DE19825512A1 - 3-, 8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and their use in photodynamic therapy and MRI diagnostics - Google Patents
3-, 8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and their use in photodynamic therapy and MRI diagnosticsInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt 3-, 8-substituierte Deuteroporphyrinderivate, ihre Verwendung in der photodynamischen Therapie und MRI-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.The invention relates to the object characterized in the claims that is called 3-, 8-substituted deuteroporphyrin derivatives, their use in the photodynamic therapy and MRI diagnostics containing these compounds pharmaceutical agents, and processes for the preparation of these compounds and Medium.
Ein vielversprechendes Verfahren bei der Behandlung von Erkrankungen besonders von Tumoren in oberflächennahen Geweben oder in Hohlorganen (Blase, Speiseröhre) ist die Photodynamische Therapie (PDT). Bei dieser Technik wird ein photosensibilisierender Farbstoff eingesetzt, der sich im Tumor anreichert. Wird dann bestrahlt, so wandelt sich unter dem Einfluß des Farbstoffes Sauerstoff in die hochreaktive Form Singulett-Sauerstoff 1O2 um. Diese Sauerstoff-Form ist cytotoxisch und tötet das sich in ihrer Umgebung befindliche Gewebe (bevorzugt Tumorgewebe) ab.Photodynamic therapy (PDT) is a promising method in the treatment of diseases, particularly tumors in near-surface tissues or in hollow organs (bladder, esophagus). This technique uses a photosensitizing dye that accumulates in the tumor. If it is then irradiated, oxygen converts to the highly reactive form singlet oxygen 1 O 2 under the influence of the dye. This form of oxygen is cytotoxic and kills the surrounding tissue (preferably tumor tissue).
Zu den Stoffklassen, die für die PDT geeignet sind, gehören auch die Porphyrine: Sie reichern sich in Tumoren an und absorbieren Licht in einem Bereich, in dem lebendes Gewebe noch ausreichend durchlässig ist, nämlich zwischen 700-900 nm. Darüber hinaus zeigen die Porphyrine noch weitere für die PDT wertvolle Eigenschaften: hohe Ausbeuten an dem angeregten Triplett-Zustand, eine lange Lebensdauer dieses Zustandes und eine gute Energieübertragung auf den Sauerstoff unter Bildung von 1O2.Porphyrins also belong to the classes of substances that are suitable for PDT: They accumulate in tumors and absorb light in an area in which living tissue is still sufficiently permeable, namely between 700-900 nm. In addition, the porphyrins show still further properties that are valuable for PDT: high yields in the excited triplet state, a long lifespan of this state and good energy transfer to the oxygen to form 1 O 2 .
Von den Porphyrinen (WO 92/06097, WO 97/20846; EP 0 811626; US 5633275, US 5654423, US 5675001, US 5703230, US 5705622) und ihren Derivaten ist das Photofrin II (US 4882234) bereits im Handel, andere wiederum befinden sich in der klinischen Erprobung. Photofrin II ist ein Gemisch aus Oligomeren des Hematoporphyrins, wobei Ester- und Etherbindungen die Untereinheiten miteinander verbinden.Of the porphyrins (WO 92/06097, WO 97/20846; EP 0 811626; US 5633275, US 5654423, US 5675001, US 5703230, US 5705622) and their derivatives is that Photofrin II (US 4882234) already on the market, others are in the clinical trial. Photofrin II is a mixture of oligomers of the Hematoporphyrins, with ester and ether bonds linking the subunits together connect.
In klinischer Phase II befindet sich das BPDMA (Verteporphin, WO 97/48393), ein Benzoporphyrinderivat. Diese Verbindung wird gegen Hautkrebs, Psoriasis und besonders erfolgreich bei der altersbedingten Makuladegeneration (AMD), einer Erkrankung, die zur Blindheit führen kann, eingesetzt.BPDMA (verteporphin, WO 97/48393) is in clinical phase II Benzoporphyrin derivative. This compound is used against skin cancer, psoriasis and particularly successful in age-related macular degeneration (AMD), one Disease that can lead to blindness.
Für die Behandlung von Speiseröhren- bzw. Bronchialcarcinomen wird das mTHPC (WO 95/29915) untersucht. Ebenfalls zur Gruppe der Chlorine gehört das MACE, ein Monoaspartyl-chlorin (CA 2121716; JP 09071531). Die Patentliteratur nennt eine Gruppe für die PDT geeigneter Chlorine (s. WO 97/19081, WO 97/32885; EP 0 569II3; US 5587394, US 5648485, US 5693632).The mTHPC is used for the treatment of esophageal or bronchial carcinomas (WO 95/29915) examined. The MACE also belongs to the chlorine group Monoaspartyl chlorine (CA 2121716; JP 09071531). The patent literature names one Chlorine group suitable for PDT (see WO 97/19081, WO 97/32885; EP 0 569II3; US 5587394, US 5648485, US 5693632).
Neben den bereits genannten Verbindungen werden z. Zt. auch prophyrinähnliche ungesättigte Systeme wie das porphyrinisomere Porphycen (WO 92/12636, WO 93/00087, WO 96/31451, WO 96/31452; US 5610175, US 5637608), sowie Phthalocyanine (US 5686439), Texaphyrine (WO 95/10307; US 5591422, US 5594136, US 5599923, US 5599928, US 5622946) und Purpurine untersucht. Gemeinsames Strukturmerkmal der drei zuletzt genannten Klassen ist, daß sie Metallderivate sind. Durch die Metallierung wird die Absorbtionsbande im langwelligen Bereich häufig verschoben.In addition to the compounds already mentioned, z. Currently also prophyrin-like unsaturated systems such as porphyry isomeric porphycene (WO 92/12636, WO 93/00087, WO 96/31451, WO 96/31452; US 5610175, US 5637608), and Phthalocyanines (US 5686439), Texaphyrins (WO 95/10307; US 5591422, US 5594136, US 5599923, US 5599928, US 5622946) and purple. A common structural feature of the last three classes is that they Are metal derivatives. The absorption band in the long-wave range often shifted.
Paramagnetische Metallionen haben einen negativen Effekt auf die Lebensdauer des Triplett-Zustandes. Die Verkürzung der Lebensdauer kann den Faktor 103 übersteigen. Der Triplett-Zustand ist jedoch verantwortlich für die Energieübertragung auf den Sauerstoff: wenn die Lebensdauer zu gering wird, kann kein Singulett-Sauerstoff mehr gebildet werden.Paramagnetic metal ions have a negative effect on the lifetime of the triplet state. The shortening of the service life can exceed the factor 10 3 . However, the triplet state is responsible for the energy transfer to oxygen: if the life span becomes too short, singlet oxygen can no longer be formed.
Diamagnetische Metallionen dagegen stabilisieren den Triplett-Zustand und erhöhen dadurch die Quantenausbeute an 1O2. So finden sich Zink, Zinn, Cadmium, Aluminium, Lutetium, Indium und Yttrium als Zentralionen in photosensibilisierenden π-Systemen.Diamagnetic metal ions, on the other hand, stabilize the triplet state and thereby increase the quantum yield of 1 O 2 . Zinc, tin, cadmium, aluminum, lutetium, indium and yttrium are found as central ions in photosensitizing π systems.
Zn-Phathalocyanin wird als Wirkstoff gegen die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) untersucht. Ein sulfoniertes Phthalocyanin wird als Aluminiumderivat auf seine Wirksamkeit (Photosense, Rußland) geprüft.Zn-phathalocyanin is used as an active ingredient against age-related macular degeneration (AMD) examined. A sulfonated phthalocyanine is found as an aluminum derivative its effectiveness (Photosense, Russia) checked.
Das Zinn-Ethiopurpurin (WO 96/32094) wird dagegen auf seine Wirksamkeit gegen das Kaposi's Sarkom untersucht.The tin ethiopurpurin (WO 96/32094), however, is against its effectiveness examined Kaposi's sarcoma.
Als Vertreter der erweiterten Porphyrine muß das Lu-Texaphyrin genannt werden. Die Verbindung hat einen sehr langlebigen Triplett-Zustand und liefert Singulett-Sauerstoff in Quantenausbeuten von über 70%. Sie wird auf ihre Verwendbarkeit als Mittel bei der Restenosebehandlung getestet und befindet sich bereits in klinischer Phase I.Lu-Texaphyrin must be mentioned as a representative of the expanded porphyrins. The Compound has a very long-lived triplet state and provides singlet oxygen in quantum yields of over 70%. It will contribute to its usability as a means of restenosis treatment has been tested and is already in clinical phase I.
Mit den erweiterten Porphyrinen sind auch die Rubyrine (US 5622945), Sapphyrine (US 5457195) und Porphyrazine (US 5675001) zu nennen, die aufgrund ihrer Absorption bei 620-690 nm ebenfalls für die PDT geeignet sind.With the expanded porphyrins are also the rubyrins (US 5622945), sapphyrins (US 5457195) and Porphyrazine (US 5675001), due to their Absorption at 620-690 nm are also suitable for PDT.
Eine sehr umfangreiche Beschreibung der chemischen Synthesen und der Eigenschaften hinsichtlich einer Eignung für die Photodynamische Therapie befindet sich in Chem. Rev. 1997, 97, 2267-2340, A. Jasat und D. Dolphin, Expanded Porphyrins and Their Heterologs.A very extensive description of the chemical syntheses and the Properties regarding suitability for photodynamic therapy in Chem. Rev. 1997, 97, 2267-2340, A. Jasat and D. Dolphin, Expanded Porphyrins and Their Heterologs.
Wie bereits erwähnt, macht sich die toxische Wirkung der Photosensitizer dort bemerkbar, wo Wirkstoffund Licht zusammentreffen. Das bedeutet, daß eine Anreicherung oder ein längerer Aufenthalt in der Haut zu einer unerwünschten Photosensibilisierung der Haut führt. Die Dauer der Sensibilisierung reicht von einigen Tagen (MACE, BPDMA ∼ 3 Tage) über einige Wochen (m-THPC ∼ 3 Wochen) bis in den Monatsbereich (Photofrin II ∼ 30d). In dieser Zeit muß Lichteinwirkung sorgfältig vermieden werden. As already mentioned, the toxic effects of the photosensitizers are there noticeable where active ingredient and light meet. That means one Enrichment or a prolonged stay in the skin to an undesirable Skin photosensitization leads. The duration of awareness raising ranges from a few Days (MACE, BPDMA ∼ 3 days) over a few weeks (m-THPC ∼ 3 weeks) to in the monthly range (Photofrin II ∼ 30d). During this time, exposure to light must be done carefully be avoided.
Ein gravierender Nachteil der bisher für die PDT verwendeten, oben genannten Verbindungen ist, daß sie nur für die Therapie geeignet sind, eine gleichzeitige MRI-diagnostische Kontrolle des Therapieerfolges ist mit ihnen nicht möglich. Hierfür ist die Applikation einer weiteren, paramagnetischen Substanz erforderlich, die zudem eine möglichst gleiche Bioverteilung wie das Therapeutikum aufweisen muß. Dieses Erfordernis ist häufig nicht zu erfüllen.A serious disadvantage of the previously used for the PDT, mentioned above Connections is that they are only suitable for therapy, a simultaneous one MRI diagnostic control of therapy success is not possible with them. Therefor the application of another paramagnetic substance is required, which also must have the same biodistribution as possible as the therapeutic agent. This Often the requirement cannot be met.
Es besteht daher ein Bedarf an MRI-diagnostischen Mitteln für die Therapie-Kontrolle der PDT. Ideal wären Verbindungen, die sowohl für die PDT als auch für die MRI diagnostische Therapiekontrolle geeignet sind.There is therefore a need for MRI diagnostic agents for therapy control the PDT. Connections that are ideal for both PDT and MRI would be ideal diagnostic therapy control are suitable.
Es wurde gefunden, daß überraschenderweise Porphyrin-Komplexe bestehend aus
einem Liganden der allgemeinen Formel I
It has been found that, surprisingly, porphyrin complexes consisting of a ligand of the general formula I
sowie mindestens einem Ion eines Elementes der Ordnungszahl 20-32, 37-39, 42-51
oder 57-83, worin
M für zwei Wasserstoffatome oder ein diamagnetisches Metall,
R1 für ein Wasserstoffatom, für einen geradkettigen C1-C6-Alkylrest, einen C7-C12-
Aralkylrest oder für eine Gruppe OR' worin
R' ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, steht,
R2 für R3, eine Gruppe -CO-Z oder eine Gruppe -(NH)o-(A)q-NH-D steht, worin
Z eine Gruppe -OL ist, mit L in der Bedeutung eines anorganischen oder
organischen Kations oder eines C1-C4-Alkylrestes ist,
A eine Phenylenoxy- oder eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome
unterbrochene C1-C12-Alkylen- oder C7-C12 Aralkylengruppe
bedeutet,
o und q unabhängig voneinander die Ziffern 0 oder 1 bedeuten und
D ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CO-A-(COOL)o-(H)m bedeutet, mit
m gleich 0 oder 1 und unter der Maßgabe, daß die Summe aus m und o
gleich 1 ist,
R3 für eine Gruppe -(C=Q)(NR4)o-(A)q-(NR5)-K steht,
worin Q für ein Sauerstoffatom oder für zwei Wasserstoffatome steht,
R4 eine Gruppe -(A)q-H bedeutet und
K einen Komplexbildner der allgemeinen Formel (IIa), (IIb), (IIc), (IId) oder
(IIe) bedeutet, wobei R5 für den Fall, daß K ein Komplexbildner der Formel
(IIa) ist die gleiche Bedeutung wie R4 hat und R5 für den Fall, daß K ein
Komplexbildner der Formel (IIb), (IIc), (IId) oder (IIe) ist, die gleiche
Bedeutung wie D hat,
mit der Maßgabe, daß eine direkte Sauerstoff-Stickstoff Bindung nicht
zugelassen ist,
und K für einen Komplexbildner der allgemeinen Formel (IIa), (IIb), (IIc),
(IId) oder (IIe)
and at least one ion of an element of atomic number 20-32, 37-39, 42-51 or 57-83, wherein
M for two hydrogen atoms or a diamagnetic metal,
R 1 represents a hydrogen atom, a straight-chain C 1 -C 6 alkyl radical, a C 7 -C 12 aralkyl radical or a group OR 'in which
R 'is a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl radical,
R 2 represents R 3 , a group -CO-Z or a group - (NH) o - (A) q -NH-D, wherein
Z is a group -OL, with L being an inorganic or organic cation or a C 1 -C 4 -alkyl radical,
A represents a phenyleneoxy or a C 1 -C 12 alkylene or C 7 -C 12 aralkylene group interrupted by one or more oxygen atoms,
o and q independently of one another represent the digits 0 or 1 and
D represents a hydrogen atom or a group -CO-A- (COOL) o - (H) m , where m is 0 or 1 and provided that the sum of m and o is 1,
R 3 stands for a group - (C = Q) (NR 4 ) o - (A) q - (NR 5 ) -K, in which Q stands for one oxygen atom or for two hydrogen atoms,
R 4 represents a group - (A) q -H and
K is a complexing agent of the general formula (IIa), (IIb), (IIc), (IId) or (IIe), where R 5 in the event that K is a complexing agent of the formula (IIa) has the same meaning as R 4 and R 5 has the same meaning as D if K is a complexing agent of the formula (IIb), (IIc), (IId) or (IIe),
with the proviso that a direct oxygen-nitrogen bond is not permitted,
and K for a complexing agent of the general formula (IIa), (IIb), (IIc), (IId) or (IIe)
steht,
worin
q die oben angegebene Bedeutung hat,
A1 die für A angegebene Bedeutung hat,
R6 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C,- C7-
Alkylgruppe,
eine Phenyl- oder Benzylgruppe,
A2 für eine Phenylen-, -CH2-NHCO-CH2-CH (CH2COOH) -C6H4-,
Phenylenoxy
oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome,
1 bis 3-NHCO-, 1 bis 3 -CONH-gruppen unterbrochene und/oder mit
1 bis 3-(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte C1-C12-Alkylen- oder C7-C12-
Alkylengruppe,
X für eine -CO- oder NHCS-gruppe und
L1, L2, L3 und L4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein
Metallionenäquivalent eines Elements der oben genannten Ordnungszahl steht,
unter den Maßgaben, daß mindestens zwei dieser Substituenten für
Metallionenäquivalente stehen, und daß zum Ausgleich gegebenenfalls
vorhandener Ladungen im Metalloporphyrin weitere Anionen vorhanden sind
und worin freie, nicht zur Komplexierung benötigte Carbonsäuregruppen auch
als Salze mit physiologisch verträglich anorganischen und/oder organischen
Kationen oder als Ester oder als Amide vorliegen können,
überraschenderweise sowohl für die PDT als auch für die MRI-diagnostische
Therapiekontrolle geeignet sind.stands,
wherein
q has the meaning given above,
A 1 has the meaning given for A,
R 6 represents a hydrogen atom, a straight-chain or branched C 1 -C 7 alkyl group, a phenyl or benzyl group,
A 2 for a phenylene, -CH 2 -NHCO-CH 2 -CH (CH 2 COOH) -C 6 H 4 -, phenyleneoxy
or a C 1 -C 12 alkylene which is optionally interrupted by one or more oxygen atoms, 1 to 3-NHCO, 1 to 3 -CONH groups and / or is substituted by 1 to 3- (CH 2 ) 0-5 COOH groups - or C 7 -C 12 alkylene group,
X for a -CO or NHCS group and
L 1 , L 2 , L 3 and L 4 independently of one another represent a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an element of the above-mentioned atomic number, provided that at least two of these substituents stand for metal ion equivalents and that further to balance any charges present in the metalloporphyrin Anions are present and in which free carboxylic acid groups not required for complexation can also be present as salts with physiologically compatible inorganic and / or organic cations or as esters or as amides, are surprisingly suitable both for PDT and for MRI diagnostic therapy control.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten paramagnetische Ionen und sind für die Verwendung in der MRI-Diagnostik geeignet.The compounds of the general formula I contain paramagnetic ions and are suitable for use in MRI diagnostics.
Überraschend ist jedoch, daß trotz des Vorhandenseins dieser Ionen im Molekül die
Quantenausbeute an Triplett-Zustand so hoch ist, daß genügend Singlett-Sauerstoff
erzeugt wird, um eine erfolgreiche PDT zu betreiben. Nach der allgemein akzeptierten
Auffassung von "long distance - electron/energy transfer" Vorgängen (Photoprocesses
in Transition Metal Complexes, Biosystems and other Molecules: Experiment and
Theory, Herausgeber Elise Kochanski, Kluwer Academic Publishers, NATO DSI
Series, p. 375);
Photoinduced Electron Transfer, Vol. 1-4, Herausgeber M. A. Fox, M. Charon,
Elsevir, New York 1988;
M. D. Ward, Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 365; T. Hayshi und H. Ogoshi, Chem. Soc.
Rev. 1997, 26, 355; H. Dugas, Bioinorganic Chemistry, Springer Verlag, New York
1989; P. Tecilla et al., J. Am. Chem. Soc. 1990, II2, 9408; Y. Aoyama et al., J.
Am. Chem. Soc. 1991, II3, 6233) wäre eine starke Störung des Triplett-Zustandes -
eine drastische Verkürzung seiner Lebensdauer - zu erwarten gewesen; dieses um so
mehr, da bekannt ist, daß eine Wechselwirkung photoaktiver Zentren in Molekülen mit
Donor- oder Akzeptorstellen selbst über Wasserstoffbrücken erfolgt, während in den
Verbindungen der allgemeinen Formel I sogar kovalente Bindungen vorliegen.It is surprising, however, that despite the presence of these ions in the molecule, the quantum yield of the triplet state is so high that enough singlet oxygen is generated to operate a successful PDT. According to the generally accepted view of "long distance - electron / energy transfer" processes (Photoprocesses in Transition Metal Complexes, Biosystems and other Molecules: Experiment and Theory, editor Elise Kochanski, Kluwer Academic Publishers, NATO DSI Series, p. 375);
Photoinduced Electron Transfer, Vol. 1-4, editor MA Fox, M. Charon, Elsevir, New York 1988;
MD Ward, Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 365; T. Hayshi and H. Ogoshi, Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 355; H. Dugas, Bioinorganic Chemistry, Springer Verlag, New York 1989; P. Tecilla et al., J. Am. Chem. Soc. 1990, II2, 9408; Y. Aoyama et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, II3, 6233) a severe disturbance of the triplet state - a drastic shortening of its lifespan - would have been expected; This is all the more so since it is known that photoactive centers interact in molecules with donor or acceptor sites themselves via hydrogen bonds, while there are even covalent bonds in the compounds of the general formula I.
Als weitere Vorteile der Verbindungen der allgemeinen Formel I seien, auch im
Gegensatz zu den strukturähnlichen Verbindungen der EP 0355041, angeführt:
Other advantages of the compounds of the general formula I, also in contrast to the structure-like compounds of EP 0355041, are:
- a) gute Verträglichkeita) good tolerance
- b) sehr gute Wasserlöslichkeitb) very good water solubility
- c) hohe Wirksamkeit in der PDT c) high effectiveness in PDT
- d) gute chemische Stabilität in wäßriger Lösungd) good chemical stability in aqueous solution
- e) kurze Halbwertszeit im Körpere) short half-life in the body
- f) vollständige Ausscheidung aus dem Körperf) complete elimination from the body
- g) hohe Relaxivitätg) high relaxivity
Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel in der NMR-Diagnostik müssen paramagnetische Metallionen im Komplex vorhanden sein. Dies sind insbesondere zwei- und dreiwertige Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 57- 70. Geeignete Ionen sind beispielsweise Chrom(III)-, Mangan(II)-, Mangan(III)-, Eisen(III)-, Cobalt(II)-, Cobalt(III)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(II)-, Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)-ion. Wegen ihres hohen magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Dysprosium(III)-, Mangan(II)- und Eisen(III)-ion. Bevorzugt steht M für zwei Wasserstoffatome, Zn2+, Sn2+, Sn4+, Cd2+, Mg2+, Al3+, Lu3+, In3+, B3+ und Ga3+; besonders bevorzugt für zwei Wasserstoffatome und Zn2+.To use the agents according to the invention in NMR diagnostics, paramagnetic metal ions must be present in the complex. These are in particular divalent and trivalent ions of the elements of atomic numbers 21-29, 42, 44 and 57-70. Suitable ions are, for example, chromium (III), manganese (II), manganese (III), iron (III) -, cobalt (II) -, cobalt (III) -, nickel (II) -, copper (II) -, praseodymium (II) -, neodymium (III) -, samarium (III) - and ytterbium (III) -ion . Because of their high magnetic moment, gadolinium (III), dysprosium (III), manganese (II) and iron (III) ions are particularly preferred. M preferably represents two hydrogen atoms, Zn 2+ , Sn 2+ , Sn 4+ , Cd 2+ , Mg 2+ , Al 3+ , Lu 3+ , In 3+ , B 3+ and Ga 3+ ; particularly preferred for two hydrogen atoms and Zn 2+ .
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Komplexe gegenüber den bislang bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen eine deutlich höhere Relaxivität. Da die Relaxivität als ein Maß für die Kontrastmittelwirksamkeit einer Verbindung angesehen werden kann, gelingt bei Verwendung der erfindungsgemäßen Komplexe im Bereich der NMR-Diagnostik eine vergleichbare, positive Signalbeeinflussung schon bei einer niedrigen Dosis. Dadurch vergrößert sich der Sicherheitsabstand signifikant, für den als Richtwert das Produkt aus Relaxivität und Verträglichkeit angesehen werden kann.Surprisingly, the complexes according to the invention show that of the previous ones known, structurally similar compounds a significantly higher relaxivity. Since the Relaxivity viewed as a measure of the contrast effectiveness of a compound can be achieved when using the complexes according to the invention in the range NMR diagnostics a comparable, positive signal influence even with one low dose. This significantly increases the safety distance for the the product of relaxivity and tolerance can be regarded as a guideline.
Sofern eines der im Porphyrin gebundenen Ionen in einer höheren Oxidationsstufe als +2 vorliegt, so wird (werden) die überschüssige(n) Ladung(en) z. B. durch Anionen von organischen oder anorganischen Säuren, bevorzugt durch Acetat-, Chlorid-, Sulfat-, Nitrat-, Tartrat-, Succinat-, und Maleat-Ionen oder durch in R2 und/oder R3 vorhandenen negativen Ladungen ausgeglichen. If one of the ions bound in the porphyrin is in a higher oxidation state than +2, the excess charge (s) is (e.g. B. balanced by anions of organic or inorganic acids, preferably by acetate, chloride, sulfate, nitrate, tartrate, succinate, and maleate ions or by negative charges present in R 2 and / or R 3 .
Gewünschtenfalls können die Carboxylgruppen, die nicht für die Komplexierung der Metallionen benötigt werden, als Ester, als Amide oder als Salze anorganischer oder organischer Basen vorliegen. Geeignete Esterreste sind solche mit 1 bis 6 C-Atomen vorzugsweise die Ethylester; geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithium- und das Kalium-Ion und insbesondere das Natrium-Ion. Geeignete Kationen organischer Basen sind solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N, N- Dimethylglucamin, insbesondere das Meglumin.If desired, the carboxyl groups that are not used for complexing the Metal ions are required, as esters, as amides or as inorganic or salts organic bases are present. Suitable ester residues are those with 1 to 6 carbon atoms preferably the ethyl esters; suitable inorganic cations are, for example Lithium and the potassium ion and especially the sodium ion. Suitable cations organic bases are those of primary, secondary or tertiary amines, such as for example ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N- Dimethylglucamine, especially meglumine.
Bevorzugt stehen R2 und R3 jeweils für die Gruppen -CONHNHK,
-CONH(CH2)2NHK, -CONH(CH2)3NHK, -CONH(CH2)4NHK und
-CONH(CH2)2O(CH2)2NHK, wobei die erste Gruppe bevorzugt ist, R2 und R3 stehen
bevorzugt für den gleichen Rest.
A2 steht bevorzugt für eine -CH2-, -(CH2)2 -, -CH2OC6H4-β, -CH2OCH2- -C6H4-,
-CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-β, wobei β für die Bindungsstelle an X steht.
X steht bevorzugt für die CO-gruppe.
R6 steht bevorzugt für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.R 2 and R 3 preferably each represent the groups -CONHNHK, -CONH (CH 2 ) 2 NHK, -CONH (CH 2 ) 3 NHK, -CONH (CH 2 ) 4 NHK and -CONH (CH 2 ) 2 O ( CH 2 ) 2 NHK, the first group being preferred, R 2 and R 3 preferably representing the same radical.
A2 preferably represents a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, -CH 2 OC 6 H 4 -β, -CH 2 OCH 2 - -C 6 H4-,
-CH 2 -NHCO-CH 2 -CH (CH 2 COOH) -C 6 H 4 -β, where β represents the binding site on X.
X preferably represents the CO group.
R 6 preferably represents a hydrogen atom or a methyl group.
Als besondere Verbindung seien das {mu-[{16, 16'-[Zink (II)-7, 12-diethyl-3, 8, 13, 17- tetramethylprophyrin-2, 18-diyl] bis [3, 6, 9-tris(carboxymethyl)-11, 14-dioxo-3, 6, 9, 12, 13-pentaazahexadecanoato]}(8-)]}digodolinato(2-), Dinatrium, bzw. die zinkfreie Verbindung genannt.As a special compound are the {mu - [{16, 16 '- [zinc (II) -7, 12-diethyl-3, 8, 13, 17- tetramethylprophyrin-2, 18-diyl] bis [3, 6, 9-tris (carboxymethyl) -11, 14-dioxo-3, 6, 9, 12, 13-pentaazahexadecanoato]} (8 -)]} digodolinato (2-), disodium, or the zinc-free Called connection.
Als Komplexbildnerrest K seien vorzugsweise Derivate der Diethylentriaminpentaessigsäure und der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure genannt, die über einen linker an das jeweilige Prophyrin gebunden sind.As complexing agent residue K are preferably derivatives of Diethylenetriaminepentaacetic acid and 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7- triacetic acid called, which are linked to the respective propyrin via a linker.
Die Herstellung der Komplexverbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach literaturbekannten Methoden (s. z. B. DE 42 32 925 für IIa und IIb; s. z. B. DE 195 07 822, DE 195 80 858 und DE 195 07 819 für III c; s. z. B. US-5,053,503, WO 96/02669, WO 96/01655, EP 0430863, EP 255471, US-5,277,895, EP 0232751, US-4,885,363 für IId und IIe). The complex compounds of the general formula I are prepared according to methods known from the literature (see e.g. DE 42 32 925 for IIa and IIb; see e.g. DE 195 07 822, DE 195 80 858 and DE 195 07 819 for III c; s. e.g. B. US-5,053,503, WO 96/02669, WO 96/01655, EP 0430863, EP 255471, US-5,277,895, EP 0232751, U.S. 4,885,363 for IId and IIe).
Die Verbindungen worin R2 und R3 für CONHNHK-gruppen stehen, sind bevorzugt. Die Synthese des hierfür als Edukt benötigten 3, 3'-(7, 12-Diethyl-3, 8, 13, 17- tetramethylporphyrin-2, 18-diyl)di(propanohydrazid) wird in Z. Physiol Chem. 241, 209 (1936) beschrieben.The compounds in which R 2 and R 3 represent CONHNHK groups are preferred. The synthesis of the 3, 3 '- (7, 12-diethyl-3, 8, 13, 17-tetramethylporphyrin-2, 18-diyl) di (propanohydrazide) required as starting material is described in Z. Physiol Chem. 241, 209 ( 1936).
Die Einführung der gewünschten Metalle (z. B. Zn) in die Porphyrine erfolgt nach
literaturbekannten Methoden (z. B. The Porphyrins, ed. D. Dolphin, Academic Press,
New York 1980, Vol. V, p. 459; DE 42 32 925), wobei im wesentlichen zu nennen
sind:
The introduction of the desired metals (e.g. Zn) into the porphyrins is carried out using methods known from the literature (e.g. The Porphyrins, ed. D. Dolphin, Academic Press, New York 1980, Vol. V, p. 459; DE 42 32 925), whereby the following are to be mentioned:
- a) die Substitution der pyrrolischen NH's (durch Erwärmen des metallfreien Liganden mit dem entsprechenden Metallsalz, vorzugsweise dem Acetat, gegebenenfalls unter Zusatz von säurepuffernden Mitteln, wie z. B. Natriumacetat, in einem polaren Lösungsmittel) odera) the substitution of the pyrrolic NH's (by heating the metal-free ligand with the appropriate metal salt, preferably the acetate, optionally under Addition of acid buffering agents, such as. B. sodium acetate, in a polar Solvent) or
- b) die "Umkomplexierung", bei der ein bereits vom Liganden komplexiertes Metall durch das gewünschte Metall verdrängt wird.b) the "re-complexing", in which a metal already complexed by the ligand is displaced by the desired metal.
Als Lösungsmittel sind vor allem polare Solventien, wie z. B. Methanol, Eisessig, Dimethylformamid, Chloroform und Wasser geeignet.Polar solvents, such as e.g. B. methanol, glacial acetic acid, Dimethylformamide, chloroform and water are suitable.
Die Einführung des diamagnetischen Metalls M in das Porphyrinsystem kann vor oder nach Anknüpfung des Komplexbildner-Restes K erfolgen. Dadurch wird eine besonders flexible Vorgehensweise für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht.The introduction of the diamagnetic metal M into the porphyrin system can be done before or after the complexing agent residue K has been attached. This will make one particularly flexible procedure for the synthesis of the invention Connections enabled.
Die Chelatisierung des Restes K erfolgt in literaturbekannter Weise (siehe z. B. DE 34 01 052) indem das Metalloxid oder -salz (z. B. das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des jeweils gewünschten Metalls, in polaren Lösungsmitteln wie Wasser oder wäßrigen Alkoholen suspendiert oder gelöst wird und mit der entsprechenden Menge des komplexbildenden Liganden umgesetzt wird. Soweit gewünscht, können vorhandene acide Wasserstoffatome oder Säuregruppen durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert werden. The residue K is chelated in a manner known from the literature (see, for example, DE 34 01 052) in which the metal oxide or salt (e.g. the nitrate, acetate, carbonate, Chloride or sulfate) of the desired metal, in polar solvents such as Water or aqueous alcohols is suspended or dissolved and with the appropriate amount of the complex-forming ligand is implemented. So far desired, acidic hydrogen atoms or acid groups can be present Cations of inorganic and / or organic bases or amino acids substituted become.
Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen wie z. B. Alkali- oder Erdalkali-hydroxiden, -carbonaten oder -bicarbonaten und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie z. B. Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie z. B. Lysin, Arginin und Ornithin oder von Amiden ursprünglich neutraler oder saurer Aminosäuren.The neutralization takes place with the help of inorganic bases such as. B. alkali or Alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates and / or organic bases such as among others primary, secondary and tertiary amines, such as. B. ethanolamine, Morpholine, glucamine, N-methyl and N, N-dimethylglucamine, and more basic Amino acids such as B. lysine, arginine and ornithine or of amides originally neutral or acidic amino acids.
Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), niederen Ketonen (z. B. Aceton), polaren Ethern (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2- Dimethoxyethan) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.To produce the neutral complex compounds, for example, the acidic complex salts in aqueous solution or suspension as much as desired Add bases so that the neutral point is reached. The solution obtained can then concentrated to dryness in vacuo. It is often an advantage the neutral salts formed by adding water-miscible solvents, such as lower alcohols (e.g. methanol, ethanol, isopropanol) Ketones (e.g. acetone), polar ethers (e.g. tetrahydrofuran, dioxane, 1,2- Dimethoxyethane) precipitate and so easy to isolate and easy to clean Obtain crystals. It has proven particularly advantageous to select the desired one Add base already during the complex formation of the reaction mixture and thereby saving one procedural step.
Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.It is often the case that the acidic complex compounds contain several free acidic groups expedient to produce neutral mixed salts, both inorganic and contain organic cations as counterions.
Dies kann beispielsweise geschehen, indem man den komplexbildenden Liganden in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte des zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls reinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden. This can be done, for example, by using the complex-forming ligand in aqueous suspension or solution with the oxide or salt of the central ion supplying element and half of the amount required for neutralization converts organic base, the complex salt formed is isolated, if desired cleans and then for complete neutralization with the required amount inorganic base added. The order of base addition can also be reversed become.
Eine andere Möglichkeit, zu neutralen Komplexverbindungen zu kommen, besteht darin, die verbleibenden Säuregruppen im Komplex ganz oder teilweise in Ester zu überführen. Dies kann durch nachträgliche Reaktion am fertigen Komplex geschehen (z. B. durch erschöpfende Umsetzung der freien Carboxy-Gruppen mit Dimethylsulfat).Another possibility is to obtain neutral complex compounds in that the remaining acid groups in the complex are wholly or partly in ester convict. This can be done by subsequent reaction on the finished complex (e.g. by exhaustive conversion of the free carboxy groups with Dimethyl sulfate).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z. B. Diethylentriaminpentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie z. B. Natriumchlorid oder, falls erforderlich, Antioxidantien wie z. B. Ascorbinsäure.The pharmaceutical compositions according to the invention are also produced in in a manner known per se, by the complex compounds according to the invention - optionally with the addition of the additives common in galenics - in aqueous Medium suspended or dissolved and then the suspension or solution sterilized if necessary. Suitable additives are, for example, physiological harmless buffers (such as tromethamine), small additions of complexing agents (such as diethylenetriaminepentaacetic acid) or, if necessary, electrolytes such as e.g. B. sodium chloride or, if necessary, antioxidants such as. B. ascorbic acid.
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder in physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) (z. B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensid(en) (z. B. Lecithine, Tween®, Myrj®) und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. etherischen Ölen) gemischt.Are suspensions or solutions for enteral administration or other purposes of the agents according to the invention in water or in physiological saline if desired, they are mixed with one or more auxiliary agents commonly used in galenics (e.g. methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or surfactant (s) (e.g. lecithins, Tween®, Myrj®) and / or flavoring agents for flavor correction (e.g. essential oils) mixed.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.In principle, it is also possible to use the pharmaceutical compositions according to the invention without isolating the complex salts. In any case, special care must be taken be used to chelate so that the Salts and salt solutions according to the invention are practically free of non-complexed toxic metal ions.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.This can be done, for example, with the help of color indicators such as xylenol orange Control titrations can be guaranteed during the manufacturing process. The The invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts. As a final security, cleaning of the isolated remains Complex salt.
Um unerwünschte Photoreaktionen der Porphyrine zu vermeiden, sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel möglichst unter Lichtausschluß gelagert und gehandhabt werden.In order to avoid undesired photoreactions of the porphyrins, the Compounds and agents according to the invention stored as far as possible with the exclusion of light and be handled.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 20 µmol/L bis 200 mmol/L des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,01 µmol bis 2 mmol/kg Körpergewicht dosiert, sowohl in ihrer Anwendung für die PDT als auch für die Therapiekontrolle mittels MRI-Diagnostik. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt oder werden mit den Methoden der interventionellen Radiologie appliziert.The pharmaceutical compositions according to the invention preferably contain 20 µmol / L to 200 mmol / L of the complex salt and are usually in amounts of 0.01 µmol dosed to 2 mmol / kg body weight, both in their application for PDT as well as for therapy control using MRI diagnostics. They are for enteral and parenteral application is determined or is determined using the methods of interventional radiology applied.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Mittel für die PDT und MRI-Kontrastmittel. So sind sie hervorrragend dazu geeignet, nach Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.The agents according to the invention meet the diverse requirements for Suitability as a means for PDT and MRI contrast media. So they are excellent suitable after application by increasing the signal intensity using the Magnetic resonance imaging imaging image to improve its informative value. Further they show the high effectiveness that is necessary to the body with as much as possible small amounts of foreign substances and the good tolerance that is necessary to determine the non-invasive nature of the examinations maintain.
Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht konvalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, zu vernachlässigen ist.The good water solubility of the agents according to the invention allows highly concentrated ones To produce solutions so that the volume load of the circuit in reasonable Keep limits and balance the dilution with body fluid. Furthermore, the agents according to the invention not only have high stability in vitro on, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or an exchange of the non-convex bound in the complexes - which are toxic in themselves - Ions within the time in which the contrast medium is completely excreted be neglected.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.The invention is illustrated by the following examples.
1190 mg (2 mmol) 3,3'-(7,12-Diethyl-3,8,13,17-tetramethylporphyrin-2,-diyl)-
di(propanohydrazid) (hergestellt analog zu H. Fischer, E. Haarer und F. Stadler, Z.
Physiol. Chem. 241, 209 (1936) und 427,18 mg (2 mmol) Zinkacetylacetonat-1
Hydrat werden in 150 ml Essigsäure/100 ml Chloroform 5 Stunden auf 80°C erhitzt.
Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt,
abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das getrocknete Rohprodukt wird aus
Pyridin/Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,25 g (95% d. Th.) rotbraunes Pulver
1190 mg (2 mmol) 3,3 '- (7,12-diethyl-3,8,13,17-tetramethylporphyrin-2, -diyl) - di (propanohydrazide) (prepared analogously to H. Fischer, E. Haarer and F. Stadler, Z. Physiol. Chem. 241, 209 (1936) and 427.18 mg (2 mmol) of zinc acetylacetonate-1 hydrate are heated in 150 ml of acetic acid / 100 ml of chloroform at 80 ° C. for 5 hours and then in vacuo evaporated, the residue slurried in water, filtered off and washed with water The dried crude product is recrystallized from pyridine / diethyl ether.
Yield: 1.25 g (95% of theory) of red-brown powder
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 62,05%; H 6,13%; N 17,03%; Zn 9,94%;
gef.: C 63,27%; H 6,29%; N 16,88%; Zn 9,81%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 62.05%; H 6.13%; N 17.03%; Zn 9.94%;
Found: C 63.27%; H 6.29%; N 16.88%; Zn 9.81%.
806,8 mg (2 mmol) 3-Ethoxy-carbonylmethyl-6-[2-(2,6-dioxomorpholino)ethyl]-
3,6-diazaoctandi-säure (DTPA-monoethylester-monoanhydrid) werden in 250 ml
absolutem Dimethylformamid suspendiert. Man überschichtet mit Stickstoff, setzt
1,0 g (10 mmol) Triethylamin und 658 mg (1 mmol) der Titelverbindung aus
Beispiel 1a zu und rührt das resultierende Reaktionsgemisch 3 Tage bei
Raumtemperatur. Nach beendeter Reaktion wird filtriert, das Lösungsmittel im
Vakuum abgezogen und das verbleibende Öl mit 500 ml Diethylether verrieben.
Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit Diethylether und n-Hexan
gewaschen. Zur Reinigung wird an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens:
H2O/Tetrahydrofuran: 0-30%).
Ausbeute: 1,33 g (91% d. Th.) rotbraunes Pulver
Wassergehalt: 4,8%
806.8 mg (2 mmol) of 3-ethoxycarbonylmethyl-6- [2- (2,6-dioxomorpholino) ethyl] - 3,6-diazaoctanedioic acid (DTPA monoethyl ester monoanhydride) are suspended in 250 ml of absolute dimethylformamide . It is overlaid with nitrogen, 1.0 g (10 mmol) of triethylamine and 658 mg (1 mmol) of the title compound from Example 1a are added, and the resulting reaction mixture is stirred for 3 days at room temperature. When the reaction is complete, the mixture is filtered, the solvent is stripped off in vacuo and the remaining oil is triturated with 500 ml of diethyl ether. The precipitated solid is filtered off and washed with diethyl ether and n-hexane. For purification, it is chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: H 2 O / tetrahydrofuran: 0-30%).
Yield: 1.33 g (91% of theory) of red-brown powder
Water content: 4.8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 54,11%; H 6,19%; N 13,39%; Zn 4,46%;
gef.: C 54,31%; H 6,29%; N 13,29%; Zn 4,35%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 54.11%; H 6.19%; N 13.39%; Zn 4.46%;
Found: C 54.31%; H 6.29%; N 13.29%; Zn 4.35%.
1,3 g (0,887 mmol) des unter Beispiel 1b hergestellten Liganden werden in 400
ml Wasser gelöst. Durch Zugabe von 10 molarer wäßriger Natronlauge wird pH
13 eingestellt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollzogener
Verseifung der Estergruppen wird mit konzentrierter Salzsäure pH 3 eingestellt.
Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an RP 18
chromatographiert (Eluens: H2O/Tetrahydrofuran/Gradient).
Ausbeute: 1,17 g (94% d. Th.) rotbraunes Pulver
Wassergehalt: 5,7%
1.3 g (0.887 mmol) of the ligand prepared in Example 1b are dissolved in 400 ml of water. The pH is adjusted to 13 by adding 10 molar aqueous sodium hydroxide solution and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. After the ester groups have been saponified, the pH is adjusted to 3 using concentrated hydrochloric acid. It is evaporated to the dry state in a vacuum. The residue is chromatographed on RP 18 (eluent: H 2 O / tetrahydrofuran / gradient).
Yield: 1.17 g (94% of theory) of red-brown powder
Water content: 5.7%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 52,86%; H 5,87%; N 13,92%; Zn 4,64%;
gef.: C 52,68%; H 5,99%; N 13,81%; Zn 4,57%.
Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 52.86%; H 5.87%; N 13.92%; Zn 4.64%;
Found: C 52.68%; H 5.99%; N 13.81%; Zn 4.57%.
1,14 g (0,81 mmol)) des unter Beispiel 1c hergestellten Liganden werden in 400
ml Wasser gelöst und abwechselnd portionsweise 427 mg 1,62 mmol)
Gadoliniumchlorid und 2n wäßrige Natronlauge zugesetzt, so daß der pH-Wert
des Reaktionsgemisches stets zwischen 6,8 und 7,2 pendelt. Ist alles
Gadoliniumchlorid zugesetzt, wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der
Rückstand an Kieselgel RP-18 chrcmatographiert (Eluens: H2O/Tetrahydrofuran:
0-30%).
Ausbeute: 1,412 g (99% d. Th.) rotbraunes Pulver
Wassergehalt: 7,4%
1.14 g (0.81 mmol)) of the ligand prepared in Example 1c are dissolved in 400 ml of water and 427 mg of 1.62 mmol) of gadolinium chloride and 2N aqueous sodium hydroxide solution are added in portions, so that the pH of the reaction mixture is always between 6.8 and 7.2 commutes. When all the gadolinium chloride has been added, the mixture is stirred overnight at room temperature. For working up, the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: H 2 O / tetrahydrofuran: 0-30%).
Yield: 1.412 g (99% of theory) of red-brown powder
Water content: 7.4%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 42,28%; H 4,24%; N 11,13%; Gd 17,86%; Na 2,61%; Zn 3,71%;
gef.: C 42,35%; H 4,36%; N 11,01%; Gd 17,69%; Na 2,38%; Zn 3,58%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 42.28%; H 4.24%; N 11.13%; Gd 17.86%; Na 2.61%; Zn 3.71%;
Found: C 42.35%; H 4.36%; N 11.01%; Gd 17.69%; Na 2.38%; Zn 3.58%.
1190 mg (2 mmol) 3,3'-(7,12-Diethyl-3,8,13,17-tetramethylporphyrin-2,18-diyl)-
di(propanohydrazid) (hergestellt analog zu H. Fischer, E. Haarer und F. Stadler, Z.
Physiol. Chem. 241, 209; 1936) und 517,12 mg (2 mmol) Magnesiumacetylacetonat-
Dihydrat werden in 150 ml Essigsäure/100 ml Chloroform 5 Stunden auf 80°C
erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufge
schlämmt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das getrocknete Rohprodukt wird
aus Pyridin/ Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,16 g (94% d. Th.) rotbraunes Pulver
1190 mg (2 mmol) 3,3 '- (7,12-diethyl-3,8,13,17-tetramethylporphyrin-2,18-diyl) - di (propanohydrazide) (prepared analogously to H. Fischer, E. Haarer and F. Stadler, Z. Physiol. Chem. 241, 209; 1936) and 517.12 mg (2 mmol) of magnesium acetylacetonate dihydrate are heated at 80 ° C. for 5 hours in 150 ml of acetic acid / 100 ml of chloroform. Then it is evaporated in vacuo, the residue is slurried in water, filtered off and washed with water. The dried crude product is recrystallized from pyridine / diethyl ether.
Yield: 1.16 g (94% of theory) of red-brown powder
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 66,18%; H 6,53%; N 18,16%; Mg 3,94%;
gef.: C 66,01%; H 6,49%; N 18,02%; Mg 3,87%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 66.18%; H 6.53%; N 18.16%; Mg 3.94%;
Found: C 66.01%; H 6.49%; N 18.02%; Mg 3.87%.
06,8 mg (2 mmol) 3-Ethoxy-carbonylmethyl-6-[2-(2,6-dioxomorpholino)ethyl]-
3,6-diazaoctandi-säure (DTPA-monoethylester-monoanhydrid) werden in 250 ml
absolutem Dimethylformamid suspendiert. Man überschichtet mit Stickstoff, setzt
1,0 g (10 mmol) Triethylamin und 658 mg (1 mmol) der Titelverbindung aus
Beispiel 2a zu und rührt das resultierende Reaktionsgemisch 3 Tage bei
Raumtemperatur. Nach beendeter Reaktion wird filtriert, das Lösungsmittel im
Vakuum abgezogen und das verbleibende Öl mit 500 ml Diethylether verneben.
Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit Diethylether und n-Hexan
gewaschen. Zur Reinigung wird an Kieselgel RP-18 chromatographiert
(Eluens: H2O/Tetrahydrofuran: 0-30%).
Ausbeute: 1,28 g (90% d. Th.) rotbraunes Pulver
Wassergehalt: 6,1%
06.8 mg (2 mmol) of 3-ethoxycarbonylmethyl-6- [2- (2,6-dioxomorpholino) ethyl] - 3,6-diazaoctanedioic acid (DTPA monoethyl ester monoanhydride) are suspended in 250 ml of absolute dimethylformamide . The mixture is covered with nitrogen, 1.0 g (10 mmol) of triethylamine and 658 mg (1 mmol) of the title compound from Example 2a are added, and the resulting reaction mixture is stirred for 3 days at room temperature. When the reaction has ended, the mixture is filtered, the solvent is stripped off in vacuo and the remaining oil is mixed with 500 ml of diethyl ether. The precipitated solid is filtered off and washed with diethyl ether and n-hexane. For purification, it is chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: H 2 O / tetrahydrofuran: 0-30%).
Yield: 1.28 g (90% of theory) of red-brown powder
Water content: 6.1%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 55,68%; H 6,37%; N 13,77%; Mg 1,71%;
gef.: C 55,55%; H 6,48%; N 13,68%; Mg 1,61%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 55.68%; H 6.37%; N 13.77%; Mg 1.71%;
Found: C 55.55%; H 6.48%; N 13.68%; Mg 1.61%.
1,25 g (0,878 mmol) des unter Beispiel 2b hergestellten Liganden werden in 400
ml Wasser gelöst. Durch Zugabe von 10 molarer wäßriger Natronlauge wird pH
13 eingestellt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollzogener
Verseifung der Estergruppen wird mit konzentrierter Salzsäure pH 3 eingestellt.
Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an RP 18
chromatographiert (Eluens: H2O/Tetrahydrofuran/Gradient).
Ausbeute: 1,12 g (93% d. Th.) rotbraunes Pulver
Wassergehalt: 5,8%
1.25 g (0.878 mmol) of the ligand prepared in Example 2b are dissolved in 400 ml of water. The pH is adjusted to 13 by adding 10 molar aqueous sodium hydroxide solution and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. After the ester groups have been saponified, the pH is adjusted to 3 using concentrated hydrochloric acid. It is evaporated to the dry state in a vacuum. The residue is chromatographed on RP 18 (eluent: H 2 O / tetrahydrofuran / gradient).
Yield: 1.12 g (93% of theory) of red-brown powder
Water content: 5.8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 54,45%; H 6,04%; N 14,34%; Mg 1,78%;
gef.: C 54,51%; H 6,21%; N 14,17%; Mg 1,63%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 54.45%; H 6.04%; N 14.34%; Mg 1.78%;
Found: C 54.51%; H 6.21%; N 14.17%; Mg 1.63%.
1,09 g (0,797 mmol) des unter Beispiel 2c hergestellten Liganden werden in
400 ml Wasser gelöst und abwechselnd portionsweise 420,2 mg (1,594 mmol)
Gadoliniumchlorid und 2n wäßrige Natronlauge zugesetzt, so daß der pH-Wert
des Reaktionsgemisches stets zwischen 6,8 und 7,2 pendelt. Ist alles
Gadoliniumchlorid zugesetzt, wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der
Rückstand an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: H2O/Tetrahydrofuran:
0-30%).
Ausbeute: 1,36 g (99% d. Th.) rotbraunes Pulver
Wassergehalt: 7,2%
1.09 g (0.797 mmol) of the ligand prepared in Example 2c is dissolved in 400 ml of water and 420.2 mg (1.594 mmol) of gadolinium chloride and 2N aqueous sodium hydroxide solution are added in portions, so that the pH of the reaction mixture is always between 6. 8 and 7.2 commutes. When all the gadolinium chloride has been added, the mixture is stirred overnight at room temperature. For working up, the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: H 2 O / tetrahydrofuran: 0-30%).
Yield: 1.36 g (99% of theory) of red-brown powder
Water content: 7.2%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 43,20%; H 4,34%; N 11,40%; Gd 18,28%; Mg 1,41%; Na 2,67%;
gef.: C 43,10%; H 4,51%; N 11,28%; Gd 18,13%; Mg 1,36%; Na 2,41%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 43.20%; H 4.34%; N 11.40%; Gd 18.28%; Mg 1.41%; Na 2.67%;
Found: C 43.10%; H 4.51%; N 11.28%; Gd 18.13%; Mg 1.36%; Na 2.41%.
1190 mg (2 mmol) 3,3'-(7,12-Diethyl-3,8,13,17-tetramethylporphyrin-2,18-diyl)-
di(propanohydrazid) (hergestellt analog zu H. Fischer, E. Haarer und F. Stadler, Z.
Physiol. Chem. 241, 209 (1936) und 648,62 mg (2 mmol) Aluminiumacetylacetonat
werden in 150 ml Essigsäure/100 ml Chloroform 5 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann
wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Das getrocknete Rohprodukt wird aus Pyridin/ Diethyl
ether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,30 g (96% d. Th.) rotbraunes Pulver
1190 mg (2 mmol) 3,3 '- (7,12-diethyl-3,8,13,17-tetramethylporphyrin-2,18-diyl) - di (propanohydrazide) (prepared analogously to H. Fischer, E. Haarer and F. Stadler, Z. Physiol. Chem. 241, 209 (1936) and 648.62 mg (2 mmol) of aluminum acetylacetonate are heated in 150 ml of acetic acid / 100 ml of chloroform at 80 ° C. for 5 hours. the residue is slurried in water, filtered off and washed with water, and the dried crude product is recrystallized from pyridine / diethyl ether.
Yield: 1.30 g (96% of theory) of red-brown powder
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 63,70%; H 6,39%; N 16,51%; Al 3,98%;
gef.: C 63,58%; H 6,51%; N 16,37%; Al 3,81%.
Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 63.70%; H 6.39%; N 16.51%; Al 3.98%;
Found: C 63.58%; H 6.51%; N 16.37%; Al 3.81%.
806,8 mg (2 mmol) 3-Ethoxy-carbonylmethyl-6-[2-(2,6-dioxomorpholino)ethyl]-
3,6-diaza octandi-säure (DTPA-monoethylester-monoanhydrid) werden in 250 ml
absolutem Dimethylformamid suspendiert. Man überschichtet mit Stickstoff, setzt
1,0 g (10 mmol) Triethylamin und 678,77 mg (1 mmol) der Titelverbindung aus
Beispiel 3a zu und rührt das resultierende Reaktionsgemisch 3 Tage bei
Raumtemperatur. Nach beendeter Reaktion wird filtriert, das Lösungsmittel im
Vakuum abgezogen und das verbleibende Öl mit 500 ml Diethylether verrieben.
Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit Diethylether und n-Hexan
gewaschen. Zur Reinigung wird an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens:
H2O/Tetrahydrofuran: 0-30%).
Ausbeute: 1,29 g (87% d. Th.) rotbraunes Pulver
Wassergehalt: 6,9%
806.8 mg (2 mmol) of 3-ethoxy-carbonylmethyl-6- [2- (2,6-dioxomorpholino) ethyl] - 3,6-diaza octanedioic acid (DTPA-monoethyl ester monoanhydride) are dissolved in 250 ml of absolute dimethylformamide suspended. The mixture is covered with nitrogen, 1.0 g (10 mmol) of triethylamine and 678.77 mg (1 mmol) of the title compound from Example 3a are added, and the resulting reaction mixture is stirred for 3 days at room temperature. When the reaction is complete, the mixture is filtered, the solvent is stripped off in vacuo and the remaining oil is triturated with 500 ml of diethyl ether. The precipitated solid is filtered off and washed with diethyl ether and n-hexane. For purification, it is chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: H 2 O / tetrahydrofuran: 0-30%).
Yield: 1.29 g (87% of theory) of red-brown powder
Water content: 6.9%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 54,98%; H 6,31%; N 13,20%; Al 1,82%;
gef.: C 54,88%; H 6,52%; N 13,10%; Al 1,67;%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 54.98%; H 6.31%; N 13.20%; Al 1.82%;
Found: C 54.88%; H 6.52%; N 13.10%; Al 1.67;%.
1,26 g (0,848 mmol) des unter Beispiel 3b hergestellten Liganden werden in 400 ml Wasser gelöst. Durch Zugabe von 10 molarer wäßriger Natronlauge wird pH 13 eingestellt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollzogener Verseifung der Estergruppen wird mit konzentrierter Salzsäure pH 3 eingestellt. 1.26 g (0.848 mmol) of the ligand prepared in Example 3b are converted into 400 ml of water dissolved. By adding 10 molar aqueous sodium hydroxide solution, pH 13 adjusted and stirred for 5 hours at room temperature. After completed Saponification of the ester groups is adjusted to pH 3 using concentrated hydrochloric acid.
Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an RP 18
chromatographiert (Eluens: H2O/Tetrahydrofuran/Gradient).
Ausbeute: 1,09 g (91% d. Th.) rotbraunes Pulver
Wassergehalt: 5,3%
It is evaporated to the dry state in a vacuum. The residue is chromatographed on RP 18 (eluent: H 2 O / tetrahydrofuran / gradient).
Yield: 1.09 g (91% of theory) of red-brown powder
Water content: 5.3%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 52,97%; H 5,88%; N 13,95%; Al 1,92%; Cl 2,52%;
gef.: C 52,90%; H 6,03%; N 13,87%; Al 1,83%; Cl 2,43%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 52.97%; H 5.88%; N 13.95%; Al 1.92%; Cl 2.52%;
Found: C 52.90%; H 6.03%; N 13.87%; Al 1.83%; Cl 2.43%.
1,05 g (0,747 mmol)) des unter Beispiel 3c hergestellten Liganden werden in
400 ml Wasser gelöst und abwechselnd portionsweise 393,82 mg (1,494 mmol)
Gadoliniumchlorid und 2n wäßrige Natronlauge zugesetzt, so daß der pH-Wert
des Reaktionsgemisches stets zwischen 6,8 und 7,2 pendelt. Ist alles
Gadoliniumchlorid zugesetzt, wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der
Rückstand an Kieselgel RP-18 chromatographiert
(Eluens: H2O/Tetrahydrofuran: 0-30%).
Ausbeute: 1,30 g (99% d. Th.) rotbraunes Pulver
Wassergehalt: 4,8%
1.05 g (0.747 mmol)) of the ligand prepared in Example 3c is dissolved in 400 ml of water and 393.82 mg (1.494 mmol) of gadolinium chloride and 2N aqueous sodium hydroxide solution are added in portions, so that the pH of the reaction mixture is always between 6 , 8 and 7.2 commutes. When all the gadolinium chloride has been added, the mixture is stirred overnight at room temperature. For working up, the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel RP-18
(Eluent: H 2 O / tetrahydrofuran: 0-30%).
Yield: 1.30 g (99% of theory) of red-brown powder
Water content: 4.8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 42,35%; H 4,24%; N 11,15%; Gd 17,89%; Al 1,53%; Cl 2,02%; Na 2,62%;
gef.: C 42,48%; H 4,38%; N 11,03%; Gd 17,77%; Al 1,47%; Cl 1,87%; Na 2,51%.
Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 42.35%; H 4.24%; N 11.15%; Gd 17.89%; Al 1.53%; Cl 2.02%; Na 2.62%;
Found: C 42.48%; H 4.38%; N 11.03%; Gd 17.77%; Al 1.47%; Cl 1.87%; Na 2.51%.
1190 mg (2 mmol) 3,3'-(7, 12-Diethyl-3, 8, 13, 17-tetramethylporphyrin-2,18-
diyl)-di(propanohydrazid) (hergestellt analog zu H. Fischer, E. Haarer und F.
Stadler, Z. Physiol. Chem. 241, 209 (1936) und 944,6 mg (2 mmol)
Lutetiumacetylacetonat werden in 150 ml Essigsäure/ 100 ml Chloroform
5 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in
Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das getrocknete
Rohprodukt wird aus Pyridin/ Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,50 g (91% d. Th.) rotbraunes Pulver
1190 mg (2 mmol) 3,3 '- (7, 12-diethyl-3, 8, 13, 17-tetramethylporphyrin-2,18-diyl) -di (propanohydrazide) (prepared analogously to H. Fischer, E. Haarer and F. Stadler, Z. Physiol. Chem. 241, 209 (1936) and 944.6 mg (2 mmol) of lutetium acetylacetonate are heated in 150 ml of acetic acid / 100 ml of chloroform at 80 ° C. for 5 hours. the residue is slurried in water, filtered off and washed with water, and the dried crude product is recrystallized from pyridine / diethyl ether.
Yield: 1.50 g (91% of theory) of red-brown powder
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 52,30%; H 5,24%; N 13,55%; Lu 21,16%;
gef.: C 52,15%; H 5,18%; N 13,47%; Lu 21,03%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 52.30%; H 5.24%; N 13.55%; Lu 21.16%;
Found: C 52.15%; H 5.18%; N 13.47%; Lu 21.03%.
806,8 mg (2 mmol) 3-Ethoxy-carbonylmethyl-6-[2-(2, 6-dioxomorpholino)ethyl]-
3,6-diaza octandi-säure (DTPA-monoethylester-monoanhydrid) werden in 250 ml
absolutem Dimethylformamid suspendiert. Man überschichtet mit Stickstoff, setzt
1,01 g (10 mmol) Triethylamin und 826,76 mg (1 mmol) der Titelverbindung aus
Beispiel 4a zu und rührt das resultierende Reaktionsgemisch 3 Tage bei
Raumtemperatur. Nach beendeter Reaktion wird filtriert, das Lösungsmittel im
Vakuum abgezogen und das verbleibende Öl mit 500 ml Diethylether verrieben.
Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit Diethylether und n-Hexan
gewaschen. Zur Reinigung wird an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens:
H2O/Tetrahydrofuran: 0-30%).
Ausbeute: 1,42 g (87% d. Th.) rotbraunes Pulver
Wassergehalt: 4,6%
806.8 mg (2 mmol) of 3-ethoxy-carbonylmethyl-6- [2- (2, 6-dioxomorpholino) ethyl] - 3,6-diaza octanedioic acid (DTPA monoethyl ester monoanhydride) are dissolved in 250 ml of absolute dimethylformamide suspended. It is overlaid with nitrogen, 1.01 g (10 mmol) of triethylamine and 826.76 mg (1 mmol) of the title compound from Example 4a are added and the resulting reaction mixture is stirred for 3 days at room temperature. When the reaction is complete, the mixture is filtered, the solvent is stripped off in vacuo and the remaining oil is triturated with 500 ml of diethyl ether. The precipitated solid is filtered off and washed with diethyl ether and n-hexane. For purification, it is chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: H 2 O / tetrahydrofuran: 0-30%).
Yield: 1.42 g (87% of theory) of red-brown powder
Water content: 4.6%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 50,00%; H 5,74%; N 12,00%; Lu 10,71%;
gef.: C 49,81%; H 5,85%; N 11,87%; Lu 10,58%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 50.00%; H 5.74%; N 12.00%; Lu 10.71%;
Found: C 49.81%; H 5.85%; N 11.87%; Lu 10.58%.
1,39 g (0,851 mmol) des unter Beispiel 4b hergestellten Liganden werden in 400
ml Wasser gelöst. Durch Zugabe von 10 molarer wäßriger Natronlauge wird pH
13 eingestellt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollzogener
Verseifung der Estergruppen wird mit konzentrierter Salzsäure pH 3 eingestellt.
Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an RP 18
chromatographiert (Eluens: H2O/Tetrahydrofuran/Gradient).
Ausbeute: 1,22 g (92% d. Th.) rotbraunes Pulver
Wassergehalt: 5,3%
1.39 g (0.851 mmol) of the ligand prepared in Example 4b are dissolved in 400 ml of water. The pH is adjusted to 13 by adding 10 molar aqueous sodium hydroxide solution and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. After the ester groups have been saponified, the pH is adjusted to 3 using concentrated hydrochloric acid. It is evaporated to the dry state in a vacuum. The residue is chromatographed on RP 18 (eluent: H 2 O / tetrahydrofuran / gradient).
Yield: 1.22 g (92% of theory) of red-brown powder
Water content: 5.3%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 47,93%; H 5,32%; N 12,62%; Cl 2,28%; Lu 11,26%;
gef.: C 47,81%; H 5,47%; N 12,48%; Cl 2,14%; Lu 11,14%.
Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 47.93%; H 5.32%; N 12.62%; Cl 2.28%; Lu 11.26%;
Found: C 47.81%; H 5.47%; N 12.48%; Cl 2.14%; Lu 11.14%.
1,19 g (0,766 mmol) des unter Beispiel 4c hergestellten Liganden werden in 400
ml Wasser gelöst und abwechselnd portionsweise 403,8 mg (1,532 mmol)
Gadoliniumchlorid und 2n wäßrige Natronlauge zugesetzt, so daß der pH-Wert
des Reaktionsgemisches stets zwischen 6,8 und 7,2 pendelt. Ist alles
Gadoliniumchlorid zugesetzt, wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der
Rückstand an Kieselgel RP-18 chromatographiert
(Eluens: H2,O/Tetrahydrofuran: 0-30%).
Ausbeute: 1,44 g (99% d. Th.) rotbraunes Pulver
Wassergehalt: 6,5%
1.19 g (0.766 mmol) of the ligand prepared in Example 4c are dissolved in 400 ml of water and 403.8 mg (1.532 mmol) of gadolinium chloride and 2N aqueous sodium hydroxide solution are added in portions, so that the pH of the reaction mixture is always between 6. 8 and 7.2 commutes. When all the gadolinium chloride has been added, the mixture is stirred overnight at room temperature. For working up, the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: H 2 , O / tetrahydrofuran: 0-30%).
Yield: 1.44 g (99% of theory) of red-brown powder
Water content: 6.5%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 39,07%; H 3,91%; N 10,29%; Gd 16,50%; Cl 1,86%; Lu 9,18%; Na 2,41%;
gef.: C 38,98%; H 4,13%; N 10,14%; Gd 16,37%; Cl 1,78%; Lu 9,03%; Na 2,35%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 39.07%; H 3.91%; N 10.29%; Gd 16.50%; Cl 1.86%; Lu 9.18%; Na 2.41%; Found: C 38.98%; H 4.13%; N 10.14%; Gd 16.37%; Cl 1.78%; Lu 9.03%; Na 2.35%.
8,31 g (13,45 mmol) 3, 9-Bis(t.butoxycarbonylmethyl)-6-carboxymethyl-3,6,9-triaza
undecandisäure-di-t.butylester, dargestellt nach DE 195 07 819, Beispiel 1f, und 2,09
g (15 mmol) 4-Nitrophenol werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0°C
5,16 g (25 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Man rührt 3 Stunden
bei 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Zu der so hergestellten Aktivester-
Lösung tropft man 2 g (3,36 mmol) 3,3'-(7, 12-Diethyl-3, 8, 13, 17-
tetramethylporphyrin-2,18-diyl)-di(propanohydrazid), dargestellt nach H. Fischer, E.
Haarer und F. Stadler, Z. Physiol. Chem., 241, 209 (1936), (gelöst in 50 ml Pyridin)
zu und rührt über Nacht. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und
chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/2-Pro
panol = 20 : 1).
Ausbeute: 5,24 g (87% d. Th.) eines dunkelbraunen Feststoffes
8.31 g (13.45 mmol) 3, 9-bis (t.butoxycarbonylmethyl) -6-carboxymethyl-3,6,9-triaza undecanedioic acid di-t.butyl ester, prepared according to DE 195 07 819, Example 1f, and 2.09 g (15 mmol) of 4-nitrophenol are dissolved in 60 ml of dimethylformamide and 5.16 g (25 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added at 0 ° C. The mixture is stirred for 3 hours at 0 ° C., then overnight at room temperature. 2 g (3.36 mmol) of 3,3 '- (7, 12-diethyl-3, 8, 13, 17-tetramethylporphyrin-2,18-diyl) -di (propanohydrazide) are added dropwise to the active ester solution thus prepared. , presented after H. Fischer, E. Haarer and F. Stadler, Z. Physiol. Chem., 241, 209 (1936), (dissolved in 50 ml of pyridine) and stirred overnight. It is evaporated to the dry state in a vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
Yield: 5.24 g (87% of theory) of a dark brown solid
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 62,92%; H 8,31%; N 10,93%;
gef.: C 62,81%; H 8,45%; N 10,80%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 62.92%; H 8.31%; N 10.93%;
Found: C 62.81%; H 8.45%; N 10.80%.
5 g (2,79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5a werden in 100 ml Trifluor
essigsäure gelöst und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im
Vakuum zur Trockne ein. Der so erhaltene Ligand wird in 100 ml Wasser gelöst
und 1,01 g (2,79 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben. Man rührt bei 60°C und
hält durch Zugabe von 1 N aqu. Natronlauge den pH-Wert bei 5. Die Lösung
wird filtriert und das Filtrat mit 1 N aqu. Natronlauge auf pH 7,2 gestellt.
Anschließend wird an RP 18 chromatographiert (Laufmittel: Gradient aus
Wasser/Acetonitril).
Ausbeute: 4,49 g (95% d. Th.) eines amorphen Feststoffes
Wassergehalt: 10,3 %
5 g (2.79 mmol) of the title compound from Example 5a are dissolved in 100 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 8 hours at room temperature. It is evaporated to the dry state in a vacuum. The ligand thus obtained is dissolved in 100 ml of water and 1.01 g (2.79 mmol) of gadolinium oxide is added. The mixture is stirred at 60.degree. C. and held by adding 1N aqu. Sodium hydroxide solution the pH at 5. The solution is filtered and the filtrate with 1 N aqu. Sodium hydroxide solution adjusted to pH 7.2. Then it is chromatographed on RP 18 (mobile phase: gradient from water / acetonitrile).
Yield: 4.49 g (95% of theory) of an amorphous solid
Water content: 10.3%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 43,86%; H 4,51%; N 11,55%; Gd 18,52%; Na 2,71%;
gef.: C 43,61%; H 4,70%; N 11,38%; Gd 18,37%; Na 2,50%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 43.86%; H 4.51%; N 11.55%; Gd 18.52%; Na 2.71%;
Found: C 43.61%; H 4.70%; N 11.38%; Gd 18.37%; Na 2.50%.
8,47 g (13,45 mmol) des Gd-Komplexes der 10-(4-Carboxy-2-oxo-3-aza-1-methyl
butyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 0,64 g Lithiumchlorid
(15 mmol) und 2,09 g (15 mmol) 4-Nitrophenol werden in 100 ml Dimethylsulfoxid
bei 50°C gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 5,16 g (25 mmol)
N,N'Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und 12 Stunden voraktiviert. Zu der so
hergestellten Lösung gibt man 2 g (3,36 mmol) 3,3'-(7, 12-Diethyl-3,8,13,17-
tetramethylporphyrin-2,18-diyl)di(propanohydrazid) und 0,71 g (7 mmol)
Triethylamin und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die erhaltene Suspension
wird anschließend mit ausreichend Aceton bis zur vollständigen Fällung versetzt, der
Niederschlag abgesaugt, getrocknet, in Wasser aufgenommen, von unlöslichem
Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat an RP 18 chromatographiert
(Laufmittel: Gradient aus Tetrahydrofuran/Wasser).
Ausbeute: 5,07 g (83% d. Th.) eines dunkelbraunen amorphen Pulvers
Wassergehalt: 7,9%
8.47 g (13.45 mmol) of the Gd complex of 10- (4-carboxy-2-oxo-3-aza-1-methylbutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4, 7-Triacetic acid, 0.64 g lithium chloride (15 mmol) and 2.09 g (15 mmol) 4-nitrophenol are dissolved in 100 ml dimethyl sulfoxide at 50 ° C. After cooling to room temperature, 5.16 g (25 mmol) of N, N'Dicyclohexylcarbodiimide are added and preactivated for 12 hours. 2 g (3.36 mmol) of 3,3 '- (7, 12-diethyl-3,8,13,17-tetramethylporphyrin-2,18-diyl) di (propanohydrazide) and 0, 71 g (7 mmol) of triethylamine and stirred overnight at room temperature. The resulting suspension is then mixed with sufficient acetone until precipitation is complete, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is chromatographed on RP 18 (mobile phase: gradient from tetrahydrofuran / water).
Yield: 5.07 g (83% of theory) of a dark brown amorphous powder
Water content: 7.9%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 47,56%; H 5,43%; N 13,87%; Gd 17,30%;
gef.: C 47,42%; H 5,53%; N 13,68%; Gd 17,15%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 47.56%; H 5.43%; N 13.87%; Gd 17.30%;
Found: C 47.42%; H 5.53%; N 13.68%; Gd 17.15%.
Zu 594,8 mg (1 mmol) 3,3'-(7,12-Diethyl-3,8,13,17-tetramethylporphyrin-2,
18-diyl)di(propanohydrazid) und 1806 mg (2,2 mmol) 10-[7-(4-
Isothiocyanatophenyl)-2-hydroxy-5-oxo-7-(carboxymethyl)-4-aza-heptyl)-1,4,7-
tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex,
Natriumsalz, hergestellt nach WO 94/07894, Beispiel 1, in 50 ml Wasser gibt man
1,01 g (10 mmol) Triethylamin und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man
dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert an Kieselgel
(Laufmittel: Methanol/Wasser/Eisessig = 10/5/l). Die produkthaltigen Fraktionen
werden zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und mit
2 N Natronlauge auf pH 7,2 gestellt. Anschließend wird gefriergetrocknet.
Ausbeute: 2,03 g (89% d. Th.) eines dunkelbraunen amorphen Pulvers
Wassergehalt: 7,9%
To 594.8 mg (1 mmol) 3,3 '- (7,12-diethyl-3,8,13,17-tetramethylporphyrin-2, 18-diyl) di (propanohydrazide) and 1806 mg (2.2 mmol) 10- [7- (4-isothiocyanatophenyl) -2-hydroxy-5-oxo-7- (carboxymethyl) -4-aza-heptyl) -1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10 -tetraazacyclododecane, Gd complex, sodium salt, prepared according to WO 94/07894, Example 1, in 50 ml of water, 1.01 g (10 mmol) of triethylamine are added and the mixture is stirred for 12 hours at room temperature. It is evaporated to the dry state in a vacuum and chromatographed on silica gel (mobile solvent: methanol / water / glacial acetic acid = 10/5 / l). The product-containing fractions are evaporated to dryness, the residue is dissolved in 100 ml of water and adjusted to pH 7.2 with 2 N sodium hydroxide solution. It is then freeze-dried.
Yield: 2.03 g (89% of theory) of a dark brown amorphous powder. Water content: 7.9%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 48,45%; H 5,22%; N 12,28%; S 2,81%; Gd 13,79%; Na 2,02%;
gef.: C 48,37%; H 5,37%; N 12,15%; S 2,72%; Gd 13,58%; Na 1,75%.Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
calc .: C 48.45%; H 5.22%; N 12.28%; S 2.81%; Gd 13.79%; Na 2.02%;
Found: C 48.37%; H 5.37%; N 12.15%; S 2.72%; Gd 13.58%; Na 1.75%.
50 mmol der Titelverbindung aus Beispiel 1c, WO 94/07894, 10 mmol TRIS-Puffer (Trishydroxymethyl-methylamin-Salzsäure, pH 7,4) und 120 mmol Mannitol werden in 500 ml bidestilliertem Wasser gelöst und im Meßkolben mit Wasser auf 1 l Volumen aufgefüllt. Die so erhaltene Lösung wird über eine 0,2 µm Membran filtriert und in Vials abgefüllt. Eine so hergestellte Lösung kann direkt für die photodynamische Therapie verwendet werden.50 mmol of the title compound from Example 1c, WO 94/07894, 10 mmol of TRIS buffer (Trishydroxymethyl-methylamine hydrochloric acid, pH 7.4) and 120 mmol mannitol dissolved in 500 ml bidistilled water and in a volumetric flask with water to 1 l Volume replenished. The solution thus obtained is filtered through a 0.2 μm membrane and filled into vials. A solution prepared in this way can be used directly for the photodynamic therapy can be used.
50 mmol der Titelverbindung aus Beispiel 1c, 10 mmol TRIS-Puffer (Trishydroxymethyl-methylamin-Salzsäure, pH 7,4) und 60 mmol Natriumchlorid werden in 500 ml bidestilliertem Wasser gelöst und im Meßkolben mit Wasser auf 1 l Volumen aufgefüllt. Die so erhaltene Lösuflg wird über eine 0,2 µm Membran filtriert und in Vials abgefüllt. Eine so hergestellte Lösung kann direkt für photodynamische Therapie verwendet werden.50 mmol of the title compound from Example 1c, 10 mmol of TRIS buffer (Trishydroxymethyl-methylamine hydrochloric acid, pH 7.4) and 60 mmol sodium chloride are dissolved in 500 ml bidistilled water and in the volumetric flask with water to 1 l Volume replenished. The solution thus obtained is filtered through a 0.2 μm membrane and filled into vials. Such a solution can be used directly for photodynamic Therapy can be used.
15 Nacktmäusen vom Gewicht 24-30 g wird intracutan humanes Coloncarcinom (HT- 29 P9) in die Flanke implantiert. Die Tumore werden bis zu einer Größe von 5-10 mm wachsen gelassen. Die Mäuse werden in 3 Gruppen zu jeweils 5 Tieren aufgeteilt, innerhalb derer die Tumorgröße eine vergleichbare Verteilung - 4,6 × 5,2 mm2 bis 7,1 x 10,8 mm2 - aufweist. Am Tag 1 und 3 wird den Tieren unter Narkose i.v. Substanz appliziert. Dabei erhalten die Tiere der Gruppe 1 2 × 130 µl 0,9% NaCl-Lösung und sie bleiben die ganze Zeit im Dunkeln. Die Tiere der zweiten Gruppe erhalten 2 × 130 µl einer 100 mmolaren Lösung der Titelverbindung, was einer Dosis von 2 × 0,5 mmol/kg Körpergewicht entspricht. Die Tiere werden jeweils 30 Minuten nach Applikation für 45 Minuten mit einer Xenon-Lampe (8,5 k Lux, 1 cm Glas als UV- Filter) belichtet. Die restliche Versuchszeit verbringen sie im Dunkeln. Den Tieren der dritten Gruppe werden ebenfalls 2 × 130 µl einer 100 mmolaren Lösung Prüfsubstanz injiziert. Die Tiere verbleiben jedoch für die Versuchsdauer im Dunkeln. Am 6. Tag nach der Substanzapplikation werden die Tiere in Ether getötet. Der Tumor wird vermessen, makroskopisch begutachtet, entnommen und histologisch untersucht. Die Befunde für die Gruppen 1 und 3 sind vergleichbar. Die Tumore sind ungehindert weiter gewachsen. In Gruppe 1 ist der Bereich 6,5 × 7,7 mm2 bis bis 8,6 × 12,0 mm2. Bei den sehr großen Tumoren, versorgt durch zahlreiche Blutgefäße, zeigen sich in der Mitte kleine Läsionen der Haut (möglicherweise Bißspuren) und teilweise tiefere Einblutungen. Die Tiere scheinen durch Tumor oder Behandlung nicht beeinträchtigt zu sein und befinden sich in guter Kondition. Die Tiere der Gruppe 3 zeigen zum Zeitpunkt der Tötung keine Verfärbung der Haut. Die Tumore bewegten sich in einem Bereich von 5,8 × 7,0 mm2 bis 9,4 × 12,0 mm2. Die Histologie zeigte multifokale zentrale Nekrose (Durchmesser: 0,1-0,8 mm).15 nude mice weighing 24-30 g are implanted intracutaneously with human colon carcinoma (HT-29 P9) in the flank. The tumors are grown to a size of 5-10 mm. The mice are divided into 3 groups of 5 animals each, within which the tumor size has a comparable distribution - 4.6 × 5.2 mm 2 to 7.1 × 10.8 mm 2 . On day 1 and 3, the animals are administered iv substance under anesthesia. The animals in group 1 receive 2 × 130 µl 0.9% NaCl solution and they remain in the dark all the time. The animals in the second group received 2 × 130 μl of a 100 mmol solution of the title compound, which corresponds to a dose of 2 × 0.5 mmol / kg body weight. The animals are exposed 30 minutes after application for 45 minutes with a xenon lamp (8.5 k lux, 1 cm glass as UV filter). The rest of the trial period is spent in the dark. The animals of the third group are also injected with 2 × 130 μl of a 100 mmolar solution of test substance. However, the animals remain in the dark for the duration of the experiment. On the 6th day after the substance application, the animals are killed in ether. The tumor is measured, examined macroscopically, removed and examined histologically. The findings for groups 1 and 3 are comparable. The tumors continued to grow unhindered. In group 1, the area is 6.5 × 7.7 mm 2 to 8.6 × 12.0 mm 2 . In the very large tumors, supplied by numerous blood vessels, small lesions of the skin (possibly bite marks) and sometimes deeper bleeding appear in the middle. The animals do not appear to be affected by the tumor or treatment and are in good condition. Group 3 animals showed no discoloration of the skin at the time of sacrifice. The tumors ranged from 5.8 × 7.0 mm 2 to 9.4 × 12.0 mm 2 . The histology showed multifocal central necrosis (diameter: 0.1-0.8 mm).
Beiden Tieren der Gruppe 2 werden folgende Beobachtungen gemacht:
The following observations are made for group 2 animals:
Eine vergleichende Messung der Tumorgröße war bei dem Ausmaß der Zerstörung der Tumore nicht mehr möglich. Tumorwachstum fand, wenn überhaupt, nur in der Peripherie und in tieferen Tumorschichten statt. Die drei überlebenden Tiere erschienen trotz der Tumorwunde am Ende der Untersuchung durch den Tumor oder die Behandlung nicht beeinträchtigt zu sein. Das Muskelgewebe unter dem Tumor erschien, trotz radialer Bestrahlung, unbeschädigt. Der Tumor war nicht in die Muskelschicht eingewachsen. Histologie der drei nicht erodierten Tumore zeigte multifokale zentrale Nekrose. Der Durchmesser ist mit 1,5-2,1 mm deutlich größer als er es bei den unbestrahlten Tieren ist. Die Prüfsubstanz zeigt starke phototoxische Wirkung.A comparative measurement of tumor size was based on the extent of destruction Tumors no longer possible. If at all, tumor growth only occurred in the Periphery and in deeper tumor layers. The three surviving animals appeared despite the tumor wound at the end of the investigation by the tumor or the Treatment to be unaffected. The muscle tissue under the tumor appeared despite radial radiation, undamaged. The tumor was not in the muscle layer ingrown. Histology of the three non-eroded tumors showed multifocal central Necrosis. The diameter of 1.5-2.1 mm is significantly larger than that of the unirradiated animals. The test substance shows strong phototoxic effects.
In Kulturflaschen von 25 ml Inhalt wird eine Zellkultur von humanen Coloncarcinom (HT-29 P9) 3 Tage bei 37°C vermehrt. Die Kulturen werden in zwei Grupen aufgeteilt und mit Lösungen der Prüfsubstanzen (50 mmol Porphyrineinheit (PE) /l, verdünnt mit fötalem Kälberserum) in zunehmender Menge (0; 1,5; 5; 8,5; 12; 15,5; 19 µmol PER) versetzt. Die Proben werden drei Tage lang mit einer Xenon-Lampe (8,5 k Lux, UV- Filter) bestrahlt. Die erste Gruppe erhält täglich 2 Bestrahlungen von je 30 Minuten Dauer im Abstand von 4 Stunden. Die restliche Zeit bleibt sie im Dunkeln im Brutschrank. Die zweite Gruppe wird nicht belichtet und bleibt die gesamte Zeit im Dunkeln im Brutschrank. Am vierten Tag wird das Zellwachstum durch Lebend-Tot- Färbung und Zählung mit der Zählkammer bestimmt.In culture bottles of 25 ml, a cell culture of human colon carcinoma (HT-29 P9) propagated at 37 ° C for 3 days. The cultures are divided into two groups and with solutions of the test substances (50 mmol porphyrin unit (PE) / l, diluted with fetal calf serum) in increasing amounts (0; 1.5; 5; 8.5; 12; 15.5; 19 µmol PER) transferred. The samples are exposed for three days using a xenon lamp (8.5 k lux, UV Filter) irradiated. The first group receives 2 treatments of 30 minutes each day Duration every 4 hours. The rest of the time she stays in the dark Incubator. The second group is not exposed and remains in the entire time Dark in the incubator. On the fourth day, cell growth is Coloring and counting determined with the counting chamber.
In der Tabelle ist die Konzentration angegeben, bei der etwa die Hälfte der Zellen nicht
mehr vital ist. (I: Beispiel 1c aus DE 42 32 925; II: Titelverbindung aus Beispiel 1d)
The table shows the concentration at which about half of the cells are no longer vital. (I: Example 1c from DE 42 32 925; II: title compound from Example 1d)
Claims (12)
sowie mindestens einem Ion eines Elementes der Ordnungszahl 20-32, 37-39, 42-51 oder 57-83, worin
M für zwei Wasserstoffatome oder ein diamagnetisches Metall,
R1 für ein Wasserstoffatom, für einen geradkettigen C1-C6-Alkylrest, einen C7-C12- Aralkylrest oder für eine Gruppe OR' worin
R' ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, steht,
R2 für R3, eine Gruppe -CO-Z oder eine Gruppe -(NH)o-(A)q-NH-D steht, worin
Z eine Gruppe -OL ist, mit L in der Bedeutung eines anorganischen oder organischen Kations oder eines C1-C4-Alkylrestes ist,
A eine Phenylenoxy- oder eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene C1-C12-Alkylen- oder C7-C12 Aralkylengruppe bedeutet,
o und q unabhängig voneinander die Ziffern 0 oder 1 bedeuten und
D ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CO-A-(COOL)o-(H)m bedeutet, mit m gleich 0 oder 1 und unter der Maßgabe, daß die Summe aus m und o gleich 1 ist,
R3 für eine Gruppe -(C = Q)(NR4)o-(A)q-(NR5)-K steht,
worin Q für ein Sauerstoffatom oder für zwei Wasserstoffatome steht,
R4 eine Gruppe -(A)q-H bedeutet und
K einen Komplexbildner der allgemeinen Furmel (IIa), (IIb), (IIc), (lId) oder (IIe) bedeutet, wobei R5 für den Fall, daß K ein Komplexbildner der Formel (IIa) ist die gleiche Bedeutung wie R4 hat und R5 für den Fall, daß K ein Komplexbildner der Formel (IIb), (IIc), (IId) oder (IIe) ist, die gleiche Bedeutung wie D hat,
mit der Maßgabe, daß eine direkte Sauerstoff-Stickstoff Bindung nicht zugelassen ist, und K für einen Komplexbildner der allgemeinen Formel (IIa), (IIb), (IIc), (IId) oder (IIe)
steht,
worin
q die oben angegebene Bedeutung hat,
A' die für A angegebene Bedeutung hat,
R6 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1- C7- Alkylgruppe,
eine Phenyl- oder Benzylgruppe,
A2 für eine Phenylen-, -CH2-NHCO-CH2-CH (CH2COOH) -C6H4-, Phenylenoxy oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3-NHCO-, 1 bis 3 -CONH-gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3-(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte C1-C12-Alkylen- oder C7-C12- Alkylengruppe,
X für eine -CO- oder NHCS-gruppe und
L1, L2, L3 und L4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der oben genannten Ordnungszahl steht, unter den Maßgaben, daß mindestens zwei dieser Substituenten für Metallionenäquivalente stehen, und daß zum Ausgleich gegebenenfalls vorhandener Ladungen im Metalloporphyrin weitere Anionen vorhanden sind und worin freie, nicht zur Komplexierung benötigte Carbonsäuregruppen auch als Salze mit physiologisch verträglich anorganischen und/oder organischen Kationen oder als Ester oder als Amide vorliegen können, für die Herstellung von Mitteln für die photodynamische Therapie (PDT).1. Use of at least one porphyrin complex consisting of a ligand of the general formula I.
and at least one ion of an element of atomic number 20-32, 37-39, 42-51 or 57-83, wherein
M for two hydrogen atoms or a diamagnetic metal,
R 1 represents a hydrogen atom, a straight-chain C 1 -C 6 alkyl radical, a C 7 -C 12 aralkyl radical or a group OR 'in which
R 'is a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl radical,
R 2 represents R 3 , a group -CO-Z or a group - (NH) o - (A) q -NH-D, wherein
Z is a group -OL, with L being an inorganic or organic cation or a C 1 -C 4 -alkyl radical,
A represents a phenyleneoxy or a C 1 -C 12 alkylene or C 7 -C 12 aralkylene group interrupted by one or more oxygen atoms,
o and q independently of one another represent the digits 0 or 1 and
D represents a hydrogen atom or a group -CO-A- (COOL) o - (H) m , where m is 0 or 1 and provided that the sum of m and o is 1,
R 3 stands for a group - (C = Q) (NR 4 ) o - (A) q - (NR 5 ) -K,
where Q represents one oxygen atom or two hydrogen atoms,
R 4 represents a group - (A) q -H and
K is a complexing agent of the general Furmel (IIa), (IIb), (IIc), (lId) or (IIe), where R 5 in the event that K is a complexing agent of the formula (IIa) has the same meaning as R 4 and R 5 has the same meaning as D if K is a complexing agent of the formula (IIb), (IIc), (IId) or (IIe),
with the proviso that a direct oxygen-nitrogen bond is not permitted, and K for a complexing agent of the general formula (IIa), (IIb), (IIc), (IId) or (IIe)
stands,
wherein
q has the meaning given above,
A 'has the meaning given for A,
R 6 represents a hydrogen atom, a straight-chain or branched C 1 -C 7 alkyl group,
a phenyl or benzyl group,
A 2 for a phenylene, -CH 2 -NHCO-CH 2 -CH (CH 2 COOH) -C 6 H 4 -, phenyleneoxy or one optionally by one or more oxygen atoms, 1 to 3-NHCO-, 1 to 3 - CONH groups interrupted and / or substituted by 1 to 3- (CH 2 ) 0-5 COOH groups, C 1 -C 12 alkylene or C 7 -C 12 alkylene group,
X for a -CO or NHCS group and
L 1 , L 2 , L 3 and L 4 independently of one another represent a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an element of the above-mentioned atomic number, provided that at least two of these substituents stand for metal ion equivalents and that further to balance any charges present in the metalloporphyrin Anions are present and in which free carboxylic acid groups not required for complexation can also be present as salts with physiologically compatible inorganic and / or organic cations or as esters or as amides, for the preparation of agents for photodynamic therapy (PDT).
sowie mindestens einem Ion eines Elementes der Ordnungszahl 20-32, 37-39, 42-51 oder 57-83, worin
M für zwei Wasserstoffatome oder ein diamagnetisches Metall,
R1 für ein Wasserstoffatom, für einen geradkettigen C1-C6-Alkylrest, einen C7-C12-Aralkylrest oder für eine Gruppe OR' worin
R' ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3-Alkylrest ist, steht,
R2 für R3, eine Gruppe -CO-Z oder eine Gruppe -(NH)o-(A)q-NH-D steht, worin
Z eine Gruppe -OL ist, mit L in der Bedeutung eines anorganischen oder organischen Kations oder eines C1-C4-Alkylrestes ist,
A eine Phenylenoxy- oder eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene C1-C12-Alkylen- oder C7-C12 Aralkylengruppe bedeutet,
o und q unabhängig voneinander die Ziffern 0 oder 1 bedeuten und
D ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CO-A-(COOL)o-(H)m bedeutet, mit m gleich 0 oder 1 und unter der Maßgabe, daß die Summe aus m und o gleich 1 ist,
R3 für eine Gruppe -(C=Q)(NR4)o-(A)q-(NR5)-K steht,
worin Q für ein Sauerstoffatom oder für zwei Wasserstoffatome steht, R4 eine Gruppe -(A)q-H bedeutet und
K einen Komplexbildner der allgemeinen Formel (IIc), (IId) oder (IIe) bedeutet, wobei R5 die gleiche Bedeutung wie D hat, mit der Maßgabe, daß
eine direkte Sauerstoff-Stickstoff Bindung nicht zugelassen ist, und K für einen Komplexbildner der allgemeinen Formel (IIc), (IId) oder (IIe)
worin q die oben angegebene Bedeutung hat,
A1 die für A angegebene Bedeutung hat,
R6 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1- C7- Alkylgruppe,
eine Phenyl- oder Benzylgruppe,
A2 für eine Phenylen-, -CH2-NHCO-CH2-CH (CH2COOH)-C6H4-, Phenylenoxy oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3-NHCO-, 1 bis 3-CONH-gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3-(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte C1-C12-Alkylen- oder C7-C12-Alkylengruppe,
X für eine -CO- oder NHCS-gruppe und
L1, L2, L3 und L4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der oben genannten Ordnungszahl steht, unter den Maßgaben, daß mindestens zwei dieser Substituenten für Metallionenäquivalente stehen, und daß zum Ausgleich gegebenenfalls vorhandener Ladungen im Metalloporphyrin weitere Anionen vorhanden sind und worin freie, nicht zur Komplexierung benötigte Carbonsäuregruppen auch als Salze mit physiologisch verträglich anorganischen und/oder organischen Kationen oder als Ester oder als Amide vorliegen können.5. Porphyrin complex compounds consisting of a ligand of the general formula I.
and at least one ion of an element of atomic number 20-32, 37-39, 42-51 or 57-83, wherein
M for two hydrogen atoms or a diamagnetic metal,
R 1 represents a hydrogen atom, a straight-chain C 1 -C 6 alkyl radical, a C 7 -C 12 aralkyl radical or a group OR 'in which
R 'is a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl radical,
R 2 represents R 3 , a group -CO-Z or a group - (NH) o - (A) q -NH-D, wherein
Z is a group -OL, with L being an inorganic or organic cation or a C 1 -C 4 -alkyl radical,
A represents a phenyleneoxy or a C 1 -C 12 alkylene or C 7 -C 12 aralkylene group interrupted by one or more oxygen atoms,
o and q independently of one another represent the digits 0 or 1 and
D represents a hydrogen atom or a group -CO-A- (COOL) o - (H) m , where m is 0 or 1 and provided that the sum of m and o is 1,
R 3 stands for a group - (C = Q) (NR 4 ) o - (A) q - (NR 5 ) -K,
wherein Q represents one oxygen atom or two hydrogen atoms, R 4 represents a group - (A) q -H and
K is a complexing agent of the general formula (IIc), (IId) or (IIe), where R 5 has the same meaning as D, with the proviso that
a direct oxygen-nitrogen bond is not permitted, and K for a complexing agent of the general formula (IIc), (IId) or (IIe)
where q has the meaning given above,
A 1 has the meaning given for A,
R 6 represents a hydrogen atom, a straight-chain or branched C 1 -C 7 alkyl group,
a phenyl or benzyl group,
A 2 for a phenylene, -CH 2 -NHCO-CH 2 -CH (CH 2 COOH) -C 6 H 4 -, phenyleneoxy or one optionally by one or more oxygen atoms, 1 to 3-NHCO-, 1 to 3- CONH groups interrupted and / or substituted by 1 to 3- (CH 2 ) 0-5 COOH groups, C 1 -C 12 alkylene or C 7 -C 12 alkylene group,
X for a -CO or NHCS group and
L 1 , L 2 , L 3 and L 4 independently of one another represent a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an element of the above-mentioned atomic number, provided that at least two of these substituents stand for metal ion equivalents and that further to balance any charges present in the metalloporphyrin Anions are present and in which free carboxylic acid groups not required for complexation can also be present as salts with physiologically compatible inorganic and / or organic cations or as esters or as amides.
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| DE1998125512 DE19825512A1 (en) | 1998-06-02 | 1998-06-02 | 3-, 8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and their use in photodynamic therapy and MRI diagnostics |
| AU43653/99A AU4365399A (en) | 1998-06-02 | 1999-05-25 | 3-, 8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical substances containing the same, method for the production and use thereof in photodynamic therapyand mri diagnosis |
| PCT/EP1999/003514 WO1999062512A1 (en) | 1998-06-02 | 1999-05-25 | 3-, 8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical substances containing the same, method for the production and use thereof in photodynamic therapy and mri diagnosis |
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