DE19904389A1 - Use of substituted isoxazolecarboxylic acids and derivatives and new substances - Google Patents
Use of substituted isoxazolecarboxylic acids and derivatives and new substancesInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, neue Stoffe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.The present invention relates to the use of substituted Isoxazolecarboxylic acids and derivatives for the manufacture of medicaments for Treatment and prophylaxis of anemia, new substances and methods for their Manufacturing.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.Erythropoietin (EPO) is a glycoprotein with a molecular weight of approximately 34,000 da. Over 90% of EPO synthesis takes place in the kidney and there produced EPO is secreted into the blood. The primary physiological function of EPO is the regulation of erythropoiesis in the bone marrow. There EPO stimulates the Proliferation and maturation of erythroid progenitor cells.
Die EPO-Spiegel im Blut sind normalerweise niedrig, sinkt aber der O2-Gehalt des Blutes ab, dann kommt es zu einem Anstieg der EPO-Synthese und dadurch auch zu einem Anstieg der EPO-Spiegel im Blut. Dies hat zur Folge, daß die Härnatopoese stimuliert wird und daß der Hämatokrit steigt. Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der O2-Transportkapazität im Blut. Wenn die Erythrozytenzahl ausreicht, um genügend O2 zu transportieren, dann fällt die EPO-Blutkonzentration wieder ab. Eine mangelnde Sauerstoffversorgung (Hypoxie) kann eine Reihe von Ursachen haben, z. B. starker Blutverlust, längerer Aufenthalt in großen Höhen, aber auch Niereninsuffizienz oder Knochenmarksuppression.The EPO levels in the blood are usually low, but if the O 2 content in the blood drops, there is an increase in EPO synthesis and therefore an increase in EPO levels in the blood. As a result, the hematopoiesis is stimulated and the hematocrit increases. This leads to an increase in the O 2 transport capacity in the blood. If the erythrocyte count is sufficient to transport enough O 2 , the EPO blood concentration drops again. A lack of oxygen (hypoxia) can have a number of causes, including: B. severe blood loss, long stays at high altitudes, but also renal failure or bone marrow suppression.
Es ist bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese stimuliert und somit in der Therapie von schweren Anämien Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.Recombinant human (rh) EPO is known to stimulate erythropoiesis and has been used in the treatment of severe anemia. Farther rh EPO is used to increase the body's own blood cells in order to control the To reduce the need for foreign blood transfusions.
Außerdem sind starke Nebenwirkungen, die bei der Gabe von rh EPO auftreten, bekannt. Dazu gehören die Entstehung und Verstärkung des Bluthochdrucks, Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen.In addition, strong side effects that occur when rh EPO is administered are known. This includes the emergence and exacerbation of high blood pressure, Causing symptoms similar to encephalopathy to tonic clonic convulsions and cerebral or myocardial infarction due to thrombosis.
Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher i.p., i.v. oder subcutan appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämie begrenzt ist.Furthermore, rh EPO is not available orally and must therefore be administered i.p., i.v. or subcutaneously can be applied, making the application to the therapy of severe anemia is limited.
Aus der Publikation US 3948937 sind substituierte Isoxazole als Pflanzenwachstumsregulatoren bekannt. Außerdem sind substituierte Isoxazole in der Publikation WO 97/19039 beschrieben. Hier erfolgt die Synthese der Isoxazol- Derivate an der festen Phase zum Aufbau einer Substanzbibliothek. Nach Abspaltung erhält man Isoxazolphenyl-Carbonsäureamide.From the publication US 3948937 substituted isoxazoles as Plant growth regulators known. Substituted isoxazoles are also in the publication WO 97/19039. Here is the synthesis of the isoxazole Derivatives on the solid phase to build up a substance library. After spin-off isoxazolphenyl carboxamides are obtained.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt die Verwendung von substituierten
Isoxazolcarbonsäuren und Derivaten der allgemeinen Formel (I)
The present invention now relates to the use of substituted isoxazole carboxylic acids and derivatives of the general formula (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl
oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für einen Rest der Formel
in which
A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl or for (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 for a radical of the formula
steht,
worin
R3 (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen,
gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die
Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder
verschieden durch Halogen, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy,
Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2 für Carboxyl oder für Reste der Formel -CO-NH2, -CH2-NR4R5 oder -CO-
NH-R6 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel
-CO-NHR6 bedeuten,
worin
R7 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 (C3-C6)-Cycloalkyl oder ((C1-C6)-Alkyl bedeutet,
und deren Isomerengemische und Salze
als Arzneimittel, die sich somit zur Behandlung und Prophylaxe beispielsweise von
Anämien eignen.
stands in what
R 3 is (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems in turn optionally up to 3- are substituted identically or differently by halogen, by (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
R 2 stands for carboxyl or for radicals of the formula -CO-NH 2 , -CH 2 -NR 4 R 5 or -CO-NH-R 6 , in which
R 4 and R 5 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) acyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or a group of the formula -CO-NHR 6 , in which
R 7 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 6 denotes (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or ((C 1 -C 6 ) alkyl,
and their isomer mixtures and salts
as medicinal products, which are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of, for example, anemia.
Die Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren und deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds can, depending on the substitution pattern in stereoisomeric forms, which are either like image and mirror image (enantiomers), or that do not behave like image and mirror image (diastereomers) exist. The The invention relates to both the enantiomers and the diastereomers and their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separate in a known manner into the stereoisomerically uniform constituents.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfone be acids. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, bromine hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfone acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, Propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or Benzoic acid.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl piperidin.Salts which can be mentioned are salts with conventional bases, for example Alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth salts (e.g. calcium or Magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic Amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, Dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methyl piperidine.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.(C 6 -C 10 ) aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. (C 1 -C 6 ) -alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C 1 -C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.(C 3 -C 8 ) Cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.A 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the Row S, O and / or N stands for example for pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, Thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Preferred are pyridyl, Pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzothiophen, Chinolin, Indol oder Benzofuran. Bevorzugt sind Benzothiophen und Chinolin.A 5- to 6-membered aromatic benzocondensed heterocycle with up to 3 Heteroatoms from the series S, O and / or N represent, for example, benzothiophene, Quinoline, indole or benzofuran. Benzothiophene and quinoline are preferred.
Die Erfindung betrifft außerdem neue Stoffe der allgemeinen Formel (Ia)
The invention also relates to new substances of the general formula (Ia)
in welcher
A', D', E' und G' gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl
oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1' für einen Rest der Formel
in which
A ', D', E 'and G' are identical or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl or for (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 ' for a radical of the formula
steht,
worin
R3' (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen,
gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die
Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder
verschieden durch Halogen, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy,
Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2' für Carboxyl oder für Reste der Formel -CH2-NR4'R5' oder -CO-NH-R6' steht,
worin
R4' und R5' gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel
-CO-NHR7' bedeuten,
worin
R7' Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6' (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R3' nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für
Carboxyl steht
und deren Isomerengemische und Salze.stands in what
R 3 'is (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems in turn optionally up to 3 are substituted, identically or differently, by halogen, by (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
R 2 'represents carboxyl or radicals of the formula -CH 2 -NR 4' R 5 ' or -CO-NH-R 6' ,
wherein
R 4 ' and R 5' are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) acyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or a group of the formula -CO-NHR 7 ' ,
wherein
R 7 ' denotes hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 6 ' denotes (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or (C 1 -C 6 ) alkyl,
with the proviso that R 3 'must not represent unsubstituted phenyl when R 2' is carboxyl
and their isomer mixtures and salts.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia),
in welcher
A', D', E' und G' gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1' für einen Rest der Formel
Preferred compounds of the general formula (Ia) according to the invention are
in which
A ', D', E 'and G' are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl,
R 1 ' for a radical of the formula
steht,
worin
R3' Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis
zu 2-fach gleich oder verschieden durch durch Halogen, Methyl,
Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2' für Carboxyl oder für Reste der Formel -CH2-NR4'R5' oder -CO-NH-R6' steht,
worin
R4' und R5' gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, (C1-C4)-Acyl, (C1-C4)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel
-CO-NHR7' bedeutet,
worin
R7' Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6' Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für (C1-C4)-Alkyl
bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R3' nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für
Carboxyl steht,
und deren Isomerengemische und Salze.stands in what
R 3 ' denotes phenyl, furyl, thienyl or pyridyl, which are optionally substituted up to twice in the same or different manner by halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
R 2 'represents carboxyl or radicals of the formula -CH 2 -NR 4' R 5 ' or -CO-NH-R 6' ,
wherein
R 4 ' and R 5' are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) acyl, (C 1 -C 4 ) alkyl or a group of the formula -CO-NHR 7 ' , wherein
R 7 ' denotes hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 6 ' denotes cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or for (C 1 -C 4 ) alkyl,
with the proviso that R 3 'must not represent unsubstituted phenyl if R 2' is carboxyl,
and their isomer mixtures and salts.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel
(Ia),
in welcher
A', D', E' und G' für Wasserstoff stehen,
R1' für einen Rest der Formel
Compounds of the general formula (Ia) according to the invention are particularly preferred,
in which
A ', D', E 'and G' represent hydrogen,
R 1 ' for a radical of the formula
steht,
worin
R3' Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Methyl, Methoxy
oder Trifluormethyl substituiert ist,
mit der Maßgabe, daß R3' nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für
Carboxyl steht,
und deren Isomerengemische und Salze.stands in what
R 3 'is phenyl which is optionally substituted by halogen, methyl, methoxy or trifluoromethyl,
with the proviso that R 3 'must not represent unsubstituted phenyl if R 2' is carboxyl,
and their isomer mixtures and salts.
Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten
Verbindungen:
The compounds listed in the following table are very particularly preferred:
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) gefunden, die dadurch gekennzeichnet
sind, daß man
In addition, processes for the preparation of the novel compounds of the general formula (Ia) according to the invention were found, which are characterized in that
-
1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A', D', E', G', und R2' die oben angegebene Bedeutung haben
und
R8' für einen (C1-C4)-Alkylrest steht
mit Hydroxylamin der Formel (III)
H2 N-OH (III)
in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen Foninel (IV)
in welcher
A', D', E', G', R1' und R8' die oben angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) verseift, in welcher R2' für Carboxyl steht,
und diese gegebenenfalls zu den entsprechenden Amiden oder zu Verbindungen mit R2' = -CO-NHR6', gegebenenfalls über aktivierte Zwischenstufen mit Aminen der Formel -NH-R6' umsetzt, und die Amide gegebenenfalls nach bekannten Methoden reduziert, acyliert oder alkyliert,
oder1. [A] compounds of the general formula (II),
in which
A ', D', E ', G', and R 2 'have the meaning given above
and
R 8 'represents a (C 1 -C 4 ) alkyl radical
with hydroxylamine of the formula (III)
H 2 N-OH (III)
reacted in inert solvents and the esters of general Foninel (IV) obtained
in which
A ', D', E ', G', R 1 ' and R 8' have the meaning given above,
saponified to give compounds of the general formula (Ia) in which R 2 'represents carboxyl,
and optionally reacting these to the corresponding amides or to compounds having R 2 ' = -CO-NHR 6' , optionally via activated intermediates with amines of the formula -NH-R 6 ' , and optionally reducing, acylating or alkylating the amides by known methods ,
or -
2. [B] die teilweise bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt,
in welcher R2 = -CO-NH2 bedeutet, indem man Verbindungen der
allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R9-OOC-R2 (VI)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R9 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht,
an der Festphase umsetzt und anschließend mit Hydroxylamin (H2 N-OH) umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und die Isomeren gegebenenfalls trennt.2. [B] produces the partially known compounds of the general formula (I) in which R 2 = -CO-NH 2 means by using compounds of the general formula (V)
in which
A, D, E and G have the meaning given above,
with compounds of the general formula (VI)
R 9 -OOC-R 2 (VI)
in which
R 2 has the meaning given above
and
R 9 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl radical,
reacted on the solid phase and then reacted with hydroxylamine (H 2 N-OH), the compounds were then split off from the resin and the isomers were separated if necessary.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata
beispielhaft erläutert werden:
The processes according to the invention can be illustrated by the following formula schemes:
Als Lösemittel für [A] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Ethanol und DMSO.Suitable solvents for [A] are inert organic solvents, which can be found under do not change the reaction conditions. This includes Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or Trichlorethylene, hydrocarbon such as benzene, xylene, toluene, hexane or Cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol or DMSO. It is also possible to mix the solvents to use. Ethanol and DMSO are particularly preferred.
Als Basen für [A] eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium tert.butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid.The usual inorganic or organic bases are suitable as bases for [A]. These preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or Potassium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate, or Sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butylate, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, Lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or Phenyllithium. Lithium diisopropylamide and lithium bis- (trimethylsilyl) amide.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.The reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to Reflux temperature, preferably from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure be carried out (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at Normal pressure.
Als Lösemittel für [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.Inert organic solvents are suitable as solvents for [B] do not change the reaction conditions. This includes Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or Trichlorethylene, hydrocarbon such as benzene, xylene, toluene, hexane or Cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or DMSO. It is also possible Use mixtures of solvents. Dichloromethane is particularly preferred.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.The reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to Reflux temperature, preferably from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure be carried out (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at Normal pressure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) sind teilweise bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar. Some of the compounds of the general formulas (V) and (VI) are known or can be produced by customary methods.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.Conventional organic solvents which are suitable as solvents for the alkylation are do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers such as Diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, Dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene or ethyl acetate or triethylamine, Pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Prefers are dichloromethane, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt.The alkylation is carried out in the solvents listed above at temperatures of 0 ° C to + 150 ° C, preferably at room temperature to + 100 ° C, at normal pressure carried out.
Die Acylierung erfolgt im allgemeinen in Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur.The acylation is generally carried out in ethers or halogenated hydrocarbons, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride, in a temperature range of -30 ° C to 50 ° C, preferably from -10 ° C to room temperature.
Die Acylierung erfolgt im allgemeinen in Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur.The acylation is generally carried out in ethers or halogenated hydrocarbons, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride, in a temperature range of -30 ° C to 50 ° C, preferably from -10 ° C to room temperature.
Die Reduktion kann im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen oder Boran-Komplexen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt ist der Boran/Tetrahydrofuran-Komplex.The reduction can generally be done by hydrogen in water or in inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons, or mixtures thereof, with catalysts such as Raney nickel, palladium, palladium Animal charcoal or platinum, or with hydrides or boranes or borane complexes inert solvents, optionally carried out in the presence of a catalyst become. The borane / tetrahydrofuran complex is preferred.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C. The reduction generally takes place in a temperature range from -50 ° C to respective boiling point of the solvent, preferably from -20 ° C to + 90 ° C.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.Suitable solvents are all inert organic solvents, which are under do not change the reaction conditions. These preferably include alcohols such as Methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or diethylene glycol dimethyl ether or amides such as hexamethylphosphoric triamide or dimethylformamide, or acetic acid. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
Die Umsetzung mit Isocyanaten erfolgt im allgemeinen in Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Toluol, Essigester oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 120°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 80°C und Normaldruck.The reaction with isocyanates is generally carried out in ethers, hydrocarbons or halogenated hydrocarbons, preferably tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate or methylene chloride, in a temperature range from -30 ° C to 120 ° C, preferred in a temperature range from 20 ° C to 80 ° C and normal pressure.
Als feste Phase werden die üblichen Polystyrole eingesetzt. Bevorzugt sind Polystyrol-Polyethylen Copolymere, die mit einer Polyethylenglycolkette modifiziert sind. Besonders bevorzugt sind SMA-Harze.The usual polystyrenes are used as the solid phase. Are preferred Polystyrene-polyethylene copolymers modified with a polyethylene glycol chain are. SMA resins are particularly preferred.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62(1979), 994- 1006; Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635].The compounds of the general formula (II) are known per se or according to customary methods can be produced [cf. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62 (1979), 994- 1006; Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635].
Die Verbindung der Formel (III) ist bekannt.The compound of formula (III) is known.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind teilweise neu oder bekannt und können dann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.Some of the compounds of the general formula (IV) are new or known and can then be produced, for example, as described above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet. The compounds of the general formula (I) according to the invention do not show one predictable, valuable pharmacological spectrum of action and are therefore for Treatment and prophylaxis of diseases suitable.
Sie können bevorzugt in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten, somit auch zur Behandlung von schweren Anämien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-Sensitizer.They can preferably be used in medicinal products for treatment and Prophylaxis of anemia, such as premature anemia, anemia in chronic renal failure, anemia after chemotherapy and Anemia in HIV patients, thus also for the treatment of severe anemia. The Compounds according to the invention act in particular as erythropoietin sensitizers.
Als Erythropoetin-Sensitizer werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert wird, insbesondere daß die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenvrirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.Erythropoietin sensitizers are compounds that are able to to influence the effect of the EPO present in the body so efficiently that the Erythropoiesis is increased, especially that the oxygen supply improves becomes. Surprisingly, they are orally active, which makes them therapeutic Use with exclusion or reduction of the known side effects is significantly improved and simplified at the same time.
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque (d=1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50 ml Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugerrröhrchen überführt, mit dem 3-fachem Volumen mit PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahren (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. D34-positive Zellen (6000-10000 ZellenIml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resupendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 und 0-10µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (24-Wellplatten) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2, 95% Luft kultiviert. 20 ml of heparin blood was diluted with 20 ml of PBS and centrifuged for 20 min (220xg). The supernatant was discarded, the cells were resuspended in 30 ml PBS and pipetted onto 17 ml Ficoll Paque (d = 1,077 g / ml, Pharmacia) in a 50 ml tube. The samples were centrifuged at 800xg for 20 min. The mononuclear cells at the boundary layer were transferred into a new centrifuge tube, diluted with the 3-fold volume with PBS and centrifuged for 5 min at 300xg. The CD34 positive cells from this cell fraction were isolated using a commercial purification method (CD34 multisort kit from Miyltenyi). D34 positive cells (6000-10000 cell Iml) were resuspended in StemCell Technologies Inc. in stem cell media (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100µM 2-mercaptoethanol and 2mM L-glutamine). 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 and 0-10µM test substance were added. 500 ul / well (24-well plates) were cultivated for 14 days at 37 ° C in 5% CO 2 , 95% air.
Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9%w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen, wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konz. Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.Cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v NaCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 µl 0.9% w / v NaCl. To determine the number of erythroid cells, 50 µl of the cell suspension was pipetted into 10 µl benzidine staining solution (20 µg benzidine in 500 µl DMSO, 30 µl H 2 O 2 and 60 µl conc. Acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.Normal mice are treated with test substances over several days. The Application is intraperitoneal, subcutaneous or by os. Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrit in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).From day 0 (before the first application) up to approx. 3 days after the last Approx. 70 µl blood are applied several times by puncturing the retroorbital Venous plexus taken with a hematocrit capillary. The samples will be centrifuged and the hematocrit determined by manual reading. Primary The parameter is the hematocrit increase compared to the initial value of the treated Animals compared to the change in hematocrit in the placebo control (double standardized value).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be introduced into the usual formulations in a known manner are transferred, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emuls ions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here, the therapeutically active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, d. H. in amounts that are sufficient are in order to achieve the specified dosage range.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of use of water as a diluent, optionally organic solvents Auxiliary solvents can be used.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.The application takes place in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, especially perlingually or intravenously.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven to be advantageous for intravenous administration Amounts from about 0.01 to 10 mg / kg, preferably about 0.1 to 10 mg / kg body weight to give effective results.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the quantities mentioned give way, depending on the body weight or the type of Application route, from individual behavior towards the drug, the Kind of its formulation and the time or interval at which the Administration takes place. So in some cases it may be sufficient with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. Larger in the case of application Quantities it may be advisable to take these in several single doses throughout the day to distribute.
In eine Suspension von 2,13 g (53,2 mmol) Natriumhydrid (60%) in 140 ml THF werden unter Argonatmosphäre 10,3 g (53,2 mmol) Dimethylterephthalat gegeben. Es wird 30 Minuten gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 10 g (53,2 mmol) Trifluormethylacetophenon in 30 ml THF versetzt, wobei die Temperatur durch leichte Kühlung unter 30°C gehalten wird. Es wird 30 Min. nachgerührt, mit 700 mg 18-Krone-6 versetzt und dann 2 Stdn. zum Rückfluß erhitzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, unter Kühlen mit 10% Salzsäure tropfenweise leicht sauer gestellt und unter Zusatz eines Filtierhilfsmittels abgesaugt und mit THF gewaschen. Es wird eingeengt, mit Ethanol versetzt und wieder eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.In a suspension of 2.13 g (53.2 mmol) sodium hydride (60%) in 140 ml THF 10.3 g (53.2 mmol) of dimethyl terephthalate are added under an argon atmosphere. Stir for 30 minutes and then dropwise with a solution of 10 g (53.2 mmol) of trifluoromethylacetophenone in 30 ml of THF, the temperature is kept below 30 ° C by light cooling. The mixture is stirred for 30 minutes with 700 mg of 18-crown-6 were added and the mixture was then heated to reflux for 2 hours. It is about Stirred at room temperature overnight, dropwise with cooling with 10% hydrochloric acid slightly acidified and suctioned off with the addition of a filter aid and with THF washed. It is concentrated, ethanol is added and the mixture is concentrated again. The The crude product is further processed without purification.
In eine Suspension von 1,05 g (30 mmol) der Ausgangsverbindung aus Beispiel I in 10 ml Ethanol werden 0,42 g (60 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,49 g (60 mmol) Natriumacetat gegeben. Es wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Es wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.In a suspension of 1.05 g (30 mmol) of the starting compound from Example I in 10 ml of ethanol become 0.42 g (60 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 0.49 g (60 mmol) sodium acetate. The mixture is heated to reflux for 24 hours and cooled and constricted. It is taken up in ethyl acetate, with water, Sodium bicarbonate solution and washed again water, dried and constricted.
Die Ausgangsverbindungen aus Beispiel II und III werden in Dioxan mit 8
Äquivalenten 1 N Natronlauge bei Raumtemperatur verseift. Man erhält nach
Ansäuern die freie Säure.
HPLC Rt: Methode 1 4,0 Minuten.The starting compounds from Examples II and III are saponified in dioxane with 8 equivalents of 1 N sodium hydroxide solution at room temperature. The free acid is obtained after acidification.
HPLC R t : Method 1 4.0 minutes.
Tentagel SAM Harz (100 mg, Beladung 0.22 mmol/g) wird in Dimethylformamid (10 ml) suspendiert und mit Acetophenon-4-carbonsäure (144 mg, 0.88 mmol), TBTU (282 mg, 0.88 mmol) und DIEA (16 mg, 0.12 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2mal 5 ml) gewaschen.Tentagel SAM resin (100 mg, loading 0.22 mmol / g) is dissolved in dimethylformamide (10 ml) suspended and with acetophenone-4-carboxylic acid (144 mg, 0.88 mmol), TBTU (282 mg, 0.88 mmol) and DIEA (16 mg, 0.12 mmol) were added and overnight shaken at room temperature. The liquid phase is then suctioned off and the resin with dimethylformamide, methanol, methylene chloride and diethyl ether (each 2 times 5 ml).
Für die Claisen Kondensation wird das Harz (100 mg, 0.21 mmol) unter Argon in Dimethylacetamid (10 ml) suspendiert, mit 4-Trifluormethylbenzoesäuremethylester (710 mg, 3.78 mmol) versetzt und 10 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird NaH (Disp. in Mineralöl, 60%ig, 96.6 mg, 2.52 mmol) zugegeben und die Mischung 1 h bei 90°C geschüttelt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2mal 5 ml) gewaschen.For the Claisen condensation, the resin (100 mg, 0.21 mmol) is dissolved in argon Dimethylacetamide (10 ml) suspended with 4-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester (710 mg, 3.78 mmol) were added and shaken at room temperature for 10 min. Then NaH (disp. in mineral oil, 60%, 96.6 mg, 2.52 mmol) is added and the Mix shaken at 90 ° C for 1 h. The liquid phase is then suctioned off and the resin with dimethylformamide, methanol, methylene chloride and diethyl ether (2 times 5 ml each).
Für die Kondensation wird das Harz (100 mg, 0.2 mmol) in Dimethylacetamid suspendiert und mit 2 ml einer 1.5 M Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid in Dimethylacetamid und 0,3 ml Triethylamin versetzt. Die Mischung wird. 48 h bei 70°C gerührt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2mal 5 ml) gewaschen.For the condensation, the resin (100 mg, 0.2 mmol) in dimethylacetamide suspended and in with 2 ml of a 1.5 M solution of hydroxylamine hydrochloride Dimethylacetamide and 0.3 ml triethylamine were added. The mixture will. 48 h at 70 ° C stirred. Then the liquid phase is suctioned off and the resin is added Dimethylformamide, methanol, methylene chloride and diethyl ether (2 times 5 ml each) washed.
Zur Abspaltung des Zwischenproduktes wird das Harz (100 mg) mit 2 ml einer 1 : 1-
(v:v)-Mischung von Methylenchlorid und Trifluoressigsäure versetzt und 1 h bei
Raumtemperatur geschüttelt. Die flüssige Phase wird abgetrennt, die feste Phase mit
Methylenchlorid nachgewaschen und die vereinigten flüssigen Phasen werden
eingedampft. Das Produkt fällt als Regioisomerengemisch in einer Ausbeute von 5
mg an.
HPLC: Rt 365 Minuten Methode 1To split off the intermediate, 2 ml of a 1: 1 (v: v) mixture of methylene chloride and trifluoroacetic acid are added to the resin (100 mg) and shaken at room temperature for 1 h. The liquid phase is separated off, the solid phase is washed with methylene chloride and the combined liquid phases are evaporated. The product is obtained as a mixture of regioisomers in a yield of 5 mg.
HPLC: R t 365 minutes method 1
In Analogie zur Vorschrift der Beispiele 1-4 werden die in der folgenden Tabelle
aufgeführten Verbindungen herstellt:
The compounds listed in the following table are prepared analogously to the instructions in Examples 1-4:
Claims (9)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für einen Rest der Formel
steht, worin
R3 (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2 für Carboxyl oder für Reste der Formel -CO-NH2, -CH2-NR4R5 oder - CO-NH-R6 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR6 bedeuten,
worin
R7 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 (C3-C6)-Cycloalkyl oder ((C1-C6)-Alkyl bedeutet,
und deren Isomerengemische und Salze
sowie übliche Hilfs- und Trägerstoffe.1. Medicament containing substituted isoxazolecarboxylic acids and derivatives of the general formula (I)
in which
A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl or for (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 for a radical of the formula
stands in what
R 3 is (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems in turn optionally up to 3- are substituted identically or differently by halogen, by (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
R 2 represents carboxyl or radicals of the formula -CO-NH 2 , -CH 2 -NR 4 R 5 or - CO-NH-R 6 ,
wherein
R 4 and R 5 are identical or different and denote hydrogen, (C 1 -C 6 ) acyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or a group of the formula -CO-NHR 6 ,
wherein
R 7 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 6 denotes (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or ((C 1 -C 6 ) alkyl,
and their isomer mixtures and salts
as well as usual auxiliaries and carriers.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für einen Rest der Formel
steht, worin
R3 (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2 für Carboxyl oder für Reste der Formel -CO-NH2, -CH2-NR4R5 oder -CO- NH-R6 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR6 bedeuten,
worin
R7 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 (C3-C6)-Cycloalkyl oder ((C1-C6)-Alkyl bedeutet,
und deren Isomerengemische und Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.2. Use of substituted isoxazolecarboxylic acids and derivatives of the general formula (I)
in which
A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl or for (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 for a radical of the formula
stands in what
R 3 is (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzo-fused heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems in turn optionally up to 3- are substituted identically or differently by halogen, by (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
R 2 represents carboxyl or radicals of the formula -CO-NH 2 , -CH 2 -NR 4 R 5 or -CO- NH-R 6 ,
wherein
R 4 and R 5 are identical or different and denote hydrogen, (C 1 -C 6 ) acyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or a group of the formula -CO-NHR 6 ,
wherein
R 7 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 6 denotes (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or ((C 1 -C 6 ) alkyl,
and their isomer mixtures and salts
for the manufacture of medicines for the treatment and prophylaxis of anemia.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für einen Rest der Formel
steht, worin
R3 (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2 für Carboxyl oder für Reste der Formel -CO-NH2, -CH2-NR4R5 oder -CO-NH-R6 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7 bedeuten,
worin
R7 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
und deren Isomerengemische und Salze zur Bekämpfung von Erkrankungen.3. Substituted isoxazolecarboxylic acids and derivatives of the general formula (I)
in which
A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl or for (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 for a radical of the formula
stands in what
R 3 is (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems in turn optionally up to 3- are identical or differently substituted by halogen, by (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
R 2 represents carboxyl or radicals of the formula -CO-NH 2 , -CH 2 -NR 4 R 5 or -CO-NH-R 6 ,
wherein
R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) acyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or a group of the formula -CO-NHR 7 ,
wherein
R 7 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 6 denotes (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and their mixtures of isomers and salts for combating diseases.
in welcher
A', D', E' und G' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1' für einen Rest der Formel
steht, worin
R3' (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S. N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2 für Carboxyl oder für Reste der Formel -CH2-NR4'R5' oder -CO-NH-R6' steht,
worin
R4' und R5' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7' bedeuten,
worin
R7' Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6' (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R3' nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für Carboxyl steht
und deren Isomerengemische und Salze.4. Substituted isoxazolecarboxylic acids and derivatives of the general formula (Ia)
in which
A ', D', E 'and G' are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl or for (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 ' for a radical of the formula
stands in what
R 3 'is (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzo-fused heterocycle with up to 3 heteroatoms from the S. N and / or O series, the ring systems in turn optionally up to 3 are identical or differently substituted by halogen, by (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
R2 represents carboxyl or radicals of the formula -CH 2 -NR 4 ' R 5' or -CO-NH-R 6 ' ,
wherein
R 4 ' and R 5' are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) acyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or a group of the formula -CO-NHR 7 ' ,
wherein
R 7 ' denotes hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 6 ' denotes (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or (C 1 -C 6 ) alkyl,
with the proviso that R 3 'must not represent unsubstituted phenyl when R 2' is carboxyl
and their isomer mixtures and salts.
in welcher
A', D', E' und G' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1' für einen Rest der Formel
steht, worin
R3' Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2' für Carboxyl oder für Reste der Formel -CH2-NR4'R5' oder -CO-NH- R6' steht,
worin
R4' und R5' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Acyl, (C1-C4)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7' bedeutet,
worin
R7' Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6' Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R3' nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für Carboxyl steht,
und deren Isomerengemische und Salze.5. Substituted isoxazolecarboxylic acids and derivatives of the general formula (Ia) according to Claim 4,
in which
A ', D', E 'and G' are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl,
R 1 ' for a radical of the formula
stands in what
R 3 ' denotes phenyl, furyl, thienyl or pyridyl, which are optionally substituted up to twice in the same or different manner by halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
R 2 'represents carboxyl or radicals of the formula -CH 2 -NR 4' R 5 ' or -CO-NH- R 6' ,
wherein
R 4 ' and R 5' are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) acyl, (C 1 -C 4 ) alkyl or a group of the formula -CO-NHR 7 ' ,
wherein
R 7 ' denotes hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 6 ' denotes cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or for (C 1 -C 4 ) alkyl,
with the proviso that R 3 'must not represent unsubstituted phenyl if R 2' is carboxyl,
and their isomer mixtures and salts.
in welcher
A', D', E' und G' für Wasserstoff stehen,
R1' für einen Rest der Formel
steht, worin
R3' Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert ist,
mit der Maßgabe, daß R3' nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für Carboxyl steht,
und deren Isomerengemische und Salze.6. Substituted isoxazolecarboxylic acids and derivatives of the general formula (Ia) according to Claim 4,
in which
A ', D', E 'and G' represent hydrogen,
R 1 ' for a radical of the formula
stands in what
R 3 'is phenyl which is optionally substituted by halogen, methyl, methoxy or trifluoromethyl,
with the proviso that R 3 'must not represent unsubstituted phenyl if R 2' is carboxyl,
and their isomer mixtures and salts.
7. Substituted isoxazolecarboxylic acids and derivatives according to claim 4 with the following structures:
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A', D', E', G', und R2' die oben angegebene Bedeutung haben
und
R8' für einen (C1-C4)-Alkylrest steht
mit Hydroxylamin der Formel (III)
H2N-OH (III)
in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A', D', E', G', R1' und R8' die oben angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) verseift,
und diese Carboxylverbindungen gegebenenfalls zu den entsprechenden Amiden oder zu Verbindungen mit R2' = -CO-NHR6', gegebenenfalls über aktivierte Zwischenstufen mit Aminen der Formel -NH-R6' umsetzt, und die Amide gegebenenfalls nach bekannten Methoden reduziert, acylliert oder alkyliert,
oder
[B] die teilweise bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, in welcher R2 = -CO-NH2 bedeutet, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R9-OOC-R2 (VI)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R9 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht,
an der Festphase umsetzt und anschließend mit Hydroxylamin (H2N-OH) umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und die Isomeren gegebenenfalls trennt.8. A process for the preparation of substituted isoxazolecarboxylic acids and derivatives according to claims 4 to 7, characterized in that
[A] compounds of the general formula (II),
in which
A ', D', E ', G', and R 2 'have the meaning given above
and
R 8 'represents a (C 1 -C 4 ) alkyl radical
with hydroxylamine of the formula (III)
H 2 N-OH (III)
reacted in inert solvents and the esters of the general formula (IV) obtained
in which
A ', D', E ', G', R 1 ' and R 8' have the meaning given above,
saponified to give compounds of the general formula (Ia),
and optionally reacting these carboxyl compounds to the corresponding amides or to compounds with R 2 ' = -CO-NHR 6' , optionally via activated intermediates with amines of the formula -NH-R 6 ' , and optionally reducing, acylating or alkylated,
or
[B] produces the partially known compounds of the general formula (I) in which R 2 = -CO-NH 2 means by using compounds of the general formula (V)
in which
A, D, E and G have the meaning given above,
with compounds of the general formula (VI)
R 9 -OOC-R 2 (VI)
in which
R 2 has the meaning given above
and
R 9 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl radical,
reacted on the solid phase and then reacted with hydroxylamine (H 2 N-OH), the compounds then split off from the resin and the isomers separated if necessary.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |