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Gebiet der
Erfindung
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Die Erfindung betrifft eine neue
therapeutische Verwendung von Levobupivacain oder (S)-1-Butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperidincarboxamid.
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Hintergrund der Erfindung
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Razemisches Bupivacain stellt ein
wirksames, lokales Langzeit-Anästhetikum
dar, das als epidurales Mittel verabreicht werden kann. Jedoch wirkt
razemisches Bupivacain kardiotoxisch und weist dämpfende elektrophysiologische
und mechanische Wirkungen auf das Herz auf. Es ist daher bei herzgeschädigten Patienten
mit Vorsicht einzusetzen. Die Anwendung hoher Dosen und hoher Konzentrationen
ist kontraindiziert.
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Insbesondere hat Bupivacain den Tod
einer Anzahl von Patienten hervorgerufen, einschließlich bei
gebärenden
Frauen und bei Verwendung bei der Bier-Blocktechnik. Obgleich nur
relativ wenige Todesfälle
auftraten, haben die Bedenken ausgereicht, um die Verwendung von
0,75% Bupivacain bei der Geburtshilfe zu stoppen und die Verwendung
von Bupivacain beim Bier-Block zu unterbinden.
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Ferner ist bekannt, dass Bupivacain
aufgrund seiner direkten Einwirkung auf das Nervensystem in höheren Dosen
unerwünschte
Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) ausübt, die
prima facie mit seiner anästhetischen
Wirkung in Verbindung stehen. Tatsächlich stellt das Auftreten
von ZNS-Nebenwirkungen
einen der Hauptfaktoren dar, die die Verwendung dieses Arzneistoffes
in der normalen klinischen Praxis unter Anwendung von Techniken,
wie lokale Infiltration, Leitungsanästhesie, Umspritzungsanästhesie,
epidurale und spinale Anästhesie,
begrenzen.
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Es finden sich Hinweise darauf, dass
Levobupivacain weniger kardiotoxisch wirkt als Dexbupivacain und
razemisches Bupivacain; vergl. beispielsweise Vanhoutte et al.,
Br. J. Pharmacol., Bd. 103 (1991), S. 1275–1281; und Denson et al., Regional
Anaesthesia, Bd. 17 (1992), S. 311–316. Jedoch beruhen diese
Berichte auf in vitro-Arbeiten und lassen sich nicht notwendigerweise
auf Säugetiere
und sicher nicht auf den Menschen extrapolieren.
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Die Anwendungsmöglichkeiten von Levobupivacain
beim Menschen (in vivo) wurden erstmals in folgenden Druckschriften
dargelegt: WO-A-9510276, WO-A-9510277
und Gristwood et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, Bd. 3 (11) (1994),
S. 1209– 1212.
Die letztgenannten Druckschriften geben einen. Hinweis auf die potenzielle Eignung
von Levobupivacain in der Geburtshilfe, und zwar zumindest teilweise
aufgrund von verringerten ZNS-Nebenwirkungen.
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Zusammenfassende
Darstellung der Erfindung
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Überraschenderweise
wurde nunmehr festgestellt, dass bei Levobupivacain die anästhetische
Wirkung des Razemats erhalten bleibt, dass es jedoch verbesserte
Verwendungsmöglichkeiten
in der Geburtshilfe findet, da Daten die stark verminderte Aufnahme
von Levobupivacain durch den Fötus
belegen. Dieser unerwartete Befund bedeutet, dass bei der Mutter
der Arzneistoff in vorteilhafter Weise eingesetzt werden kann, und
zwar gegebenenfalls in relativ hoher Konzentration, ohne dass das
ungeborene Kind stark beeinträchtigt wird.
Dies ist nicht nur in der Geburtshilfe von Bedeutung, sondern auch
dann, wenn während
der Schwangerschaft ein Anästhetikum
benötigt
wird. Außerdem
kann Levobupivacain zwar in Dosen, die herkömmlicherweise für den razemischen
Arzneistoff angewandt werden, eingesetzt werden; es hat sich aber
nun herausgestellt, dass es sich auch in höheren Dosen und/oder über längere Zeiträume hinweg,
die bisher für
den razemischen Arzneistoff kontraindiziert waren, eingesetzt werden
kann, was eine bessere Anästhesie
ermöglicht,
z. B. in Bezug auf die Verfügbarkeit
für verschiedene
Patiententypen, das Ausmaß des
erreichten anästhetischen Blocks
und dergl., ohne dass die nachteiligen Wirkungen, die herkömmlicherweise
mit diesen Dosierungen verbunden sind, eintreten.
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Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden
Erfindung eignet sich Levobupivacain zur Erzielung einer Anästhesie
bei einer schwangeren Frau vor der Entbindung, z. B. bei einem chirurgischen
Eingriff.
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Beschreibung
der Erfindung
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Wie vorstehend erwähnt, eignet
sich Levobupivacain für
Fälle,
wo es erwünscht
ist, ZNS-Nebenwirkungen zu verringern. Zu diesen Wirkungen gehören Tinnitus,
Taubheitsgefühl
in Zunge oder Lippen und trockener Mund. Sie werden als frühe Anzeichen
einer direkten Einwirkung auf das Nervensystem herangezogen. Beispielsweise
werden ZNS-Nebenwirkungen typischerweise als Warnzeichen für das Einsetzen
von Krämpfen
(die bei einer schwangeren Frau auch in utero induziert werden können) herangezogen.
Diese müssen
wegen der Gefahren für
die Patientin, z .B. Tod, Hirnschädigungen, fötaler Gefahrenzustand und dergl.
vermieden werden. Infolgedessen wird die klinische Verabreichung
eines Lokalanästhetikums
beim Einsetzen dieser frühen
Symptome abgebrochen, unabhängig
davon, ob eine angemessene Anästhesie
oder Analgesie erreicht worden ist. Die Dosis, bei der ZNS-Nebenwirkungen
auftreten, variiert stark von Patientin zu Patientin und lässt sich
nicht zuverlässig
vorhersagen.
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Erfindungsgemäß kann Levobupivacain in Lösung für Infusions-
oder Injektionszwecke in den epiduralen oder spinalen Raum oder
für die
Verabreichung nach beliebigen herkömmlichen Maßnahmen zur Erzielung eines
Nerven- oder Feldblocks bereitgestellt werden. Die Verabreichung
von Levobupivacain kann kontinuierlich oder durch Gabe eines Bolus
erfolgen. Dies kann unter Verwendung einer herkömmlichen Apparatur geschehen,
wozu beispielsweise gegebenenfalls eine Einrichtung zur Einleitung
einer Infusion bei der Patientin gehört. Die der Patientin täglich verabreichte
Dosis kann im relativ niederen Bereich liegen, der für die Verabreichung
von razemischem Bupivacain bekannt ist. Jedoch kann aufgrund der
verminderten ZNS-Nebenwirkungen und aufgrund seines verminderten
Einflusses auf den Fötus
bei schwangeren Frauen die Dosierung von Levobupivacain höher liegen
als die herkömmliche
Dosis für
den razemischen Arzneistoff. Beispielsweise kann die Patientin eine
tägliche
Dosis an Levobupivacain bis zu 2500 mg erhalten. Jedoch ist es bevorzugt, eine
beträchtliche
Sicherheitsmarge für
die Patientin einzuhalten, so dass der Patientin eine tägliche Dosis
von weniger als 2000 mg verabreicht werden kann. Somit kann die
Gesamtdosis von Levobupivacain etwa 2 mg/kg Körpergewicht der Patientin oder
mehr betragen.
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Die zu verabreichende Konzentration
an Levobupivacain kann der Dosis entsprechen, die herkömmlicherweise
für den
razemischen Arzneistoff gilt. Jedoch liegt die Konzentration typischerweise
darüber,
z. B. mindestens 0,75% (Gew./Vol.), und sie kann bis zu 2% (Gew./Vol.)
betragen. Vorzugsweise liegt die Konzentration an Levobupivacain
jedoch im Bereich von 0,8 bis 1,5% (Gew./Vol.) und insbesondere
werden Konzentrationen von 1, 1,25 oder 1,5% (Gew./Vol.) eingesetzt.
Bei der Lösung
handelt es sich vorzugsweise um eine wässrige Lösung.
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Die Lösung kann typischerweise in
Form von Dosiseinheiten von 1 bis 15 ml und vorzugsweise von etwa
10 ml gebracht werden. Jedoch können
die Dosiseinheiten höher
liegen, z. B. bis zu 40 ml oder darüber. Die Dosiseinheiten können in
Form von Ampullen vorliegen, die aus einem beliebigen geeigneten
Material gefertigt sein können,
z. B. aus Glas oder einem undurchlässigen Kunststoffmaterial.
Dosiseinheiten mit mindestens 75 mg, vorzugsweise jedoch weniger
als 200 mg Levobupivacain können
verabreicht werden. Insbesondere liegt die Dosiseinheit im Bereich
von 80 bis 150 mg. Somit kann die Patientin eine tägliche Dosis
an Levobupivacain bis zu 2500 mg erhalten, wobei es jedoch bevorzugt
ist, dass die tägliche
Dosis unter 2000 mg liegt.
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Eine weitere geeignete Zubereitung
von Levobupivacain in hoher Konzentration kann für die topische Verabreichung,
z. B. in Form eines Depotgels, vorliegen.
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Die Verabreichung von Levobupivacain über einen
Konzentrationsbereich, einschließlich der derzeit für den razemischen
Arzneistoff verwendeten Konzentrationen und der vorstehend beschriebenen
höheren Konzentrationen,
lässt sich
im Vergleich zur derzeitigen Situation über erheblich längere Zeiträume hinweg durchführen. Beispielsweise
kann Levobupivacain einer Patientin in sicherer Weise mindestens
24 Stunden, häufig
bis zu 72 Stunden und sogar über
Zeitspannen bis zu einer oder zwei Wochen oder länger verabreicht werden. Es
kann selbstverständlich über ähnliche
Zeitspannen hinweg, die für
den razemischen Arzneistoff gelten, verabreicht werden, z. B. zwischen
3 und 6 Stunden.
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Erfindungsgemäße Arzneimittel eignen sich
insbesondere bei chirurgischen Eingriffen an Patientinnen mit Herz-
oder ZNS-Schädigungen
oder Patientinnen mit einer Disposition für Herz- oder ZNS-Schädigungen, d.
h. mit einer niederen ZNS-Schwelle.
Alternativ kann es sich um eine Patientin handeln, bei der direkte
Einflüsse
auf das Nervensystem nach ZNS-Nebenwirkungen besonders gefährlich oder
letal sein können,
z. B. bei einer schwangeren Frau. An der Person kann ein chirurgischer
Eingriff vorgenommen werden, der mit der Schwangerschaft in Zusammenhang
steht oder nicht. Alternativ kann es sich um eine Person handeln,
die an Schmerzen leidet, z. B. aufgrund von Arthritis.
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Das erfindungsgemäß verwendete Levobupivacain
ist vorzugsweise im wesentlichen frei von Dexbupivacain und. weist
insbesondere einen enantiomeren Überschuss
in Bezug auf Dexbupivacain von mindestens 90% und ganz besonders
von mindestens 99% auf. In der gesamten Beschreibung schließt der Hinweis auf
Bupivacain und seine Enantiomeren pharmazeutisch verträgliche Salze
davon ein.
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Nachstehend findet sich eine Beweisführung, die
die Grundlage der vorliegenden Erfindung darstellt. Sie umfasst
Verfahrensweisen und Ergebnisse einer Studie über die Einflüsse von
zwei Lokalanästhetika, nämlich Levobupivacain
(LB) und Ropivacain (R) auf die Uterus-Durchblutung (UBF) im Vergleich
mit der Wirkung von razemischem Bupivacain (B), dem derzeit am häufigsten
in der Geburtshilfe eingesetzten Lokalanästhetikum.
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30 dauerhaft mit Instrumenten versehene
Mutterschafe wurden kurz vor Ende ihrer Trächtigkeit einer Studie nach
einer anerkannten Vorgehensweise unterzogen. Die Tiere wurden willkürlich eingeteilt
und erhielten eine zweistufige intravenöse Infusion von LB, R oder
B mit einer Rate von 0,07 mg/kg/min. für 15 min und anschließend von
0,035 mg/kg/min für
45 min. Die Infusionsgeschwindigkeit wurde gewählt, um Serumkonzentrationen
des Arzneistoffes in ähnlicher
Höhe zu
erzielen, wie sie während
einer gefahrlosen epiduralen Anästhesie
für C/S
zu erwarten sind. Das Forschungspersonal wurde über die Identität des Arzneistoffes
im Unklaren gelassen.
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Der UBF-Wert wurde unter Verwendung
einer Puls-Durchgangszeit-Doppler-Durchflusssonde gemessen. Die Messungen
wurden vor der Infusion (Zeitpunkt 0) sowie nach 30- und 60-minütiger Infusion
vorgenommen. Der intraamniotische Druck wurde kontinuierlich durch
einen eingesetzten Katheter überwacht.
Die Serum-Arzneistoffspiegel
wurden gaschromatographisch in arteriellen Blutproben der Muttertiere
und der Föten,
die am Ende der Infusion abgenommen wurden, bestimmt. ANOVA-Wiederholungsmessungen
wurden zur Erfassung statistisch signifikanter Unterschiede (*p < 0,05) herangezogen.
Ergebnisse = Mittelwert ± Standardabweichung.
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In jeder Arzneistoffgruppe wurden
zehn Mutterschafe untersucht. Die Serumkonzentrationen der Mutterschafe
in Bezug auf LB, R und RB betrugen 1,33 ± 0,65, 1,17 ± 0,41
bzw. 1,56 ± 0,61 μg·ml–1.
Die fötalen Konzentrationen
betrugen 0,20 ± 0,15,
0,51 ± 0,5
und 0,61 ± 0,71 μg·ml–1.
Somit betrugen die entsprechenden F/M-Verhältnisse der Serumkonzentrationen
0,20 ± 0,3,
0,41 ± 0,35
und 0,51 ± 0,60.
Dies zeigt einen verminderten Transport von Levobupivacain in den
Fötus.
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Kein Arzneistoff führte zu
einer signifikanten Veränderung
des UBF-Wertes oder des intraamniotischen Drucks.
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Die erheblichen Unterschiede zwischen
den Ergebnissen für
die getesteten Anästhetika
lassen sich am besten durch die beigefügte Zeichnung erläutern, in
der die vorstehenden Ergebnisse dargestellt sind. Insbesondere zeigt 1 die durchschnittliche Serumkonzentration
beim Muttertier (höherer
linker Balken eines jeden Paars) und beim Fötus (niedrigerer rechter Balken
eines jeden Paars) am Ende der Arzneistoffinfusion (± Standardabweichung). 2 zeigt die durchschnittlichen
F/M-Verhältnisse
(Fötus/Muttertier)
der Serumkonzentrationen (± Standardabweichungen).
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird durch
das folgende Beispiel erläutert.
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Beispiel
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Eine sterile isotonische wässrige Lösung von
Levobupivacain wurde unter Verwendung der folgenden Bestandteile
hergestellt:
1,00 g Levobupivacain-hydrochlorid (gemessen als
freie Base)
0,9 g Natriumchlorid
ad 100 ml Wasser für Injektionszwecke
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Die Lösung wurde unter sterilen Bedingungen
hergestellt (alternativ kann sie nach der Herstellung sterilisiert
werden, z. B. durch Sterilfiltration).
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10 ml-Aliquotanteile der Lösung wurden
in sterilisierte Glasampullen gefüllt, die dann verschlossen wurden
und gebrauchsfertig waren.
