DE1934150A1 - New 1-alkanoyloxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine - Google Patents
New 1-alkanoyloxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepineInfo
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- DE1934150A1 DE1934150A1 DE19691934150 DE1934150A DE1934150A1 DE 1934150 A1 DE1934150 A1 DE 1934150A1 DE 19691934150 DE19691934150 DE 19691934150 DE 1934150 A DE1934150 A DE 1934150A DE 1934150 A1 DE1934150 A1 DE 1934150A1
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Description
Philadelphia,Philadelphia,
Anmelder: PEOTWALT CORPORATION,/Pennsylvania, USAApplicant: PEOTWALT CORPORATION, / Pennsylvania, USA
Neue 1-Alkanoyloxy-1,2,4,5-t etrahydro-3H,3-benzazepineNew 1-alkanoyloxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,2,4,5-Tetrahydro-3H, 3-benzazepine, die in der 1-Stellung durch eine Alkanoyloxygruppe substituiert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Analgesie bewirkende Produkte und daher zur Verminderung von Schmerzen insbesondere bei Tieren wertvoll. Sie sind auch als Antagonisten zu Narkotika wie Morphin wertvoll.The present invention relates to new 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepines which are substituted in the 1-position by an alkanoyloxy group. The compounds according to the invention are as analgesic products and are therefore valuable for reducing pain, especially in animals. she are also valuable as antagonists to narcotics such as morphine.
Substituierte 1,2,4,5~Tetrahydro-3H,3-benzazepine sind schon bekannt und von verschiedenen ist auch offenbart, daß sie analgetische Eigenschaften besitzen (siehe z.B. US-Patentschriften Nr. 2 520 264 und 2 684 962). Verbindungen dieses Typs sind auch in der amerikanischen Patentanmeldung Nr. 711 897 vom 11. März 1968 veröffentlicht und beansprucht.Substituted 1,2,4,5 ~ tetrahydro-3H, 3-benzazepines are nice are known and several are also disclosed to have analgesic properties (see e.g. U.S. Patents No. 2,520,264 and 2,684,962). Compounds of this type are also described in American patent application no. 711 897 dated March 11, 1968 published and claimed.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den Verbindungen der erwähnten amerikanischen Patentschrift Nr. 711 897 hauptsächlich dadurch, daß sie- in der 1-Stellung eine Alkanoyloxygruppe anstelle von Wasserstoff oder einer Niederalkyl-phenyl- oder Phenylalkylgruppe aufweisen. Es wurde gefunden, daß die Anwesenheit der Alkanoyloxygruppe .in der 1-Stellung in befriedigender Weise analgetisch wirkende Verbindungen zur Verminderung von Schmerzen bei Tieren ergibt.The compounds of the present invention differ from the compounds of the aforementioned American patent No. 711 897 mainly by the fact that it is in the 1-position have an alkanoyloxy group instead of hydrogen or a lower alkyl-phenyl or phenylalkyl group. It was found that the presence of the alkanoyloxy group .in the 1-position in a satisfactory manner analgesic compounds to reduce pain in animals.
Allgemein gesehen stellt die vorliegende Erfindung eine Verbesserung bei 1,2,4,5-Tetrahydro-3H,3-'benzazepinendar, die schon analgetisohe Eigenschaften besitzen, wobei die verbesserten Eigenschaften dadurch erreicht werden, daß die Verbindungen in der 1-Stellung eine Alkanoyloxygruppe anstelleGenerally speaking, the present invention provides an improvement at 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-'benzazepinendar, the already have analgesic properties, the improved properties being achieved in that the compounds in the 1-position an alkanoyloxy group instead
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der Gruppen in entsprechender Stellung bei anderen Verbindungen aufweisen. ■of the groups in the corresponding position in other compounds exhibit. ■
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bevorzugt die folgende allgemeine Formel I aufsThe compounds of the present invention preferably have the following general formula I on
worin R Wasserstoff, eine ttiederalkylgruppe, eine Mederalkenylgruppe mit vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatomen wie die einwertigen niedermolekularen ungesättigten und aliphatischen Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung wie -CH2-CH=GH2, -CH2-CH=CH-CH5, -CH2-C(CH5)=CH2, -CH2-CH=C(CH,)2und dergl., Ar-niederalkenyl-Gruppen wiewherein R is hydrogen, a lower alkyl group, a mederalkenyl group with preferably 3-6 carbon atoms such as the monovalent low molecular weight unsaturated and aliphatic hydrocarbon radicals with a double bond such as -CH 2 -CH = GH 2 , -CH 2 -CH = CH-CH 5 , -CH 2 -C (CH 5 ) = CH 2 , -CH 2 -CH = C (CH,) 2 and the like, Ar-lower alkenyl groups such as
-^; Cycloalkylalkylgruppen wie -CHp-H^],- ^; Cycloalkylalkyl groups such as -CHp-H ^],
-CHp ' und dergl., Mederalkinylgruppen wie die Propargylgruppe der Formel -CH2-C=OH, die Ithinylgruppe und dergl·, Ar-niederalkylgruppen, deren Alkylgruppe unsubstituiert oder in der Ortho-, Meta- bzw. Parasteilung mit einer Hiederalkyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkoxy-, Halogen-, Hydroxy-, Mono- bzw. Di-niederalkylamino-Grruppe substituiert ist; Hydroxyalkylgruppen, Fiederalkanoyloxyalkylgruppen, eine heterocyclische Gruppe wie die Thienyl-, Pyridinyl-, Purylgruppe, eine heterocyclische Alkylgruppe wie die Phenylpiperazinyläthyl-, ^Hydroxy-^phenyl-l- . piperidinyläthyl-Gruppe oder Ester hiervon, wie die 4-Pr0 pi o.noxy-4-phenyl-. 1 -piperidinyläthjrl-, Pip e ri dinyläthyl-,-CHp 'and the like, mederalkinyl groups such as the propargyl group of the formula -CH 2 -C = OH, the ithynyl group and the gl ·, Ar-lower alkyl groups whose alkyl group is unsubstituted or in the ortho, meta or para division with a lower alkyl, Nitro, amino, acylamino, alkoxy, halogen, hydroxy, mono- or di-lower alkylamino group is substituted; Hydroxyalkyl groups, lower alkanoyloxyalkyl groups, a heterocyclic group such as the thienyl, pyridinyl, puryl group, a heterocyclic alkyl group such as the phenylpiperazinylethyl, ^ hydroxy- ^ phenyl-1-. piperidinylethyl group or esters thereof, such as the 4-Pr0 pi o.noxy-4-phenyl-. 1 -piperidinyläthjrl-, Pip e ri dinyläthyl-,
Phenylpiperidinyläthyl-, Piperazinyläthyl-, Morpholinyläthyl-Gruppej eine Dialkylaminoalkylgruppe, eine 2-Phthalimidoäthylgruppe, bei der der Phenylrest in o-, m- oder p-Stellung mit einer Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Alkylgruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; eine 2-(2-Isoindolinyl)-äthyl-Gruppe, deren Phenylring in der o-, m- oder p-Stellung mit einer Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Alkylgruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kannj eine 2-(1-Adamantyl)-äthyl-Gruppe (wobei der Adamantylrest mit einer Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Alkylgruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann), eine 2-^f"4-Benzyl—1— piperazinyjO^— äthylgruppe, wobei der Benzolring in der o-, m- oder p-Stellung mit einer Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Alkylgruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; eine 2-^4-(o-Methylbenzyl)-1-piperazinyl7-äthylgruppe, wobei der Benzolring in der o-, m- oder p-Stellung mit einer Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Alkylgruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kannjPhenylpiperidinylethyl, piperazinylethyl, morpholinylethyl groupj a dialkylaminoalkyl group, a 2-phthalimidoethyl group, where the phenyl radical is in the o-, m- or p-position may be substituted with an amino, hydroxy, methoxy, alkyl group or a halogen atom; a 2- (2-isoindolinyl) ethyl group, whose phenyl ring in the o-, m- or p-position with an amino, hydroxy, methoxy, Alkyl group or a halogen atom may be substituted a 2- (1-adamantyl) ethyl group (where the adamantyl radical may be substituted with an amino, hydroxy, methoxy, alkyl group or a halogen atom), a 2- ^ f "4-benzyl — 1— piperazinyjO ^ - ethyl group, with the benzene ring in the o-, m- or p-position with an amino, hydroxy, Methoxy, alkyl group or a halogen atom may be substituted; a 2- ^ 4- (o-methylbenzyl) -1-piperazinyl7-ethyl group, wherein the benzene ring in the o-, m- or p-position with an amino, hydroxy, methoxy, alkyl group or may be substituted by a halogen atom;
R1 ein Wasserstoffatom ist, wenn R2 eine Niederalkylgruppe ist oder ,R 1 is a hydrogen atom when R 2 is a lower alkyl group or,
R1 und R2 beide eine Niederalkylgruppe ist, oder R1 Wasserstoff ist, wenn Rg eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe ist;R 1 and R 2 are both lower alkyl, or R 1 is hydrogen when R g is phenyl or phenylalkyl;
R, Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe ist; jeder der Gruppen R- und R,- eine Niederalkoxygruppe wie die Methoxygruppe, der Methoxymethoxyrest -O-CHgOCHj, eine Hydroxygruppe, ein Pyridincarboxylrest wie z.B.R is hydrogen or a lower alkyl group; each of the groups R- and R, - a lower alkoxy group such as the methoxy group, the methoxymethoxy radical -O-CHgOCHj, a hydroxyl group, a pyridinecarboxyl radical such as e.g.
der Rest der Formel ΛΛπ_ί£^1 » eine Amino-, Nieder-the remainder of the formula Λ Λπ_ί £ ^ 1 » an amino, lower
alkyl- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom ist,is an alkyl or nitro group or a halogen atom,
R. und Rn Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Phenyl- oderR. and R n hydrogen, a lower alkyl, phenyl or
D ( D (
Phenylalkylgruppe{Phenylalkyl group {
Rg eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppej und A eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, heterocyclische, substituierte heterocyclische Gruppe, in denen der Benzolring oder der heterocyclische Ring bei einem der Substituenten, /R, oder R,- in der o-, m- oder .-&-Rg is a lower alkyl or lower alkenyl groupj and A is a phenyl, substituted phenyl, heterocyclic, substituted heterocyclic group in which the benzene ring or the heterocyclic ring in one of the substituents, / R, or R, - in the o-, m- or .- & -
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Stellung substituiert sein kannf und η eine ganze Zahl von Ö-4 ist.Position can be substitutedf and η is an integer from Ö-4.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.The following examples serve to illustrate the preparation of the compounds according to the invention.
2,3-Dimethyl-1 -phenyl-1 -propionoxy-1,2,4t 5-t etrahydro-3H,3-benzazepin2,3-Dimethyl-1-phenyl-1-propionoxy-1,2,4t 5-t-ethrahydro-3H, 3-benzazepine
. Hol. Hol
O.CO.C2H5 O.CO.C 2 H 5
a) N-Toluol-p-sulfonyl-phenäthylamin a) N-toluene-p-sulfonyl-phenethylamine
420 g (2,2 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid werden anteilweise einer Lösung von 242 g (2 Mol) Phenäthylamin und 220 g (2,2 Mol) Triäthylamin in 5 1 Benzol über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 15 bis 25° C zugegeben. Das Reaktionsgemisoh wird 24 Stunden bei 15° C gerührt. Das ausgefällte Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und die benzolische Lösung mit 3N Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wird die benzolisohe Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Benzols ergab sich ein öliges Produkt, das aus Benzol-Petroläther (Siedepunkt 40-60° C) 520 g N-Toluol-p-sulfonyl-phenäthylamin ergab. Fp.: 63-66° C.420 g (2.2 mol) of p-toluenesulfonyl chloride are partially a solution of 242 g (2 mol) of phenethylamine and 220 g (2.2 mol) of triethylamine in 5 l of benzene over a period of time added from 1 hour at 15 to 25 ° C. The reaction mixture is stirred at 15 ° C for 24 hours. The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off and the benzene solution with 3N hydrochloric acid, water and saturated saline solution washed. The solution which is in the form of benzene is then dried over magnesium sulfate. After evaporation of the benzene gave an oily product, which from benzene petroleum ether (boiling point 40-60 ° C) 520 g of N-toluene-p-sulfonyl-phenethylamine revealed. M.p .: 63-66 ° C.
b) N-Phenäthyl-N-toluol-p-sulfonyl-tC-methyl-glyoln b) N-phenethyl-N-toluene-p-sulfonyl-tC-methyl-glycoln
502 g (1,82 Mol) H-Toluol-p-sulfonyl-phenäthylamin wurden in 6 1 Aceton gelöst. Sodann wurde 1 kg (7,3 Mol) wasserfreies pulverförmiges Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch gerührt und am Rückfluß zum Sieden erhitzt. 450 g (2,5 Mol)502 g (1.82 mol) of H-toluene-p-sulfonyl-phenethylamine were in 6 1 acetone dissolved. Then 1 kg (7.3 mol) of anhydrous powdered potassium carbonate was added and the mixture was stirred and heated to boiling under reflux. 450 g (2.5 moles)
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Äthyl-2-brompropionat warden in 30-minütigem Abstand in acht gleichen Anteilen zugegeben. Nach Rühren und Sieden am Rückfluß über Facht wurde das abgekühlte Reaktionsgemisch von den Salzen abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende ölige Produkt wurde in 4 1 95 $-igem Ithanol und 1 1 10 #-iger Natronlauge gelöst. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand soweit wie möglich in Wasser gelöst. Eine geringe Menge unlösliches Sulfonamid wurde abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefällte Säure wurde in Äther isoliert und die ätherische Lösung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Ansäuern der Carbonatlösung ergab die Säure, die durch Extraktion in Äther abgetrennt wurde. Die ätherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther verdampft, wodurch 433 g des rohen Endproduktes erhalten wurden. Die Säure kann durch Lösen in Benzol und Zugabe von Petroläther bis zum Beginn der Kristallisation umkristallisiert werden. Pp.: 98-101° ϋ.Ethyl 2-bromopropionate are added in eight equal portions every 30 minutes. After stirring at reflux over the cooled spurred on R e action has been mixture filtered to remove the salts and the solvent evaporated under vacuum. The oily product that remained was dissolved in 4 l of 95% ethanol and 1 l of 10% sodium hydroxide solution. The mixture was refluxed for 3 hours. After evaporating the solvent in vacuo, the residue was dissolved in water as much as possible. A small amount of insoluble sulfonamide was filtered off and the filtrate was acidified with hydrochloric acid. The precipitated acid was isolated in ether and the ethereal solution was washed with saturated sodium carbonate solution. Acidification of the carbonate solution gave the acid, which was separated by extraction into ether. The ethereal solution was dried over magnesium sulfate and the ether evaporated to give 433 g of the crude end product. The acid can be recrystallized by dissolving it in benzene and adding petroleum ether until crystallization begins. Pp .: 98-101 ° ϋ .
c) 2-Methvl-3-toluol-p-sulfonyl-1,2.4« 5-tetrahvdro-3Ht 3-benzazepin-1-on c) 2-Methvl-3-toluene-p-sulfonyl-1,2.4 «5-tetrahydro-3H t 3-benzazepin-1-one
164 g (0,475 Mol) N-Phenäthyl-N-toluol-p-sulfonyl-pC-methylglycin und 106 g (0,895 Mol) Thionylchlorid wurden in 2 1 Benzol 4 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel und überschüssiges Ausgangsprodukt im Vakuum verdampft, wodurch das rohe SäureChlorid gewonnen wurdeο Das Rohprodukt wurde in 300 ml MethylendiChlorid gelöst und zu einer Suspension von 190 g (1,42 Mol) Alurainiumchlorid in 2500 ml Methylendichlorid bei -70° 0 über einen Zeitraum von 2 Stunden verteilt zugegeben. Das Reaktionsgemisch würde 8 Stunden bei -70° G gehalten und man ließ es dann langsam während 8 Stunden auf -20° C aufwärmen. Das Eühlbad wurde entfernt und nach weiteren 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisoh in 12 kg, 500 ml konzentrierte Salzsäure enthaltendes Gemisch aus Bis und Wasser gegossene Nach Rühren für 2 Stunden wurde die164 g (0.475 mol) of N-phenethyl-N-toluene-p-sulfonyl-pC-methylglycine and 106 g (0.895 mol) of thionyl chloride were refluxed for 4 hours in 2 l of benzene. After standing overnight at room temperature, the solvent and excess starting product was evaporated in vacuo, whereby the crude acid chloride was recovered o the crude product was dissolved in 300 ml of methylene chloride and made into a suspension of 190 g (1.42 mol) of alurainium chloride in 2500 ml of methylene dichloride at -70 ° 0 added distributed over a period of 2 hours. The reaction mixture would last 8 hours -70 ° G and then left slowly for 8 hours warm up to -20 ° C. The Eühlbad was removed and after a further 2 hours, the reaction mixture in 12 kg, 500 ml mixture of bis and water containing concentrated hydrochloric acid. After stirring for 2 hours, the
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Methylenchlorid-Sehicht abgetrennt und mit 10 ^-iger Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Fach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das lösungsmittel verdampft, wodurch ein öliges Produkt erhalten wurde, das nach Behandeln mit 200 ml Methanol 47 g des gesuchten Produktes ergab. Fp,: 133-136° C.Separated methylene chloride layer and washed with 10 ^ sodium hydroxide solution, water and saturated sodium chloride solution. subject Drying over magnesium sulfate, the solvent was evaporated to give an oily product which after Treatment with 200 ml of methanol gave 47 g of the desired product. Mp: 133-136 ° C.
d) 1-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-?3-toluol-p-sulf onyl-1,2, 4 t 5-tetrahydro-3Ht 3-benzazepin d) 1-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-? 3-toluene-p-sulfonyl-1,2,4 t 5-tetrahydro-3H t 3-benzazepine
Eine Lösung von 58,5 g (0,177 Mol) 2-Methyl-3-toluol-psulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin-1-on
in 250 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise über einen Zeitraum von
1 Stunde verteilt zu einer frisch hergestellten lösung von 0,53 Mol Phenylmagnesiumbromid in 500 ml Tetrahydrofuran bei
10-15 C zugegeben. Das -Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt und sodann bei Zimmertemperatur über Facht stehengelassen. Zu dem Eeaktionsgemisch wurde über
1 Stunde verteilt bei 5-10° C 80 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung
zugefügt. Bach einer weiteren Stunde wurden die Salze abfiltriert. Each Trocknen der Tetrahydrofuranlösung
über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Yakuum abgedampft, wodurch 70 g eines Feststoffes erhalten
wurden. Der Feststoff wurde mit 200 ml kaltem Methanol behandelt und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Diese
unlöslichen Bestandteile wurden mit 700 ml Methanol am Rückfluß
zum Sieden erhitzt und das gesuchte unlösliche Endprodukt wurde von der heißen Suspension abfiltriert. Es wurden
21 g eines Produktes mit einem Fp. von 239-246° 0 erhalten. Fach Umkristallisieren aus Äthylacetat hat das Produkt
einen Fp. von 245-248
Elementaranalyse: Go.l A solution of 58.5 g (0.177 mol) of 2-methyl-3-toluene-psulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepin-1-one in 250 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over a period of 1 hour distributed to a freshly prepared solution of 0.53 mol of phenylmagnesium bromide in 500 ml of tetrahydrofuran at 10-15 C added. The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature and then allowed to stand at room temperature for over-fold. 80 ml of a saturated ammonium chloride solution were added to the reaction mixture at 5-10 ° C. over a period of 1 hour. After a further hour the salts were filtered off. Each time the tetrahydrofuran solution was dried over magnesium sulfate, the solvent was evaporated in vacuo to give 70 g of a solid. The solid was treated with 200 ml of cold methanol and the insolubles were filtered off. These insoluble constituents were refluxed with 700 ml of methanol and the insoluble end product sought was filtered off from the hot suspension. 21 g of a product with a melting point of 239-246 ° 0 were obtained. Recrystallization from ethyl acetate, the product has a melting point of 245-248
Elemental analysis: G o .l
C.C.
berechnet: C 70,75 #J H 6,18 ^j F 3,44 $>\ S 7,87 ψ\ gefunden : 70,40 #; 6,36 $>\ 3,47 i>\ 7,92 $>, calculated: C 70.75 #JH 6.18 ^ j F $ 3.44> \ S 7.87 ψ \ found: 70.40 #; $ 6.36 > \ 3.47 i> \ $ 7.92 >,
Beim Stehen des vorstehend erhaltenen methanolischen FiI-trats kristallisierten 24 g nioht umgesetztes Keton aus und wurden wiedergewonnen»On standing the methanolic filtrate obtained above 24 g of unreacted ketone crystallized out and were recovered »
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e) 1 -Hydroxy-2-methyl-i -phenyl-1,2.4.5-tetrahydro-3H. 3-benzazepin e) 1-Hydroxy-2-methyl-i-phenyl-1,2.4.5-tetrahydro-3H. 3-benzazepine
Aus 7,3 g (0,317 Mol) Natriummetall und 45 g (0,35 Mol) Naphthalin wurde durch Umsetzung in 700 ml 1,2-Dimethoxyäthan bei Zimmertemperatur eine Lösung von Natriumnaphthalin frisch hergestellt. Zu dieser Natriumnaphthalin-Lösung wurden 21,5 g (0,0527 Mol) festes i-Hydroxy^-methyl-i-phenyl^- toluol-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin anteilweise bei 15-20° C während 5 Minuten zugegeben. Nach Rühren für 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Lösung auf 10° gekühlt und 7 ml Wasser tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei 10-15° 0 gehalten wurde. Sodann wurden die7.3 g (0.317 mol) of sodium metal and 45 g (0.35 mol) of naphthalene were converted into 1,2-dimethoxyethane by reaction in 700 ml a solution of sodium naphthalene freshly prepared at room temperature. To this sodium naphthalene solution were 21.5 g (0.0527 mol) solid i-hydroxy ^ -methyl-i-phenyl ^ - toluene-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine in part added at 15-20 ° C for 5 minutes. After stirring for 2 hours at room temperature, the solution was at 10 ° cooled and 7 ml of water added dropwise, the temperature being kept at 10-15 ° 0. Then the
Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit 200 ml Isopropyläther und 200 ml Wasser behandelt. Die zwei gebildeten Schichten wurden von einem unlöslichen FeststoffThe solvent is evaporated in vacuo and the residue is treated with 200 ml of isopropyl ether and 200 ml of water. The two Layers formed were from an insoluble solid
abgetrennt» Der Feststoff wurde getrocknet und mit 100 ml Isopropyläther behandelt* Die unlöslichen Bestandteile, die das Endprodukt darstellen, wurden wieder abfiltriert. So wurden 11g des gesuchten Benzazepin-Produktes vom Schmelzpunkt 165-171° C erhalten. Das Benzazepin kann aus Methanol umkristallisiert werden. Fp.ϊ 172-175° 0.separated off »The solid was dried and 100 ml Isopropyl ether treated * The insoluble components, which represent the end product, were filtered off again. So were 11g of the sought-after benzazepine product from the melting point 165-171 ° C obtained. The benzazepine can be recrystallized from methanol will. Mp 172-175 ° 0.
Elementaranalyset C.«H.jgNO Elemental analysis set C. «H.jgNO
berechnet: C 80,57 %; H 7,56 #; N 5,53 ti gefunden : 80,65 #| 7,74 ^; 5,65 #.calculated: C 80.57 %; H 7.56 #; N 5.53 ti found: 80.65 # | 7.74 ^; 5.65 #.
f) 2.3-Pimethyl-1-ftydro3cy-1 -phenyl-1.2.4.5-tetrahydro-3H, 3- benzezepin f) 2.3-Pimethyl-1-ftydro3cy-1-phenyl-1.2.4.5-tetrahydro-3H, 3- benzepine
27 g (0,107 Mol) i-Hydroxy^-methyl-i-phenyl-i^^iS-tetrahydro-3H,3-benzazepin wurden 3 Stunden mit 50 ml Formalin und 85 ml Ameisensäure am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die überschüssigen Bestandteile wurden im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde mit 5 #-iger wäßriger Natronlauge und Äther behandelt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, Über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wodurch 27 g eines öligen Produktes erhalten wurden. Nach Behandeln mit Petroläther (Siedepunkt: 40-60° G) wurden 23 g des Endproduktes«27 g (0.107 mol) of i-hydroxy ^ -methyl-i-phenyl-i ^^ iS-tetrahydro-3H, 3-benzazepine were refluxed for 3 hours with 50 ml of formalin and 85 ml of formic acid. the Excess constituents were evaporated in vacuo and the residue was washed with 5 # aqueous sodium hydroxide solution and Ether treated. The ether layer was separated, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 27 g of a oily product were obtained. After treatment with petroleum ether (Boiling point: 40-60 ° G) were 23 g of the end product «
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erhalten. Fp.j 75-77 Oobtain. M.p. j 75-77 o
Das Hydrochlorid wurde gewonnen und aus Methanol/Äther umkristallisiert. Fp.: 245-247° C.The hydrochloride was recovered and recrystallized from methanol / ether. M.p .: 245-247 ° C.
Elementaranalyse; C^Hp^HO'HCl Elemental analysis; C ^ Hp ^ HO'HCl
berechnet: C 71,17 1»\ H 7,31 1°\ N 4,61 f>\ Cl 11,68^; gefunden : 70,99 #5 7,27 #; 4,62 $; 11,70$.Calculated: C 71.17 1 »\ H 7.31 1 ° \ N 4.61 f> \ Cl 11.68 ^; found: 70.99 # 5 7.27 #; $ 4.62; $ 11.70.
g) 2,3-Dimethyl-1~phenyl-1-propionoxy-1,2,4,5-"fcetrah.ydro-5H,3-benzazepin g) 2,3-Dimethyl-1-phenyl-1-propionoxy-1,2,4,5- "fcetrah.ydro-5H, 3-benzazepine
15 ml einer 1,25 molaren, frisch hergestellten Lösung von Phenyllithium (0,185 Mol) in Äther wurde zu einer Lösung von 2,6 g (0,01 Mol) 2,3-Dimethyl-1-hydroxy-1-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin in 15 ml Äther bei 5° C zugegeben und es wurde ein positiver Gilman-Iest erhalten. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde bei 5 C gehalten und zum Gemisch wurde während eines Zeitraumes von 15 Minuten ' eine Lösung von 2 g (0,0216 Mol) Propionylchlorid in 10 ml Äther tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sodann wurde zu der gekühlten Lösung tropfenweise 10 ml Wasser zugegeben und das Gemisch durch Zugabe von verdünnter Natronlauge basisch ge«· macht. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen* Die wäßrige Säureschicht wurde sodann durch Zugabe von verdünnter Natronlauge basisch gemacht und das Amin in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther verdampft, wodurch ein halbfestes Produkt erhalten wurde, das nach Behandlung mit Petroläther (Siedepunkt 40-60° C) das gewünschte Produkt als Feststoff in einer Menge von 0,9 g15 ml of a 1.25 molar, freshly prepared solution of Phenyllithium (0.185 mol) in ether was converted into a solution of 2.6 g (0.01 mol) 2,3-dimethyl-1-hydroxy-1-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3- benzazepine in 15 ml of ether at 5 ° C. and a positive Gilman test was obtained. The temperature the reaction mixture was kept at 5 C and the mixture was added over a period of 15 minutes' a solution of 2 g (0.0216 mol) of propionyl chloride in 10 ml of ether was added dropwise. The reaction mixture was 2 Stirred for hours at room temperature and left to stand overnight at room temperature. Then became the chilled 10 ml of water are added dropwise to the solution and the mixture is made basic by adding dilute sodium hydroxide solution. power. The ethereal layer was separated and washed with dilute hydrochloric acid * The aqueous acid layer was then made basic by adding dilute sodium hydroxide solution and the amine taken up in ether. The essential solution was dried over magnesium sulfate and the ether evaporated to give a semi-solid product which after treatment with petroleum ether (boiling point 40-60 ° C.) the desired product as a solid in an amount of 0.9 g
ergab. Fp.: 115-117revealed. M.p .: 115-117
Das Benzazepin-Produkt wurde in dasThe benzazepine product was included in the
Hydrochlorid durch Ausfällung aus Tetrahydrofuran-Lösung mittels Chlorwasserstoff umgewandelt. Das Salz ist hygroskopisch und für einen Wassergehalt von 0,91 i» analysiert.Hydrochloride converted by precipitation from tetrahydrofuran solution using hydrogen chloride. The salt is hygroscopic and analyzed for water content of 0.91 i ".
90 9883/173 890 9883/173 8
Element ar analys e: C21H25NO2^HCl (0,91 $> Wasser) berechnet: C 69,45 #j H 7,52 %\ N 3,86 f>\ Cl 9,76 gefunden : 69,79 96; 7,76 $>\ 3,83 $>% 9,51 Element ar analys e: C 21 H 25 NO 2 ^ HCl (0.91 $> water) calculated: C 69.45 #j H 7.52 % \ N 3.86 f> \ Cl 9.76 found: 69, 79 96; $ 7.76 > \ $ 3.83 >% 9.51
a) 1~Ben2.Yl-1-hydroxy-2-methyl~3-tolaol-p-3ulfon.yl-1,2, 4·,, 5-tetrahydro-3Ht 3-benzazepin a) 1 ~ Ben2.Yl-1-hydroxy-2-methyl ~ 3-tolaol-p-3ulfon.yl-1,2, 4 ·,, 5-tetrahydro-3H t 3-benzazepine
Zu einer Lösung von 21 g (0,064 Mol) 2-Methyl~3-toluol-psulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-T3enzazepin-1-on in 100 ml Tetrahydrofuran wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde yerteilt tropfenweise eine frisch hergestellte Lösung von 0,192 Mol Benzylmagnesiumchlorid in 125 ml Tetrahydrofuran bei 10-15° C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und sodann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sodann wurden zu dem Reaktionsgemisoh über 30 Minuten verteilt 20 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung bei 5-10° C zugegeben. Nach Rühren für eine weitere Stunde wurden die Salze abfiltriert. Nach Trocknen der Tetrahydrofuranlösung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wodurch 30 g eines öligen Produktes erhalten wurden. Das ölige Produkt wurde über eine Säule von 500 g Silikagel chromatographiert und mit Benzol eluiert. Nacheinander wurden zwei Produkte eluiert. Beide Produkte werden durch Behandlung mit Isopropyläther zur Kristallisation gebracht.To a solution of 21 g (0.064 mol) of 2-methyl-3-toluene-psulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-T3enzazepin-1-one in 100 ml of tetrahydrofuran was divided over a period of 1 hour dropwise a freshly made solution of 0.192 moles of benzyl magnesium chloride in 125 ml of tetrahydrofuran added at 10-15 ° C. The reaction mixture was 3 hours stirred at room temperature and then left to stand overnight at room temperature. The reaction mixture was then mixed 20 ml of a saturated ammonium chloride solution at 5-10 ° C. were added over 30 minutes. After stirring for the salts were filtered off for a further hour. After drying the tetrahydrofuran solution over magnesium sulfate the solvent was evaporated in vacuo to give 30 g of an oily product. The oily product was chromatographed over a column of 500 g of silica gel and eluted with benzene. Two products were eluted in succession. Both products are made by treatment with isopropyl ether brought to crystallization.
Das erste eluierte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 135-139°
C. Es wurden 7 g gewonnen. Das Produkt kann durch Um— kristallisation aus Isopropanol gereinigt werden. Pp.: 137—
139° C.
El ement ar analys e: Cpt-Hp^NSO,-The first eluted product has a melting point of 135-139 ° C. 7 g were recovered. The product can be purified by recrystallization from isopropanol. Pp .: 137-139 ° C.
El ement ar analyzes: Cpt-Hp ^ NSO, -
berechnet: G 71,21 #j H 6,46 965 N 3,32 fy S 7,60$j gefunden : 71,19$; . 6,57 %j 3,08 % j 7,61$.calculated: G 71.21 #j H 6.46,965 N 3.32 fy S 7.60 $ j found: 71.19 $; . 6.57% j 3.08 % j $ 7.61.
Das zweite eluierte Produkt hat einen Schmelzpunkt vonThe second eluted product has a melting point of
8-09 8-8 5/1738"8-09 8-8 5/1738 "
115-125 Co Es wurden 1,2 g gewonnen. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt werden. Fp.: 135-137° C.115-125 Co 1.2 g was recovered. The product can go through Recrystallization from isopropyl ether can be purified. Fp .: 135-137 ° C.
Elementaranalyse: Cp1-Hp7NSO, Elemental analysis: Cp 1 -Hp 7 NSO,
berechnet: C 71,21 $>\ H 6,46 ^; N 3,32 ^; S 7,60 $;calculated: C $ 71.21> \ H 6.46 ^; N 3.32 ^; S $ 7.60;
gefundenfound
71,07 $>\ 6,53 1°\ 3,28$ 71.07 > \ 6.53 1 ° \ 3.28
7,607.60
Beide Analysenwerte stimmen für das gesuchte Produkt und die Produkte stellen das eis- bzw. trans-Isomere dar. Die Stereochemie ist für keines der beiden Isomeren bestätigt. De-r Mischschmelzpunkt für die beiden Produkte betrug 110-113° C.Both analysis values are correct for the product sought and the products represent the cis or trans isomer. The stereochemistry is not confirmed for either of the two isomers. The mixed melting point for the two products was 110-113 ° C.
) 1-Benzyl-.1-hydroxy-2-meth.yl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin
Das eis- und das trans-Isomere des 1-Benzyl-1-hydroxy-2-) 1-Benzyl-.1-hydroxy-2-meth.yl-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine
The cis and trans isomers of 1-benzyl-1-hydroxy-2-
methyl-3-toluol-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin wurde unter den gleichen Bedingungen behandelt und in beiden Fällen wurden gegen TLC, Infrarot und Mischschmelzpunkt identische Produkte gewonnen. Die Umsetzungsbedingungen sind nachfolgend nur für eines der Isomeren beschrieben.methyl-3-toluene-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine was treated under the same conditions and in both cases the TLC, infrared and mixed melting point were identical Products won. The reaction conditions are described below for only one of the isomers.
Es wurde eine Lösung von Natriumnaphthalin aus 6,9 g (0,30 Mol) Natriummetall und 42 g (0,33 Mol) Naphthalin bei Zimmertemperatur in 500 ml 1,2-Dimethoxyäthan frisch hergestellt. Sodann wurden 21 g (0,05 Mol) festes 1-Benzyl-1-hydroxy-2-methyl-3-toluol-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin anteilweise zu der Lösung des Natriumnaphthalins während 5 Minuten bei 15-20° C zugegeben. Nach 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 10° C abgekühlt und 7 ml Wasser tropfenweise zugefügt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus 500 ml Äther und 200 ml Wasser behandelt. Ein unlöslicher Feststoff wurde abfiltriert. Er wog 3,5 g und hatte einen Schmelzpunkt von 165-167° C. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen.» Es fiel ein unlösliches Salz aus und die Suspension A solution of sodium naphthalene from 6.9 g (0.30 mol) of sodium metal and 42 g (0.33 mol) of naphthalene was obtained at room temperature freshly made in 500 ml 1,2-dimethoxyethane. This was followed by 21 g (0.05 mol) of solid 1-benzyl-1-hydroxy-2-methyl-3-toluene-p-sulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine partially added to the solution of the sodium naphthalene over 5 minutes at 15-20 ° C. After 2 hours at room temperature the reaction mixture was cooled to 10 ° C. and 7 ml of water was added dropwise. The solvent was evaporated in vacuo and the residue with a mixture treated from 500 ml of ether and 200 ml of water. An insoluble solid was filtered off. He weighed 3.5 g and had a melting point of 165-167 ° C. The essential Layer was separated and washed with dilute hydrochloric acid. » An insoluble salt precipitated and the suspension
909883/173 8 ■909883/173 8 ■
dieses Salzes in der sauren Schicht wurde abgetrennt. Das Gemisch wurde durch Zugabe, von verdünnter Natronlauge basisch gemacht. Das ausgefällte Amin wurde in Chloroform isoliert. Durch Verdampfung des Chloroforms wurden 2 g eines Feststoffes mit dem Schmelzpunkt 155-160° C erhalten. Die kombinierten Feststoffe wurden aus Isopropanol umkristallisiert und ergaben 3,1 g des gesuchten Produktes. Fp.: 166-168° C.this salt in the acidic layer was separated. The mixture became basic by adding dilute sodium hydroxide solution made. The precipitated amine was isolated in chloroform. Evaporation of the chloroform gave 2 g of one Solid with a melting point of 155-160 ° C was obtained. the combined solids were recrystallized from isopropanol to give 3.1 g of the desired product. M.p .: 166-168 ° C.
Elementaranalyse: C-igHp-NO Elemental analysis: C-igHp-NO
berechnet: C 80,86 $·, H 7,92 $>% N 5,24 1»\ gefunden : 80,67 #5 8,17 1»\ 5,40 #«calculated: C $ 80.86 ·, H $ 7.92>% N 5.24 1 »\ found: 80.67 # 5 8.17 1» \ 5.40 # «
Die Ausbeute kann noch verbessert werden, wenn man die Reaktionszeit auf 8 Minuten vermindert. The yield can still be improved if the reaction time is reduced to 8 minutes.
> 1-Benzyl-2,3-dimethyl-1-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3Ht 3-benzazepin > 1-Benzyl-2,3-dimethyl-1- hydoxy -1,2,4,5-tetrahydro-3H t 3-benzazepine
8,2 g (0,0307 Mol) 1-Benzyl-i-hydroxy-^-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 5,95 g (0,032 Mol) p-Toluolsulfonsäuremethylester und 3,22 g (0?032 Mol) Triäthylamin wurden gemischt und mit 50 ml Dimethylformamid 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in 250 ml Wasser gegossen und die Amine wurden in Äthylacetat isoliert. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Petroläther (Siedepunkt 40-60° C) behandelt wurde. Die Lösung wurde von 4 g unlöslichem Ausgangsprodukt abfil«» triert. Das Filtrat ergab 4 g fast reines Endprodukt. Geringe Spuren des Ausgangsproduktes wurden durch Chromatographie an Silikagel und Elution mit Methanol:Benzol (7:93) entfernt. Das erhaltene Produkt kann aus Petroläther (Siedepunkt 40-60° C) umkristallisiert werden. Fp.: 78-80° G.8.2 g (0.0307 mol) of 1-benzyl-i-hydroxy - ^ - methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 5.95 g (0.032 mol) of methyl p-toluenesulfonate and 3.22 g (0? 032 mol) of triethylamine were mixed and stirred with 50 ml of dimethylformamide for 20 hours at room temperature. The resulting solution was poured into 250 ml of water and the amines were isolated in ethyl acetate. The solution was dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated to give a solid which was treated with petroleum ether (boiling point 40-60 ° C). The solution was filtered off from 4 g of insoluble starting material. The filtrate gave 4 g of almost pure end product. Small traces of the starting product were removed by chromatography on silica gel and elution with methanol: benzene (7:93). The product obtained can be recrystallized from petroleum ether (boiling point 40-60 ° C.). M.p .: 78-80 ° G.
9 0 9 8 8 3/17389 0 9 8 8 3/1738
Elementaranalyse: C/ berechnetϊ C 81,09 Elemental analysis: C / calculatedϊ C 81.09
gefunden :found :
81,2981.29
H 8,23 8,31H 8.23 8.31
4,97 4,874.97 4.87
1-Benzyl-2t 3-dimethyl-i-propionoxy-i«2, 4« 5-*tetrahvdro-3H, 3-benzazepin1-Benzyl-2 t 3-dimethyl-i-propionoxy-i «2, 4« 5- * tetrahydro-3H, 3-benzazepine
N-CH, .HClN-CH, .HCl
30 ml einer frisch hergestellten 1,4-molaren Lösung von Phenyllithium (0,042 Mol) in Äther wurden kontinuierlich zu einer Lösung von 6 g (0,214 Mol) 1-Benzyl-2,3-dimethyl-1- ' hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin in 50 ml Äther bei 5° C zugegeben, bis ein positiver Gilman-Test erhalten wurde. Sodann wurden 4,3 g (0,0465 Mol) Propionylchlorid in 20 ml Äther gelöst während 10 Minuten bei 5-10° C zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsprodukt auf 5° C gekühlt und 20 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Die ätherische Schicht wurde von einem gummiartigen Niederschlag abgetrennt. Das gummiartige Produkt wurde in einem Gemisch aus verdünnter Natronlauge und Äthylacetat aufgenommen. Das Äthylacetat wurde abgetrennt und mit der ätherischen Schicht kombiniert» Die kombinierten Lösungsmittel wurden mit verdünnter Salzsäure gewaschen, und die Säureschicht wurde abgetrennt. Durch Zugabe von verdünnter Natronlauge zu der sauren Lösung bis zur basischen Reaktion wurden die Amine als ölige Produkte gewonnen. Sie wurden mit Benzol extrahiert. Nach Trocknen des benzolischen Extrakts über Magnesiumsulfat wurden 5,0 g eines öligen Produktes erhalten, das Ausgangsprodukt und Endprodukt enthält. 30 ml of a freshly prepared 1.4 molar solution of Phenyllithium (0.042 mol) in ether were continuously added to a solution of 6 g (0.214 mol) of 1-benzyl-2,3-dimethyl-1- ' hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine in 50 ml of ether was added at 5 ° C. until a positive Gilman test was obtained. Then 4.3 g (0.0465 mol) of propionyl chloride was added in 20 ml Dissolved ether was added over the course of 10 minutes at 5-10 ° C. and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After standing overnight at room temperature, the reaction product became cooled to 5 ° C and added 20 ml of water dropwise. The ethereal layer was made of a rubbery one Separated precipitate. The gummy product was in a mixture of dilute sodium hydroxide solution and ethyl acetate recorded. The ethyl acetate was separated and combined with the ethereal layer »The combined solvents were washed with dilute hydrochloric acid and the acid layer was separated. By adding diluted Sodium hydroxide solution to the acidic solution up to the basic reaction, the amines were obtained as oily products. they were extracted with benzene. After drying the benzene extract over magnesium sulfate, 5.0 g of an oily product were obtained which contains the starting product and the end product.
0 9 8 8 3/17380 9 8 8 3/1738
. Der gesackt© Ester wurde dadurolt abgetrennt, daß das Brodelet mit Betrolätber behandelt and der unlaslicne Ester ab~. The sacked Ester was then separated, that the Brodelet treated with Betrolätber and removed the insoluble ester ~
filtriert wurde· Es wurden, 5 g erkalten.« Fp* s 93-96° C. Bas Amin wurde in das Eydrocnlorid dureb. Ausfällung aus !Petra— hydrofuran—Iiosung mit GKLorwasserstoff umgewandelt. .5 156-160° G»was filtered · 5 g were cooled. «Mp * s 93-96 ° C. Bas The amine was dehydrated into the hydrochloride. Precipitation from! Petra— hydrofuran solution converted with GK hydrogen chloride. .5 156-160 ° G »
Unter Anwendung der Torsteltend bescitriebenen Terfanrensbedin— gungen wurden noan die folgenden Produkte Iiergestelltf die sicii ebenfalls als Analgetxka und Morgninantagonisten erwiesen*Applying the terms and conditions described by Torsteltend The following products were then produced for the sicii also proven to be analgesics and morgnine antagonists *
1 r2t4f 5— f 2,4-j. 5- --1 ^2» 4-t 5- -1,2, 4f 5-1 r 2 t 4f 5— f 2,4-j. 5- --1 ^ 2 »4- t 5- -1,2, 4 f 5-
5-benzazepin,5-benzazepine,
t etranydra—t etranydra—
tetraiiydra—5Ht 5—benzasepin,tetraiiydra — 5H t 5 — benzasepin,
S-Cyelopentylatetiiyl— 2-metii3fl—t—pÄenji—1—prapiano^^-l f2t4-r 5—S-Cyelopentylatetiiyl— 2-metii3fl — t — pÄenji — 1 — prapiano ^^ - l f 2 t 4- r 5—
tetrahydro—5St 5—benzazepinetetrahydro-5S t 5-benzazepine
t—prapiono3E^p-1 jt2jF4f 5— -l -propionoa^-l 12 , 4f 5t — prapiono3E ^ p-1 j t 2j F 4f 5— -l -propionoa ^ -l 1 2, 4 f 5
tetrabydro—3Hs3-tetrabydro — 3H s 3-
tetraoyfdrGH«^5:r3—benzazepine 3-Allyl-2-metnyl—t-pitenyl— t- ^t 3—benaasepin,tetraoy f drGH «^ 5: r 3 — benzazepine 3-allyl-2-metnyl — t-pitenyl— t- ^ t 3-benaasepin,
3-Allyl—i—benzyl—2-metIiyl--1—propi€inQ3^—t w 2r 4r 5 5—benzazepine3-Allyl-i-benzyl-2-methyl-1-propi € in Q3 ^ -t w 2 r 4 r 5 5-benzazepines
-— 1t'2s4s5-tetrahydro«-— 1 t '2 s 4 s 5-tetrahydro «
,2,4*, 2.4 *
-1 »2^4* 5--1 »2 ^ 4 * 5-
i08883/1738i08883 / 1738
2-Kethyl—t~piienyX—3-propargyl— 1 —propionoxy—i»2 f 4»5 * —t et rahydrö-5E, 3—ftenzazepin.,,2-Kethyl — t ~ piienyX — 3-propargyl — 1 —propionoxy — i »2 f 4» 5 * —t et rahydro-5E, 3-ftenzazepine. ,,
1-Ben2grI-2-metIiyl-3-propargyl-t-prapioitöxy-''{ ,2,4* 5-tetrahydrof 3—feenzazep±n.f 1-Ben2grI-2-methyl-3-propargyl-t-prapioitöxy- '' {, 2,4 * 5-tetrahydrof 3-feenzazep ± n. f
--1 f2, 4, 5~--1 f 2, 4, 5 ~
«BeiizyX-3--ätityl-2-ffietliyX-1 -proplotioxy-1 f 2 f «BeiizyX-3 - ätityl-2-ffietliyX-1 -proplotioxy-1 f 2 f
2-KetIiyX—3-pIienäi;iiyl-l-piienyi--t-propioTiö3y-t ,2,4,5-tet:raiiydro« 3E, 3—feenzazepin.* t-BeIIzyL-2-IletlιyX-3-pIleπa■fcIIyX·-1--propiöIlO2y-1 r 2 f 4 * 5-3Hf 3—l2-KetIiyX-3-pIienäi; iiyl-l-piienyi - t-propioTiö3y-t, 2,4,5-tet: raiiydro «3E, 3-feenzazepin. * T-BeIIzyL-2-IletlιyX-3-pIleπa ■ fcIIyX · -1 - propiöIlO2y-1 r 2 f 4 * 5-3H f 3 -1
1-BenzyX-2-metIiyX-3-(1-iiei;Iiyl-2-pitertyXä-6iiyX}-1-propiDTioxy-1-BenzyX-2-metIiyX-3- (1-iiei; Iiyl-2-pitertyXä-6iiyX} -1-propiDTioxy-
5-(p-ÄmiiiapIreiiätIiyX)—2-MetiEyX—1 -pItenyX-1 -pröpionoxy-i ,2,4,5-f5- 5- (p-ÄmiiiapIreiiätIiyX) -2-MetiEyX-1 -pItenyX-1 -propionoxy-i, 2,4,5- f 5-
tetrabydro—3ff , 3—if enzazepin, 2-Ke^lLyX- t-^pfeenyX—5"-C5~l&6T^XaXXyX);—1—gröpiön-özy—Ί , 2 r4, 5—tetrabydro — 3ff, 3 — if enzazepin, 2-Ke ^ lLyX- t- ^ pfeenyX — 5 "-C5 ~ l & 6T ^ XaXXyX); - 1 — gröpiön-özy— Ί , 2 r 4, 5—
i*3-i * 3-
— 1 f 2f 4-, 5—*e*ralgFiärö-3S* 3—fe —3— Cj-rags-^2- 1 f 2 f 4-, 5— * e * ralgFiärö-3S * 3 — fe —3— Cj-rags- ^ 2
—3ff, 5-—3ff, 5-
Mf2,4,5--■feetra&ydro—3BTf5—beuzazepiri, M f 2,4,5-- ■ feetra & ydro — 3BT f 5 — beuzazepiri,
§09883/1738§09883 / 1738
tetrahydro-3H,3-benzazepin,tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
3-(2-Acetoxypropyl)-1-benzyl-2-methy1-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3- (2-acetoxypropyl) -1-benzyl-2-methy1-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
3-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-1-phenyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3- (2-Hydroxyethyl) -2-methyl-1-phenyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
1-Benzyl-3-(2-hydroxyathyl)-2-methyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 1-Benzyl-3- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
3-(2-Hydroxypropyl)-2-methyl-1-phenyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3- (2-hydroxypropyl) -2-methyl-1-phenyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
1-Benzyl-3-(2-hydroxypropyl)-2-methyl-i-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 1-Benzyl-3- (2-hydroxypropyl) -2-methyl-i-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
3-^2*-(p-Aminophenyl)-1 -me thyläthyl7-2-me thyl-1 -phenyl-1 propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3-/?-(p-Aminophenyl)-1-methylathyl7-1-benzyl-2-methyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-beneazepin, 3-(p-Acetamidophenäthyl)-2-methyl-1-phenyl-1-propionoxy-1 ^^,S-tetrahydro-SH^-benzazepin,3- ^ 2 * - (p-aminophenyl) -1-methylethyl7-2-methyl-1-phenyl-1 propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 3 - /? - (p-Aminophenyl) -1-methylethyl7-1-benzyl-2-methyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-beneazepine, 3- (p-Acetamidophenethyl) -2-methyl-1-phenyl-1-propionoxy-1 ^^, S-tetrahydro-SH ^ -benzazepine,
3-(p-Acetamidophenäthyl)-1-benzyl-2-methyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3- (p-Acetamidophenäthyl) -1-benzyl-2-methyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
2-Methyl-1-phenyl-3-^~2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-äthyl/-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 1-Benzyl-2-methyl-3-^2"-( 4-phenyl-1-piperazinyl)-äthyl7-1-propionoxy-1,2ί4,5-tetrahydro-3Ht3-'benzazepin, 2,3-Dimethyl-7-methoxy-1-pheriyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 2-methyl-1-phenyl-3- ^ ~ 2- (4-phenyl-1-piperazinyl) -ethyl / -1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 1-benzyl -2-methyl-3- ^ 2 "- (4-phenyl-1-piperazinyl) -ethyl7-1-propionoxy-1,2 ί 4,5-tetrahydro-3H t 3-benzazepine, 2,3-dimethyl- 7-methoxy-1-pheriyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
2,3-Dimethyl-7-hydroxy-1-phenyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro—3H,3~benzazepinr 2,3-Dimethyl-7-hydroxy-1-phenyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine r
i-Benzyl-a^-dimethyl-T-methoxy-i-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, i-Benzyl-a ^ -dimethyl-T-methoxy-i-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
1-Benzyl-2,3-diInethyl-7-hydroxy-1-propionoxy-T,2,4,5-tetra-1-Benzyl-2,3-diethyl-7-hydroxy-1-propionoxy-T, 2,4,5-tetra-
hydro-3H,3-benzazepin, ' .hydro-3H, 3-benzazepine, '.
3,4-Dimethyl-7-methoxy-1-phenyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3,4-dimethyl-7-methoxy-1-phenyl-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
T-Benzyl-3,4-dimethyl-7-methoxy-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepin, -.■'■■'■-.-■-3,4-Dimethyl-i-phenyl-1 -propionoxy-1 ,:2r4,5-tetrahydro-3H-,"-3--T-Benzyl-3,4-dimethyl-7-methoxy-1-propionoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, -. ■ '■■' ■ -.- ■ - 3,4 -dimethyl-i-phenyl-1--propionoxy 1: 2 r 4,5-tetrahydro-3 H -, "- 3--
bensazepin, - -.-■--"■-■·:■.■.-.. ' ■ ■ bensazepine, - -.- ■ - "■ - ■ ·: ■. ■ .- .. '■ ■
9 0 9 8 8 3 / '■ T 3 8 ■9 0 9 8 8 3 / '■ T 3 8 ■
1-Benzyl-3,4-dimethyl-1-prop:Lonoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 1-Benzyl-3,4-dimethyl-1-prop: Lonoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
3-Cyolöpropylmethyl-2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 1 -Benzyl-S-cyclopropylmethyl^-methyl-i-acetoxy-1. ,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3-Cyclobutylmethyl-2-methyl«1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 1-Benzyl-3-cyclobutylmethyl-2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3-Cyclopentylmethyl-2-methyl-1-pheny1-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 1-Benzyl-3-cyclopentylmethyl-2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-t etrahydro-3H,3-benzazepin, 3-(3,3-Dimethylallyl)-2-methyl-T-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-3-Cyolöpropylmethyl-2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 1 -Benzyl-S-cyclopropylmethyl ^ -methyl-i-acetoxy-1. , 2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 3-cyclobutylmethyl-2-methyl, 1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 1-Benzyl-3-cyclobutylmethyl-2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 3-Cyclopentylmethyl-2-methyl-1-pheny1-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 1-Benzyl-3-cyclopentylmethyl-2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-t etrahydro-3H, 3-benzazepine, 3- (3,3-Dimethylallyl) -2-methyl-T-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-
tetrahydro-3H,3-benzazepin, ...tetrahydro-3H, 3-benzazepine, ...
1-Benzyl-3-(3,3-dimethylallyl)-2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3-Allyl-2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 1-Benzyl-3- (3,3-dimethylallyl) -2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 3-Allyl-2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
3-Allyl-1-benzyl-2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-"benzazepin, 3-Allyl-1-benzyl-2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3- "benzazepine,
2-Methyl-3-(2-methylallyl)-1-phenyr-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 1-Benzyl-2-methyl-3-( 2-methylallyl)'-1 -acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 2-Methyl-1-phenyl-3-propargyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 2-methyl-3- (2-methylallyl) -1-phenyr-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 1-Benzyl-2-methyl-3- (2-methylallyl) '-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 2-methyl-1-phenyl-3-propargyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
1-Benzyl-2~methyl-3-propargyl>-1 -acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 1-Benzyl-2 ~ methyl-3-propargyl> -1 -acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
3-Äthyl-2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahyarö-3H,3-benzazepin, 3-ethyl-2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahyaro-3H, 3-benzazepine,
1-Benzyl-3-äthyl-2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydrO-1-Benzyl-3-ethyl-2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydrO-
3H,3-benzazepin, ·3H, 3-benzazepine, ·
2-Methyl-1-phenyl-1-acetoxy-3-propyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-3-propyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
1-Benzyl-.2-methyl-1-acetoxy-3-propyl-i,2,4,5-tetrahydro-1-Benzyl-.2-methyl-1-acetoxy-3-propyl-i, 2,4,5-tetrahydro-
909.883/1 738 '909.883 / 1 738 '
3H', 3-benzazepin,3H ', 3-benzazepine,
2-Methyl-3-phenäthyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepin,2-methyl-3-phenethyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
die 1-Benzyl-2-methyl-3-phenäthyl-1-acetQxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H ,3-benzazepin,1-benzyl-2-methyl-3-phenethyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H , 3-benzazepine,
2-Methyl-3-(1-methyl-2-phenyläthyl)-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5—tetrahydro-3H.3—benzazepin, 1 -Benzyl-2-methyl-3-( l-met.hyl-2-phenyläthyl)-1 -acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3-(p-Aminophenäthyl)-2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro—3H,3-'benzazepin, 2-methyl-3- (1-methyl-2-phenylethyl) -1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H.3-benzazepine, 1 -Benzyl-2-methyl-3- (l-meth.hyl-2-phenylethyl) -1 -acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 3- (p-Aminophenethyl) -2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-'benzazepine,
3- (p-Aiiiinophenäthyl) -1 -benzyl-2-rae thyl-1 -ace t oxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3- (p-Aiiiinophenäthyl) -1 -benzyl-2-rae thyl-1-ace t oxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
2-Methyl-1-phenyl-3-(3-phenylallyl)-1-acetoxy-1,2,4,5-t e t rahydro-3H, 3-T3enzazepin,2-methyl-1-phenyl-3- (3-phenylallyl) -1-acetoxy-1,2,4,5-t e t rahydro-3H, 3-T3enzazepine,
1-Benzyl-2-methyl-3-(3-phenylallyl)-l-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 1-Benzyl-2-methyl-3- (3-phenylallyl) -l-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
2-Hethyl-1 -phen.yl-3-(trans-2-phenylcyclopropylmethyl)-1 acetoxy-1,2,4,5—tetrahydro-3H,3—benzazepin, 1-Benzyl-2-methyl-3-( trans—2-phen.ylc.yclopropylmethyl)-1 — acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3-(2-Acetoxyäthyl)-2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-"benzazepin,2-Hethyl-1-phen.yl-3- ( trans- 2-phenylcyclopropylmethyl) -1 acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 1-benzyl-2-methyl-3- ( trans- 2-phen.ylc.yclopropylmethyl) -1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 3- (2-acetoxyethyl) -2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy -1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3- "benzazepine,
3-(2-Acetoxyäthyl)-l-benzyl-2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3- (2-Acetoxyethyl) -l-benzyl-2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
3-(2-Acetoxypropyl)-2~methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3- (2-Acetoxypropyl) -2 ~ methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
3-( 2—Acetoxypropyl)-l-benzyl-2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3- (2-acetoxypropyl) -1-benzyl-2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
3-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H', 3-benzazepin,3- (2-Hydroxyethyl) -2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H ', 3-benzazepine,
1-Benzyl-3-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 1-Benzyl-3- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
3-(2-Hydroxypropyl)-2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, -3- (2-Hydroxypropyl) -2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, -
1-Benzyl-3-(2-hydroxypropyl)-2-methy 1-1-acetoxy-1 f"2r4t§*»■"«^ · tetrahydro-3H, 3-benzazepin, .......,,,..-.1-Benzyl-3- (2-hydroxypropyl) -2-methy 1-1-acetoxy-1 f "2 r 4t§ *» ■ "« ^ · tetrahydro-3H, 3-benzazepine, ....... ,,, ..-.
909883/1738909883/1738
- ie - 193 41 SO- ie - 193 41 SO
3-/2~-( p-Aminophenyl)-1-methyläthy]J7-2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3-/2~-( p-Aminophenyl) -1 -metiiyläthyl7-1 -benzyl-2-me thyl-1 acetoxy-1 ,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3-(p-Acetamidophenäthyl)-2-methyl-1— phenyl-1-ac et oxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 3- / 2 ~ - (p-aminophenyl) -1-methylethy] J7-2-methyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 3- / 2 ~ - (p-Aminophenyl) -1-methylethyl7-1 -benzyl-2-methyl-1-acetoxy-1 , 2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine, 3- (p-acetamidophenethyl) -2-methyl-1-phenyl-1-ac et oxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 -benzazepine,
3-(p-Acetamidophenäthyl)-1-benzyl-2-methyl-1-acetoxy-1 ,2,4,5-t et rahydro-311,3-benzazepin,3- (p-Acetamidophenethyl) -1-benzyl-2-methyl-1-acetoxy-1, 2,4,5-t et rahydro-311,3-benzazepine,
2-Methyl-1-phenyl-3-/2-(4-phenyl-1 -piperazinyl)-äthyl7«iacetoxy-1 , 2,4,5-tetrahydro-3H,3-'beiazazepin, 1 -Benzyl-2-methyl-3-/2-( 4-phenyl-1 -piperazinyl) -ätliyl7-1 acetoxy-1 ^^,S-tetrahydro^H^-benzazepin, 2,3-I>imethyl-7-metlloxy— 1 -phenyl-1 -acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 2-Methyl-1-phenyl-3- / 2- (4-phenyl-1-piperazinyl) -ethyl7 «iacetoxy-1 , 2,4,5-tetrahydro-3H, 3-'beiazazepine, 1 -Benzyl-2-methyl-3- / 2- (4-phenyl-1-piperazinyl) -ethyl7-1 acetoxy-1 ^^, S-tetrahydro ^ H ^ -benzazepine, 2,3-I> imethyl-7-metlloxy- 1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
2,3-DiBietiiyl-7-liydroxy-1 -phenyl-1 -acetoxy-1 ,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 2,3-DiBietiiyl-7-liydroxy-1-phenyl-1-acetoxy-1, 2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-niethoxy-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepin, 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-niethoxy-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-hydroxy-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-tenzazepin, 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-hydroxy-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-tenzazepine,
3,4-Dimethyl-7-methoxy-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-t>enzazepin, 3,4-Dimethyl-7-methoxy-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-t> enzazepine,
1 -Benzyl—3,4-dimethyl-7-Tnethoxy-1 -acetoxy-1,2,4,5-t etrahydro-3H,3-benzazepin, 1 -Benzyl-3,4-dimethyl-7-methoxy-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine,
3,4-Dimethyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-"benzazepin, 3,4-dimethyl-1-phenyl-1-acetoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3- "benzazepine,
1-Benzyl-3,4-dimethyl-1-acetoxy—1,2,4» 5-tetrahydro-3H,3-benzazepin. 1-Benzyl-3,4-dimethyl-1-acetoxy-1,2,4 »5-tetrahydro-3H, 3-benzazepine.
Die erfindungsgemäßen Produkte können wie andere Analgetika Tieren verabreicht werden und vermindern Schmerzen bei Verabreichung in nicht toxischen Dosen. Sie sind repräsentativ für alle Verbindungen der zu Anfang genannten allgemeinen iormel.The products of the invention can be used like other analgesics Administered to animals and reduce pain when administered in non-toxic doses. You are representative for all compounds of the general formula mentioned at the beginning.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden an Test- The compounds of the present invention were tested on
909883/ 1738909883/1738
• , . — ι y —•,. - ι y -
tieren in bezug auf ihre analgetische Wirksamkeit und ihre Fähigkeit, antagonistisch bezüglich der Wirkung starker narkotischer Analgetika ausgewertet. Durch Anwendung üblicher Untersuchungsmethoden an Tieren war es möglich, verschiedene Grade dieser Aktivität bei Anweiidung eines oder mehrerer Testverfahren und Verabreichun^smethoden bei Dosen zu zeigen, die noch nicht zu allgemeinen toxischen Erscheinungen führten. Außerdem wurden andere pharmakologische Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen festgestellt, z.B. Antihistaminwirkurig und anticholinergische Wirkung· Suchterscheinungen, wie sie für Opiate typisch sind, wurden an morphinsüchtigen Affen nicht beobachtet, was darauf hindeutet, daß die erfindungsgemäßen Benzazepine keine Suchtgefahr hervorrufen. Daher stellen die Ergebnisse der pharmakologischen Auswertung eine Basis für die Annahme dar, daß die erfindungsgemäßen Bensazepin-Verbindungen als Analgetika und gleichzeitig als Antagonisten zu Narkotika wertvoll sind.animals with regard to their analgesic effectiveness and their Ability to be antagonistic to strong narcotic effects Analgesics evaluated. By using standard methods of examination on animals, it was possible to identify various Degree of this activity when instructing one or more To show test procedures and administration methods for doses, which have not yet led to general toxic symptoms. Also, some other pharmacological properties were used of compounds according to the invention, e.g., antihistamine effective and anticholinergic effects · Symptoms of addiction, which are typical for opiates, were found in morphine addicts Monkeys not observed, which indicates that the benzazepines according to the invention are not addictive. Therefore represent the results of the pharmacological evaluation a basis for the assumption that the bensazepine compounds according to the invention as analgesics and at the same time as Antagonists to narcotics are valuable.
Patentansprüche Claims ii
9Ö98 8 3/ *7f-&■;-;·.. · " - -9Ö98 8 3 / * 7f- &■;-; · .. · "- -
v "- 1^ ' BAD ORIGINAL v "- 1 ^ 'BAD ORIGINAL
Claims (4)
R.| ein Wasserst off atom ist, wenn Rp eine Niederalkylgruppe ist oderPropionoxy-4-phenyl-1-piperidinylethyl, piperidinylethyl, phenylpiperidinylethyl, piperazinylethyl, morpholinylethyl groups; Eitfe dialkylaminoalkyl group, a 2-phthalimidepäthylgruppe, in which the phenyl radical can be substituted in the o-, m- or p-position with an amino, hydroxy, methoxy, alkyl group or a halogen atom; a 2- (2-isoindolinyl) -ethyl-G group, the phenyl ring of which can be substituted in the o-, m- or p-position by an amino, hydroxy, methoxy, alkyl group or a halogen atom; a 2- (1-adamantyl) ethyl group (where the adamantyl radical can be substituted with an amino, hydroxy, methoxy, alkyl or halogen atom), a 2- ^ f-benzyl-1-piperazinyl7-ethyl group, it being possible for the benzene ring to be substituted in the o-, m- or p-position with an amino, hydroxy, methoxy, alkyl group or a halogen atom; a 2- / 4 ~ - (o ~ methylbenzyl) -1-piperaziny3 ^ -ethyl group, the benzene ring being substituted in the o, m or pr position with an amino, hydroxy, methoxy, alkyl group or a halogen atom can be;
R. | is a hydrogen atom when Rp is a lower alkyl group or
und η eine ganze Zahl von 0-4 ist.substituted heterocyclic group in which the benzene ring or the heterocyclic ring for one of the substituents R. or R 1 - can be in the o-, m- or p-position;
and η is an integer from 0-4.
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