DE19920907A1 - Preparation of cyclohexylglycine ester derivatives comprises reacting cyclohexylglycine derivatives with methanesulfonic acid and benzyl alcohol derivative in organic solvent - Google Patents
Preparation of cyclohexylglycine ester derivatives comprises reacting cyclohexylglycine derivatives with methanesulfonic acid and benzyl alcohol derivative in organic solventInfo
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Abstract
Description
Cyclohexylglycin ist ein häufig vorkommendes Strukturelement biologisch aktiver Substanzen. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclohexylglycinbenzylester mit hohen Raum-Zeit-Ausbeuten.Cyclohexylglycine is a common structural element biologically active substances. The present invention relates to a process for the preparation of cyclohexylglycine benzyl ester with high space-time yields.
Literaturbekannte Wege, die z. B. beim Cyclohexylalanin zu einem geeigneten Synthesebaustein geführt haben, lassen sich aufgrund der Besonderheiten des Cyclohexylglycins nicht realisieren. Ursache hierfür ist das Löslichkeits- und Kristallisationsverhal ten der Salze des Cyclohexylglycins oder des Cyclohexylglycinben zylesters.Literature-known ways that z. B. in cyclohexylalanine to one have led suitable synthesis building block, due to the peculiarities of cyclohexylglycine not realize. The reason for this is the solubility and crystallization behavior ten of the salts of cyclohexylglycine or cyclohexylglycinben zylesters.
Wird das für Cyclohexylalanin in WO 98/4761 beschriebene Ver fahren auf das Cyclohexylglycin zu übertragen, wurde beobachtet, daß das para-Toluolsulfonat des Cyclohexylglycinbenzylesters extrem voluminös kristallisierte und für die Weiterverarbeitung sehr schlecht geeignet war. Gleichzeitig ist dieses Salz schlecht wasserlöslich, so daß anstelle der Reinigung der Substanz über eine Kristallisation auch eine Reinigung über die Extraktion in die wäßrige Phase nicht möglich war.If the Ver described for cyclohexylalanine in WO 98/4761 drive to transfer to the cyclohexylglycine has been observed that the para-toluenesulfonate of the cyclohexylglycine benzyl ester extremely voluminous crystallized and for further processing was very poorly suited. At the same time, this salt is bad water soluble so that instead of cleaning the substance over a crystallization also a purification via the extraction in the aqueous phase was not possible.
Das HCl-Salz des Cyclohexylglycinbenzylesters wird in der Literatur (z. B. WO 98/07697) als Ausgangsprodukt für weitere Umsetzungen beschrieben.The HCl salt of the cyclohexylglycine benzyl ester is in the Literature (e.g. WO 98/07697) as a starting product for others Implementations described.
Es wurden Versuche mit etherischer HCl und wäßriger Salz säure unternommen direkt das Produkt aus Boc-Cyclohexylglycin mit Benzylalkohol herzustellen. Sowohl mit konzentrierter HCl als auch mit etherischer HCl-Lösung waren die Ergebnisse unbe friedigend, weil sich das HCl-Salz des Cyclohexylglycin bildet, in dem Lösungsmittelgemisch aus Benzylalkohol und Toluol ausfällt und somit eine Weiterreaktion zum Ester verhindert wird.There have been experiments with ethereal HCl and aqueous salt acid directly undertakes the product from Boc-cyclohexylglycine with benzyl alcohol. Both with concentrated HCl as well as with ethereal HCl solution, the results were inconclusive peaceful because the HCl salt of cyclohexylglycine forms, precipitates in the solvent mixture of benzyl alcohol and toluene and thus a further reaction to the ester is prevented.
Die Verwendung von Trifluoressigsäure hat den Nachteil, daß diese auf Grund des Siedepunkts von 73°C zusammen mit Wasser abgeschieden wird.The use of trifluoroacetic acid has the disadvantage that this due to the boiling point of 73 ° C together with water is deposited.
Es bestand also die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, welches in vertretbaren Raum-Zeit-Ausbeuten den Cyclohexylglycinbenzyl ester mit hoher Reinheit zugänglich macht. The task was therefore to develop a process which cyclohexylglycine benzyl in reasonable space-time yields makes ester with high purity accessible.
Ein solches Verfahren konnte überraschenderweise einstufig mit der Verwendung von Methansulfonsäure ausgehend von einem Cyclo hexylglycinderivat der Formel I gefunden werden.Such a method was surprisingly one-step the use of methanesulfonic acid starting from a cyclo hexylglycine derivative of formula I can be found.
Die Verwendung von Methansulfonsäure bei der sauren Veresterung
von Cyclohexylglycin zum Cyclohexylglycinbenzylester führt zu
einem sehr einfachen Verfahren zur Bereitstellung der Substanz
im Technikumsmaßstab mit guten Raum-Zeit-Ausbeuten. Ursache ist
das günstige Löslichkeitsverhalten der sich zwischen der Methan
sulfonsäure und dem Cyclohexylglycin bzw. Cyclohexylglycinbenzyl
ester bildenden Salze. Bei der ersten Salzbildung wird die Lös
lichkeit in dem Reaktionsgemisch der Veresterung gewährleistet,
im Falle des zweiten Salzes ist die Herstellung einer wäßrigen
Lösung möglich, welches die Reinigung des Produkts erlaubt.
The use of methanesulfonic acid in the acidic esterification of cyclohexylglycine to the cyclohexylglycine benzyl ester leads to a very simple process for providing the substance on a pilot plant scale with good space-time yields. The reason is the favorable solubility behavior of the salts formed between the methane sulfonic acid and the cyclohexylglycine or cyclohexylglycine benzyl ester. During the first salt formation, the solubility in the reaction mixture of the esterification is ensured, in the case of the second salt it is possible to prepare an aqueous solution which allows the product to be purified.
wobei P bedeutet H, Boc, Alloc oder eine andere säurespaltbare
Schutzgruppe,
Lösungsmittel bedeutet ein wasserschleppendes Lösungs
mittel, wie z. B. Toluol, Benzol, Xylole oder Xylol
gemische, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. CH2Cl2,
HCCl3, 1,2-Dichlorethan, 1,1-Dichlorethan, und
R bedeutet Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Nitro,
Halogen (insbesondere Cl).where P is H, Boc, Alloc or another acid-cleavable protective group,
Solvent means a water-carrying solvent, such as. B. toluene, benzene, xylenes or xylene mixtures, chlorinated hydrocarbons, such as. B. CH 2 Cl 2 , HCCl 3 , 1,2-dichloroethane, 1,1-dichloroethane, and
R represents hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, nitro, halogen (in particular Cl).
Die Umsetzung erfolgt durch Lösung von Cyclohexylglycinderivat
der Formel I in einem geeigneten Gemisch von Benzylalkohol und
einem Wasser schleppenden Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol.
Unter diesen Bedingungen erfolgt die Bildung des Salzes III mit
der Methansulfonsäure und die weitergehende Veresterung zum
Cyclohexylalycinestersalz der Formel IV
The reaction is carried out by dissolving cyclohexylglycine derivative of the formula I in a suitable mixture of benzyl alcohol and a water-entraining solvent, preferably toluene. Under these conditions, the formation of salt III with the methanesulfonic acid and the further esterification to the cyclohexylalycinester salt of the formula IV take place
Die Verbindungen der Formel III und IV sind neu und können aus den entsprechenden Lösungen isoliert werden.The compounds of formula III and IV are new and can be made from the corresponding solutions are isolated.
Das Cyclohexylglycinbenzylestersalz der Formel IV kann nun durch Extraktion mit Wasser in eine wäßrige Phase überführt werden. Durch Wäsche der wäßrigen Phase mit organischen Lösungsmitteln, bevorzugt Ether, Methyl-tert.-Butylether und Toluol, werden organische Verunreinigungen abgetrennt. Anschließendes basisch stellen der wäßrigen Phase mit nachfolgender Extraktion, bevor zugt mit Lösungsmitteln wie Ether, Methyl-tert.-Butylether, Toluol und Dichlormethan, ergibt nach Wäsche der organischen Phase eine zur Weiterverarbeitung gut geeignete Form des Cyclo hexylglycinbenzylesters II.The Cyclohexylglycinbenzylestersalz of formula IV can now by Extraction with water can be converted into an aqueous phase. By washing the aqueous phase with organic solvents, preferably ether, methyl tert-butyl ether and toluene separated organic impurities. Subsequent basic put the aqueous phase with subsequent extraction before added with solvents such as ether, methyl tert-butyl ether, Toluene and dichloromethane, after washing, gives the organic Phase a form of cyclo that is well suited for further processing hexylglycine benzyl ester II.
Geeignete Ausgangsmaterialien sind Cyclohexylglycinderivate der Formel I, welche entweder keine Schutzgruppe auf der Aminfunktion aufweisen oder eine unter den sauren Bedingungen abspaltbare wie z. B. die Boc-Schutzgruppe.Suitable starting materials are cyclohexylglycine derivatives Formula I, which either has no protecting group on the amine function have or a cleavable under the acidic conditions such e.g. B. the Boc protecting group.
Bevorzugt sind Cyclohexylglycine und deren Derivate in enantio merenreiner Form (< 98% ee). Besonders bevorzugt ist das R-Enan tiomere. Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft racemisierungs frei (< 98% ee).Cyclohexylglycins and their derivatives in enantio are preferred pure form (<98% ee). R-enane is particularly preferred tiomers. The process according to the invention proceeds with racemization free (<98% ee).
Für die Veresterung besonders bevorzugt ist der Benzylalkohol.Benzyl alcohol is particularly preferred for the esterification.
Lösungsmittelgemische sollten einen hinreichend hohen Anteil an Benzylalkoholderivat aufweisen, um die Löslichkeit des gebildeten Salzes der Formel III zu gewährleisten. Als besonders geeignet haben sich Verhältnisse erwiesen, bei denen der Benzylalkohol derivatanteil mindestens 20 Gew.-% betragen sollte. Bevorzugt wird der Bereich zwischen 30 und 45 Gew.-%.Solvent mixtures should have a sufficiently high proportion Have benzyl alcohol derivative to the solubility of the formed To ensure salt of formula III. As particularly suitable conditions have been found in which the benzyl alcohol derivative content should be at least 20 wt .-%. Prefers the range between 30 and 45 wt .-%.
Die Abspaltung der Schutzgruppe falls vorhanden kann im Temperaturbereich < 10°C erfolgen; bevorzugt wird der Bereich zwischen 15 bis 30°C.The protective group, if present, can be split off in the Temperature range <10 ° C; the range is preferred between 15 to 30 ° C.
Die Abtrennung sich bildenden Wassers sollte unter den literatur bekannten Bedingungen erfolgen, bevorzugt wird hier die Wasser abscheidung mit Toluol bei Toluol abdestillierenden Bedingungen. Das Wasser sollte solange abgeschieden werden, daß ein Groß teil des Benzylalkohols zu Dibenzylether abreagiert, was die Abtrennung organischer Verunreinigungen erleichtert. The separation of water that forms should be under the literature known conditions take place, water is preferred here Deposition with toluene under conditions distilling off toluene. The water should be separated so long that a large reacted part of the benzyl alcohol to dibenzyl ether, which the Removal of organic contaminants facilitated.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere zur Her stellung im technischen Maßstab (< 10 kg, insbesondere < 50 kg Produkt).The method according to the invention is particularly suitable for manufacturing on a technical scale (<10 kg, especially <50 kg Product).
Zu einer Vorlage von 1,2 kg Toluol, 700 g Benzylalkohol (6,5 mol) und 330 g Boc-Cyclohexylglycin (1,3 mol) wurden 175 g Methan sulfonsäure (1,8 mol) zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde auf Rückfluß erhitzt (starke Gas entwicklung) und 14 Stunden Wasser abgeschieden. Die Lösung wurde auf 25°C abgekühlt und 2 l Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 500 ml MtB- Ether extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit 1 l 2 N Natronlauge auf pH 11 gestellt und zweimal mit 500 ml MtB- Ether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden einmal mit 1,0 l Wasser gewaschen. Die MtB-Ether-Produktlösung stellt eine gut weiterverarbeitbare Form des Synthesebausteins Cyclohexylglycinbenzylesters dar und wurde in einer Reinheit von besser 90% in Ausbeuten von 80% und mehr bereitgestellt.To a template of 1.2 kg of toluene, 700 g of benzyl alcohol (6.5 mol) and 330 g Boc-cyclohexylglycine (1.3 mol) became 175 g methane sulfonic acid (1.8 mol) added and 30 minutes at room temperature touched. The mixture was then heated to reflux (strong gas development) and 14 hours of water. The solution was cooled to 25 ° C and 2 l of water added. The organic phase was separated and the aqueous phase twice with 500 ml of MtB Ether extracted. The separated aqueous phase was 1 l 2 N sodium hydroxide solution adjusted to pH 11 and twice with 500 ml of MtB Ether extracted. The organic phases collected were washed once with 1.0 l of water. The MtB ether product solution represents a well-processable form of the synthesis building block Cyclohexylglycinbenzylesters and was in a purity of better 90% provided in yields of 80% and more.
Es wurden 5 g Boc-D-cyclohexylglycin in 65 ml Toluol gelöst,
1,85 g Methansulfonsäure zugetropft und auf Rückfluß erhitzt. Es
konnte eine starke Kohlendioxid-Entwicklung und eine Fällung des
Salzes beobachtet werden. Nach einer Stunde wurde abgekühlt und
die Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden mit 10 ml Toluol
und 10 ml Methyl-tert.butyl-ether gewaschen und anschließend
getrocknet. Es konnten 4,9 g feines Kristallisat isoliert werden.
Smp.: 180-185°C
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3,78 (1 H, m), 2,25 (3 H, s), 1,55-1,85
(6 H, m), 1,0-1,3 (5 H, m).5 g of Boc-D-cyclohexylglycine were dissolved in 65 ml of toluene, 1.85 g of methanesulfonic acid were added dropwise and the mixture was heated to reflux. A strong development of carbon dioxide and a precipitation of the salt were observed. After one hour the mixture was cooled and the crystals were filtered off. The crystals were washed with 10 ml of toluene and 10 ml of methyl tert-butyl ether and then dried. 4.9 g of fine crystals could be isolated.
M.p .: 180-185 ° C
1 H NMR (400 MHz, DMSO): 3.78 (1 H, m), 2.25 (3 H, s), 1.55-1.85 (6 H, m), 1.0-1 , 3 (5 H, m).
Es wurde 1 g des D-Cyclohexylglycinbenzylesters bei Raum
temperatur in 5 ml Methyl-tert.butyl-ether vorgelegt und 0,17 g
Methansulfonsäure zugetropft. Es bildete sich eine kristalline
Fällung. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Methyl-tert.-
butyl-ether gewaschen. Es konnten 1,1 g des Methansulfonats
isoliert werden.
Smp.: 96-98°C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,95 (2 H, s breit), 7,35 (5 H, m breit),
5,4 (1 H, s breit), 5,25 (1 H, d), 5,18 (1 H, d), 3,95 (1 H,
m breit), 2,75 (3 H, s), 1,95 (1 H, m breit), 1,5-1,8 (5 H, m),
0,95-1,3 (5 H, m).1 g of the D-cyclohexylglycine benzyl ester was placed in 5 ml of methyl tert-butyl ether at room temperature and 0.17 g of methanesulfonic acid was added dropwise. A crystalline precipitation formed. The crystals were filtered off and washed with methyl tert-butyl ether. 1.1 g of the methanesulfonate could be isolated.
M.p .: 96-98 ° C
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 7.95 (2 H, s broad), 7.35 (5 H, m broad), 5.4 (1 H, s broad), 5.25 (1st H, d), 5.18 (1 H, d), 3.95 (1 H, m wide), 2.75 (3 H, s), 1.95 (1 H, m wide), 1.5 -1.8 (5H, m), 0.95-1.3 (5H, m).
Claims (8)
umfassend die Umsetzung von Cyclohexylglycin der allgemeinen Formel I
mit Methansulfonsäure und einem Benzylalkoholderivat
in einem Lösungsmittel,
wobei
P bedeutet H, Boc, Alloc oder eine andere säure spaltbare Schutzgruppe,
Lösungsmittel bedeutet ein wasserschleppendes Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Benzol, Xylole oder Xylolgemische, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. CH2Cl2, HCCl3, 1,2-Dichlorethan, 1,1-Dichlor ethan, und
R bedeutet Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Nitro, Halogen (insbesondere Cl). 1. Process for the preparation of cyclohexylglycine ester of the general formula II
comprising the implementation of cyclohexylglycine of the general formula I.
with methanesulfonic acid and a benzyl alcohol derivative
in a solvent,
in which
P means H, Boc, Alloc or another acid-cleaving protective group,
Solvent means a water-carrying solvent, such as. B. toluene, benzene, xylenes or xylene mixtures, chlorinated hydrocarbons, such as. B. CH 2 Cl 2 , HCCl 3 , 1,2-dichloroethane, 1,1-dichloroethane, and
R represents hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, nitro, halogen (in particular Cl).
durch Extraktion in Wasser isoliert wird und anschließend das Produkt der allgemeinen Formel I durch basisch Stellen der wässrigen Phase in ein organisches Lösungsmittel überführt wird.2. The method according to claim 1, wherein the intermediate of the general formula IV
is isolated by extraction in water and then the product of the general formula I is converted into an organic solvent by basing the aqueous phase.
5. Compound of the general formula III
mit R entspricht H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Nitro, Halogen.6. Compound of the general formula IV
with R corresponds to H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, nitro, halogen.
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|---|---|
| DE (1) | DE19920907A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6518434B2 (en) | 2000-02-07 | 2003-02-11 | Astrazeneca Ab | Coupling process |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998004761A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | The Dow Chemical Company | High water content, low viscosity, oil continuous microemulsions and emulsions, and their use in cleaning applications |
| WO1998007697A1 (en) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Pfizer Inc. | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
-
1999
- 1999-05-06 DE DE19920907A patent/DE19920907A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
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| J. Org. Chem., 1985, 50, S.1447-1459 * |
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