DE19749717A1 - New epothilone derivatives - Google Patents

New epothilone derivatives

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DE19749717A1
DE19749717A1 DE19749717A DE19749717A DE19749717A1 DE 19749717 A1 DE19749717 A1 DE 19749717A1 DE 19749717 A DE19749717 A DE 19749717A DE 19749717 A DE19749717 A DE 19749717A DE 19749717 A1 DE19749717 A1 DE 19749717A1
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Ulrich Dr Klar
Wolfgang Dr Schwede
Werner Dr Skuballa
Bernd Dr Buchmann
Michael Dr Schirner
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Abstract

Epothilone derivatives (I) are new. They are prepared from a number of new and known starting compounds. Epothilone derivatives of formula (I) are new. R<1>a, R<1>b = H, 1-10C alkyl, aryl, 7-20C aralkyl or together form (CH2)m; m = 2-5; R<2>a, R<2>b = have the same meanings as R<1>a and R<1>b, provided that when D-E is CH2-CH2 or Y is O, then R<2>a and R<2>b are not H or CH3; R<3>, R<5> = H, 1-10C alkyl, aryl or 7-20C aralkyl; R<4>a, R<4>b have the same meanings as R<1>a, R<1>b or R<2>a, R<2>b; D-E = CH2-CH2, CH=CH, C?=C, epoxy, CH(OH)-CH(OH) or CH(OH)-CH2; R<6>, R<7> = H, or together form a bond or an O atom; R<8> = H, 1-10C alkyl, aryl or 7-20C aralkyl, which are all optionally substituted; X = O, two OR<23> groups, a 2-10C alkylene- alpha , w-dioxy group, H/OR<9> or CR<10>R<11>; R<23> = 1-20C alkyl; R<9> = H or a protecting group; R<10>, R<11> = H, 1-10C alkyl, aryl or 7-20C aralkyl, or together form a 5-7 membered carbocycle; Y = one O or two H atoms; Z = one O atom or H/OR<12>; and R<12> = H or a protecting group.

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, d. h. C1-C6-Epothilon-Bausteine zur Totalsynthese von Epothilon und Epothilon- Derivaten sowie Verfahren zur Herstellung dieser Bausteine.The invention relates to the subject matter characterized in the claims, d. H. C1-C6 epothilone building blocks for the total synthesis of epothilone and epothilone Derivatives and processes for the production of these building blocks.

Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R = Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
By Höfle et al. the cytotoxic effects of the natural substances epothilone A (R = hydrogen) and epothilone B (R = methyl)

z. B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673 beschrieben. Wegen der in-vitro- Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und der im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente Tumorlinien sowie der gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften (Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit) erscheint diese neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders interessant.e.g. B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673. Because of the in vitro Selectivity towards breast and intestinal cell lines and compared to taxol significantly higher activity against P-glycoprotein-forming, multi-resistant Tumor lines and the physical properties improved compared to taxol (Factor 30 higher water solubility) this new structure class appears for the Development of a drug for the treatment of malignant tumors in particular Interesting.

Die Naturstoffe sind sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung nicht ausreichend stabil. Zur Beseitigung dieser Nachteile sind Modifikationen an dem Naturstoff nötig. Derartige Modifikationen sind nur auf totalsynthetischem Wege möglich und setzen Synthesestrategien voraus, die eine breite Modifikation des Naturstoffes ermöglichen. Ziel der Strukturveränderungen ist es auch, die therapeutische Breite zu erhöhen. Dies kann durch eine Verbesserung der Selektivität der Wirkung, eine Reduktion unerwünschter toxischer Nebenwirkungen und/oder Erhöhung der Wirkstärke erfolgen.The natural products are both chemical and metabolic for one Drug development not sufficiently stable. To eliminate these drawbacks modifications to the natural product are necessary. Such modifications are only on total synthetic path possible and presuppose synthesis strategies that one enable broad modification of the natural product. The goal of the structural changes is it also increases the therapeutic breadth. This can be done through improvement the selectivity of the effect, a reduction of undesirable toxic Side effects and / or increased potency occur.

Es ist bekannt, daß die Verbindung der folgenden Formel
It is known that the compound of the following formula

zur Synthese des C1-C6-Fragmentes (Epothilon-Zählweise) von Epothilon A verwendet werden kann (Schinzer et al, Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11,1477-1482; Schinzer et al., Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544).for the synthesis of the C1-C6 fragment (epothilone counting) of epothilon A can be used (Schinzer et al, Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11,1477-1482; Schinzer et al., Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, pp. 543-544).

Diese Synthese besitzt den Nachteil, daß die Gesamtausbeute mit 10,5% sehr niedrig, die notwendige Einführung der Chiralität an C-Atom 3 die Synthese eines teuren, chemisch instabilen, in äquimolaren Mengen einzusetzenden und nicht wiedergewinnbaren chiralen Hilfsstoffes erfordert und die damit erzielte optische Induktion mit ca. 80%ee unvollständig ist.This synthesis has the disadvantage that the overall yield is very high at 10.5% low, the necessary introduction of chirality at C atom 3 the synthesis of a expensive, chemically unstable, to be used in equimolar amounts and not requires recoverable chiral auxiliary and the optical achieved with it Induction is incomplete with approximately 80% ee.

Für eine industriell verwertbare Synthese sind jedoch hohe Ausbeuten und hohe optische Reinheit notwendig.However, high yields are high for an industrially usable synthesis optical purity necessary.

In Angew. Chem. 1997,109, Nr. 1/2, S. 170-172 wird die Synthese eines (C1-C6)-Bausteins mit einer Carboxylgruppe an C-1, der für die Synthese von Epothilon oder Epothilonderivaten verwendet werden kann,
In Angew. Chem. 1997, 109, No. 1/2, pp. 170-172 describes the synthesis of a (C1-C6) building block with a carboxyl group at C-1, which can be used for the synthesis of epothilone or epothilone derivatives,

(TBS =tert.-Butyldimethylsilyl) von Nicolaou et al. beschrieben. Die Stereochemie am C3 wird durch die Reaktion mit dem Brown Reagenz Allylisopinocamphenylboran (+)-Ipc2B(allyl) gesteuert, das äquimolar in die Reaktion eingesetzt werden muß und nicht wiedergewinnbar ist.(TBS = tert-butyldimethylsilyl) by Nicolaou et al. described. The stereochemistry at C3 is controlled by the reaction with the Brown reagent allylisopinocamphenylborane (+) - Ipc 2 B (allyl), which must be used in the reaction equimolar and is not recoverable.

Ebenso wird die Verwendung dieses Bausteins zur Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga in Nature, Vol. 387,1997, S. 268-272, zur Synthese von Epothilon A und seinen Derivaten in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960-7973 sowie zur Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon- Analoga in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34,1997, S. 7974-7991 von Nicolaou et al. beschrieben.Likewise, the use of this building block for the synthesis of epothilones A and B and some epothilone analogues in Nature, Vol. 387, 1997, pp. 268-272, for synthesis of epothilone A and its derivatives in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, Pp. 7960-7973 and for the synthesis of epothilones A and B and some epothilone Analogues in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7974-7991 by Nicolaou et al. described.

Ebenfalls von Nicolaou et al. wird in Angew. Chem. 1997,109, Nr. 19, S. 2181-2187 die Herstellung von Epothilon A-Analoga mittels kombinatorischer Festphasensynthese beschrieben. Aus dieser Fundstelle gehen auch Epothilon B-Analoga hervor. Als C1-C6-Bausteine werden die nachstehenden Verbindungen eingesetzt:
Also by Nicolaou et al. is in Angew. Chem. 1997, 109, No. 19, pp. 2181-2187 describes the preparation of epothilone A analogs by means of combinatorial solid-phase synthesis. Epothilone B analogues also emerge from this site. The following connections are used as C1-C6 components:

Für eine industriell verwertbare Synthese ist es von Vorteil, wenn die Synthese ohne teure chirale Auxiliare durchgeführt werden kann.For an industrially usable synthesis, it is advantageous if the synthesis without expensive chiral auxiliaries can be performed.

Es bestand daher die Aufgabe, eine geeignete Synthese zu finden, die hohe Ausbeuten ergibt, das gewünschte Produkt in hoher optischer Reinheit ergibt und ohne teure chirale Auxiliare auskommt.The task was therefore to find a suitable synthesis, the high one Yields results, the desired product results in high optical purity and without expensive chiral auxiliaries.

Außerdem sollte die neue Synthese eine breitere Variation von Substituenten in diesem Baustein und somit letztendlich in den daraus herzustellenden Epothilonderivaten zulassen.In addition, the new synthesis should include a wider variation of substituents in this building block and thus ultimately in those to be produced from it Allow epothilone derivatives.

Es wurde gefunden, daß Synthesebausteine der allgemeinen Formel A
It has been found that synthesis building blocks of the general formula A

worin
R2 CH2OR2a, CHO, CO2R2b, COX,
R2a, R2b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R3 Wasserstoff, OR3a, X, OSO2R3b,
R3a Wasserstoff oder gemeinsam mit R2a eine -(CH2)n-Gruppe oder eine CR6a R6b -Gruppe,
R3b C1-C4-Alkyl, Aryl,
X Halogen,
n 2 bis 4,
R6a, R6b gleich oder verschieden sind und C1-C8-Alkyl, C6-C10-Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe,
o 3 bis 6,
R6a zusätzlich die Bedeutung von Wasserstoff annehmen kann,
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe,
m 2 bis 5,
R5a, R5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe,
p 2 bis 5,
R5c Wasserstoff,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Hydroxylgruppen in R2 und R3 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R2 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können, leicht aus
wherein
R 2 CH 2 OR 2a , CHO, CO 2 R 2b , COX,
R 2a , R 2b are hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl,
R 3 is hydrogen, OR 3a , X, OSO 2 R 3b ,
R 3a is hydrogen or, together with R 2a, a - (CH 2 ) n group or a CR 6a R 6b group,
R 3b C 1 -C 4 alkyl, aryl,
X halogen,
n 2 to 4,
R 6a , R 6b are identical or different and C 1 -C 8 alkyl, C 6 -C 10 aryl, or together a - (CH 2 ) o group,
o 3 to 6,
R 6a can additionally assume the meaning of hydrogen,
R 4a , R 4b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) m group,
m 2 to 5,
R 5a , R 5b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) p group,
p 2 to 5,
R 5c is hydrogen,
including all stereoisomers and mixtures thereof, and etherifying or esterifying free hydroxyl groups in R 2 and R 3 , ketalizing free carbonyl groups in A and R 2, converting or reducing them to an enol ether, and free acid groups in A in whose salts may be converted with bases, easily out

  • a) einem Pantolacton der allgemeinen Formel IIa
    worin
    R4a, R4b jeweils für eine Methylgruppe stehen oder    a) a pantolactone of the general formula IIa
    wherein
    R 4a , R 4b each represent a methyl group or
  • b) einem Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIII
    worin
    R4a, R4b die in der allgemeinen Formel A angegebene Bedeutung haben, und
    Alkyl unabhängig voneinander einen C1-C20-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl- oder C4-C20-Alkylcycloalkylrest bedeuten,    b) a malonic acid dialkyl ester of the general formula XXVIII
    wherein
    R 4a , R 4b have the meaning given in the general formula A, and
    Alkyl independently of one another is a C 1 -C 20 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl or C 4 -C 20 alkylcycloalkyl radical,

als Ausgangsprodukt herstellen lassen.have it manufactured as a starting product.

Als Alkylgruppen R2a, R2b (C1-C20), R3b (C1-C4), R4a, R4b, R5a, R5b (alle C1-C10), R6a und R6b (C1-C8) sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis maximal 20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.As alkyl groups R 2a , R 2b (C 1 -C 20 ), R 3b (C 1 -C 4 ), R 4a , R 4b , R 5a , R 5b (all C 1 -C 10 ), R 6a and R 6b (C 1 -C 8 ) straight or branched chain alkyl groups with 1 to a maximum of 20 carbon atoms are to be considered, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl , Decyl.

Die beiden Alkylgruppen im Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIII können aus der vorstehend genannten Gruppe ausgewählt sein; es kann sich aber bei der einen oder bei beiden Gruppen auch um einen C3-C10-Cycloalkylrest, wie beispielsweise den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest oder um einen C4-C20-Alkylcycloalkylrest handeln. The two alkyl groups in the malonic acid dialkyl ester of the general formula XXVIII can be selected from the group mentioned above; however, one or both groups can also be a C 3 -C 10 cycloalkyl radical, such as, for example, the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl radical or a C 4 -C 20 alkylcycloalkyl radical.

Die Alkylgruppen R2a, R2b, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a und R6b können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxy­ gruppen und C6-C12-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).The alkyl groups R 2a , R 2b , R 3b , R 4a , R 4b , R 5a , R 5b , R 6a and R 6b can be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, C 1 -C 4 alkoxy groups and C 6 -C 12 aryl groups (which can be substituted by 1-3 halogen atoms).

Als Arylrest R2a, R2b, R3a, R3b, R6a und R6b kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z. B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1 -C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage.Aryl radicals R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 6a and R 6b are substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals with one or more heteroatoms such as, for. B. phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl, which can be mono- to trisubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 - Alkyl, -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -CN, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 acyl, C 1 -C 20 acyloxy groups, in question.

Die Aralkylgruppen in R2a, R2b, R4a, R4b,R5a und R5b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 enthalten und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können ein- bis dreifach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C1 -C20-Alkyl, C1 -C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen.The aralkyl groups in R 2a , R 2b , R 4a , R 4b , R 5a and R 5b can contain up to 14 C atoms, preferably 6 to 10, in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4 atoms in the alkyl chain. Examples of suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl. The rings can be mono- to trisubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 alkyl, -NO 2 , -N 3 , -CN, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 acyl, C 1 -C 20 acyloxy groups.

Als Ether- und Acylreste zur Veretherung bzw. Veresterung freier Hydroxylgruppen kommen die dem Fachmann als derartige Schutzgruppen bekannten Reste in Betracht.As ether and acyl radicals for etherification or esterification of free hydroxyl groups the radicals known to those skilled in the art as such protective groups Consideration.

Als Alkyl-, Silyl- und Acylreste bevorzugt sind aus den entsprechenden Alkyl- und Silylethern leicht abspaltbare Alkyl- bzw. Silylreste, wie beispielsweise der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl- Rest. Als Acylreste kommen z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Pivalyl-, Butyryl oder Benzoyl, die mit Amino- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein können, in Frage.Preferred alkyl, silyl and acyl radicals from the corresponding alkyl and Silyl ethers easily removable alkyl or silyl radicals, such as the Methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, Trimethylsilyl-, triethylsilyl-, tert-butyldimethylsilyl-, tert-butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl, triisopropylsilyl, benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl Rest. As acyl residues come z. B. formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, Butyryl or benzoyl, which can be substituted with amino and / or hydroxy groups can question.

Eine Übersicht über Schutzgruppen findet sich z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons).An overview of protective groups can be found e.g. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis "Theodora W. Green, John Wiley and Sons).

Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Die Synthese von Verbindungen, worin R5c Wasserstoff bedeutet und R4a und R4b jeweils für eine Methylgruppe stehen, wird im folgenden Schema 1 am Beispiel des D-(-)-Pantolactons beschrieben. Aus L-(+)-Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu II bis XIV enantiomeren Verbindungen ent-II bis ent-XIV und aus racemischem DL-Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-II bis rac-XIV:The synthesis of compounds in which R 5c is hydrogen and R 4a and R 4b each represent a methyl group is described in the following scheme 1 using the example of D - (-) - pantolactone. The corresponding compounds ent-II to ent-XIV, which are enantiomeric to II to XIV, are obtained from L - (+) - pantolactone and the corresponding racemic compounds rac-II to rac-XIV from racemic DL-pantolactone:

Schema 1 Scheme 1

Schritt a (II → III)Step a (II → III)

Die freie Hydroxygruppe des Pantolacons (II) wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG1 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, nämlich die oben unter den Ether- und Acrylresten genannten Reste, wie z. B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Buthylmethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsinyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest in Frage.The free hydroxyl group of pantolacone (II) is protected by methods known to those skilled in the art. As protective group PG 1 come the protective groups known to the person skilled in the art, namely the radicals mentioned above under the ether and acrylic radicals, such as, for. B. the methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butylmethylsilyl, tert.-butyldiphenylsinyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl, nitro, benzyl, benzyl, benzyl Methoxybenzyl, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl in question.

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z. B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest.Protecting groups which are preferred under acidic reaction conditions can be split, such as. B. the methoxymethyl, tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl radical.

Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.The tetrahydropyranyl radical is particularly preferred.

Schritt b (III → IV)Step b (III → IV)

Das geschützte Lacton III wird zum Lactol IV reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte Aluminiumhydride wie z. B. Diisobutylaluminium­ hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen.The protected lactone III is reduced to lactol IV. Suitable as reducing agents modified in their reactivity aluminum hydrides such. B. Diisobutyl aluminum hydride. The reaction takes place in an inert solvent such as. B. toluene, preferably at low temperatures.

Schritt c (IV → V)Step c (IV → V)

Das Lactol IV wird unter Erweiterung um ein C-Atom zum Hydroxyolefin V geöffnet. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Methoden wie z. B. die Olefinierung nach Tebbe, die Wittig- oder Wittig/Homer-Reaktion, die Addition einer metallorganischen Verbindung unter Abspaltung von Wasser. Bevorzugt ist die Wittigreaktion unter Verwendung von Methyltriarylphosphoniumhalogeniden wie z. B. Methyltriphenylphosphoniumbromid mit starken Basen wie z. B. n-Butyllithium, Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhexamethyldisilazan, als Base bevorzugt ist n-Butyllithium.Lactol IV is opened with the addition of a carbon atom to the hydroxyolefin V. For this purpose, the methods known to the person skilled in the art such as, for. B. the Tebbe olefination, the Wittig or Wittig / Homer reaction, the addition of a organometallic compound with elimination of water. The is preferred Wittig reaction using methyltriarylphosphonium halides such as. B. Methyltriphenylphosphonium bromide with strong bases such as. B. n-butyllithium, Potassium tert-butanolate, sodium ethanolate, sodium hexamethyldisilazane, as base n-butyllithium is preferred.

Schritt d (V → VI)Step d (V → VI)

Die freie Hydroxygruppe in V wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG2 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen wie z. B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofu ranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest in Frage.The free hydroxyl group in V is protected by the methods known to the person skilled in the art. As protective group PG 2 come the protective groups known to the person skilled in the art, such as, for. B. the methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuran, ranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl, nitro para-methoxybenzyl, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl in question.

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.Protecting groups which cleave under the action of fluoride are preferred can be such. B. the trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.

Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-, der Triisopropylsilyl- und der tert.-Butyldiphenylsilyl-Rest.The tert-butyldimethylsilyl, the triisopropylsilyl and the tert-butyldiphenylsilyl residue.

Schritt e (VI → VII)Step e (VI → VII)

An die Doppelbindung in VI wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu eignen sich die dem Fachmann bekannten Verfahren wie z. B. die Umsetzung mit Boranen, deren anschließende Oxidation zu den entsprechenden Borsäureestern und deren Verseifung. Als Borane bevorzugt sind z. B. der Boran-Tetrahydrofuran- Komplex, der Boran-Dimethylsulfid-Komplex, 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether. Als Oxidationsmittel wird vorzugsweise Wasserstoffperoxid verwendet, zur Verseifung der Borester vorzugsweise Alkalihydroxide wie z. B. Natriumhydroxid.Anti-Markovnikov water is added to the double bond in VI. For this are known to those skilled in the art such. B. implementation with Boranes, their subsequent oxidation to the corresponding boric acid esters and their saponification. Preferred boranes are, for. B. the borane tetrahydrofuran Complex, the borane-dimethyl sulfide complex, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane in one inert solvents such as tetrahydrofuran or diethyl ether. As Oxidizing agent is preferably hydrogen peroxide used for saponification the borester preferably alkali metal hydroxides such. B. sodium hydroxide.

Schritt f (VI → VII)Step f (VI → VII)

Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG1 wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um eine sauer spaltbare Schutzgruppe, so eignen sich für die Spaltung verdünnte Mineralsäuren in wässrig­ alkoholischen Lösungen, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z. B. para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.The protective group PG 1 introduced under step a) is then cleaved by the processes known to the person skilled in the art. If it is an acidic cleavable protective group, dilute mineral acids in aqueous alcoholic solutions are suitable for the cleavage, the use of catalytic amounts of acids such as. B. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.

Schritt g (VII → IX)Step g (VII → IX)

Ein gemeinsamer Schutz beider Alkoholfunktionen des monogeschützten 1.3-Diols in VII ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R6a-CO-R6b, oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, R6a-C(OC2H5)2-R6b, R6a-C(OC2H4)2-R6b, R6a- C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R6b, worin jeweils R6a und R6b die oben in der allgemeinen Formel A angegebene Bedeutung haben, unter Säurekatalyse möglich. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von para-Toluolsulfonsäure gegebenenfalls unter Zusatz von Kupfer(II)- oder Kobalt(II)-Salzen wie z. B. Kupfer(II)sulfat.A common protection of both alcohol functions of the mono-protected 1,3-diol in VII is by direct ketalization with a carbonyl compound of the general formula R 6a -CO-R 6b , or by transketalization with a ketal of the general formulas, R 6a -C (OC 2 H 5 ) 2 -R 6b , R 6a -C (OC 2 H 4 ) 2 -R 6b , R 6a - C (OCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 O) -R 6b , wherein each R 6a and R 6b is the same as above have the meaning given in the general formula A, possible under acid catalysis. Suitable acids are the acids already mentioned under step f); preference is given to the use of para-toluenesulfonic acid, optionally with the addition of copper (II) or cobalt (II) salts such as, for. B. copper (II) sulfate.

Schritt h (VIII → IX)Step h (VIII → IX)

Ein Schutz beider Alkoholfunktionen des 1.3-Diols in VIII ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R6a-CO-R6b, oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, R6a-C(OC2H5)2-R6b, R6a-C(OC2H4)2-R6b, R6a-C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R6b, worin jeweils R6a und R6b die oben in der allgemeinen Formel A angegebene Bedeutung haben, unter Säurekatalyse möglich. Bevorzugt ist die Umketalisierung mit 2,2-Dimethoxypropan. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von Camphersulfonsäure.Protection of both alcohol functions of the 1,3-diol in VIII is possible by direct ketalization with a carbonyl compound of the general formula R 6a -CO-R 6b , or by transketalization with a ketal of the general formulas, R 6a -C (OC 2 H 5 ) 2 - R 6b , R 6a -C (OC 2 H 4 ) 2 -R 6b , R 6a -C (OCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 O) -R 6b , wherein each R 6a and R 6b corresponds to the above in the general formula A have given meaning possible under acid catalysis. Recalcification with 2,2-dimethoxypropane is preferred. Suitable acids are the acids already mentioned under step f); preference is given to using camphorsulfonic acid.

Schritt i (IX → X)Step i (IX → X)

Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG2 wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether, so eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, Kaliumfluorid oder die Anwendung verdünnter Mineralsäuren, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z. B. para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure­ pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.The protective group PG 2 introduced under step d) is then cleaved by the processes known to the person skilled in the art. If it is a silyl ether, the reaction with fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids, the use of catalytic amounts of acids such as e.g. B. para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.

Schritt k (X → XI)Step k (X → XI)

Die Oxidation des primären Alkohols in X zum Aldehyd erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swem oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl­ morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the primary alcohol in X to the aldehyde takes place according to the Methods known to those skilled in the art. The oxidation may also be mentioned, for example Pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, the Oxidation according to Swem or related methods e.g. B. using Oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, the use of Dess-Martin periodinans, the Use of nitrogen oxides such. B. N-methyl-morpholino-N-oxide in the presence suitable catalysts such. B. tetrapropylammonium perruthenate in inert Solvents. Oxidation according to Swern and with N-methyl is preferred morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate.

Schritt l (XI → XII)Step l (XI → XII)

Die Umsetzung der Aldehyde XI zu Alkoholen der Formel XII erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR5aR5b, worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R5a und R5b jeweils die oben in der allgemeinen Formel A genannte Bedeutung aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.The conversion of the aldehydes XI to alcohols of the formula XII takes place with organometallic compounds of the general formula M-CHR 5a R 5b , in which M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, in which X represents a halogen and the radicals R 5a and R 5b each have the meaning given above in general formula A. Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.

Schritt m (XII → XIII)Step m (XII → XIII)

Die Oxidation des sekundären Alkohols in XII zum Keton XIII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl­ morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the secondary alcohol in XII to ketone XIII is carried out according to, below Step k) conditions mentioned. Oxidation with N-methyl is preferred morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate.

Schritt n (XIII → XIV)Step n (XIII → XIV)

Für den Fall, daß R5a in XIII gleich Wasserstoff ist, besteht die Möglichkeit, hierfür einen zweiten Rest R5a, der die oben in der allgemeinen Formel A genannten Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff besitzt, einzuführen. Hierzu wird unter Anwendung starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid das Keton in XIII in das Enolat überführt und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-R5a, worin X ein Halogen repräsentiert umgesetzt. Als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.In the event that R 5a in XIII is hydrogen, there is the possibility of introducing a second R 5a radical which has the meanings given above in general formula A, with the exception of hydrogen. For this, using strong bases such as. B. lithium diisopropylamide the ketone in XIII in the enolate and reacted with a compound of general formula XR 5a , wherein X represents a halogen. The halogen X is preferably chlorine, bromine and iodine.

Der zuvor beschriebene Weg kann ebenfalls dazu benutzt werden, C1-C6-Epothilon- Bausteine zu synthetisieren, die an C-1 eine Carbonsäure oder deren Ester enthalten (R2=CO2R2b in der allgemeinen Formel A).The previously described route can also be used to synthesize C1-C6-epothilone building blocks which contain a carboxylic acid or its ester at C-1 (R 2 = CO 2 R 2b in the general formula A).

Die Synthese des Bausteins XXII wird im folgenden Schema 2 am Beispiel der von D-(-)-Pantolacton abgeleiteten Zwischenstufe V beschrieben. Aus L-(+)-Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu V bis XXVII enantiomeren, Verbindungen ent-V bis ent-XXVII und aus racemischem DL-Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-V bis rac-XXVII:The synthesis of building block XXII is shown in the following scheme 2 using the example of D - (-) - Pantolactone derived intermediate V described. From L - (+) - pantolactone the corresponding compounds ent-V, which are enantiomeric to V to XXVII, are obtained to ent-XXVII and the corresponding from racemic DL-pantolactone racemic compounds rac-V to rac-XXVII:

Schema 2 Scheme 2

Schritt o (V → XV)Step o (V → XV)

Die Oxidation des primären Alkohols in V zum Aldehyd XV erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist das Oxidationsverfahren nach Swern.The oxidation of the primary alcohol in V to the aldehyde XV takes place according to, under Step k) conditions mentioned. The oxidation process is preferably after Swern.

Schritt p (XV → XVI)Step p (XV → XVI)

Die Umsetzung der Aldehyde XV zu Alkoholen der Formel XVI erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR5a R5b, worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R5a und R5b jeweils die oben in der allgemeinen Formel A genannte Bedeutung aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.The conversion of the aldehydes XV to alcohols of the formula XVI takes place with organometallic compounds of the general formula M-CHR 5a R 5b , in which M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, in which X represents a halogen and the radicals R 5a and R 5b each have the meaning given above in general formula A. Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.

Schritt q (XVI → XVII)Step q (XVI → XVII)

An die Doppelbindung in XVI wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu eignen sich die unter e) beschriebenen Verfahren.Anti-Markovnikov water is added to the double bond in XVI. For this the methods described under e) are suitable.

Schritt r (XVII → XVIII)Step r (XVII → XVIII)

Die freie Hydroxygruppe in XVII wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG3 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen wie z. B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest in Frage.The free hydroxyl group in XVII is protected by the methods known to the person skilled in the art. As protective group PG 3 come the protective groups known to the person skilled in the art, such as, for. B. the methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl para, para -Methoxybenzyl, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl in question.

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter basischen oder hydrogenolytischen Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z. B. Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl -Rest.Protective groups which are preferred are those which are basic or hydrogenolytic Reaction conditions can be split, such as. B. benzyl, para-nitrobenzyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl radical.

Besonders bevorzugt ist der Benzoyl-Rest.The benzoyl radical is particularly preferred.

Schritt s (XVIII → XIX)Step s (XVIII → XIX)

Die Oxidation des sekundären Alkohols in XVII zum Keton XIX erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl­ morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat. The oxidation of the secondary alcohol in XVII to the ketone XIX takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methyl is preferred morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate.  

Schritt t (XIX → XX)Step t (XIX → XX)

Die Schutzgruppe PG3 in XIX wird nun selektiv gespalten. Handelt es sich um eine hydrogenolytisch spaltbare Schutzgruppe, so wird vorzugsweise in Gegenwart von Palladium- oder Platin-Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethylacetat oder Ethanol hydriert. Handelt es sich um eine basisch spaltbare Schutzgruppe, so findet vorzugsweise Verwendung die Verseifung mit Carbonaten in alkoholischer Lösung wie z. B. Kaliumcarbonat in Methanol, die Verseifung mit wässrigen Lösungen von Alkalihydroxiden wie z. B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Verwendung von organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.The protection group PG 3 in XIX is now split selectively. If it is a hydrogenolytically cleavable protective group, hydrogenation is preferably carried out in the presence of palladium or platinum catalysts in inert solvents such as, for example, ethyl acetate or ethanol. If it is a basic cleavable protective group, the saponification with carbonates in alcoholic solution such as. As potassium carbonate in methanol, the saponification with aqueous solutions of alkali metal hydroxides such. B. lithium hydroxide or sodium hydroxide using organic, water-miscible solvents such as. As methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane.

Schritt u (XVII → XXI)Step u (XVII → XXI)

Die Oxidation der Alkohole in XVII zum Ketoaldehyd XXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl­ morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.The oxidation of the alcohols in XVII to ketoaldehyde XXI takes place according to the, Step k) conditions mentioned. Oxidation with N-methyl is preferred morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate as well the Swern method.

Schritt v (XX → XXI)Step v (XX → XXI)

Die Oxidation des primären Alkohols in XX zum Ketoaldehyd XXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl­ morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the primary alcohol in XX to ketoaldehyde XXI takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methyl is preferred morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate.

Schritt w (XXI → XXII)Step w (XXI → XXII)

Die Oxidation des Aldehydes in XXI zur Carbonsäure XXII (R2b=Wasserstoff) erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation nach Jones, die Oxidation mit Kaliumpermanganat beispielsweise in einem wässrigen System aus tert.-Butanol und Natriumdihydrogenphosphat, die Oxidation mit Natriumchlorit in wässrigem tert.-Butanol in Gegenwart eines Chlorfängers wie z. B. 2-Methyl-2-buten.The oxidation of the aldehyde in XXI to the carboxylic acid XXII (R 2b = hydrogen) takes place according to the methods known to the person skilled in the art. For example, the oxidation according to Jones, the oxidation with potassium permanganate, for example in an aqueous system of tert-butanol and sodium dihydrogen phosphate, the oxidation with sodium chlorite in aqueous tert-butanol in the presence of a chlorine scavenger such as, for. B. 2-methyl-2-butene.

Die Oxidation des Aldehydes in XXI zum Ester XXII, worin R2b die oben in der allgemeinen Formel A genannte Bedeutung hat und ungleich Wasserstoff ist, kann beispielsweise mit Pyridiniumdichromat und dem gewünschten Alkohol HO-R2b in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid erfolgen.The oxidation of the aldehyde in XXI to the ester XXII, in which R 2b has the meaning given above in general formula A and is not hydrogen, can for example with pyridinium dichromate and the desired alcohol HO-R 2b in an inert solvent such as. B. dimethylformamide.

Schritt x (VII → XXIII)Step x (VII → XXIII)

Die Oxidation des primären Alkohols in VII zum Aldehyd XXIII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swem.The oxidation of the primary alcohol in VII to the aldehyde XXIII takes place according to, below Step k) conditions mentioned. Oxidation with N-methyl  morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate as well the Swem method.

Schritt y (XXIII → XXIV)Step y (XXIII → XXIV)

Die Oxidation des Aldehyds XXIII zur Carbonsäure bzw. deren Ester XXIV erfolgt nach den bereits unter w) beschriebenen Bedingungen.The oxidation of the aldehyde XXIII to the carboxylic acid or its ester XXIV takes place according to the conditions already described under w).

Schritt z (XXIV → XXV)Step z (XXIV → XXV)

Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG2 wird wie unter i) beschrieben gespalten.The protective group PG 2 introduced under step d) is split as described under i).

Schritt aa (XXV → XXVI)Step aa (XXV → XXVI)

Die Oxidation des primären Alkohols in XXV zum Aldehyd XXVI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.The oxidation of the primary alcohol in XXV to the aldehyde XXVI takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methyl morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate as well the Swern method.

Schritt ab (XXVI → XXVII)Step from (XXVI → XXVII)

Die Umsetzung der Aldehyde XXVI zu Alkoholen der Formel XXVII erfolgt nach den, unter Schritt l) genannten Bedingungen.The conversion of the aldehydes XXVI to alcohols of the formula XXVII takes place according to the conditions mentioned under step l).

Schritt ac (XXVII → XXII)Step ac (XXVII → XXII)

Die Oxidation des sekundären Alkohols in XXVII zum Keton XXII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl­ morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.The oxidation of the secondary alcohol in XXVII to ketone XXII takes place according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methyl is preferred morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate.

Es wurde ferner gefunden, daß Verbindungen der Formel A, in der R4a, R4b die in der allgemeinen Formel A angegebene Bedeutung haben, aus wohlfeilen Malonsäureestern in effizienter Weise hergestellt werden können.It has also been found that compounds of the formula A in which R 4a , R 4b have the meaning given in the general formula A can be prepared from inexpensive malonic esters in an efficient manner.

Diese Synthese wird im folgenden Schema 3 beschrieben:This synthesis is described in Scheme 3 below:

Schema 3 Scheme 3

Schritt ad (XXVIII → XXIX)Step ad (XXVIII → XXIX)

Entsprechend substituierte Malonsäuresterderivate XXVIII, die entweder käuflich sind oder nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren aus Malonsäuren oder deren Alkylestern hergestellt werden können, werden zu Diolen XXIX reduziert. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z. B. Diisobutylaluminium-hydrid, komplexe Metallhydride wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid.Correspondingly substituted malonic acid ester derivatives XXVIII, which are either commercially available are or according to the methods known to those skilled in the art from malonic acids or whose alkyl esters can be prepared are reduced to diols XXIX. Suitable for this purpose are the reducing agents known to the person skilled in the art, such as, for. B. Diisobutylaluminium hydride, complex metal hydrides such. B. Lithium aluminum hydride.

Schritt ae (XXIX → XXX)Step ae (XXIX → XXX)

Eine freie Hydroxylgruppe in XXIX wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden selektiv geschützt. Als Schutzgruppe PG2 kommen die unter d) genannten Schutzgruppen in Frage. Bevorzugt sind Silizium-haltige Schutzgruppen.A free hydroxyl group in XXIX is selectively protected by the methods known to the person skilled in the art. The protective groups mentioned under d) are suitable as protective group PG 2 . Protective groups containing silicon are preferred.

Schritt af (XXX → XXXI)Step af (XXX → XXXI)

Die Oxidation der verbliebenen, primären Hydroxylgruppe in XXX zum Aldehyd XXXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumper-ruthenat, die Verwendung von Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat sowie die Methode nach Swern.The oxidation of the remaining primary hydroxyl group in XXX to the aldehyde XXXI takes place according to the conditions mentioned under step k). The is preferred Oxidation with N-methyl-morpholino-N-oxide using Tetrapropylammonium per-ruthenate, the use of pyridinium chlorochromate, Pyridinium dichromate and the Swern method.

Schritt ag (XXXI → XXXII)Step ag (XXXI → XXXII)

Die Aldehyde XXXI werden mit einem Ester der Essigsäure chGOC(O)CH3, worin chG eine chirale Hilfsgruppe bedeutet, im Sinne einer Aldolreaktion umgesetzt. Die Verbindungen chGOC(O)CH3 werden in optisch reiner Form in die Aldolreaktion eingesetzt. Die Art der chiralen Hilfsgruppe bestimmt, ob die Aldolreaktion mit hoher Diastereoselektivität verläuft oder ein mit physikalischen Methoden trennbares Diastereomerengemisch ergibt. Eine Übersicht über vergleichbare diastereoselektive Aldolreaktionen findet sich in Angew. Chem. 99 (1987), 24-37. Als chirale Hilfsgruppen chG-OH eignen sich beispielsweise optisch reines 2-Phenyl­ cyclohexanol, Pulegol, 2-Hydroxy-1,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol.The aldehydes XXXI are reacted with an ester of acetic acid chGOC (O) CH 3 , in which chG is a chiral auxiliary group, in the sense of an aldol reaction. The compounds chGOC (O) CH 3 are used in optically pure form in the aldol reaction. The type of chiral auxiliary group determines whether the aldol reaction proceeds with high diastereoselectivity or results in a diastereomer mixture that can be separated by physical methods. An overview of comparable diastereoselective aldol reactions can be found in Angew. Chem. 99 (1987), 24-37. Suitable chiral auxiliary groups chG-OH are, for example, optically pure 2-phenyl cyclohexanol, pulegol, 2-hydroxy-1,2,2-triphenylethanol, 8-phenylmenthol.

Schritt ah (XXXII → XXXIII)Step ah (XXXII → XXXIII)

Die diastereomerenreinen Verbindungen XXXII können dann nach dem Fachmann bekannten Verfahren durch Verseifung der Estereinheit unter gleichzeitiger Freisetzung der wiederverwendbaren chiralen Hilfskomponente chG-OH in enantiomerenreine Verbindungen des Typs XXXIII überführt werden. Für die Verseifung geeignet sind Carbonate in alkoholischer Lösung wie z. B. Kaliumcarbonat in Methanol, wässrige Lösungen von Alkalihydroxiden wie z. B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Verwendung von organischer, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.The diastereomerically pure compounds XXXII can then according to the expert known processes by saponification of the ester unit with simultaneous Release of the reusable chiral auxiliary component chG-OH in enantiomerically pure compounds of type XXXIII are transferred. For the Saponification suitable are carbonates in alcoholic solution such as. B. Potassium carbonate in methanol, aqueous solutions of alkali hydroxides such. B. Lithium hydroxide or sodium hydroxide using organic, with Water-miscible solvents such as B. methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane.

Schritt ai (XXXII →VIII)Step ai (XXXII → VIII)

Alternativ zum Schritt ah kann die chirale Hilfsgruppe auch reduktiv entfernt werden. Auf diese Weise werden die enantiomerenreinen Verbindungen des Typs VIII bzw. ent-VIII erhalten. Die Reduktion kann nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen z. B. Diisobutyl­ aluminiumhydrid und komplexe Metallhydride wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid in Frage. Die Verbindungen VIII bzw. ent-VIII können wie zuvor beschrieben in Verbindungen des Typs XIII bzw. ent-XIII überführt werden. Entsprechend lassen sich Verbindungen des Typs XXXIII gemäß oben beschriebenen Verfahren in Verbindungen des Typs XXII bzw. ent-XXII überführen.As an alternative to step ah, the chiral auxiliary group can also be removed reductively. In this way, the enantiomerically pure compounds of type VIII or ent-VIII received. The reduction can be carried out according to those known to the person skilled in the art Procedures are carried out. As a reducing agent such. B. Diisobutyl aluminum hydride and complex metal hydrides such as B. lithium aluminum hydride in Question. Compounds VIII or ent-VIII can be described in Compounds of type XIII or ent-XIII are transferred. Leave accordingly compounds of type XXXIII according to the methods described above Transfer compounds of type XXII or ent-XXII.

Alternativ zum oben geschilderten Weg kann die Sequenz auch ohne Verwendung einer chiralen Hilfsgruppe chG durchgeführt werden. Auf diese Weise werden dann racemische Mischungen von Verbindungen des Typs rac-VIII bzw. rac-XXXIII über die entsprechenden, racemischen Vorstufen erhalten. Diese Mischungen können wiederum nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren zur Racematspaltung, z. B. Chromatographie an chiralen Säulen, getrennt werden. Die Fortsetzung der Synthese kann aber auch mit den racemischen Gemischen erfolgen.As an alternative to the route described above, the sequence can also be used without a chiral auxiliary group chG. That way then racemic mixtures of compounds of the type rac-VIII or rac-XXXIII on receive the corresponding racemic precursors. These blends can again according to the processes for resolving racemates known to the person skilled in the art, e.g. B. Chromatography on chiral columns. The continuation of the However, synthesis can also take place with the racemic mixtures.

Somit lassen sich gemäß vorliegender Erfindung Verbindungen der Formel A, in der R4a=R4b=Methyl ist, aus wohlfeilem Pantolacton auf effiziente Weise mit einer optischen Reinheit <98%ee hergestellen. Thus, according to the present invention, compounds of the formula A in which R 4a = R 4b = methyl can be prepared from inexpensive pantolactone in an efficient manner with an optical purity of <98% ee.

Des weiteren lassen sich gemäß vorliegender Erfindung Verbindungen der Formel A, in der R4a und R4b alle die in der allgemeinen Formel A angegebenen Bedeutungen haben können, aus wohlfeilen oder leicht zugänglichen Malonsäuredialkylestem auf effiziente Weise mit hoher optischer Reinheit herstellen.Furthermore, according to the present invention, compounds of the formula A, in which R 4a and R 4b can all have the meanings given in the general formula A, can be prepared from inexpensive or easily accessible malonic dialkyl esters in an efficient manner with high optical purity.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel A, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
The present invention thus relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula A, which is characterized in that

  • a) ein Pantolacton der allgemeinen Formel IIa odera) a pantolactone of the general formula IIa or
  • b) ein Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIIIb) a malonic acid dialkyl ester of the general formula XXVIII

als Ausgangsprodukt verwendet wird.is used as the starting product.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die neuen C1-C6-Epothilon-Bausteine der allgemeinen Formel A'
The present invention also relates to the new C1-C6-epothilone building blocks of the general formula A '

worin
R2 CH2OR2a, CHO, CO2R2b, COX,
R2a, R2b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R3 Wasserstoff, OR3a, X, OSO2R3b,
R3a Wasserstoff oder gemeinsam mit R2a eine -(CH2)n-Gruppe oder eine CR6a R6b-Gruppe,
R3b C1-C4-Alkyl, Aryl,
X Halogen,
n 2 bis 4,
R6a, R6b gleich oder verschieden sind und C1-C8-Alkyl, C6-C10-Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe,
o 3 bis 6,
R6a zusätzlich die Bedeutung von Wasserstoff annehmen kann,
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe,
m 2 bis 5,
R5a, R5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe,
p 2 bis 5,
R5c Wasserstoff,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Hydroxylgruppen in R2 und R3 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R2 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können, ausgenommen der Verbindungen
wherein
R 2 CH 2 OR 2a , CHO, CO 2 R 2b , COX,
R 2a , R 2b are hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl,
R 3 is hydrogen, OR 3a , X, OSO 2 R 3b ,
R 3a is hydrogen or, together with R 2a, a - (CH 2 ) n group or a CR 6a R 6b group,
R 3b C 1 -C 4 alkyl, aryl,
X halogen,
n 2 to 4,
R 6a , R 6b are identical or different and C 1 -C 8 alkyl, C 6 -C 10 aryl, or together a - (CH 2 ) o group,
o 3 to 6,
R 6a can additionally assume the meaning of hydrogen,
R 4a , R 4b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) m group,
m 2 to 5,
R 5a , R 5b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) p group,
p 2 to 5,
R 5c is hydrogen,
including all stereoisomers and their mixtures mean as well
free hydroxyl groups in R 2 and R 3 are etherified or esterified, free carbonyl groups in A and R 2 are ketalized, converted into an enol ether or reduced, and free acid groups in A can be converted into bases in their salts, with the exception of the compounds

Die gemäß vorliegender Erfindung hergestellten Bausteine der allgemeinen Formel A können analog zu beschriebenen, beispielsweise aus den auf der Seite 2 dieses Anmeldetextes (Schinzer et al.: Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482; Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544; Nicolaou et al.: Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170-172; Nature, Vol. 387,1997, S. 268-272; J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960-7973; J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974-7991; Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187) hervorgehenden, Methoden zur Synthese von Epothilon A und B sowie von im C1-C6-Abschnitt des Epothilongerüstes entsprechend modifizierten Epothilonderivaten verwendet werden. Mit den Verbindungen der allgemeinen Formel A wird somit die eingangs geforderte Variabilität der Substituenten erreicht.The building blocks of the general formula A prepared according to the present invention can be described analogously, for example from the on page 2 of this application text (Schinzer et al .: Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482; Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, pp. 543-544; Nicolaou et al .: Angew. Chem. 1997, 109, No. 1/2, pp. 170-172; Nature, Vol. 387, 1997, p . 268-272; J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7960-7973; J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S 7974-7991; Angew. Chem. 1997, 109, No. 19, pp. 2181-2187), resulting methods for the synthesis of epothilones A and B and of epothilone derivatives modified accordingly in the C 1 -C 6 section of the epothilone structure . The compounds of the general formula A thus achieve the variability of the substituents required at the outset.

So eignen sich die auf diesen Wegen erhaltenen Bausteine XIII, bzw. XXII (R2b=Wasserstoff), deren Enantiomere oder Gemische aus diesen Enantiomeren, für die Aldolkondensation mit einem Epothilonbaustein, der an C-7 (Epothilon- Zählweise) eine Carbonylfunktion trägt, wie dies bei der oben genannten Totalsynthese von Epothilon A der Fall ist. Als Methode für die Aldolkondensation eignet sich unter anderem die unter n) beschriebene.Thus the building blocks XIII or XXII (R 2b = hydrogen) obtained in this way, their enantiomers or mixtures of these enantiomers, are suitable for aldol condensation with an epothilone building block which has a carbonyl function on C-7 (epothilone counting method), as is the case with the above-mentioned total synthesis of epothilone A. A suitable method for aldol condensation is the one described under n).

Die Bausteine XXII bzw. XXXIII, deren Enantiomere oder Gemische aus diesen Enantiomeren eignen' sich darüber hinaus für die Veresterung mit einem Epothilonbaustein, der an C-15 (Epothilon-Zählweise) eine Hydroxylfunktion trägt, wie dies bei der oben genannten Totalsynthese von Epothilon A der Fall ist.The building blocks XXII and XXXIII, their enantiomers or mixtures thereof Enantiomers are also suitable for esterification with a Epothilone building block which carries a hydroxyl function at C-15 (epothilone counting), as is the case with the above-mentioned total synthesis of epothilone A.

Der Baustein VII, VIII, XVII bzw. XX, deren Enantiomere oder Gemische aus diesen Enantiomeren eignet sich darüber hinaus für die Veretherung mit einem Epothilonbaustein, der an C-15 (Epothilon-Zählweise) eine Hydroxylfunktion oder eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Alkyl- oder Arylsulfonat trägt. Als Veretherungsmethode kommen die dem Fachmann bekannten Methoden in Frage. Bevorzugt ist die Veretherung unter Mitsunobu-Bedingungen.The building block VII, VIII, XVII or XX, their enantiomers or mixtures of these Enantiomers are also suitable for etherification with a Epothilone building block that has a hydroxyl function or at C-15 (epothilone counting)  a suitable leaving group such as halogen, alkyl or aryl sulfonate wearing. The methods known to the person skilled in the art come as etherification methods in question. Etherification under Mitsunobu conditions is preferred.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfin­ dungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen. The following examples serve to explain the Erfin in more detail subject matter, without wishing to restrict it to these.  

Beispiel 1example 1 (3S)-1-Oxa-2-oxo-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4-dimethyl-cyclopentan(3S) -1-Oxa-2-oxo-3- (tetrahydropyran-2 (RS) -yloxy) -4,4-dimethyl-cyclopentane

Die Lösung von 74,1 g (569 mmol) D-(-)-Pantolacton in 1 l wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 102 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran, 2 g p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 kg feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 119,6 g (558 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,13 (3H), 1,22 (3H), 1,46-1,91 (6H), 3,50-3,61 (1H), 3,86 (1H), 3,92 (1H), 4,01 (1H), 4,16 (1H), 5,16 (1H) ppm.The solution of 74.1 g (569 mmol) of D - (-) - pantolactone in 1 l of anhydrous dichloromethane is mixed with 102 ml of 3,4-dihydro-2H-pyran, 2 g of p-toluenesulfonic acid under an atmosphere of dry argon. Pyridinium salt and stirred at 23 ° C for 16 hours. It is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue is chromatographed on about 5 kg of fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 119.6 g (558 mmol, 98%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.13 (3H), 1.22 (3H), 1.46-1.91 (6H), 3.50-3.61 (1H), 3.86 (1H), 3.92 (1H), 4.01 (1H), 4.16 (1H), 5.16 (1H) ppm.

Beispiel 2Example 2 (2RS,3S)-1-Oxa-2-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4- dimethyl-cyclopentan(2RS, 3S) -1-oxa-2-hydroxy-3- (tetrahydropyran-2 (RS) -yloxy) -4,4- dimethyl-cyclopentane

Die Lösung von 117,5 g (548 mmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 2,4 l wasserfreiem Toluol kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt innerhalb 1 Stunde mit 540 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt noch 3 Stunden bei -70°C. Man läßt auf -20°C erwärmen, versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Wasser und trennt die ausgefallenen Aluminiumsalze durch Filtration über Celite ab. Das Filtrat wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Isoliert werden nach Filtration und Lösungsmittelabzug 111,4 g (515 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
IR (CHCl3): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133,1074, 1026 und 808 cm-1.The solution of 117.5 g (548 mmol) of the compound shown in Example 1 in 2.4 l of anhydrous toluene is cooled to -70 ° C. under an atmosphere of dry argon, and 540 ml of a 1.2 molar mixture are added within 1 hour Solution of diisobutylaluminium hydride in toluene and stirred for a further 3 hours at -70 ° C. The mixture is allowed to warm to -20 ° C., mixed with saturated ammonium chloride solution, water and the precipitated aluminum salts are separated off by filtration through Celite. The filtrate is washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. After filtration and removal of solvent, 111.4 g (515 mmol, 94%) of the title compound are isolated as a colorless oil, which is reacted further without purification.
IR (CHCl 3 ): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 and 808 cm -1 .

Beispiel 3Example 3 (3S)-2,2-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(R)-yloxy)-pent-4-en-1-ol und (3S)-2,2-Di­ methyl-3-(tetrahydropyran-2(S)-yloxy)-pent-4-en-1-ol(3S) -2,2-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2 (R) -yloxy) pent-4-en-1-ol and (3S) -2,2-di methyl-3- (tetrahydropyran-2 (S) -yloxy) -pent-4-en-1-ol

Die Aufschlämmung von 295 g Methyl-triphenylphosphoniumbromid in 2,5 l wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -60°C mit 313 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen, eine Stunde nachrühren und kühlt auf 0°C. Man versetzt mit der Lösung von 66,2 g (306 mmol) der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran, läßt auf 23°C erwärmen und 18 Stunden rühren. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. The slurry of 295 g of methyl triphenylphosphonium bromide in 2.5 l anhydrous tetrahydrofuran is added under an atmosphere of dry Argon at -60 ° C with 313 ml of a 2.4 molar solution of n-butyllithium in n-hexane, allowed to warm to 23 ° C, stir for an hour and cool to 0 ° C. You move with the solution of 66.2 g (306 mmol) of the compound shown in Example 2 in 250 ml of tetrahydrofuran, allowed to warm to 23 ° C. and stirred for 18 hours. Man poured into a saturated sodium bicarbonate solution, extracted several times with Dichloromethane and dries the combined organic extracts over sodium sulfate.  

Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 l feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 36,5 g (170 mmol, 56%) des unpolaren, 14,4 g (67,3 mmol, 22%) des polaren THP-Isomeren der Titelverbindung, sowie 7,2 g (33,3 mmol; 11%) des Ausgangsmaterials jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3), unpolares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,92 (3H), 1,41-1,58 (4H), 1,63-­ 1,87 (2H), 3,18 (1H), 3,41 (1H), 3,48 (1H), 3,68 (1H), 3,94 (1H), 4,00 (1H), 4,43 (1H), 5,19 (1H), 5,27 (1H), 5,75 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), polares Isomer: δ = 0,83 (3H), 0,93 (3H), 1,42-1,87 (6H), 2,76 (1H), 3,30 (1H), 3,45 (1H), 3,58 (1H), 3,83 (1H), 3,89 (1H), 4,65 (1H), 5,12-5,27 (2H), 5,92 (1H) ppm.After filtration and removal of solvent, the residue is chromatographed on about 5 l of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 36.5 g (170 mmol, 56%) of the non-polar, 14.4 g (67.3 mmol, 22%) of the polar THP isomer of the title compound and 7.2 g (33.3 mmol; 11% ) of the starting material as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ), non-polar isomer: δ = 0.78 (3H), 0.92 (3H), 1.41-1.58 (4H), 1.63-1.87 (2H), 3.18 (1H), 3.41 (1H), 3.48 (1H), 3.68 (1H), 3.94 (1H), 4.00 (1H), 4.43 (1H), 5 , 19 (1H), 5.27 (1H), 5.75 (1H) ppm.
1 H-NMR (CDCl 3 ), polar isomer: δ = 0.83 (3H), 0.93 (3H), 1.42-1.87 (6H), 2.76 (1H), 3.30 ( 1H), 3.45 (1H), 3.58 (1H), 3.83 (1H), 3.89 (1H), 4.65 (1H), 5.12-5.27 (2H), 5 , 92 (1H) ppm.

Beispiel 4Example 4 (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-pentan-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)-pent-4-en(3S) -1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethylpentane-3- (tetrahydropyran-2- yloxy) pent-4-ene

Die Lösung von 59,3 g (277 mmol) des nach Beispiel 3 dargestellten THP-Isomeren- Gemisches in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 28 g Imidazol, 85 ml tert.-Bu­ tyldiphenylchlorsiIan und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 106,7 g (236 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,89 (3H), 0,99 (3H), 1,08 (9H), 1,34-1,82 (6H), 3,40 (1H), 3,51 (2H), 3,76 (1H), 4,02 (1H), 4,67 (1H), 5,18 (1H), 5,23 (1H), 5,68 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.The solution of 59.3 g (277 mmol) of the THP isomer mixture shown in Example 3 in 1000 ml of anhydrous dimethylformamide is mixed with 28 g of imidazole, 85 ml of tert-butyl diphenylchlorosilane under an atmosphere of dry argon and stirred for 16 hours at 23 ° C. It is poured into water, extracted several times with dichloromethane, the combined organic extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 106.7 g (236 mmol, 85%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.89 (3H), 0.99 (3H), 1.08 (9H), 1.34-1.82 (6H), 3.40 (1H), 3.51 (2H), 3.76 (1H), 4.02 (1H), 4.67 (1H), 5.18 (1H), 5.23 (1H), 5.68 (1H), 7 , 30-7.48 (6H), 7.60-7.73 (4H) ppm.

Beispiel 5Example 5 (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- pentan-5-ol(3S) -1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) - pentan-5-ol

Die Lösung von 3,09 g (6,83 mmol) der nach Beispiel 4 dargestellten Verbindung in 82 ml Tetrahydrofuran versetzt man man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 23°C mit 13,1 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man unter Eiskühlung mit 16,4 ml einer 5%-igen Natronlauge sowie 8,2 ml einer 30%-igen Wasserstoffperoxidlösung und rührt weitere 30 Minuten. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,78 g (3,78 mmol, 55%) der Titelverbindung als chromatographisch trennbares Gemisch der beiden THP-Epimeren sowie 0,44 g (1,14 mmol, 17%) der Titelverbindung aus Beispiel 6 jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3), unpolares THP-Isomer: δ = 0,80 (3H), 0,88 (3H), 1,10 (9H), 1,18-­ 1,80 (9H), 3,27 (1H), 3,39 (1H), 3,48 (1H), 3,64 (1H), 3,83 (1H), 3,90-4,08 (2H), 4,49 (1H), 7,31-7,50 (6H), 7,58-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), polares THP-Isomer: δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1,08 (9H), 1,36-­ 1,60 (4H), 1,62-1,79 (3H), 1,88 (1H), 2,03 (1 H), 3,37 (1H), 3,50 (1H), 3,57 (1H), 3,62- 3,83 (4H), 4,70 (1H), 7,3 0-7,48 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.The solution of 3.09 g (6.83 mmol) of the compound shown in Example 4 in 82 ml of tetrahydrofuran is mixed with 13.1 ml of a 1 molar solution of borane in tetrahydrofuran and under an atmosphere of dry argon at 23 ° C. allows to react for 1 hour. 16.4 ml of a 5% sodium hydroxide solution and 8.2 ml of a 30% hydrogen peroxide solution are then added while cooling with ice and the mixture is stirred for a further 30 minutes. It is poured into water, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with water, saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 1.78 g (3.78 mmol, 55%) of the title compound are isolated as a chromatographically separable mixture of the two THP epimers and 0.44 g (1.14 mmol, 17%) of the title compound from Example 6 in each case as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ), non-polar THP isomer: δ = 0.80 (3H), 0.88 (3H), 1.10 (9H), 1.18-1.80 (9H), 3, 27 (1H), 3.39 (1H), 3.48 (1H), 3.64 (1H), 3.83 (1H), 3.90-4.08 (2H), 4.49 (1H) , 7.31-7.50 (6H), 7.58-7.73 (4H) ppm.
1 H-NMR (CDCl 3 ), polar THP isomer: δ = 0.89 (3H), 0.98 (3H), 1.08 (9H), 1.36-1.60 (4H), 1, 62-1.79 (3H), 1.88 (1H), 2.03 (1H), 3.37 (1H), 3.50 (1H), 3.57 (1H), 3.62-3 , 83 (4H), 4.70 (1H), 7.3 0-7.48 (6H), 7.61-7.73 (4H) ppm.

Beispiel 6Example 6 (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-pentan-3,5-diol(3S) -1- (tert -butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethylpentan-3,5-diol

Die Lösung von 570 mg (1,55 mmol) der nach Beispiel 12 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 5 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg (1,06 mmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,82 (3H), 0,93 (3H), 1,08 (9H), 1,56-1,79 (2H), 3,11(1H), 3,50 (2H), 3,78-3,92 (3H), 4,02 (1H), 7,34-7,51 (6H), 7,61-7,71 (4H) ppm.The solution of 570 mg (1.55 mmol) of the compound shown in Example 12 is reacted analogously to Example 5 and, after workup and purification, 410 mg (1.06 mmol, 68%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.82 (3H), 0.93 (3H), 1.08 (9H), 1.56-1.79 (2H), 3.11 (1H), 3.50 (2H), 3.78-3.92 (3H), 4.02 (1H), 7.34-7.51 (6H), 7.61-7.71 (4H) ppm.

Beispiel 7Example 7 Variante IVariant I 4(S)-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan4 (S) - [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 100 mg (0,212 mmol) der nach Beispiel 5 dargestellten Verbindungen in 2,6 ml wasserfreiem Aceton versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 78,9 mg Kupfer(II)sulfat, einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 24 mg (56 µmol, 27%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1,07 (9H), 1,30 (1H), 1,36 (3H), 1,44 (3H), 1,71 (1H), 3,24 (1H), 3,62 (1H), 3,86 (1H), 3,91-4,03 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61-7,74 (4H) ppm.The solution of 100 mg (0.212 mmol) of the compounds shown in Example 5 in 2.6 ml of anhydrous acetone is mixed with 78.9 mg of copper (II) sulfate, a spatula tip of p-toluenesulfonic acid monohydrate and stirred under an atmosphere of dry argon 16 hours at 23 ° C. Saturated sodium hydrogen carbonate solution is added, the mixture is extracted several times with diethyl ether, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 24 mg (56 µmol, 27%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.83 (3H), 0.89 (3H), 1.07 (9H), 1.30 (1H), 1.36 (3H), 1.44 ( 3H), 1.71 (1H), 3.24 (1H), 3.62 (1H), 3.86 (1H), 3.91-4.03 (2H), 7.31-7.48 ( 6H), 7.61-7.74 (4H) ppm.

Variante IIVariant II

320 mg (0,88 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 7; Variante I um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 234 mg (0,548 mmol, 62%) der Titelverbindung. 320 mg (0.88 mmol) of the compound shown in Example 6 is put in Analogy to Example 7; Variant I um and isolated after workup and cleaning 234 mg (0.548 mmol, 62%) of the title compound.  

Variante IIIVariant III

Die Lösung von 5,60 g (14,5 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 10 ml 2,2-Dimethoxypropan, 145 mg Campher-10-sulfonsäure und rührt 6 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 5,52 g (12,9 mmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.The solution of 5.60 g (14.5 mmol) of the compound shown in Example 6 in 250 ml of anhydrous dichloromethane are added in one atmosphere dry argon with 10 ml of 2,2-dimethoxypropane, 145 mg of camphor-10-sulfonic acid and stirred for 6 hours at 23 ° C. Triethylamine is added, diluted with Ethyl acetate, washes with saturated sodium bicarbonate solution and dries over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the mixture is chromatographed the residue on fine silica gel with a mixture of n-hexane and Ethyl acetate. 5.52 g (12.9 mmol, 89%) of the title compound are isolated as colorless oil.

Beispiel 8Example 8 (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-methyl-1-hydroxyprop-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 5,6 g (13,1 mmol) der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 39 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und erwärmt 16 Stunden auf 50°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,43 g (12,9 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,87 (3H), 0,90 (3H), 1,35 (1H), 1,37 (3H), 1,43 (3H), 1,77 (1H), 2,93 (1H), 3,36 (1H), 3,53 (1H), 3,79 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.The solution of 5.6 g (13.1 mmol) of the compound shown in Example 7 in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 39 ml of a 1 molar solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran under an atmosphere of dry argon and heated to 50 ° for 16 hours C. Saturated sodium hydrogen carbonate solution is added, the mixture is extracted several times with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 2.43 g (12.9 mmol, 99%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.87 (3H), 0.90 (3H), 1.35 (1H), 1.37 (3H), 1.43 (3H), 1.77 ( 1H), 2.93 (1H), 3.36 (1H), 3.53 (1H), 3.79 (1H), 3.87 (1H), 3.96 (1H) ppm.

Beispiel 9Example 9 (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 0,13 ml Oxalylchlorid in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt mit 0,21 ml Dimethylsulfoxid, der Lösung von 200 mg (1,06 mmol) der nach Beispiel 8 dargestellten Verbindung in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan und rührt 0,5 Stunden. Anschließend versetzt man mit 0,65 ml Triethylamin, läßt 1 Stunde bei -30°C reagieren und versetzt mit n-Hexan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige noch mehrfach mit n-Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.The solution of 0.13 ml of oxalyl chloride in 5.7 ml of anhydrous dichloromethane cools under an atmosphere of dry argon to -70 ° C, mixed with 0.21 ml Dimethyl sulfoxide, the solution of 200 mg (1.06 mmol) of that according to Example 8 compound shown in 5.7 ml of anhydrous dichloromethane and stirred 0.5 Hours. Then 0.65 ml of triethylamine is added and the mixture is left for 1 hour -30 ° C react and mixed with n-hexane and saturated Sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated off aqueous extracted several times with n-hexane, the combined organic extracts washed with water and dried over magnesium sulfate. The one after filtration and residue deduction obtained are reacted further without purification.

Beispiel 10Example 10 (4S)-4-(2-Methyl-3(RS)-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3 (RS) -hydroxy-pent-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 900 mg (4,83 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung in 14 ml wasserfreiem Diethylether versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 0°C mit 2,42 ml einer 2,4 molaren Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 321 mg (1,48 mmol, 31%) des unpolaren 3R- oder 3S-Epimeren der Titelverbindung, 542 mg (2,51 mmol, 52%) des polaren 3S- oder 3R-Epimeren der Titelverbindung sowie 77 mg der in Beispiel 8 beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) unpolares Isomer: δ = 0,86 (3H), 0,89 (3H), 1,03 (3H), 1,25-1,37 (2H), 1,37 (3H), 1,46 (3H), 1,49 (1H), 1,84 (1H), 3,35 (1H), 3,55 (1H), 3,81-4,02 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) polares Isomer: δ = 0,72 (3H), 0,91(3H), 0,99 (3H), 1,25-1,44 (2H), 1,38 (3H), 1,43-1,60 (1H), 1,49 (3H), 1,76 (1H), 3,39 (1H), 3,63 (1H), 3,79-4,03 (3H) ppm. The solution of 900 mg (4.83 mmol) of the compound shown in Example 9 in 14 ml of anhydrous diethyl ether is mixed with 2.42 ml of a 2.4 molar solution of ethyl magnesium bromide in diethyl ether under an atmosphere of dry argon at 0 ° C. allows to warm to 23 ° C and stir for 16 hours. Saturated ammonium chloride solution is added, the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 321 mg (1.48 mmol, 31%) of the non-polar 3R or 3S epimer of the title compound, 542 mg (2.51 mmol, 52%) of the polar 3S or 3R epimer of the title compound and 77 mg of the in Example 8 described in each case as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) non-polar isomer: δ = 0.86 (3H), 0.89 (3H), 1.03 (3H), 1.25-1.37 (2H), 1.37 (3H ), 1.46 (3H), 1.49 (1H), 1.84 (1H), 3.35 (1H), 3.55 (1H), 3.81-4.02 (3H) ppm.
1 H NMR (CDCl 3 ) polar isomer: δ = 0.72 (3H), 0.91 (3H), 0.99 (3H), 1.25-1.44 (2H), 1.38 (3H ), 1.43-1.60 (1H), 1.49 (3H), 1.76 (1H), 3.39 (1H), 3.63 (1H), 3.79-4.03 (3H ) ppm.

Beispiel 11Example 11 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 850 mg (3,93 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 10 dargestellten Verbindungen in 63 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit Molekularsieb (4A, ca. 80 Kugeln), 690 mg N-Methylmorpholino-N-oxid, 70 mg Tetrapropylammoniumperruthenat und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 728 mg (3,39 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,11 (3H), 1,31 (1H), 1,32 (3H), 1,41 (3H), 1,62 (1 H), 2,52 (2H), 3,86 (1 H), 3,97 (1 H), 4,05 (1 H) ppm.The solution of 850 mg (3.93 mmol) of a mixture of the compounds shown in Example 10 in 63 ml of anhydrous dichloromethane is mixed with molecular sieve (4A, approx. 80 spheres), 690 mg of N-methylmorpholino-N-oxide, 70 mg of tetrapropylammonium perruthenate and stirred for 16 hours at 23 ° C under an atmosphere of dry argon. The mixture is concentrated and the crude product obtained is purified by chromatography on about 200 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 728 mg (3.39 mmol, 86%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.00 (3H), 1.07 (3H), 1.11 (3H), 1.31 (1H), 1.32 (3H), 1.41 ( 3H), 1.62 (1H), 2.52 (2H), 3.86 (1H), 3.97 (1H), 4.05 (1H) ppm.

Beispiel 12Example 12 (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-pent-4-en(3S) -1- (tert-Butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethyl-3-hydroxy-pent-4-ene

Die Lösung von 106,7 g (236 mmol) der nach Beispiel 4 dargestellten Verbindung in 1,5 I wasserfreiem Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 5,9 g Pyridinium-p-Toluolsulfonat und erhitzt 6 Stunden auf 50°C. Nach Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 82,6 g (224 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl, in dem noch zusätzlich ca. 5 g Ethoxy­ tetrahydropyran enthalten sind.
1H-NMR (CDCl3) einer analytischen Probe: δ = 0,89 (6H), 1,08 (9H), 3,45 (1 H), 3,49 (1H), 3,58 (1H), 4,09 (1H), 5,21 (1H), 5,33 (1H), 5,93 (1H), 7,34-7,51 (6H), 7,63-7,73 (4H) ppm.The solution of 106.7 g (236 mmol) of the compound shown in Example 4 in 1.5 l of anhydrous ethanol is mixed under an atmosphere of dry argon with 5.9 g of pyridinium p-toluenesulfonate and heated at 50 ° C. for 6 hours . After removal of the solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 82.6 g (224 mmol, 95%) of the title compound are isolated as a colorless oil which also contains about 5 g of ethoxy tetrahydropyran.
1 H-NMR (CDCl 3 ) of an analytical sample: δ = 0.89 (6H), 1.08 (9H), 3.45 (1 H), 3.49 (1H), 3.58 (1H), 4.09 (1H), 5.21 (1H), 5.33 (1H), 5.93 (1H), 7.34-7.51 (6H), 7.63-7.73 (4H) ppm .

Beispiel 13Example 13 (4S)-4-((2RS)-3-Methyl-2-hydroxy-prop-3-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4 - ((2RS) -3-methyl-2-hydroxy-prop-3-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 werden 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Methylmagnesiumbromid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 431 mg (2,13 mmol, 88%) eines chromatographisch trennbaren Gemisches der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.Analogously to Example 10, 450 mg (2.42 mmol) of that according to Example 9 compound shown using methyl magnesium bromide implemented. After working up and cleaning, 431 mg (2.13 mmol, 88%) are isolated of a chromatographically separable mixture of the epimeric title compounds as colorless oil.

Beispiel 14Example 14 (4S)-4-(3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 werden 420 mg (2,08 mmol) der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindungen umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 388 mg (1,94 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,08 (3H), 1,12 (3H), 1,33 (3H), 1,35 (1H), 1,42 (3H), 1,63 (1H), 2,17 (3H), 3,87 (1H), 3,98 (1H), 4,04 (1H) ppm.Analogously to Example 11, 420 mg (2.08 mmol) of the compounds shown in Example 13 are reacted. After working up and purification, 388 mg (1.94 mmol, 93%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.08 (3H), 1.12 (3H), 1.33 (3H), 1.35 (1H), 1.42 (3H), 1.63 ( 1H), 2.17 (3H), 3.87 (1H), 3.98 (1H), 4.04 (1H) ppm.

Beispiel 15Example 15 (4S)-4-((3RS)-2-Methyl-3-hydroxy-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4 - ((3RS) -2-methyl-3-hydroxy-hex-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 werden 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung unter Verwendung von n-Propylmagnesiumbromid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man insgesamt 244 mg (1,06 mmol, 44%) eines trennbaren Gemisches der epimeren Titelverbindungen sowie 191 mg der in Beispiel 8 beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) unpolares Isomer: δ = 0,87 (3H), 0,89 (3H), 0,94 (3H), 1,25-1,52 (4H), 1,38 (3H), 1,45 (3H), 1,66 (1H), 1,85 (1H), 3,46 (1H), 3,80-4,02 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) polares Isomer: δ = 0,73 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (3H), 1,19-1,84 (6H), 1,37 (3H), 1,49 (3H), 3,49 (1H), 3,60 (1H), 3,80-4,03 (3H) ppm.Analogously to Example 10, 450 mg (2.42 mmol) of the compound shown in Example 9 are reacted using n-propyl magnesium bromide. After working up and purification, a total of 244 mg (1.06 mmol, 44%) of a separable mixture of the epimeric title compounds and 191 mg of the title compound described in Example 8 are each isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) non-polar isomer: δ = 0.87 (3H), 0.89 (3H), 0.94 (3H), 1.25-1.52 (4H), 1.38 (3H ), 1.45 (3H), 1.66 (1H), 1.85 (1H), 3.46 (1H), 3.80-4.02 (4H) ppm.
1 H NMR (CDCl 3 ) polar isomer: δ = 0.73 (3H), 0.92 (3H), 0.95 (3H), 1.19-1.84 (6H), 1.37 (3H ), 1.49 (3H), 3.49 (1H), 3.60 (1H), 3.80-4.03 (3H) ppm.

Beispiel 16Example 16 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 werden 230 mg (1,00 mmol) der nach Beispiel 15 dargestellten Verbindungen umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 185 mg (0,81 mmol, 81%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1,48-1,71 (3H), 2,46 (2H), 3,83 (1H), 3,96 (1H), 4,04 (1H) ppm.Analogously to Example 11, 230 mg (1.00 mmol) of the compounds shown in Example 15 are reacted. After working up and purification, 185 mg (0.81 mmol, 81%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.88 (3H), 1.04 (3H), 1.12 (3H), 1.22-1.37 (1H), 1.31 (3H), 1.40 (3H), 1.48-1.71 (3H), 2.46 (2H), 3.83 (1H), 3.96 (1H), 4.04 (1H) ppm.

Beispiel 17Example 17 (4R)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4R) -4- (2-Methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9 und 12 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,24-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1,61 (1H), 2,50 (2H), 3,84 (1H), 3,95 (1H), 4,03 (1H) ppm.Starting from L - (+) - pantolactone, the title compound is prepared in analogy to the processes described in Examples 1 to 9 and 12 via the respective enantiomeric intermediates.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.00 (3H), 1.07 (3H), 1.12 (3H), 1.24-1.37 (1H), 1.31 (3H), 1.40 (3H), 1.61 (1H), 2.50 (2H), 3.84 (1H), 3.95 (1H), 4.03 (1H) ppm.

Beispiel 18Example 18 (4R)-4-(3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4R) -4- (3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9 und 12 bis 14 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,30-1,39 (1H), 1,33 (3H), 1,43 (3H), 1,62 (1H), 2,17 (3H), 3,86 (1H), 3,96 (1H), 4,03 (1H) ppm.Starting from L - (+) - pantolactone, the title compound is prepared in analogy to the processes described in Examples 1 to 9 and 12 to 14 via the respective enantiomeric intermediates.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.07 (3H), 1.12 (3H), 1.30-1.39 (1H), 1.33 (3H), 1.43 (3H), 1.62 (1H), 2.17 (3H), 3.86 (1H), 3.96 (1H), 4.03 (1H) ppm.

Beispiel 19Example 19 (4R)-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4R) -4- (2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9, 12, 15 und 16 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,41 (3H), 1,48-1,72 (3H), 2,47 (2H), 3,84 (1H), 3,96 (1H), 4,05 (1H) ppm.Starting from L - (+) - pantolactone, the title compound is prepared in analogy to the processes described in Examples 1 to 9, 12, 15 and 16 via the respective enantiomeric intermediates.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.88 (3H), 1.04 (3H), 1.12 (3H), 1.22-1.37 (1H), 1.31 (3H), 1.41 (3H), 1.48-1.72 (3H), 2.47 (2H), 3.84 (1H), 3.96 (1H), 4.05 (1H) ppm.

Beispiel 20Example 20 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-[2-methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]- [1,3]dioxan(2S, 4S) -2- (2-cyanophenyl) -4- [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] - [1,3] dioxane

Die Lösung von 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Benzol versetzt man mit 850 mg 2-Cyanobenzaldehyd, einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und refluxiert 16 Stunden am Wasserabscheider unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit 0,5 ml Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,22 g (2,44 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,99 (6H), 1,05 (9H), 1,47 (1H), 1,98 (1H), 3,34 (1H), 3,63 (1H), 3,96-4,09 (2H), 4,31 (1H), 5,75 (1H), 7,17 (2H), 7,24-7,51 (5H), 7,51-7,74 (7H) ppm.The solution of 1.00 g (2.59 mmol) of the compound shown in Example 6 in 50 ml of benzene is mixed with 850 mg of 2-cyanobenzaldehyde, a spatula tip of p-toluenesulfonic acid monohydrate and refluxed for 16 hours in a water separator under an atmosphere of dry Argon. 0.5 ml of triethylamine is added, the mixture is diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 1.22 g (2.44 mmol, 94%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.99 (6H), 1.05 (9H), 1.47 (1H), 1.98 (1H), 3.34 (1H), 3.63 ( 1H), 3.96-4.09 (2H), 4.31 (1H), 5.75 (1H), 7.17 (2H), 7.24-7.51 (5H), 7.51- 7.74 (7H) ppm.

Beispiel 21Example 21 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-[1,3]dioxan(2S, 4S) -2- (2-cyanophenyl) -4- (2-methyl-1-hydroxyprop-2-yl) - [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,22 g (2,44 mmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 593 mg (2,27 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,89 (3H), 0,97 (3H), 1,51 (1H), 2,01 (1H), 2,42 (1H), 3,31 (1H), 3,72 (1H), 3,97 (1H), 4,02 (1H), 4,39 (1H), 5,78 (1H), 7,46 (1H), 7,63 (1H), 7,69 (1H), 7,75 (1H) ppm.Analogously to Example 8, 1.22 g (2.44 mmol) of the compound shown in Example 20 is reacted and, after workup and purification, 593 mg (2.27 mmol, 93%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.89 (3H), 0.97 (3H), 1.51 (1H), 2.01 (1H), 2.42 (1H), 3.31 ( 1H), 3.72 (1H), 3.97 (1H), 4.02 (1H), 4.39 (1H), 5.78 (1H), 7.46 (1H), 7.63 (1H) ), 7.69 (1H), 7.75 (1H) ppm.

Beispiel 22Example 22 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-1-oxo-prop-2-yl)-[1,3]dioxan(2S, 4S) -2- (2-cyanophenyl) -4- (2-methyl-1-oxo-prop-2-yl) - [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 570 mg (2,18 mmol) der nach Beispiel 21 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 780 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.Analogously to Example 9, 570 mg (2.18 mmol) of that from Example 21 are used compound shown and isolated after working up 780 mg of Title compound as a yellow oil, which can be reacted further without purification.

Beispiel 23Example 23 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-((3RS)-2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)- [1,3]dioxan(2S, 4S) -2- (2-cyanophenyl) -4 - ((3RS) -2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) - [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 780 mg (max. 2,18 mmol) des nach Beispiel 22 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 468 mg (1,62 mmol, 74%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,81-1,09 (9H), 1,22-1,43 (1H), 1,43-1,70 (2H), 2,04 (1H), 2,35 (0,55H), 2,89 (0,45H), 3,41-3,59 (1H), 3,89-4,13 (2H), 4,36 (1H), 5,78 (0,45H), 5,81 (0,55H), 7,45 (1H), 7,54-7,78 (3H) ppm.Analogously to Example 10, 780 mg (max. 2.18 mmol) of the crude product shown in Example 22 is reacted and, after working up and purification, 468 mg (1.62 mmol, 74%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.81-1.09 (9H), 1.22-1.43 (1H), 1.43-1.70 (2H), 2.04 (1H) , 2.35 (0.55H), 2.89 (0.45H), 3.41-3.59 (1H), 3.89-4.13 (2H), 4.36 (1H), 5, 78 (0.45H), 5.81 (0.55H), 7.45 (1H), 7.54-7.78 (3H) ppm.

Beispiel 24Example 24 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-3-oxo-pent-2-yl)-[1,3]dioxan(2S, 4S) -2- (2-cyanophenyl) -4- (2-methyl-3-oxopent-2-yl) - [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 463 mg (1,60 mmol) der nach Beispiel 23 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 420 mg (1,46 mmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,19 (3H), 1,24 (3H), 1,49 (1H), 1,92 (1H), 2,56 (2H), 4,03 (1H), 4,16 (1H), 4,32 (1H), 5,78 (1H), 7,44 (1H), 7,60 (1H), 7,64-7,72 (2H) ppm.Analogously to Example 11, 463 mg (1.60 mmol) of the compound shown in Example 23 is reacted and, after workup and purification, 420 mg (1.46 mmol, 91%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.00 (3H), 1.19 (3H), 1.24 (3H), 1.49 (1H), 1.92 (1H), 2.56 ( 2H), 4.03 (1H), 4.16 (1H), 4.32 (1H), 5.78 (1H), 7.44 (1H), 7.60 (1H), 7.64-7 , 72 (2H) ppm.

Beispiel 25Example 25 (4S,2S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prnp-2-yl]-2-phenyl- [1,3]dioxan(4S, 2S) -4- [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -prnp-2-yl] -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Benzaldehyd um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,2 g (2,53 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,93 (3H), 1,00 (3H), 1,07 (9H), 1,43 (1H), 1,92 (1H), 3,30 (1H), 3,72 (1H), 3,95 (1H), 4,00 (1H), 4,30 (1H), 5,53 (1H), 7,18 (2H), 7,29-7,49 (9H), 7,61 (2H), 7,67 (2H) ppm.In analogy to Example 20, 1.00 g (2.59 mmol) of the compound shown in Example 6 is reacted in 50 ml of toluene using benzaldehyde, and 1.2 g (2.53 mmol, 98%) is isolated after workup and purification. ) the title compound as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.93 (3H), 1.00 (3H), 1.07 (9H), 1.43 (1H), 1.92 (1H), 3.30 ( 1H), 3.72 (1H), 3.95 (1H), 4.00 (1H), 4.30 (1H), 5.53 (1H), 7.18 (2H), 7.29-7 , 49 (9H), 7.61 (2H), 7.67 (2H) ppm.

Beispiel 26Example 26 (4S,2S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan(4S, 2S) -4- (2-methyl-1-hydroxy-prop-2-yl) -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,20 g (2,53 mmol) der nach Beispiel 25 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 518 mg (2,19 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,98 (6H), 1,49 (1H), 2,00 (1H), 2,49 (1H), 3,46 (1H), 3,62 (1H), 3,81 (1H), 3,98 (1H), 4,33 (1H), 5,51 (1H), 7,30-7,41 (3H), 7,41-7,51 (2H) ppm.Analogously to Example 8, 1.20 g (2.53 mmol) of the compound shown in Example 25 is reacted and, after workup and purification, 518 mg (2.19 mmol, 87%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.98 (6H), 1.49 (1H), 2.00 (1H), 2.49 (1H), 3.46 (1H), 3.62 ( 1H), 3.81 (1H), 3.98 (1H), 4.33 (1H), 5.51 (1H), 7.30-7.41 (3H), 7.41-7.51 ( 2H) ppm.

Beispiel 27Example 27 (2S,4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan(2S, 4S) -4- (2-methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 500 mg (2,12 mmol) der nach Beispiel 26 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 715 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.Analogously to Example 9, 500 mg (2.12 mmol) of that according to Example 26 are used compound shown and isolated after working up 715 mg of Title compound as a yellow oil, which can be reacted further without purification.

Beispiel 28Example 28 (2S,4S)-4-((3RS)-2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan(2S, 4S) -4 - ((3RS) -2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 715 mg (max. 2,12 mmol) des nach Beispiel 27 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 440 mg (1,66 mmol, 79%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,80-1,10 (9H), 1,23-1,42 (1H), 1,42-1,70 (2H), 1,90-2,16 (1H), 2,92 (0,6 H), 3,07 (0,4H), 3,40-3,53 (1H), 3,86 (1H), 3,98 (1H), 4,32 (1H), 5,49 (0,4H), 5,55 (0,6H), 7,28-7,40 (3H), 7,40-7,51 (2H) ppm.Analogously to Example 10, 715 mg (max. 2.12 mmol) of the crude product prepared according to Example 27 are converted and, after working up and purification, 440 mg (1.66 mmol, 79%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.80-1.10 (9H), 1.23-1.42 (1H), 1.42-1.70 (2H), 1.90-2, 16 (1H), 2.92 (0.6H), 3.07 (0.4H), 3.40-3.53 (1H), 3.86 (1H), 3.98 (1H), 4th , 32 (1H), 5.49 (0.4H), 5.55 (0.6H), 7.28-7.40 (3H), 7.40-7.51 (2H) ppm.

Beispiel 29Example 29 (2S,4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan(2S, 4S) -4- (2-methyl-3-oxopent-2-yl) -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 435 mg (1,65 mmol) der nach Beispiel 28 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg (1,56 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,02 (3H), 1,17 (3H), 1,23 (3H), 1,44 (1H), 1,84 (1H), 2,58 (2H), 3,97 (1H), 4,06 (1H), 4,30 (1H), 5,50 (1H), 7,28-7,49 (5H) ppm.Analogously to Example 11, 435 mg (1.65 mmol) of the compound shown in Example 28 are reacted and, after workup and purification, 410 mg (1.56 mmol, 95%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.02 (3H), 1.17 (3H), 1.23 (3H), 1.44 (1H), 1.84 (1H), 2.58 ( 2H), 3.97 (1H), 4.06 (1H), 4.30 (1H), 5.50 (1H), 7.28-7.49 (5H) ppm.

Beispiel 30Example 30 (4S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-pentamethylen- [1,3]dioxan(4S) -4- [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Cyclohexanon um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,09 g (2,34 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,84 (3H), 0,89 (3H), 0,97-1,10 (10H), 1,20-1,64 (9H), 1,71 (1H), 2,13 (1H), 3,33 (1H), 3,56 (1H), 3,81 (1H), 3,89 (1H), 3,99 (1H), 7,32-7,49 (6H), 7,60-7,74 (4H) ppm.In analogy to Example 20, 1.00 g (2.59 mmol) of the compound shown in Example 6 is converted into 50 ml of toluene using cyclohexanone and, after workup and purification, 1.09 g (2.34 mmol, 90%) ) the title compound as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.84 (3H), 0.89 (3H), 0.97-1.10 (10H), 1.20-1.64 (9H), 1.71 (1H), 2.13 (1H), 3.33 (1H), 3.56 (1H), 3.81 (1H), 3.89 (1H), 3.99 (1H), 7.32- 7.49 (6H), 7.60-7.74 (4H) ppm.

Beispiel 31Example 31 (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-1-hydroxyprop-2-yl) -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,09 g (2,34 mmol) der nach Beispiel 30 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 470 mg (2,06 mmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88 (3H), 0,94 (3H), 1,24-1,71 (10H), 1,81 (1H), 2,18 (1H), 3,09 (1H), 3,39 (1H), 3,60 (1H), 3,80 (1H), 3,87 (1H), 4,02 (1H) ppm.Analogously to Example 8, 1.09 g (2.34 mmol) of the compound shown in Example 30 is reacted and, after workup and purification, 470 mg (2.06 mmol, 88%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.88 (3H), 0.94 (3H), 1.24-1.71 (10H), 1.81 (1H), 2.18 (1H), 3.09 (1H), 3.39 (1H), 3.60 (1H), 3.80 (1H), 3.87 (1H), 4.02 (1H) ppm.

Beispiel 32Example 32 (4S)4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan(4S) 4- (2-methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 450 mg (1,97 mmol) der nach Beispiel 31 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 678 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.Analogously to Example 9, 450 mg (1.97 mmol) of that from Example 31 are used compound shown and isolated after working up 678 mg of Title compound as a yellow oil, which can be reacted further without purification.

Beispiel 33Example 33 (4S)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 678 mg (max 1,97 mmol) des nach Beispiel 32 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 391 mg (1,54 mmol, 77%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,70-1,08 (9H), 1,23-1,98 (13H), 2,01-2,13 (1H), 3,37-3,50 (1H), 3,61 (0,5H), 3,80-4,06 (3,5H) ppm.Analogously to Example 10, 678 mg (max 1.97 mmol) of the crude product prepared according to Example 32 are reacted and, after working up and purification, 391 mg (1.54 mmol, 77%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.70-1.08 (9H), 1.23-1.98 (13H), 2.01-2.13 (1H), 3.37-3, 50 (1H), 3.61 (0.5H), 3.80-4.06 (3.5H) ppm.

Beispiel 34Example 34 (4S)-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan(4S) - (2-methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 386 mg (1,51 mmol) der nach Beispiel 33 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 376 mg (1,48 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,01 (3H), 1,09 (3H), 1,17 (3H), 1,22-1,38 (3H), 1,40-1,72 (8H), 2,15 (1H), 2,57 (2H), 3,81 (1H), 3,92-4,07 (2H) ppm.Analogously to Example 11, 386 mg (1.51 mmol) of the compound shown in Example 33 is reacted and, after workup and purification, 376 mg (1.48 mmol, 98%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.01 (3H), 1.09 (3H), 1.17 (3H), 1.22-1.38 (3H), 1.40-1.72 (8H), 2.15 (1H), 2.57 (2H), 3.81 (1H), 3.92-4.07 (2H) ppm.

Beispiel 35Example 35 (4S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-tetramethylen- [1,3]dioxan(4S) -4- [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Cyclopentanon um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 997 mg (2,20 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,84 (3H), 0,88 (3H), 0,99-1,10 (10H), 1,30 (1H), 1,50-1,99 (8H), 3,23 (1H), 3,60 (1H), 3,80-3,98 (3H), 7,31-7,49 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.In analogy to Example 20, 1.00 g (2.59 mmol) of the compound shown in Example 6 is converted into 50 ml of toluene using cyclopentanone and, after workup and purification, 997 mg (2.20 mmol, 85%) is isolated Title compound as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.84 (3H), 0.88 (3H), 0.99-1.10 (10H), 1.30 (1H), 1.50-1.99 (8H), 3.23 (1H), 3.60 (1H), 3.80-3.98 (3H), 7.31-7.49 (6H), 7.61-7.73 (4H) ppm.

Beispiel 36Example 36 (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-methyl-1-hydroxyprop-2-yl) -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 997 mg (2,20 mmol) der nach Beispiel 35 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 415 mg (1,94 mmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,90 (6H), 1,36 (1H), 1,53-2,02 (9H), 2,93 (1H), 3,39 (1H), 3,55 (1H), 3,70 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.Analogously to Example 8, 997 mg (2.20 mmol) of the compound shown in Example 35 is reacted and, after workup and purification, 415 mg (1.94 mmol, 88%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.90 (6H), 1.36 (1H), 1.53-2.02 (9H), 2.93 (1H), 3.39 (1H), 3.55 (1H), 3.70 (1H), 3.87 (1H), 3.96 (1H) ppm.

Beispiel 37Example 37 (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 400 mg (1,87 mmol) der nach Beispiel 36 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 611 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.Analogously to Example 9, 400 mg (1.87 mmol) of that from Example 36 are used compound shown and isolated after working up 611 mg of Title compound as a yellow oil, which can be reacted further without purification.

Beispiel 38Example 38 (4S)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 611 mg (max. 1,87 mmol) der nach Beispiel 37 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 353 mg (1,46 mmol, 78%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,71-1,09 (9H), 1,20-1,44 (2H), 1,44-1,78 (5H), 1,78-2,02 (5H), 3,32-3,44 (1H), 3,51-3,60 (1H), 3,76 (1H), 3,80-4,02 (2H) ppm.Analogously to Example 10, 611 mg (max. 1.87 mmol) of the compound shown in Example 37 are reacted and, after workup and purification, 353 mg (1.46 mmol, 78%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.71-1.09 (9H), 1.20-1.44 (2H), 1.44-1.78 (5H), 1.78-2, 02 (5H), 3.32-3.44 (1H), 3.51-3.60 (1H), 3.76 (1H), 3.80-4.02 (2H) ppm.

Beispiel 39Example 39 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 348 mg (1,44 mmol) der nach Beispiel 38 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 332 mg (1,38 mmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,17 (3H), 1,31 (1H), 1,50-2,00 (9H), 2,52 (2H), 3,84 (1H), 3,88-3,99 (2H) ppm.Analogously to Example 11, 348 mg (1.44 mmol) of the compound shown in Example 38 are reacted and, after workup and purification, 332 mg (1.38 mmol, 96%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.00 (3H), 1.07 (3H), 1.17 (3H), 1.31 (1H), 1.50-2.00 (9H), 2.52 (2H), 3.84 (1H), 3.88-3.99 (2H) ppm.

Beispiel 40Example 40 1,1-Cyclobutandimethanol1,1-cyclobutane dimethanol

Zu einer Lösung von 20 g (99,9 mmol) 1,1-Cyclobutandicarbonsäurediethylester in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 170 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nach rühren und addiert dann 30 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (9,9 g, 85,2 mmol, 85%) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.To a solution of 20 g (99.9 mmol) of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid diethyl ester in 200 ml of absolute tetrahydrofuran become 170 ml of a 1.2 molar solution at 0 ° C dropped from diisobutylaluminum hydride. The mixture is left to stir at 0 ° C. for one hour and then add 30 ml of water. It is filtered through Celite. The filtrate is with Dried sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product obtained (9.9 g, 85.2 mmol, 85%) is used in the next step without purification.

Beispiel 41Example 41 1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutanmethanol1 - [[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutanemethanol

Zu einer Suspension von 3,4 g Natriumhydrid (60%ig in Öl) in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 9,9 g (85 mmol) der nach Beispiel 40 dargestellten Verbindung in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man läßt 30 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 12,8 g tert.Butyldimethylsilylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran. Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 13,5 g (58,6 mmol, 69%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm.A solution of 9.9 g (85 mmol) of the compound shown in Example 40 in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is added at 0 ° C. to a suspension of 3.4 g of sodium hydride (60% strength in oil) in 35 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 30 minutes and then a solution of 12.8 g of tert-butyldimethylsilyl chloride in 50 ml of tetrahydrofuran is added. The mixture is left to stir at 25 ° C. for one hour and then the reaction mixture is poured onto saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. It is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After the solvent has been stripped off in vacuo, the crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 13.5 g (58.6 mmol, 69%) of the title compound are obtained.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.04 (6H), 0.90 (9H), 1.70-2.00 (6H), 3.70 (4H) ppm.

Beispiel 42Example 42 1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutancarbaldehyd1 - [[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutane carbaldehyde

8 ml Oxalylchlorid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt auf -78°C und addiert 13 ml Dimethylsulfoxid. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 13,5 g (58,6 mmol) der nach Beispiel 41 dargestellten Verbindung in 80 ml Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 58 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 7,7 g (33,7 mmol, 58%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 9,70 s (1H), 3,83 s (2H), 2,20-2,30 m (2H), 1,85-2,00 m (4H), 0,90 s (9H), 0,03 s (6H) ppm.8 ml of oxalyl chloride are dissolved in 100 ml of dichloromethane. The mixture is cooled to -78 ° C. and 13 ml of dimethyl sulfoxide are added. The mixture is stirred for 3 minutes and then a solution of 13.5 g (58.6 mmol) of the compound shown in Example 41 in 80 ml of dichloromethane is added. After a further 15 minutes of stirring, 58 ml of triethylamine are added dropwise. Then allowed to warm to 0 ° C. Then the reaction mixture is poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 7.7 g (33.7 mmol, 58%) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 9.70 s (1H), 3.83 s (2H), 2.20-2.30 m (2H), 1.85-2.00 m (4H) , 0.90 s (9H), 0.03 s (6H) ppm.

Beispiel 43Example 43 [1R-[1α(R*,2β]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1-[[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-hydroxyprnpanoat (A) und [1R-[1α(S*),2β]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1-[[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cycIobutyl]-3-hydroxypropanoat (B)[1R- [1α (R *, 2β]] - 2-phenylcyclohexyl 3- [1 - [[[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -3-hydroxyprnpanoat (A) and [1R- [1α (S *), 2β]] - 2-phenylcyclohexyl 3- [1 - [[[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -3-hydroxypropanoate (B)

Aus 7,2 ml Diisopropylamin und Butyllithium (32 ml einer 1,6 molaren Lösung in Hexan) wird in absolutem Tetrahydrofuran Lithiumdiisopropylamid hergestellt. Dann addiert man bei -78°C eine Lösung von 11,2 g (1R-trans)-2-Phenylcyclohexylacetat in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und läßt 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren. Anschließend wird eine Lösung von 7,7 g (33,7 mmol) der nach Beispiel 42 dargestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 1,5 Stunden bei -78°C nachrühren und gießt danach das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 6,34 g (14,2 mmol, 42%) der Titelverbindung A und 4,22 g (9,4 mmol, 28%) der Titelverbindung B.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,04 (6H), 0,98 (9H), 2,69 (1H), 3,08 (1H), 3,60 (1H), 3,67 (1H), 3,78-3,84 (1H), 4,97 (1H), 7,15-7,30 (5H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,03 (6H) 0,90 (9H), 2,68 (1H), 2,80 (1H), 3,56 (2H), 3,68-3,72 (1H), 4,99 (1H), 7,18-7,30 m (5H) ppm.Lithium diisopropylamide is made from 7.2 ml diisopropylamine and butyllithium (32 ml of a 1.6 molar solution in hexane) in absolute tetrahydrofuran. A solution of 11.2 g of (1R-trans) -2-phenylcyclohexyl acetate in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is then added at -78 ° C. and stirring is continued for 30 minutes at this temperature. A solution of 7.7 g (33.7 mmol) of the compound shown in Example 42 in 50 ml of tetrahydrofuran is then added. The mixture is stirred at -78 ° C for 1.5 hours and then poured the reaction mixture onto saturated aqueous ammonium chloride solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate gives 6.34 g (14.2 mmol, 42%) of the title compound A and 4.22 g (9.4 mmol, 28%) of the title compound B.
1 H NMR (CDCl 3 ) of A: δ = 0.04 (6H), 0.98 (9H), 2.69 (1H), 3.08 (1H), 3.60 (1H), 3, 67 (1H), 3.78-3.84 (1H), 4.97 (1H), 7.15-7.30 (5H) ppm.
1 H NMR (CDCl 3 ) of B: δ = 0.03 (6H) 0.90 (9H), 2.68 (1H), 2.80 (1H), 3.56 (2H), 3.68 -3.72 (1H), 4.99 (1H), 7.18-7.30 m (5H) ppm.

Beispiel 44Example 44 (S)-1-[1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1,3- propandiol(S) -1- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -1,3- propanediol

Zu einer Lösung von 1 g (2,24 mmol) der nach Beispiel 43 dargestellten Verbindung A in 10 ml absolutem Toluol werden bei 0°C 4 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol getropft. Man läßt 1,5 Stunden bei 0°C nachrühren und addiert dann 5 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 370 mg (1,35 mmol, 60%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,05 (6H), 0,90 (9H), 1,55-1,60 (2H), 1,80 (2H), 1,90 (3H), 2,10 (1H), 3,75 (1H), 3,85-3,95 (4H) ppm.4 ml of a 1.2 molar solution of diisobutylaluminum hydride in toluene are added dropwise at 0 ° C. to a solution of 1 g (2.24 mmol) of the compound A shown in Example 43 in 10 ml of absolute toluene. The mixture is left to stir at 0 ° C. for 1.5 hours and then 5 ml of water are added. It is filtered through Celite. The filtrate is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 370 mg (1.35 mmol, 60%) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.05 (6H), 0.90 (9H), 1.55-1.60 (2H), 1.80 (2H), 1.90 (3H), 2.10 (1H), 3.75 (1H), 3.85-3.95 (4H) ppm.

Beispiel 45Example 45 (S)-2,2-Dimethyl-4-[1-[[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]- 1,3-dioxan(S) -2,2-dimethyl-4- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] - 1,3-dioxane

370 mg (1,35 mmol) der nach Beispiel 44 dargestellten Verbindung werden in 10 ml Aceton gelöst. Man addiert eine Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure und läßt 2 Stunden bei 25°C nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 338 mg (1,07 mmol, 79%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,03 (6H), 0,88 (9H), 1,38 (3H), 1,42 (3H), 1,56-1,80 (4H), 2,00 (1H), 3,52 (1H), 3,62 (1H), 3,85-4,00 (3H) ppm.370 mg (1.35 mmol) of the compound shown in Example 44 are dissolved in 10 ml of acetone. A spatula tip of p-toluenesulfonic acid is added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is then poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 338 mg (1.07 mmol, 79%) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.03 (6H), 0.88 (9H), 1.38 (3H), 1.42 (3H), 1.56-1.80 (4H), 2.00 (1H), 3.52 (1H), 3.62 (1H), 3.85-4.00 (3H) ppm.

Beispiel 46Example 46 (R)-1-[1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1,3- propandiol(R) -1- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -1,3- propanediol

In Analogie zu Beispiel 44 setzt man 700 mg (1,57 mmol) der nach Beispiel 43 hergestellten Verbindung B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 250 mg (0,91 mmol, 58%) der Titelverbindung.Analogously to Example 44, 700 mg (1.57 mmol) of that from Example 43 are used Compound B prepared and isolated after workup and purification 250 mg (0.91 mmol, 58%) of the title compound.

Das 1 H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 44 beschriebenen.The 1 H-NMR spectrum is congruent with that described in Example 44.

Beispiel 47Example 47 (R)-2,2-Dimethyl-4-[1-[[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]- 1,3-dioxan(R) -2,2-dimethyl-4- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] - 1,3-dioxane

In Analogie zu Beispiel 45 setzt man 250 mg (0,91 mmol) der nach Beispiel 46 hergestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 228 mg (0,72 mmol, 60%) der Titelverbindung.Analogously to Example 45, 250 mg (0.91 mmol) of that from Example 46 are used prepared compound and isolated after workup and purification 228 mg (0.72 mmol, 60%) of the title compound.

Das 1 H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 45 beschriebenen.The 1 H-NMR spectrum is congruent with that described in Example 45.

Beispiel 48Example 48 1-[1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1,3-propandiol1- [1 - [[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -1,3-propanediol

In Analogie zu Beispiel 44 setzt man 500 mg (1,12 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 43 hergestellten Verbindungen A und B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 190 mg (0,69 mmol, 62%) der Titelverbindung.Analogously to Example 44, 500 mg (1.12 mmol) of a mixture of the Example 43 prepared compounds A and B and isolated after workup and purification 190 mg (0.69 mmol, 62%) of the title compound.

Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 44 beschriebenen.The 1 H-NMR spectrum is congruent with that described in Example 44.

Beispiel 49Example 49 2,2-Dimethyl-4-[1-[[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1,3- dioxan2,2-Dimethyl-4- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -1,3- dioxane

In Analogie zu Beispiel 45 setzt man 190 mg (0,69 mmol) der nach Beispiel 48 hergestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 171 mg (0,54 mmol, 79%) der Titelverbindung.Analogously to Example 45, 190 mg (0.69 mmol) of that according to Example 48 are used compound prepared and isolated after workup and purification 171 mg (0.54 mmol, 79%) of the title compound.

Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 45 beschriebenen.The 1 H-NMR spectrum is congruent with that described in Example 45.

Beispiel 50Example 50 [1R-[1α(3S*),2β]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1-[[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]propanoat[1R- [1α (3S *), 2β]] - 2-phenylcyclohexyl 3- [1 - [[[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy] propanoate

In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 460 mg (1,03 mmol) der nach Beispiel 43 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 398 mg (0,75 mmol, 73%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,01 (6H), 0,89 (9H), 1,24-1,97 (19H), 2,15-2,27 (3H), 2,66 (1H), 3,12 (1H), 3,50 (2H), 3,58 (1H), 3,98 (1H), 4,52 (1H), 4,87 (1H), 7,09-7,27 (5H) ppm.Analogously to Example 1, 460 mg (1.03 mmol) of the compound shown in Example 43 are reacted and, after workup and purification, 398 mg (0.75 mmol, 73%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.01 (6H), 0.89 (9H), 1.24-1.97 (19H), 2.15-2.27 (3H), 2.66 (1H), 3.12 (1H), 3.50 (2H), 3.58 (1H), 3.98 (1H), 4.52 (1H), 4.87 (1H), 7.09- 7.27 (5H) ppm.

Beispiel 51Example 51 (S)-3-[1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propansäure(S) -3- [1 - [[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propanoic acid

420 mg (3,75 mmol) Kaliumtert.butylat werden in 5 ml Diethylether suspendiert. Man addiert 16 µl Wasser und läßt 5 Minuten nachrühren. Anschließend wird eine Lösung von 398 mg (0,75 mmol) der nach Beispiel 50 dargestellten Verbindung in 5 ml Diethylether addiert. Man läßt 3 Stunden nachrühren. Danach wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit 10%iger Salzsäure neutralisiert. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 112 mg (0,3 mmol).
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,01(6H), 0,90 (9H), 1,30-2,25 (10H), 3,12 (1H), 3,50 (2H), 3,58 (1 H), 3,98 (1 H), 4,45 (1 H) ppm.420 mg (3.75 mmol) of potassium tert-butoxide are suspended in 5 ml of diethyl ether. 16 μl of water are added and the mixture is stirred for 5 minutes. A solution of 398 mg (0.75 mmol) of the compound shown in Example 50 in 5 ml of diethyl ether is then added. The mixture is stirred for 3 hours. The reaction solution is then diluted with water and neutralized with 10% hydrochloric acid. The mixture is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate gives 112 mg (0.3 mmol).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.01 (6H), 0.90 (9H), 1.30-2.25 (10H), 3.12 (1H), 3.50 (2H), 3.58 (1H), 3.98 (1H), 4.45 (1H) ppm.

Das Reaktionsprodukt kann nach Spaltung der Silylschutzgruppe durch Oxidation analog zu Beispiel 9 in den Aldehyd überführt, analog zu Beispiel 10 mit einer metallorganischen Verbindung wie z. B. XMgCHR5aR5b, beispielsweise mit Ethylmagnesiumbromid, zur Reaktion gebracht und durch anschließende Oxidation des erhaltenen Alkoholgemisches analog zu Beispiel 11 in Verbindungen gemäß Anspruch 1 überführt werden.After cleavage of the silyl protective group, the reaction product can be converted into the aldehyde by oxidation analogously to Example 9, analogously to Example 10 with an organometallic compound such as, for. B. XMgCHR 5a R 5b , for example with ethyl magnesium bromide, reacted and converted into compounds according to claim 1 by subsequent oxidation of the alcohol mixture obtained analogously to Example 11.

Ersetzt man in Beispiel 40 das Ausgangsmaterial 1,1-Cyclobutandicarbonsäurediethyl-ester durch andere 2-substituierte- oder 2,2-disubstituierte Malonesterderivate, so lassen sich in Analogie zu den Beispielen 9, 10 und 40-51 beispielsweise folgende Verbindungen herstellen:
If the starting material 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid diethyl ester in Example 40 is replaced by other 2-substituted or 2,2-disubstituted malonic ester derivatives, the following compounds can be prepared analogously to Examples 9, 10 and 40-51:

Beispiel 52Example 52 (3S)-4,4-Dimethyl-5-oxo-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pent-1-en(3S) -4,4-Dimethyl-5-oxo-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) pent-1-ene

In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 5,0 g (23,3 mmol) der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 6,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.Analogously to Example 9, 5.0 g (23.3 mmol) of that of Example 3 are used compound shown and isolated after working up 6.1 g of the title compound as a colorless oil, which can be used without cleaning.

Beispiel 53Example 53 (3S,5RS)-4,4-Dimethyl-5-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-hept-1-en(3S, 5RS) -4,4-dimethyl-5-hydroxy-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) hept-1-ene

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 6,1 g (max. 23,3 mmol) des nach Beispiel 52 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,59 g (6,56 mmol, 28%) des unpolaren Diastereomers sowie 1,67 g (6,89 mmol, 30%) des polaren Diastereomers jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) unpolares Isomer: δ = 0,79 (3H), 0,84 (3H), 1,03 (3H), 1,23-1,62 (6H), 1,62-1,88 (2H), 3,41-3,58 (2H), 3,88-4,01 (2H), 4,08 (1H), 4,47 (1H), 5,20 (1H), 5,29 (1H), 5,78 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) polares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,93 (3H), 1,01 (3H), 1,38 (1H), 1,47-1,85 (7H), 3,39-3,57 (3H), 3,90 (1H), 4,04 (1H), 4,62 (1H), 5,21 (1H), 5,32 (1H), 5,69 (1H) ppm.Analogously to Example 10, 6.1 g (max. 23.3 mmol) of the crude product shown in Example 52 are reacted and, after workup and purification, 1.59 g (6.56 mmol, 28%) of the nonpolar diastereomer and 1 , 67 g (6.89 mmol, 30%) of the polar diastereomer each as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) non-polar isomer: δ = 0.79 (3H), 0.84 (3H), 1.03 (3H), 1.23-1.62 (6H), 1.62-1 , 88 (2H), 3.41-3.58 (2H), 3.88-4.01 (2H), 4.08 (1H), 4.47 (1H), 5.20 (1H), 5th , 29 (1H), 5.78 (1H) ppm.
1 H NMR (CDCl 3 ) polar isomer: δ = 0.78 (3H), 0.93 (3H), 1.01 (3H), 1.38 (1H), 1.47-1.85 (7H ), 3.39-3.57 (3H), 3.90 (1H), 4.04 (1H), 4.62 (1H), 5.21 (1H), 5.32 (1H), 5, 69 (1H) ppm.

Beispiel 54Example 54 (3S,5S)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-1,5-diol und/oder (3S,5R)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-1,5-diol(3S, 5S) -4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -heptan-1,5-diol and / or (3S, 5R) -4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -heptan-1,5-diol

In Analogie zu Beispiel 5 setzt man 1,59 g (6,56 mmol) des nach Beispiel 53 dargestellten unpolaren Alkohols um und isoliert nach Aufarbeitung und 1,14 g (4,38 mmol, 67%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,78 (6H), 1,01 (3H), 1,28 (1H), 1,36-1,64 (6H), 1,64-1,93 (4H), 3,41-3,55 (2H), 3,61-3,82 (2H), 3,87 (1H), 3,99 (1H), 4,28 (1H), 4,56 (1H) ppm. Analogously to Example 5, 1.59 g (6.56 mmol) of the non-polar alcohol prepared according to Example 53 is reacted and, after working up, and 1.14 g (4.38 mmol, 67%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.78 (6H), 1.01 (3H), 1.28 (1H), 1.36-1.64 (6H), 1.64-1.93 (4H), 3.41-3.55 (2H), 3.61-3.82 (2H), 3.87 (1H), 3.99 (1H), 4.28 (1H), 4.56 (1H) ppm.

Beispiel 55Example 55 (3S, 5R oder 5S)-1-Benzoyloxy-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan- 5-ol(3S, 5R or 5S) -1-benzoyloxy-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) heptane 5-ol

Die Lösung von 1,04 g (3,99 mmol) der nach Beispiel 54 dargestellten Verbindung in 20 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 476 µl Benzoylchlorid und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 300 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 785 mg (2,15 mmol, 54%) der Titelverbindung als farbloses Öl sowie 352 mg Startmaterial.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,83 (6H), 1,04 (3H), 1,31 (1H), 1,38-1,58 (5H), 1,74-1,99 (3H), 2,12 (1H), 3,40 (1H), 3,52 (1H), 3,90-4,03 (2H), 4,28-4,56 (4H), 7,45 (2H), 7,58 (1H), 8,05 (2H) ppm.The solution of 1.04 g (3.99 mmol) of the compound shown in Example 54 in 20 ml of anhydrous pyridine is mixed with 476 μl of benzoyl chloride under an atmosphere of dry argon and stirred at 23 ° C. for 16 hours. It is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, extracted with dichloromethane and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on about 300 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 785 mg (2.15 mmol, 54%) of the title compound are isolated as a colorless oil and 352 mg of starting material.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.83 (6H), 1.04 (3H), 1.31 (1H), 1.38-1.58 (5H), 1.74-1.99 (3H), 2.12 (1H), 3.40 (1H), 3.52 (1H), 3.90-4.03 (2H), 4.28-4.56 (4H), 7.45 (2H), 7.58 (1H), 8.05 (2H) ppm.

Beispiel 56Example 56 (3S)-1-Benzoyloxy-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyrnn-2-yloxy)-heptan-5-on(3S) -1-Benzoyloxy-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyrnn-2-yloxy) heptan-5-one

In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 780 mg (2,14 mmol) des nach Beispiel 55 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 641 mg (1,77 mmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,02 (3H), 1,11 (3H), 1,23 (3H), 1,40-1,56 (4H), 1,65-1,87 (3H), 1,93 (1H), 2,59 (2H), 3,36 (1H), 3,80 (1H), 4,13 (1H), 4,32 (1H), 4,45 (1H), 4,53 (1H), 7,45 (2H), 7,58 (1H), 8,05 (2H) ppm.Analogously to Example 11, 780 mg (2.14 mmol) of the compound shown in Example 55 is reacted and, after workup and purification, 641 mg (1.77 mmol, 83%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.02 (3H), 1.11 (3H), 1.23 (3H), 1.40-1.56 (4H), 1.65-1.87 (3H), 1.93 (1H), 2.59 (2H), 3.36 (1H), 3.80 (1H), 4.13 (1H), 4.32 (1H), 4.45 ( 1H), 4.53 (1H), 7.45 (2H), 7.58 (1H), 8.05 (2H) ppm.

Beispiel 57Example 57 (3S)-1 Hydroxy-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-5-on(3S) -1 Hydroxy-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -heptan-5-one

Die Lösung von 636 mg (1,75 mmol) der nach Beispiel 56 dargestellten Verbindung in 25 ml Methanol versetzt man mit 738 mg Kaliumcarbonat und rührt 2 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Dichlormethan, filtriertab, wäscht mit Wasser und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 311 mg (1,20 mmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,98 (3H), 1,07 (3H), 1,18 (3H), 1,44-1,90 (10H), 2,00 (1H), 3,50-3,68 (2H), 3,74 (1H), 3,83-4,06 (2H), 4,79 (1H) ppm.The solution of 636 mg (1.75 mmol) of the compound shown in Example 56 in 25 ml of methanol is mixed with 738 mg of potassium carbonate and stirred at 23 ° C. for 2 hours. Dichloromethane is added, the mixture is filtered off, washed with water and the organic phase is dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on about 100 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 311 mg (1.20 mmol, 69%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.98 (3H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.44-1.90 (10H), 2.00 (1H), 3.50-3.68 (2H), 3.74 (1H), 3.83-4.06 (2H), 4.79 (1H) ppm.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel A
worin
R2 CH2OR2a, CHO, CO2R2b, COX,
R2a, R2b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R3 Wasserstoff, OR3a, X, OSO2R3b,
R3a Wasserstoff oder gemeinsam mit R2a eine -(CH2)n-Gruppe oder eine CR6aR6b-Gruppe,
R3b C1-C4-Alkyl, Aryl,
X Halogen,
n 2 bis 4,
R6a, R6b gleich oder verschieden sind und C1-C8-Alkyl, C6-C10-Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe,
o 3 bis 6,
R6a zusätzlich die Bedeutung von Wasserstoff annehmen kann,
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe,
m 2 bis 5,
R5a, R5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe,
p 2 bis 5,
R5c Wasserstoff,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Hydroxylgruppen in R2 und R3 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R2 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) ein Pantolacton der allgemeinen Formel IIa
    worin
    R4a und R4b jeweils eine Methylgruppe ist oder
  • b) ein Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIII
    worin
    R4a, R4b die in der allgemeinen Formel A angegebene Bedeutung haben, und
    Alkyl unabhängig voneinander einen C1-C20-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl- oder C4-C20-Alkylcycloalkylrest bedeuten,
    als Ausgangsprodukt verwendet wird.
1. Process for the preparation of compounds of general formula A.
wherein
R 2 CH 2 OR 2a , CHO, CO 2 R 2b , COX,
R 2a , R 2b are hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl,
R 3 is hydrogen, OR 3a , X, OSO 2 R 3b ,
R 3a is hydrogen or, together with R 2a, a - (CH 2 ) n group or a CR 6a R 6b group,
R 3b C 1 -C 4 alkyl, aryl,
X halogen,
n 2 to 4,
R 6a , R 6b are identical or different and C 1 -C 8 alkyl, C 6 -C 10 aryl, or together a - (CH 2 ) o group,
o 3 to 6,
R 6a can additionally assume the meaning of hydrogen,
R 4a , R 4b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) m group,
m 2 to 5,
R 5a , R 5b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) p group,
p 2 to 5,
R 5c is hydrogen,
including all stereoisomers and their mixtures mean as well
free hydroxyl groups in R 2 and R 3 are etherified or esterified, free carbonyl groups in A and R 2 are ketalized, converted into an enol ether or reduced, and free acid groups in A in their salts can be converted with bases, characterized in that
  • a) a pantolactone of the general formula IIa
    wherein
    R 4a and R 4b are each a methyl group or
  • b) a malonic acid dialkyl ester of the general formula XXVIII
    wherein
    R 4a , R 4b have the meaning given in the general formula A, and
    Alkyl independently of one another is a C 1 -C 20 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl or C 4 -C 20 alkylcycloalkyl radical,
    is used as the starting product.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel A'
worin
R2 CH2OR2a, CHO, CO2R2b, COX,
R2a, R2b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R3 Wasserstoff, OR3a, X, OSO2R3b,
R3a Wasserstoff oder gemeinsam mit R2a eine -(CH2)n-Gruppe oder eine CR6aR6b-Gruppe,
R3b C1-C4-Alkyl, Aryl,
X Halogen,
n 2 bis 4,
R6a, R6b gleich oder verschieden sind und C1-C8-Alkyl, C6-C10-Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)O-Gruppe,
o 3 bis 6,
R6a zusätzlich die Bedeutung von Wasserstoff annehmen kann,
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe,
m 2 bis 5,
R5a, R5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe,
p 2 bis 5,
R5c Wasserstoff,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Hydroxylgruppen in R2 und R3 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R2 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können,
ausgenommen der Verbindungen
2. Compounds of the general formula A '
wherein
R 2 CH 2 OR 2a , CHO, CO 2 R 2b , COX,
R 2a , R 2b are hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl,
R 3 is hydrogen, OR 3a , X, OSO 2 R 3b ,
R 3a is hydrogen or, together with R 2a, a - (CH 2 ) n group or a CR 6a R 6b group,
R 3b C 1 -C 4 alkyl, aryl,
X halogen,
n 2 to 4,
R 6a , R 6b are identical or different and C 1 -C 8 alkyl, C 6 -C 10 aryl, or together a - (CH 2 ) O group,
o 3 to 6,
R 6a can additionally assume the meaning of hydrogen,
R 4a , R 4b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) m group,
m 2 to 5,
R 5a , R 5b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2 ) p group,
p 2 to 5,
R 5c is hydrogen,
including all stereoisomers and their mixtures mean as well
free hydroxyl groups in R 2 and R 3 are etherified or esterified, free carbonyl groups in A and R 2 are ketalized, converted into an enol ether or reduced, and free acid groups in A in whose salts can be converted with bases,
excluding the connections
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