DE19904397A1 - Use of pyrazole carboxamides - Google Patents

Use of pyrazole carboxamides

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DE19904397A1
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pyrazolecarboxamides
anemia
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DE19904397A
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Juergen Stoltefus
Gabriele Braeunlich
Berthold Hinzen
Thomas Kraemer
Josef Pernerstorfer
Thomas Stuedemann
Ulrich Nielsch
Martin Bechem
Emanuel Lohrmann
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Klemens Lustig
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Abstract

The present invention relates to novel and known pyrazole carboxamides of general formulae (I and Ia). The invention also relates to the production of pyrazole carboxamides by means of solid phase chemistry or novel pyrazole carboxamides. The pyrazole carboxamides are used as medicaments, especially medicaments for the treatment of anaemias.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Pyrazolcarbonsäureamiden zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, neue Stoffe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.The present invention relates to the use of pyrazole carboxamides for the manufacture of medicines for the treatment and prophylaxis of anemia, new substances and processes for their production.

Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht vom ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.Erythropoietin (EPO) is a glycoprotein with a molecular weight of approximately 34,000 da. Over 90% of EPO synthesis takes place in the kidney and there produced EPO is secreted into the blood. The primary physiological function of EPO is the regulation of erythropoiesis in the bone marrow. There EPO stimulates the Proliferation and maturation of erythroid progenitor cells.

Die EPO-Spiegel im Blut sind normalerweise niedrig, sinkt aber der O2-Gehalt des Blutes ab, dann kommt es zu einem Anstieg der EPO-Synthese und dadurch auch zu einem Anstieg der EPO-Spiegel im Blut. Dies hat zur Folge, daß die Härnatopoese stimuliert wird und daß der Hämatokrit steigt. Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der O2-Transportkapazität im Blut. Wenn die Erythrozytenzahl ausreicht, um genügend O2 zu transportieren, dann fällt die EPO-Blutkonzentration wieder ab. Eine mangelnde Sauerstoffversorgung (Hypoxie) kann eine Reihe von Ursachen haben, z. B. starker Blutverlust, längerer Aufenthalt in großen Höhen, aber auch Niereninsuffizienz oder Knochenmarksuppression.The EPO levels in the blood are usually low, but if the O 2 content in the blood drops, there is an increase in EPO synthesis and therefore an increase in EPO levels in the blood. As a result, the hematopoiesis is stimulated and the hematocrit increases. This leads to an increase in the O 2 transport capacity in the blood. If the erythrocyte count is sufficient to transport enough O 2 , the EPO blood concentration drops again. A lack of oxygen (hypoxia) can have a number of causes, including: B. severe blood loss, long stays at high altitudes, but also renal failure or bone marrow suppression.

Es ist bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese stimuliert und somit in der Therapie von schweren Anämien Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.Recombinant human (rh) EPO is known to stimulate erythropoiesis and has been used in the treatment of severe anemia. Farther rh EPO is used to increase the body's own blood cells in order to control the To reduce the need for foreign blood transfusions.

Außerdem sind starke Nebenwirkungen, die bei der Gabe von rh EPO auftreten, bekannt. Dazu gehören die Entstehung und Verstärkung des Bluthochdrucks, Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch- klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. In addition, strong side effects that occur when rh EPO is administered are known. This includes the emergence and exacerbation of high blood pressure, Causing symptoms similar to encephalopathy up to tonic clonic convulsions and cerebral or myocardial infarction due to thrombosis.  

Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher i.p., i.v. oder subcutan appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämie begrenzt ist.Furthermore, rh EPO is not available orally and must therefore be administered i.p., i.v. or subcutaneously can be applied, making the application to the therapy of severe anemia is limited.

Aus der Publikation WO 97/19039 sind substituierte Pyrazole bekannt. Die Synthese der Pyrazol-Derivate erfolgt an der festen Phase. Nach Abspaltung erhält man Pyrazolphenyl-Carbonsäureamide. Die Verwendung als Arzneimittel ist nicht beschrieben.Substituted pyrazoles are known from publication WO 97/19039. The synthesis the pyrazole derivatives take place on the solid phase. After splitting off you get Pyrazole phenyl carboxamides. The use as a drug is not described.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Verwendung von Pyrazolcarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (I),
The present invention now relates to the use of pyrazolecarboxamides of the general formula (I),

in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder (C1- C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
und deren Salze und deren Tautomere,
als Arzneimittel, die sich somit zur Behandlung und Prophylaxe beispielsweise von Anämien eignen.in which
A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl or for (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 2 represents (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzo-fused heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the aromatic ring systems listed above optionally up to 3 times may be substituted, identically or differently, by halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy or (C 1 - C 6 ) -alkoxycarbonyl,
and their salts and their tautomers,
as medicinal products, which are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of, for example, anemia.

Im Fall, daß R1 für Wasserstoff steht, erhält man Tautomere der Formeln
If R 1 is hydrogen, tautomers of the formulas are obtained

Die Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds can, depending on the substitution pattern in stereoisomeric forms, which are either like image and mirror image (enantiomers), or that do not behave like image and mirror image (diastereomers) exist. The The invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective Mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separate in a known manner into the stereoisomerically uniform constituents.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propion­ säure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propion acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or Benzoic acid.

Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl­ piperidin.Salts which can be mentioned are salts with conventional bases, for example Alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth salts (e.g. calcium or Magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic Amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine,  Dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methyl piperidine.

(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.(C 6 -C 10 ) aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.

(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C 1 -C 6 ) -alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.

(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C 1 -C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.

(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl represents a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.

Ein 5- bis 6gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl; Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl. A 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the Row S, O and / or N stands for example for pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, Thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Pyridyl are preferred; Pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thiazolyl.  

Ein 5- bis 6gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzothiophen, Indol, Chinolin oder Benzofuran, bevorzugt sind Benzothiophen und Chinolin.A 5- to 6-membered aromatic benzocondensed heterocycle with up to 3 Heteroatoms from the series S, O and / or N represent, for example, benzothiophene, Indole, quinoline or benzofuran, benzothiophene and quinoline are preferred.

Bevorzugt verwendet werden Verbindungen der allgemeinen Formel
Compounds of the general formula are preferably used

in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2 für Phenyl, Furyl, Benzothiophen oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können
und deren Salze und deren Tautomere.in which
A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl,
R 1 represents hydrogen or methyl,
R 2 represents phenyl, furyl, benzothiophene or pyridyl, the aromatic ring systems listed above optionally being up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 - C 4 ) alkoxy or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl may be substituted
and their salts and their tautomers.

Besonders bevorzugt verwendet werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Compounds of the general formula (I) are particularly preferably used,

in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen und
R2 für Phenyl, Benzothiophen oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy substituiert sein können
und deren Salze.in which
A, D, E and G stand for hydrogen and
R 2 represents phenyl, benzothiophene or pyridyl, where the aromatic ring systems listed above may optionally be substituted by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl or methoxy
and their salts.

Ganz besonders bevorzugt verwendet werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:
The compounds listed in the following table are used with very particular preference:

Die Erfindung betrifft außerdem neue Stoffe der allgemeinen Formel (Ia),
The invention also relates to new substances of the general formula (Ia)

in welcher
A', D', E', G' und R1' die oben angegebene Bedeutung von A, D, E, G und R1 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und
L für CF3 oder OCF3 steht.in which
A ', D', E ', G' and R 1 'have the meaning given above for A, D, E, G and R 1 and are identical or different with this,
and
L stands for CF 3 or OCF 3 .

Ganz besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verbindung folgender Struktur:
The compound of the following structure is very particularly preferred:

Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der neuen Stoffe der allgemeinen Formel (Ia) gefunden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
We have also found processes for preparing the compounds of the general formula (I) and the new substances of the general formula (Ia), which are characterized in that [A] compounds of the general formula (II)

in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
an ein Harz kuppelt und dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in which
A, D, E and G have the meaning given above,
couples to a resin and then with compounds of general formula (III)

R3OOC-R2 (III)
R 3 OOC-R 2 (III)

in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R3 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht,
an der Festphase umsetzt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in which
R 2 has the meaning given above
and
R 3 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl radical,
reacted on the solid phase and then with compounds of the general formula (IV)

in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und in die Isomeren trennt,
oder
[B] Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (V)
in which
R 1 has the meaning given above,
reacted, the compounds then split off from the resin and separated into the isomers,
or
[B] pyrazole carboxylic acids of the general formula (V)

in welcher
R1, R2, A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder über ein aktiviertes Carbonsäure-Derivat mit Ammoniak umsetzt.in which
R 1 , R 2 , A, D, E and G have the meaning given above,
optionally reacted with ammonia in the presence of a dehydrating agent or via an activated carboxylic acid derivative.

Die Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
The methods can be illustrated using the following formula schemes:

Verfahren [B] Procedure [B]

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan. Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloromethane, Trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, Hydrocarbon such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, Dimethylformamide, acetonitrile or DMSO. It is also possible to mix the Use solvents. Dichloromethane is particularly preferred.  

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.The reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to Reflux temperature, preferably from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure be carried out (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at Normal pressure.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diiso­ propylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N' - ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyl­ oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäuredi­ phenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Di­ cyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Bevorzugt ist Carbonyldiimidazol (CDI).Carbodiimides such as diiso are suitable as dehydration reagents propylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N '- ethyl carbodiimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonate or propane phosphoric anhydride or isobutyl chloroformate or benzotriazolyl oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexyfluorophosphate or phosphonic acid di phenylesteramide or methanesulfonic acid chloride, optionally in the presence of Bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or Di cyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide. Is preferred Carbonyldiimidazole (CDI).

Als feste Phase werden die üblichen Polystyrole eingesetzt. Bevorzugt sind Polystyrol-Polyethylen Copolymere, die mit einer Polyethylenglycolkette modifiziert sind. Besonders bevorzugt sind SMA-Harze.The usual polystyrenes are used as the solid phase. Are preferred Polystyrene-polyethylene copolymers modified with a polyethylene glycol chain are. SMA resins are particularly preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV) sind an sich bekannt.The compounds of the general formulas (II), (III) and (IV) are known per se.

Die Verbindungen der Formel (V) sind neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI),
The compounds of the formula (V) are new and can be prepared, for example, by [C] compounds of the general formula (VI),

in welcher
A, D, E, G, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R3 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in which
A, D, E, G, and R 2 have the meaning given above
and
R 3 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl radical
with compounds of the general formula (VII)

in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (VIII)
in which
R 1 has the meaning given above
reacted in inert solvents and the esters of the general formula (VIII) obtained

in welcher
A, D, E, G, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
im Falle, daß R1 für einen (C1-C6)-Alkylrest steht, in die Isomeren trennt und zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel (V) verseift,
und im Fall, daß R1 für H steht, durch N-Alkylierung isomere Gemische mit R1 ≠ H herstellt, die durch geeignete Trennmethoden in Verbindungen der Formel (V) mit R1 für (C1-C6)-Alkyl getrennt werden,
oder
[D] im Fall, daß R1 für Methyl steht, Aldehyde der Formel (IX)
in which
A, D, E, G, R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
in the event that R 1 is a (C 1 -C 6 ) -alkyl radical, separates into the isomers and saponifies to give carboxylic acids of the general formula (V),
and in the event that R 1 is H, isomeric mixtures with R 1 ≠ H are prepared by N-alkylation and are separated by suitable separation methods in compounds of the formula (V) with R 1 for (C 1 -C 6 ) -alkyl ,
or
[D] if R 1 is methyl, aldehydes of the formula (IX)

in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Acetophenonen der allgemeinen Formel (X)
in which
R 2 has the meaning given above,
with acetophenones of the general formula (X)

in welcher
R4 für eine (C1-C4)-Alkylkette steht,
umsetzt,
und die entstehenden Verbindungen der Formel (XI)
in which
R 4 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl chain,
implements
and the resulting compounds of formula (XI)

in welcher
R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Methylhydrazin zu Verbindungen der Formel (XII)
in which
R 2 and R 4 have the meaning given above,
with methylhydrazine to give compounds of the formula (XII)

in welcher
R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
aus denen durch Hydrolyse wie oben beschrieben, die Verbindungen der Formel (V) mit R1 = Methyl erhalten werden.in which
R 2 and R 4 have the meaning given above,
implements
from which the compounds of formula (V) with R 1 = methyl are obtained by hydrolysis as described above.

Als Lösemittel für die Verfahren [C] und [D] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkolhole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Ethanol und DMSO. Inert organic solvents are suitable as solvents for processes [C] and [D] Solvents that do not change under the reaction conditions. For this include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, Tetrachloromethane, 1,2-dichloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2- Dichloroethane or trichlorethylene, hydrocarbon such as benzene, xylene, toluene, Hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or alcohol holes such as Methanol, ethanol, 2-propanol or DMSO. It is also possible to mix the Use solvents. Ethanol and DMSO are particularly preferred.  

Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium­ tert.butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid.The usual inorganic or organic bases are suitable as bases. For this preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or Potassium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate, or Sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butylate, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, Lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyllithium or Phenyllithium. Lithium diisopropylamide and lithium bis- (trimethylsilyl) amide.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.The reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to Reflux temperature, preferably from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure be carried out (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at Normal pressure.

Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden können.The saponification of the carboxylic acid esters is carried out by customary methods, by the esters are treated with customary bases in inert solvents, the first being resulting salts are converted into the free carboxylic acids by treatment with acid can be.

Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.The usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification. For this preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as Sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or Alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Sodium hydroxide or lithium hydroxide are particularly preferably used.

Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Ethanol.Suitable solvents for saponification are water or those for saponification usual organic solvents. These preferably include alcohols such as methanol, Ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or Dioxane, or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Particularly preferred  alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol are used. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Prefers is water / tetrahydrofuran or water / ethanol.

Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +80°C durchgeführt.The saponification is generally in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably carried out from 0 ° C to + 80 ° C.

Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).The saponification is generally carried out at normal pressure. It is also possible to work at negative or excess pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).

Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base oder die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 2,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.When carrying out the saponification, the base or the acid is generally in an amount of 1 to 3 mol, preferably from 1 to 2.5 mol based on 1 mol of Esters used. Molar amounts of are particularly preferably used Reactants.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (XI) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62 (1979), 994-1006; Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635; Watanabe, Ken­ ichi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55 (1988) 3208-3211].The compounds of the general formulas (VI) and (XI) are known per se or can be produced by customary methods [cf. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62 (1979), 994-1006; Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635; Watanabe, Ken ichi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55 (1988) 3208-3211].

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), (VIII), (IX), (X) und (XII) sind teilweise neu oder bekannt und können wie oben beschrieben hergestellt werden.The compounds of general formula (VII), (VIII), (IX), (X) and (XII) are some are new or known and can be made as described above.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die neuen Stoffe der allgemeinen Formel (Ia) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet.The compounds of general formula (I) used according to the invention and the new substances of the general formula (Ia) show an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action and are therefore for treatment and prophylaxis of diseases.

Sie können bevorzugt in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten, somit auch zur Behandlung von schweren Anämien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-Sensitizer.They can preferably be used in medicinal products for treatment and Prophylaxis of anemia, such as premature anemia, anemia in chronic renal failure, anemia after chemotherapy and  Anemia in HIV patients, thus also for the treatment of severe anemia. The Compounds according to the invention act in particular as erythropoietin sensitizers.

Als Erythropoetin-Sensitizer werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert wird, insbesondere daß die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überraschenderweise oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.Erythropoietin sensitizers are compounds that are able to to influence the effect of the EPO present in the body so efficiently that the Erythropoiesis is increased, especially that the oxygen supply improves becomes. They are surprisingly orally active, making them therapeutic Use with exclusion or reduction of known side effects is significantly improved and simplified at the same time.

Testbeschreibung (in vitro)Test description (in vitro) Zellproliferation von humanen erythroiden VorläuferzellenCell proliferation of human erythroid progenitor cells

20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS verdünnt und für 20 min (220 × g) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50 ml Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800 × g zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachem Volumen mit PBS verdünnt und für 5 min bei 300 × g zentrifugiert.20 ml heparin blood was diluted with 20 ml PBS and for 20 min (220 × g) centrifuged. The supernatant was discarded, the cells were placed in 30 ml PBS resuspended and to 17 ml Ficoll Paque (d = 1,077 g / ml, Pharmacia) in a 50 ml Pipetted tubes. The samples were centrifuged at 800 x g for 20 min. The mononuclear cells at the interface were placed in a new centrifuge tube transferred, diluted with 3 times the volume with PBS and for 5 min at 300 × g centrifuged.

Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahren (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. CD34-positive Zellen (6000-10 000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 und 0-10 µM Testsubstanz wurden zugesetzt. S00 µl/Vertiefung (24-Wellplatten) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2, 95% Luft kultiviert.The CD34 positive cells from this cell fraction were isolated using a commercial purification method (CD34 multisort kit from Miyltenyi). CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were resuspended in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 µM 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine) from StemCell Technologies Inc. . 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 and 0-10 µM test substance were added. S00 µl / well (24-well plates) were cultivated for 14 days at 37 ° C in 5% CO 2 , 95% air.

Kulturen wurden mit 20 ml 0.9% w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600 × g zentrifugiert und in 200 µl 0,9% w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen, wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konz. Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.Cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v NaCl solution, centrifuged for 15 min at 600 × g and resuspended in 200 µl 0.9% w / v NaCl. To determine the number of erythroid cells, 50 µl of the cell suspension was pipetted into 10 µl benzidine staining solution (20 µg benzidine in 500 µl DMSO, 30 µl H 2 O 2 and 60 µl conc. Acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.

Testbeschreibung Hämatokrit-MausTest description hematocrit mouse

Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.Normal mice are treated with test substances over several days. The Application is intraperitoneal, subcutaneous or by os. Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or glycofurol.

Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrit in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).From day 0 (before the first application) up to approx. 3 days after the last Approx. 70 µl blood are applied several times by puncturing the retroorbital Venous plexus taken with a hematocrit capillary. The samples will be centrifuged and the hematocrit determined by manual reading. Primary The parameter is the hematocrit increase compared to the initial value of the treated Animals compared to the change in hematocrit in the placebo control (double standardized value).

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be introduced into the usual formulations in a known manner are transferred, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emuls ions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here, the therapeutically active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, d. H. in amounts that are sufficient are in order to achieve the specified dosage range.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of use of water as a diluent, optionally organic solvents Auxiliary solvents can be used.  

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.The application takes place in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, especially perlingually or intravenously.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven to be advantageous for intravenous administration Amounts from about 0.01 to 10 mg / kg, preferably about 0.1 to 10 mg / kg body weight to give effective results.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the quantities mentioned give way, depending on the body weight or the type of Application route, from individual behavior towards the drug, the Kind of its formulation and the time or interval at which the Administration takes place. So in some cases it may be sufficient with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. Larger in the case of application Quantities it may be advisable to take these in several single doses throughout the day to distribute.

HerstellungsbeispieleManufacturing examples

Beispiel 1 example 1

3-(4-Aminocarbonylphenyl)-5-(4-bromphenyl)-1-methyl-pyrazol 3- (4-aminocarbonylphenyl) -5- (4-bromophenyl) -1-methyl-pyrazole

Tentagel SAM Harz (100 mg, Beladung 0.22 mmol/g) wird in Dimethylformamid (10 ml) suspendiert, mit Acetophenon-4-carbonsäure (144 mg, 0.88 mmol), TBTU (282 mg, 0.88 mmol) und DIEA (16 mg, 0.12 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2- mal 5 ml)gewaschen.Tentagel SAM resin (100 mg, loading 0.22 mmol / g) is dissolved in dimethylformamide (10 ml) suspended with acetophenone-4-carboxylic acid (144 mg, 0.88 mmol), TBTU (282 mg, 0.88 mmol) and DIEA (16 mg, 0.12 mmol) and added overnight Shaken at room temperature. The liquid phase is then suctioned off and the resin with dimethylformamide, methanol, methylene chloride and diethyl ether (2- times 5 ml) washed.

Für die Claisen Kondensation wird das Harz (100 mg, 0.21 mmol) unter Argon in Dimethylacetamid (10 ml) suspendiert, mit 4-Brom-benzoesäuremethylester (812 mg, 3.78 mmol) versetzt und 10 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird NaH (Disp. in Mineralöl, 60%ig, 96.6 mg, 2.52 mmol) zugegeben und die Mischung 1 h bei 90°C geschüttelt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2-mal 5 ml) gewaschen.For the Claisen condensation, the resin (100 mg, 0.21 mmol) is dissolved in argon Dimethylacetamide (10 ml) suspended with methyl 4-bromo-benzoate (812 mg, 3.78 mmol) and shaken for 10 min at room temperature. Then it will be NaH (disp. In mineral oil, 60%, 96.6 mg, 2.52 mmol) added and the mixture Shaken at 90 ° C for 1 h. Then the liquid phase is suctioned off and that Resin with dimethylformamide, methanol, methylene chloride and diethyl ether (twice each 5 ml) washed.

Für die Kondensation wird das Harz (100 mg, 0.2 mmol) in Dimethylacetamid suspendiert und mit 2 ml einer 1.5 M Lösung von Methylhydrazin in Dimethylacetamid versetzt. Die Mischung wird 48 h bei 70°C gerührt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2-mal 5 ml) gewaschen. For the condensation, the resin (100 mg, 0.2 mmol) in dimethylacetamide suspended and in with 2 ml of a 1.5 M solution of methylhydrazine Dimethylacetamide added. The mixture is stirred at 70 ° C. for 48 h. Subsequently the liquid phase is suctioned off and the resin with dimethylformamide, methanol, Washed methylene chloride and diethyl ether (2 times 5 ml).  

Zur Abspaltung wird das Harz (100 mg) mit 2 ml einer 1 : 1-(v : v)-Mischung von Methylenchlorid und Trifluoressigsäure versetzt und 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die flüssige Phase wird abgetrennt, die feste Phase mit Methylenchlorid nachgewaschen und die vereinigten flüssigen Phasen werden eingedampft. Das Produkt fällt als Regioisomerengemisch in einer Ausbeute von 4 mg und wird mittels präparativer HPLC in das gewünschte Isomer getrennt.To split off the resin (100 mg) with 2 ml of a 1: 1 (v: v) mixture of Methylene chloride and trifluoroacetic acid added and 1 h at room temperature shaken. The liquid phase is separated off, the solid phase with methylene chloride washed and the combined liquid phases are evaporated. The Product falls as a regioisomer mixture in a yield of 4 mg and is by means of preparative HPLC separated into the desired isomer.

HPLC: 3.33 und 3.39 min, Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40°C; Fluß = 2.5 ml/min; Gradient: t = 0 min: 90%A, 10%B; t = 5 min: 10%A, 90%B; t = 7 min: 10%A, 90%B; t = 7.05 min: 90%A, 10%B; t = 8 min: 90%A, 10%B.
MS ES+: 356 foundHPLC: 3.33 and 3.39 min, eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in acetonitrile (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40 ° C; Flow = 2.5 ml / min; Gradient: t = 0 min: 90% A, 10% B; t = 5 min: 10% A, 90% B; t = 7 min: 10% A, 90% B; t = 7.05 min: 90% A, 10% B; t = 8 min: 90% A, 10% B.
MS ES +: 356 found

In Analogie zu der aufgeführten Vorschrift des Beispiels 1 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele hergestellt:
The examples listed in the following table are prepared in analogy to the specification given in Example 1:

Methode [A]: HPLC: Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); Symmetry C18; Temp. 40°C; Gradient: t = 0 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/min; t = 4 min: 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml; t = 6 min/min: 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml/min; t = 6.1 min: 10%A, 90%B, Fluß: 1.0 ml/min; t = 7.5 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/minMethod [A]: HPLC: eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in acetonitrile (B); Symmetry C18; Temp. 40 ° C; Gradient: t = 0 min: 10% A, 90% B, flow: 0.5 ml / min; t = 4 min: 90% A, 10% B, flow: 0.5 ml; t = 6 min / min: 90% A, 10% B, flow: 0.5 ml / min; t = 6.1 min: 10% A, 90% B, flow: 1.0 ml / min; t = 7.5 min: 10% A, 90% B, flux: 0.5 ml / min

Methode [B]: HPLC: Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40°C; Fluß = 2.5 ml/min; Gradient: t = 0 min: 90%A, 10%B; t = 5 min: 10%A, 90%B; t = 7 min: 10%A, 90%B; t = 7.05 min: 90%A, 10%B; t = 8 min: 90%A, 10%B.Method [B]: HPLC: eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in acetonitrile (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40 ° C; Flow = 2.5 ml / min; Gradient: t = 0 min: 90% A, 10% B; t = 5 min: 10% A, 90% B; t = 7 min: 10% A, 90% B; t = 7.05 min: 90% A, 10% B; t = 8 min: 90% A, 10% B.

Methode [C]: HPLC: Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40°C; Fluß = 1.5 ml/min; Gradient: t = 0 min: 100%A, 0%B; t = 8 min: 0%A, 100%B; t = 9 min: 0%A, 100%B; t = 9.10 min: 100%A, 0%B; t = 10 min: 100%A, 0%B.Method [C]: HPLC: eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in acetonitrile (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40 ° C; Flow = 1.5 ml / min; Gradient: t = 0 min: 100% A, 0% B; t = 8 min: 0% A, 100% B; t = 9 min: 0% A, 100% B; t = 9.10 min: 100% A, 0% B; t = 10 min: 100% A, 0% B.

Methode [D]: HPLC: Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); Vydac TPB 10 C18; Temp. 40°C; Fluß = 4 ml/min; Gradient: t = 0.5 min: 90%A, 10%B; t = 6.2 min: 10%A, 90%B; t = 7 min: 10%A, 90%B; t = 7.05 min: 90%A, 10%B; t = 7.5 min: 900%A, 10%B.Method [D]: HPLC: eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in acetonitrile (B); Vydac TPB 10 C18; Temp. 40 ° C; Flow = 4 ml / min; Gradient: t = 0.5 min: 90% A, 10% B; t = 6.2 min: 10% A, 90% B; t = 7 min: 10% A, 90% B; t = 7.05 min: 90% A, 10% B; t = 7.5 min: 900% A, 10% B.

Claims (11)

1. Verwendung von Pyrazolcarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
deren Salze und deren Tautomere,
zur Herstellung von Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien. 1. Use of pyrazolecarboxamides of the general formula (I),
in which
A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl or for (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 2 represents (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzo-fused heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the aromatic ring systems listed above optionally up to 3 times may be substituted, identically or differently, by halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl,
their salts and their tautomers,
for the manufacture of medicines for the treatment and prophylaxis of anemia. 2. Verwendung gemäß Anspruch 1 von Pyrazolcarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2 für Phenyl, Furyl, Benzothiophen oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein können
deren Salze und deren Tautomere.2. Use according to claim 1 of pyrazolecarboxamides of the general formula (I)
in which
A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl,
R 1 represents hydrogen or methyl,
R 2 represents phenyl, furyl, benzothiophene or pyridyl, the aromatic ring systems listed above optionally being up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 - C 4 ) alkoxy or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl may be substituted
their salts and their tautomers. 3. Verwendung gemäß Anspruch 1 von Pyrazolcarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen
und
R2 für Phenyl, Benzothiophen oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy substituiert sein können
deren Salze.3. Use according to claim 1 of pyrazolecarboxamides of the general formula (I)
in which
A, D, E and G represent hydrogen
and
R 2 represents phenyl, benzothiophene or pyridyl, where the aromatic ring systems listed above may optionally be substituted by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl or methoxy
their salts. 4. Verwendung von Pyrazolcarbonsäureamide gemäß Anspruch 1 mit folgenden Strukturen:
4. Use of pyrazolecarboxamides according to claim 1 with the following structures:
5. Neue Pyrazolcarbonsäureamide der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A', D', E', G' und R1' die oben angegebene Bedeutung von A, D, E, G und R1 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und
L für CF3 oder OCF3 steht.5. New pyrazole carboxamides of the general formula (Ia)
in which
A ', D', E ', G' and R 1 'have the meaning given above for A, D, E, G and R 1 and are identical or different with this,
and
L stands for CF 3 or OCF 3 . 6. Neue Pyrazolcarbonsäureamide der allgemeinen Formel (Ia) gemäß Anspruch 5 mit folgender Struktur:
6. New pyrazolecarboxamides of the general formula (Ia) according to Claim 5 with the following structure:
7. Verfahren zur Herstellung von Pyrazolcarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 5 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
an ein Harz kuppelt und dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R3OOC-R2 (III)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R3 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht,
an der Festphase umsetzt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und in die Isomeren trennt,
oder
[B] Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R1, R2, A; D; E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder über ein aktiviertes Carbonsäure-Derivat mit Ammoniak umsetzt. 7. A process for the preparation of pyrazolecarboxamides of the general formula (I) according to Claims 5 to 6, characterized in that
[A] compounds of the general formula (II)
in which
A, D, E and G have the meaning given above,
couples to a resin and then with compounds of general formula (III)
R 3 OOC-R 2 (III)
in which
R 2 has the meaning given above
and
R 3 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl radical,
reacted on the solid phase and then with compounds of the general formula (IV)
in which
R 1 has the meaning given above,
reacted, the compounds then split off from the resin and separated into the isomers,
or
[B] pyrazole carboxylic acids of the general formula (V)
in which
R 1 , R 2 , A; D; E and G have the meaning given above,
optionally reacted with ammonia in the presence of a dehydrating agent or via an activated carboxylic acid derivative. 8. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Pyrazolcarbonsäureamid gemäß Ansprüchen 1 bis 6 sowie pharmakologisch unbedenkliche Formulierungsmittel.8. Medicament containing at least one pyrazolecarboxamide according to claims 1 to 6 and pharmacologically acceptable Formulation agent. 9. Arzneimittel gemäß Ansprüchen 1 bis 6 zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.9. Medicament according to claims 1 to 6 for treatment and Prophylaxis of anemia. 10. Arzneimittel gemäß Ansprüchen 1 bis 6 zur Behandlung von bei Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV- Patienten.10. Medicament according to claims 1 to 6 for the treatment of Premature anemia, anemia with chronic renal failure, Anemia after chemotherapy and anemia in HIV Patient. 11. Pyrazolcarbonsäureamide gemäß Ansprüchen 5 und 6 zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen.11. pyrazolecarboxamides according to claims 5 and 6 for treatment and prophylaxis of diseases.
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