, 1450 cm⁻¹
MS (E. I.)(freie Base): 347 (M&spplus;); 203.MS (E.I.)(free base): 347 (M+); 203.
NMR (CDCl&sub3;) (freie Base): δ 7,3-6,5 (m, 8H); 3,53 (s, 3H); 3,15 (d, 1H); 2,8-2,75 (m, 4H);NMR (CDCl3 ) (free base): ? 7.3-6.5 (m, 8H); 3.53 (s, 3H); 3.15 (d, 1H); 2.8-2.75 (m, 4H);
300 MHz 2,65 (d, 1H); 2,35-2,15 (m, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,35 (m, 2H).300MHz 2.65 (d, 1H); 2.35-2.15 (m, 3H); 2.25 (s, 3H); 1.35 (m, 2H).
900 mg (3,22 mmol) 2-Methyl-4aα-phenyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxo-decahydroisochinolin-Hydrochlorid und 562 mg (3,22 mmol) 4-Methoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid wurden, wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet.900 mg (3.22 mmol) 2-methyl-4aα-phenyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxo-decahydroisoquinoline hydrochloride and 562 mg (3.22 mmol) 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride were reacted and worked up as described in Example 2.
Der feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 93 : 7 : 0,5 gereinigt, wobei 600 mg der reinen freien Base erhalten wurden, die aus AcOEt kristallisiert wurden. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 400 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 201-203ºCThe solid residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with a mixture of CH2Cl2/MeOH/conc. NH4OH, 93:7:0.5 to give 600 mg of the pure free base which was crystallized from AcOEt. The precipitate was filtered, washed and dried to give 400 mg of the title compound. mp = 201-203°C
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;OC23 H26 N2 O
IR (KBr): 3410, 2930, 1625, 1595, 1465 cm&supmin;¹IR (KBr): 3410, 2930, 1625, 1595, 1465 cm⁻¹
Elementaranalyse: ber. C 79,73; H 7,56; N 8,09Elemental analysis: calc. C 79.73; H 7.56; N 8.09
gef. C 79,74; H 7,58; N 8,05.found C 79.74; H 7.58; N 8.05.
1,6 g (4,6 mmol) 2-Methyl-4aα-phenyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo- [2,3-g]isochinolin wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 2,6 ml (27,6 mmol) Bortribromid umgesetzt. Der feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 87 : 13 : 0,8 gereinigt. Das Produkt wurde in MeOH gelöst und mit HCl/Et&sub2;O auf einen sauren pH-Wert gebracht. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 200 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. => 300ºC2-Methyl-4aα-phenyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo- [2,3-g]isoquinoline (1.6 g, 4.6 mmol) was treated with boron tribromide (2.6 mL, 27.6 mmol) as described in Example 1. The solid residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with a mixture of CH2Cl2/MeOH/conc. NH4OH, 87:13:0.8. The product was dissolved in MeOH and brought to acidic pH with HCl/Et2O. The precipitate was filtered, washed and dried to give 200 mg of the title compound. mp => 300°C
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O·HClC22 H24 N2 O·HCl
IR (KBr): 3470, 3250, 2940, 1630, 1595 cm&supmin;¹IR (KBr): 3470, 3250, 2940, 1630, 1595 cm⁻¹
Elementaranalyse: ber. C 71,63; H 6,83; N 7,59; Cl 9,61Elemental analysis: calc. C 71.63; H 6.83; N 7.59; Cl 9.61
gef. C 66,73; H 6,32; N 7,01; Cl 8,98.found C 66.73; H 6.32; N 7.01; Cl 8.98.
4,0 g (12,91 mmol) 2-Methyl-4aα-(2-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxodecahydroisochinolin-Hydrochlorid und 2,8 g (19,37 mmol) Phenylhydrazin-Hydrochlorid wurden, wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Der feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 86 : 10 : 0,6 gereinigt, wobei 3,0 g der freien Base erhalten wurden, die im MeOH aufgenommen und mit HCl/Et&sub2;O auf einen sauren pH-Wert gebracht wurden. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 2,3 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 284-286ºC4.0 g (12.91 mmol) of 2-methyl-4aα-(2-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxodecahydroisoquinoline hydrochloride and 2.8 g (19.37 mmol) of phenylhydrazine hydrochloride were reacted and worked up as described in Example 2. The solid residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with a mixture of CH2Cl2/MeOH/conc. NH4OH, 86:10:0.6 to give 3.0 g of the free base, which was taken up in MeOH and brought to acidic pH with HCl/Et2O. The precipitate was filtered, washed and dried to give 2.3 g of the title compound. M.P. = 284-286ºC
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O·HClC23 H26 N2 O·HCl
Elementaranalyse: ber. C 72,14; H 7,11; N 7,32; Cl 9,26Elemental analysis: calc. C 72.14; H 7.11; N 7.32; Cl 9.26
gef. C 72,18; H 7,10; N 7,30; Cl 9,21.found C 72.18; H 7.10; N 7.30; Cl 9.21.
IR (KBr): 3420, 3150, 1600, 1465, 1235, 1020 cm&supmin;¹IR (KBr): 3420, 3150, 1600, 1465, 1235, 1020 cm⁻¹
NMR (CDCl&sub3;) (freie Base): δ 7,7-6,6 (m, 9H); 3,85 (s, 3H); 3,2-2,5 (m, 9H); 2,35 (s, 3H); 80 MHz 2,0-1,75 (m, 2H).NMR (CDCl3 ) (free base): ? 7.7-6.6 (m, 9H); 3.85 (s, 3H); 3.2-2.5 (m, 9H); 2.35 (s, 3H); 80MHz 2.0-1.75 (m, 2H).
900 mg (2,60 mmol) 2-Methyl-4aα-(2-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 1,5 ml (15,6 mmol) Bortribromid umgesetzt. Der feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 79 : 15 : 1 gereinigt, wobei 640 mg der freien Base erhalten wurden, die in einem 4 : 1-Gemisch aus Aceton/Methanol aufgenommen und mit HCl/Et&sub2;O auf einen sauren pH-Wert gebracht wurden. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 545 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. => 300ºC900 mg (2.60 mmol) of 2-methyl-4aα-(2-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isoquinoline was treated with 1.5 mL (15.6 mmol) of boron tribromide as described in Example 1. The solid residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with a mixture of CH2Cl2/MeOH/conc. NH4OH, 79:15:1 to give 640 mg of the free base, which was taken up in a 4:1 mixture of acetone/methanol and brought to acidic pH with HCl/Et2O. The precipitate was filtered, washed and dried to give 545 mg of the title compound. Mp => 300ºC
C&sub2;2H&sub2;&sub4;N&sub2;O·HClC22H24N2O·HCl
Elementaranalyse: ber. C 71,63; H 6,83; N 7,59; Cl 9,61Elemental analysis: calc. C 71.63; H 6.83; N 7.59; Cl 9.61
gef. C 70,95; H 6,83; N 7,39; Cl 9,43.found C 70.95; H 6.83; N 7.39; Cl 9.43.
IR (KBr): 3220, 3140, 1600, 1465, 1440, 1240 cm&supmin;¹IR (KBr): 3220, 3140, 1600, 1465, 1440, 1240 cm⁻¹
4,7 ml Methansulfonsäure wurde zu einem Gemisch aus 1,0 g (3,1 mmol) 2-Methyl- 4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxo-decahydroisochinolin und 1,15 g (9,6 mmol) 2-Aminobenzaldehyd in 32 ml absolutem Ethanol gegeben. Die Lösung wurde 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft.4.7 mL of methanesulfonic acid was added to a mixture of 1.0 g (3.1 mmol) of 2-methyl- 4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxo-decahydroisoquinoline and 1.15 g (9.6 mmol) of 2-aminobenzaldehyde in 32 mL of absolute ethanol. The solution was heated to reflux for 14 h and the solvent was evaporated under vacuum.
Der Rückstand wurde in gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und AcOEt aufgenommen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 92 : 8 : 0,7 gereinigt, wobei 410 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 159-162ºCThe residue was taken up in saturated NaHCO3 solution and AcOEt. The organic layer was dried over Na2SO4 and evaporated in vacuo. The solid residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with a mixture of CH2Cl2/MeOH/conc. NH4OH, 92:8:0.7 to give 410 mg of the title compound. mp = 159-162°C
C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub2;OC24 H26 N2 O
IR (KBr): 2940, 2920, 1600, 1580, 1250 cm&supmin;¹IR (KBr): 2940, 2920, 1600, 1580, 1250 cm⁻¹
Elementaraalyse: ber. C 80,41; H 7,31; N 7,82Elemental analysis: calc. C 80.41; H 7.31; N 7.82
gef. C 79,50; H 7,30; N 7,49.found C 79.50; H 7.30; N 7.49.
410 mg (1,14 mmol) 2-Methyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,12,12aβ-octahydrochino[2,3-g]isochinolin wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 0,7 ml (6,84 mmol) Bortribromid umgesetzt. Das feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 79 : 15 : 2 gereinigt, wobei 200 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 275ºC Zers.2-Methyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,12,12aβ-octahydroquino[2,3-g]isoquinoline (410 mg, 1.14 mmol) was treated with boron tribromide (0.7 mL, 6.84 mmol) as described in Example 1. The solid residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with a mixture of CH2Cl2/MeOH/conc. NH4OH, 79:15:2 to give 200 mg of the title compound. mp = 275 °C dec.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;OC23 H24 N2 O
IR (KBr): 2920, 2795, 1615, 1580, 1490, 1240 cm&supmin;¹IR (KBr): 2920, 2795, 1615, 1580, 1490, 1240 cm⁻¹
Elementaranalyse: ber. C 80,20; H 7,02; N 8,13Elemental analysis: calc. C 80.20; H 7.02; N 8.13
gef. C 80,06; H 7,10; N 8,06.found C 80.06; H 7.10; N 8.06.
680 mg (1,89 mmol) 2-Ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin, 85 mg (2,0 mmol) 60-65%iges NaH und 360 mg (2,0 mmol) Benzylbromid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC in Dimethylformamid umgesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, dann wurden tropfenweise 0,04 ml (0,65 mmol) Methyliodid zugegeben und das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 40 Minuten wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.680 mg (1.89 mmol) of 2-ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isoquinoline, 85 mg (2.0 mmol) of 60-65% NaH and 360 mg (2.0 mmol) of benzyl bromide were reacted in dimethylformamide under a nitrogen atmosphere at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 1 h, then 0.04 mL (0.65 mmol) of methyl iodide was added dropwise and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 40 min, the solvent was evaporated under vacuum and the residue was taken up in H₂O and extracted with CH₂Cl₂. The combined extracts were dried over Na₂SO₄ and evaporated to dryness under vacuum.
Nach dem Aufarbeiten wurde das Produkt aus einem Gemisch aus Methanol/Aceton kristallisiert, wobei 860 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 283-288ºCAfter workup, the product was crystallized from a mixture of methanol/acetone to give 860 mg of the title compound. Mp = 283-288ºC
C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;OC31 H34 N2 O
860 mg (1,0 mmol) 2-Ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ- octahydroindolo[2,3-g]isochinolin wurden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 1,0 ml (11,4 mmol) Bortribromid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit heißem Methanol verrieben, filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 380 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 260-262ºC.2-Ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ- octahydroindolo[2,3-g]isoquinoline (860 mg, 1.0 mmol) was treated with boron tribromide (1.0 mL, 11.4 mmol) as described in Example 1. The crude product was triturated with hot methanol, filtered, washed and dried to give 380 mg of the title compound. M.p. = 260-262°C.
C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;OC30 H32 N2 O
IR (KBr): 3020, 2940, 1580, 1470, 1235 cm&supmin;¹IR (KBr): 3020, 2940, 1580, 1470, 1235 cm⁻¹
Elementaranalyse: ber. C 82,53; H 7,30; N 6,42Elemental analysis: calc. C 82.53; H 7.30; N 6.42
gef. C 81,99; H 7,35; N 6,29.found. C 81.99; H 7.35; N 6.29.
545 mg (1,51 mmol) 2-Ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin, 60 mg (1,6 mmol) 60-65%iges NaH und 181 mg (1,6 mmol) Ethylbromid wurden, wie in Referenzbeispiel 3 beschrieben, umgesetzt.545 mg (1.51 mmol) of 2-ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isoquinoline, 60 mg (1.6 mmol) of 60-65% NaH and 181 mg (1.6 mmol) of ethyl bromide were reacted as described in Reference Example 3.
Nach dem Aufarbeiten wurde das Rohprodukt aus einem Gemisch aus Methanol/Aceton kristallisiert, wobei 620 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 277- 281ºCAfter workup, the crude product was crystallized from a mixture of methanol/acetone to give 620 mg of the title compound. Mp. = 277- 281ºC
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;OC26 H32 N2 O
620 mg (1,6 mmol) 2,6-Diethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 0,9 ml (9,6 mmol) Bortribromid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit heißem Methanol verrieben, filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 250 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 259-262ºC.620 mg (1.6 mmol) of 2,6-diethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isoquinoline was treated with 0.9 mL (9.6 mmol) of boron tribromide as described in Example 1. The crude product was triturated with hot methanol, filtered, washed and dried to give 250 mg of the title compound. M.p. = 259-262°C.
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;OC25 H30 N2 O
IR (KBr): 2980, 2920, 1610, 1580, 1455, 1350 cm&supmin;¹ Tabelle I IR (KBr): 2980, 2920, 1610, 1580, 1455, 1350 cm⁻¹ Table I
Die Radiorezeptorbindung an delta-, mu- und kappa-Bindungsstellen wird an frischen Homogenisaten aus Meerschweinchengehirnen nach Kosterlitz (1981) durchgeführt. Das gesamte Gehirn ohne Cerebellum wird in 50 mM Tris-Puffer homogenisiert und bei 49000 · g 10 Minuten zentrifugiert.Radioreceptor binding to delta, mu and kappa binding sites is carried out on fresh homogenates from guinea pig brains according to Kosterlitz (1981). The whole brain without cerebellum is homogenized in 50 mM Tris buffer and centrifuged at 49000 g for 10 minutes.
Das Pellet wird dann in dem gleichen Puffer erneut suspendiert, bei 37ºC 45 Minuten inkubiert und erneut zentrifugiert.The pellet is then resuspended in the same buffer, incubated at 37ºC for 45 minutes and centrifuged again.
Für den Bindungstest werden 1,9 ml des Endhomogenisats (1 : 100 in Tris, pH 7,4, 0ºC) verwendet.For the binding test, 1.9 ml of the final homogenate (1:100 in Tris, pH 7.4, 0ºC) is used.
Für die Bindungsexperimente wird ³H-DADLE ([D-Ala2, D-Leu5]enkephalin), das an mu- und delta-Bindungsstellen bindet, in Gegenwart von 3 nM nicht markiertem DAGO ([D-Ala2, MePhe4, Gly-ol5]enkephalin) zur Verhinderung der mu-Bindung verwendet. In den Bindungstests zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird eine Konzentration des Radioliganden verwendet, die nahe am KD-Wert liegt. Die nichtspezifische Bindung wird durch Zugabe von Mr2266, 2,5 uM, bestimmt. Die Röhrchen werden 40 Minuten bei 25ºC inkubiert, und gebundener Ligand wird von freiem durch Filtrieren durch Whatman GF-G-Filter abgetrennt. Der Spiegel an gebundener Radioaktivität auf dem Filter wird nach Auflösen in "Filtercount" durch Flüssigszintillation gemessen. Die Gleichgewichtsdissoziationskonstante (KD) und die maximale Bindungskapazität (Bmax) werden aus der Analyse der Sättigungskurven bestimmt, während die Inhibitionskonstante (Ki) aus der Analyse der Konkurrenzexperimente bestimmt wird (Hill 1910; Scatchard 1949; Cheng und Prusoff 1973; Gillan et al. 1980).For the binding experiments, 3H-DADLE ([D-Ala2, D-Leu5]enkephalin), which binds to mu and delta binding sites, is used in the presence of 3 nM unlabeled DAGO ([D-Ala2, MePhe4, Gly-ol5]enkephalin) to prevent mu binding. In the binding assays to evaluate the compounds of the invention, a concentration of radioligand close to the KD value is used. Nonspecific binding is determined by adding Mr2266, 2.5 µM. The tubes are incubated for 40 minutes at 25°C and bound ligand is separated from free by filtration through Whatman GF-G filters. The level of bound radioactivity on the filter is measured by liquid scintillation after dissolving in "filter count". The equilibrium dissociation constant (KD) and the maximum binding capacity (Bmax) are determined from the analysis of the saturation curves, while the inhibition constant (Ki) is determined from the analysis of the competition experiments (Hill 1910; Scatchard 1949; Cheng and Prusoff 1973; Gillan et al. 1980).
³H-[D-Ala2, MePhe4, Gly-o15]enkephalin (³H-DAGO), ein Enkephalinanaloges, das selektiv an dem mu-Rezeptor bindet, wird zu dem biologischen Substrat gegeben und bei 25ºC 40 Minuten inkubiert, durch einen Whatman GF-G-Filter filtriert und mit eiskaltem Tris-Puffer gewaschen. Die Filter werden dann getrocknet, in Filtercount aufgelöst und die Radioaktivität wird aufgezeichnet. Die nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10&supmin;&sup6; M Nalaxon bestimmt.3H-[D-Ala2, MePhe4, Gly-o15]enkephalin (3H-DAGO), an enkephalin analogue that selectively binds to the mu receptor, is added to the biological substrate and incubated at 25°C for 40 minutes, filtered through a Whatman GF-G filter and washed with ice-cold Tris buffer. The filters are then dried, dissolved in filter count and the radioactivity is recorded. Nonspecific binding is determined in the presence of 10-6 M nalaxone.
Die Bindung an die kappa-Bindungsstelle wurde unter Verwendung des hoch selektiven kappa-Opioidliganden ³H-BRL 52537A (Sbachi, M., 1990) durchgeführt. Das Endhomogenisat mit Lösungen des kalten Liganden und des markierten Liganden wird 40 Minuten bei 25ºC inkubiert, durch Whatman GF-G-Glasfilterscheiben filtriert und gewaschen. Die an die Filter gebundene Radioaktivität wird über Flüssigszintillationsspektrophotometrie gezählt.Binding to the kappa binding site was performed using the highly selective kappa opioid ligand ³H-BRL 52537A (Sbachi, M., 1990). The final homogenate with solutions of the cold ligand and the labeled ligand is incubated for 40 minutes at 25ºC, filtered through Whatman GF-G glass filter discs and washed. The radioactivity bound to the filters is counted by liquid scintillation spectrophotometry.
Die verwendete Methodologie basiert auf der von D'Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74 (1941) beschriebenen.The methodology used is based on that described by D'Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74 (1941).
Es wurden männliche Charles River Mäuse (Schweizer Stamm) mit einem Körpergewicht von 29-35 g verwendet.Male Charles River mice (Swiss strain) with a body weight of 29-35 g were used.
Die Tiere konnten Futter und Wasser ad libitum zu sich nehmen und wurden vor den experimentellen Untersuchungen zufällig in Gruppen zu 10 Tieren aufgeteilt. Vor der Verabreichung der Testverbindungen wurde die Reaktionszeit von jedem Tier bestimmt, indem ein Lichtstrahl auf den Schwanz des Tieres fokussiert wurde, was nach einer bestimmten Latenzzeit einen Rückzugsreflex hervorruft; nur Mäuse, die eine Latenzzeit von 3-8 Sekunden zeigten, wurden anschließend bei der Bewertung der Arzneistoffwirkungen verwendet.The animals were allowed to consume food and water ad libitum and were randomly divided into groups of 10 animals prior to the experimental studies. Prior to the administration of the test compounds, the reaction time of each animal was determined by focusing a beam of light on the animal's tail, which elicits a withdrawal reflex after a certain latency period; only mice showing a latency period of 3-8 seconds were subsequently used in the evaluation of drug effects.
Die Testverbindungen wurden entweder in destilliertem Wasser oder in destilliertem Wasser mit 0,1 M AMS gelöst und intrathecal nach einem von Hylden und Wilcox, Eur. J. Pharmacol. 67, 313 (1980) beschriebenen Verfahren in einem Endvolumen von 5 ul/Maus verabreicht.Test compounds were dissolved in either distilled water or distilled water containing 0.1 M AMS and administered intrathecally in a final volume of 5 μl/mouse according to a procedure described by Hylden and Wilcox, Eur. J. Pharmacol. 67, 313 (1980).
Vier Stunden vor dem Beginn der Experimente werden die Mäuse mit Pentobarbital (80 mg/kg i.p.) anästhetisiert und auf dem Rücken wird unter Verwendung von 30er-1/2 inch-Nadeln, die an eine 50 ul Luerspritze (Hamilton) aufgesteckt werden, ein Schnitt (1 cm) in die Schwanzhaut durchgeführt. Die Arzneistoffe werden intrathecal zwischen L5 und L6 des Dornfortsatzes verabreicht.Four hours before the start of the experiments, mice are anesthetized with pentobarbital (80 mg/kg i.p.) and a 1 cm incision is made in the tail skin on the back using 30-1/2 inch needles attached to a 50 μl Luer syringe (Hamilton). Drugs are administered intrathecally between L5 and L6 of the spinous process.
Die Kontrolltiere erhalten 5 ul/Maus des entsprechenden Trägers alleine. Nach einem Vorbehandlungszeitraum von 10 Minuten wurden die Mäuse erneut unter die Hitzequelle gebracht und die Reaktionszeit wurde erneut bestimmt.Control animals received 5 μl/mouse of the corresponding vehicle alone. After a pretreatment period of 10 minutes, mice were returned to the heat source and the reaction time was determined again.
Der prozentuale quantitative Schutz wird bestimmt als die Anzahl von Mäusen, bei denen die Reaktionszeit im Vergleich zu den Werten der Vorbehandlung verdoppelt ist, ausgedrückt als ein prozentualer Anteil der Gesamtzahl der Mäuse in der Gruppe. PHARMAKOLOGISCHE TABELLE Percent quantitative protection is determined as the number of mice in which the reaction time is doubled compared to pretreatment values, expressed as a percentage of the total number of mice in the group. PHARMACOLOGICAL TABLE
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