WO2001051095A2 - Paramagnetic dota derivatives, pharmaceutical agents containing the same, methods for the production thereof and their use for the mr imaging of necrosis and infarction - Google Patents

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WO2001051095A2
WO2001051095A2 PCT/EP2001/000285 EP0100285W WO0151095A2 WO 2001051095 A2 WO2001051095 A2 WO 2001051095A2 EP 0100285 W EP0100285 W EP 0100285W WO 0151095 A2 WO0151095 A2 WO 0151095A2
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Wolfgang Ebert
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
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    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
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    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA

Definitions

  • Paramagnetic DOTA derivatives pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and their use for necrosis and infarct MR imaging
  • the invention relates to the subject characterized in the claims, that is paramagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and their use for necrosis and infarct MR imaging.
  • myocardial infarction is not a stationary process, but a dynamic process that extends over a longer period - weeks to months.
  • the infarction runs in phases that are not sharply separated, but overlapping.
  • the first phase the development of myocardial infarction, comprises the 24 hours after the infarction, in which the destruction spreads like a wave from the subendocard to the myocardium.
  • the second phase the already existing infarction, involves the stabilization of the area in which fiber formation (fibrosis) takes place as a healing process.
  • the third phase, the healed infarction begins after all destroyed tissue has been replaced by fibrous scar tissue. Extensive restructuring takes place in this period.
  • necrosis While the infarction is curable to a certain extent, necrosis, the locally limited tissue death, can only have the harmful consequences for the Residual organism can be prevented or at least mitigated. Necrosis can arise in many ways: from injuries, chemicals, oxygen deficiency or radiation.
  • Mn-TPP Mn-tetraphenyl-porphyrin
  • Gd-MP Gd-Mesoporphyrin
  • LD50 low acute tolerances
  • porphyrins - like e.g. Gd-mesoporphyrin - tend to deposit in the skin, which leads to photosensitization and discoloration. These effects can last for days, even weeks. In scintigraphic processes, this effect would be of no consequence due to the low dose. However, a broad application of scintigraphic methods is argued that the resolution of a gamma camera is much lower than that which can be achieved with MR imaging.
  • the object of the invention is surprisingly achieved by the compounds of the general formula I.
  • Ar is an aromatic radical which contains at least one polycondensed aromatic and n: the numbers 1 or 2.
  • polycondensed aromatics include compounds such as naphthalene, fluorene, anthracene and phenanthrene understand.
  • the compounds of the general formula preferably contain one to two polycondensed aromatics. They can also contain other phenyl groups.
  • Ar preferably represents a radical
  • A a direct bond, a methylene group -CH 2 -, a dimethylene ether group - CH 2 -0-CH 2 -,
  • B a hydrogen atom, a carbonyl group -CO -, C: a hydroxyl group -OH, an oxygen function -O -, an ether group -OR 1 , wherein R 1 is an alkyl radical with 1-3
  • E 1 , E 2 independently of one another in the meaning of E, F 1 , F 2 : independently of one another for a hydrogen atom H or the radicals
  • K preferably stands for a metal complex
  • R a hydrogen atom, a methyl group
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 a metal ion equivalent of atomic numbers 25, 26 and 58 - 70,
  • Ci - C 10 carbon chain linear or branched, saturated or unsaturated, optionally interrupted by 1-2 oxygen atoms.
  • a phenylene group by a cyclohexylidene group, by one or two groups -NH-CO- or -CONH - if necessary substituted with one to two -C0 2 H groups, with one to three hydroxyl groups, one to three methoxy or alkoxy groups,
  • Binding point in the direction of the metal complex indicates a Ci - C 2 o carbon chain, linear or branched, saturated or unsaturated, optionally interrupted by one or two oxygen atoms, by a phenylene group, by a
  • Cyclohexylidene group by one or two groups -NH-CO - or CONH -, optionally substituted with one to two - C0 2 H groups with one to three hydroxyl groups, one to three methoxy or alkoxy groups.
  • L preferably represents a linker in the meaning of a hydrazine group - NHNH-, a C 2 -C 20 carbon chain with terminal -NH-, which can be linear or branched, saturated or unsaturated and optionally by 1-6 oxygen atoms, 1-2 Phenylene groups, by 1-2 cyclohexylidene groups, by 1-2 groups -NH-CO- or -CONH-, by 1-2 groups - CH 2 CONHNH- or - NHNHCOCH 2 - interrupted and optionally substituted with 1-2 hydroxyl groups, with 1-2 methoxy groups, with 1-2 carboxy groups.
  • Acid groups present in the molecule are optionally present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides.
  • Preferred residues for L are:
  • U preferably represents the group: ⁇ CH 2 ⁇
  • the ⁇ CH 2 ⁇ group is particularly preferred.
  • V preferably represents a group:
  • the compounds according to the invention meet the requirements (see above) which are to be made of diagnostics for necrosis and infarct imaging.
  • Suitable inorganic cations are, for example, the lithium and the potassium ion and in particular the sodium ion.
  • Suitable cations of organic bases are those of primary, secondary or tertiary amines, such as ethanolamine or diethanolamine. Morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine, especially meglumine.
  • X * for a hydroxyl group or a group activating the carboxylic acid such as, for example
  • a mixture of metal complex carboxylic acid and at least one solubilizing substance in dimethyl sulfoxide is pretreated with a water-releasing reagent, optionally with the addition of a coupling aid, and then reacted with an amine.
  • the conversion of IV and V to I can also take place in such a way that the complexing agent is present in protected form, the coupling to I is carried out and then the metal is introduced after the protective groups have been split off.
  • the introduction of the desired metal ions takes place in the manner, for example, as disclosed in the patents EP 71564, EP 130934 and DE-3401052, by the metal oxide or a metal salt (for example the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulfate) of the Elements of the desired Ordinal numbers in water and / or a lower alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) dissolves or suspended and with a solution or suspension of the equivalent amount of the complexing agent of the general formulas II or III (with Z 1 - Z 3 in the meaning of hydrogen atoms) implements.
  • a metal salt for example the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulfate
  • a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol
  • the protective groups are cleaved off according to the processes known to the person skilled in the art, for example by hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline saponification of the esters with alkali in aqueous / alcoholic solution at temperatures from 0 ° to 50 ° C, acid saponification with mineral acids or in the case of e.g. tert-Butyl esters with the help of trifluoroacetic acid.
  • hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline saponification of the esters with alkali in aqueous / alcoholic solution at temperatures from 0 ° to 50 ° C acid saponification with mineral acids or in the case of e.g. tert-Butyl esters with the help of trifluoroacetic acid.
  • aromatic amines of the general formula IV are prepared from carboxylic acids or hydroxy compounds containing aromatics, such as, for example, the commercially available:
  • R x -OCH 3 , -N (CH 3 ) 2
  • aromatic carboxylic acids are not commercially available, they are prepared by methods known to those skilled in the art, e.g. B. by acylation of naphthalenes by appropriate acyl chlorides in the presence of Lewis acids (eg Pivsa-Art et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1703-1707 (1994), or by Grignard reactions of the corresponding commercially available Bromo-naphthalenes (e.g. Kharasch, MS and Reinmuth, O. Grignard Reactions of Nonmetallic Substances Constable and Company, Ltd.Prentice-Hall Inc., 1954).
  • Lewis acids eg Pivsa-Art et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1703-1707 (1994
  • Grignard reactions of the corresponding commercially available Bromo-naphthalenes e.g. Kharasch, MS and Reinmuth, O. Grignard Reactions of Nonmetallic Substances Cons
  • Examples include diamines H 2 NNH 2 ,
  • compositions according to the invention are likewise prepared in a manner known per se by suspending or dissolving the complex compounds according to the invention - optionally with the addition of the additives customary in galenics - in an aqueous medium and then, if appropriate, sterilizing the suspension or solution.
  • suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine), small additions of complexing agents (such as diethylenetriaminepentaacetic acid) or, if necessary, electrolytes such as e.g. Sodium chloride or, if necessary, antioxidants such as e.g. Ascorbic acid.
  • suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or in physiological saline solution are desired for enteral administration or other purposes, they are combined with one or more adjuvants (e.g. methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or common in galenics
  • adjuvants e.g. methyl cellulose, lactose, mannitol
  • s e.g. lecithins, Tween®, Myrj®
  • flavoring agents for flavor correction e.g. essential oils
  • the invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts.
  • the final security is cleaning the isolated complex salt.
  • compositions according to the invention preferably contain 20 ⁇ mol / L to 200 mmol / L of the complex salt and are generally dosed in amounts of 1 ⁇ mol to 2 mmol / kg body weight, both in their application for necrosis and infarct MR imaging and also for therapy control using MRI diagnostics. They are intended for enteral and parenteral application or are applied using the methods of interventional radiology.
  • the agents according to the invention meet the diverse requirements for suitability as agents for MRI contrast agents. Thus, they are excellently suited to improve the meaningfulness of the image obtained with the aid of the magnetic resonance tomograph after application by increasing the signal intensity. They also show the high effectiveness that is necessary to burden the body with the smallest possible amount of foreign substances and the good tolerance that is necessary to maintain the non-invasive character of the examinations.
  • the compounds of the general formula I are also suitable for representing the intravascular space (blood pool).
  • the good water solubility of the agents according to the invention makes it possible to produce highly concentrated solutions so that the volume load of the Keep the circulation within reasonable limits and balance the dilution with body fluids. Furthermore, the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or an exchange of the ions which are not convexly bound in the complexes - in themselves toxic - within the time in which the Contrast agents are completely excreted, can be neglected.
  • N N - bis [1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-Gd complex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - pentane - 5 - yl) - acid ] - N ' - [(3-methoxy) - 2 - naphthoic acid] - dihydrazide
  • the reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After the fractions have been evaporated, the solution is dissolved in a little water, the pH is adjusted to 7.4 with 2N sodium hydroxide solution and then freeze-dried. 25.0 g (86% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained. Water content: 10.3%
  • reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After evaporating the fractions, 22.35 g (87% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained.
  • the reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After the fractions have been evaporated, the mixture is dissolved in a little water, the pH is adjusted to 7.4 with 2N sodium hydroxide solution and then freeze-dried. 24.93 g (85% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained. Water content: 10.9%
  • the reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After evaporation of the fractions, it is dissolved in a little water, the pH to 7.4 with 2N sodium hydroxide solution provided and then freeze-dried. 26.4 g (87% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained. Water content: 7.9%
  • Methyl esters are dissolved in dioxane and, after addition of 25 mL 2N NaOH, stirred overnight at room temperature. The solution is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate and the combined organic phase is dried over sodium sulfate. Yield: 1.9 g (quantitative)
  • N ⁇ [4- (2-dimethylamino-naphth-6-oyl)] benzoyl) lysine is reacted without further purification (2.2 g, quantitative).
  • 3 ml of triethylamine and then 2.2 g (5 mmol) of the lysine derivative described are added to 5.63 g (7.5 mmol) of the Gd complex active ester described in Example 21d in 75 mL DMF.
  • the suspension is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness.
  • the residue is dissolved in water and stirred with activated carbon for one hour. It is filtered off from the coal and ultrafiltered through an Amicon® ultrafiltration membrane YC 05 (cut off: 500 Da).
  • the manganese and iron complexes are produced from the previously described gadolinium complexes. For this, e.g. 10 mmol of a Gd
  • Oxalic acid added. 1 ml of conc. Hydrochloric acid and stirred at 70 ° C for 3 hours.
  • the solutions are filtered and then freeze-dried.
  • the iron (III) complexes are obtained as dark yellow to brown amorphous solids.
  • the manganese (II) complexes are colorless amorphous solids.
  • the accumulation in the myocardial infarction and the necrosis-selective enhancement was examined after a single intravenous application of the substance from Example 13 to animals with an experimentally generated myocardial infarction.
  • the animals were killed about 24 hours after substance application (in the MR tomograph) by an anesthetic overdose and immediately MR-tomographically (Siemens Allegra, 1.5 Tesla; SE sequence, TR: 400 ms, Tg: 6 ms, NEX: 4 , Ma: 128 * 128, FOV: 7 * 7 cm, SD »2.5 mm, 1 layer each axially) examined.
  • MR-tomographically Siemens Allegra, 1.5 Tesla; SE sequence, TR: 400 ms, Tg: 6 ms, NEX: 4 , Ma: 128 * 128, FOV: 7 * 7 cm, SD »2.5 mm, 1 layer each axially
  • the vital (stained) myocardial areas were separated from the necrotic (unstained) for the quantification of the substance enrichment and processed accordingly for the metal content determination.
  • the metal contents were determined by means of "inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy" (ICP-AES).
  • ICP-AES inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy
  • the infarcted area in the MR tomogram cannot be distinguished from the "normal" myocardium, since both areas are isointense (see FIG. 1; in vivo MRI of an animal without KM application).
  • the infarction could to be distinguished very well from the intact (vital) myocardium.
  • the contrasting of the necrotic area in the MRI experiment correlated very well with the results of the histological NBT ("vital") staining.
  • the enrichment factor infarction / "normal" myocardium was determined to be 3.6 + 0.4.

Abstract

The invention relates to compounds of general formula (I) Ar-(L-K)n, wherein K represents a cyclic non-radioactive metal complex of the DOTA type, L represents a linker, Ar represents an aromatic radical, which contains a polycondensed aromatic compound, and n represents the numbers 1 or 2. The invention also relates to diagnostic agents containing these compounds, to their use for the MR imaging of necrosis and infarction, and to methods for producing these compounds and agents.

Description

Paramagnetische DOTA-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für das Nekrose- und Infarkt-MR-ImagingParamagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and their use for necrosis and infarct MR imaging
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt paramagnetische DOTA-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für das Nekrose- und Infarkt-MR-Imaging.The invention relates to the subject characterized in the claims, that is paramagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and their use for necrosis and infarct MR imaging.
Detektion, Lokalisierung und Überwachung von Nekrosen oder Infarkten ist ein wichtiger Bereich in der Medizin. So ist der Myokardinfarkt nicht ein stationärer Vorgang, sondern ein dynamischer Prozess, der sich über einen längeren Zeitraum - Wochen bis Monate erstreckt. Der Infarkt verläuft in Phasen, die nicht scharf voneinander getrennt, sondern überlappend sind. Die erste Phase, die Entwicklung des Myokardinfarktes, umfaßt die 24 Stunden nach dem Infarkt, in denen die Zerstörung sich wie eine Welle vom Subendocard zum Myocard ausbreitet. Die zweite Phase, der bereits bestehende Infarkt, umfaßt die Stabilisierung des Bereiches, in dem Faserbildung (Fibröse) als Heilprozess erfolgt. Die dritte Phase, der ausgeheilte Infarkt, beginnt, nachdem alles zerstörte Gewebe durch fibröses Narbengewebe ersetzt ist. In dieser Periode findet eine umfangreiche Restrukturierung statt.Detection, localization and monitoring of necrosis or infarcts is an important area in medicine. So myocardial infarction is not a stationary process, but a dynamic process that extends over a longer period - weeks to months. The infarction runs in phases that are not sharply separated, but overlapping. The first phase, the development of myocardial infarction, comprises the 24 hours after the infarction, in which the destruction spreads like a wave from the subendocard to the myocardium. The second phase, the already existing infarction, involves the stabilization of the area in which fiber formation (fibrosis) takes place as a healing process. The third phase, the healed infarction, begins after all destroyed tissue has been replaced by fibrous scar tissue. Extensive restructuring takes place in this period.
Bis heute ist kein präzises und zuverlässiges Verfahren bekannt, das die aktuelle Phase eines Myokardinfarktes am lebenden Patienten bestimmbar macht. Für die Beurteilung eines Myocardinfarktes ist es von entscheidender Bedeutung zu wissen, wie groß der Anteil des bei dem Infarkt untergegangenen (verlorenen) Gewebes ist und an welcher Stelle der Verlust erfolgte, denn von dieser Kenntnis hängt die Art der Therapie ab. Infarkte erfolgen nicht nur im Myokard, sondern auch in anderen Geweben, besonders jedoch im Hirn.To date, no precise and reliable method is known that makes it possible to determine the current phase of a myocardial infarction in living patients. For the assessment of a myocardial infarction, it is of crucial importance to know how large the proportion of the (lost) tissue that has died during the infarction and at what point the loss occurred, because the type of therapy depends on this knowledge. Infarctions occur not only in the myocardium, but also in other tissues, but especially in the brain.
Während der Infarkt in gewissem Umfang heilbar ist, können bei einer Nekrose, dem lokal begrenzten Gewebetod, nur die schädlichen Folgen für den Restorganismus verhindert oder wenigstens gemildert werden. Nekrosen können auf vielfache Weise entstehen: durch Verletzungen, Chemikalien, Sauerstoffdefizit oder Strahlung.While the infarction is curable to a certain extent, necrosis, the locally limited tissue death, can only have the harmful consequences for the Residual organism can be prevented or at least mitigated. Necrosis can arise in many ways: from injuries, chemicals, oxygen deficiency or radiation.
Wie beim Infarkt ist die Kenntnis von Umfang und Art einer Nekrose wichtig für das weitere ärztliche Vorgehen. Schon früh erfolgten daher Versuche, Detektion und Lokalisation von Infarkten und Nekrosen durch Einsatz von Kontrastmitteln bei nichtinvasiven Verfahren wie Szintigraphie oder MRI zu verbessern. In der Literatur nehmen die Versuche, Porphyrine für das Nekroseimaging einzusetzen, einen großen Raum ein. Die erzielten Resultate ergeben jedoch ein widersprüchliches Bild.As with an infarction, knowledge of the extent and type of necrosis is important for the further medical procedure. Attempts were therefore made early on to improve the detection and localization of infarcts and necrosis by using contrast media in non-invasive procedures such as scintigraphy or MRI. Attempts to use porphyrins for necrosis imaging occupy a large space in the literature. However, the results obtained give a contradictory picture.
So beschreiben Winkelman und Hayes in Nature, 200, 903 (1967), daß sich Mn- 5,10,15,20-Tetrakis (4-sulfonatophenyl)-porphyrin (TPPS) selektiv im nekrotischen Teil eines Tumors anreichert. Lyon et al., Magn. Res. Med. 4, 24 (1987) dagegen beobachteten, daß sich Mn-TPPS im Körper verteilt, und zwar in Niere, Leber, Tumor und nur zu einem geringen Teil in den Muskeln. Interessant ist dabei, daß die Konzentration im Tumor erst am 4. Tag ihr Maximum erreicht und das auch nur, nachdem die Autoren die Dosis auf 0,2 mmol/kg gesteigert hatten. Die Autoren sprechen daher auch von einer offenbar nichtspezifischen Aufnahme des TPPS in den Tumor.Thus Winkelman and Hayes in Nature, 200, 903 (1967) describe that Mn-5,10,15,20-tetrakis (4-sulfonatophenyl) -porphyrin (TPPS) selectively accumulates in the necrotic part of a tumor. On the other hand, Lyon et al., Magn. Res. Med. 4, 24 (1987) observed that Mn-TPPS is distributed in the body, namely in the kidney, liver, tumor and only to a small extent in the muscles. It is interesting that the concentration in the tumor only reaches its maximum on the 4th day and only after the authors have increased the dose to 0.2 mmol / kg. The authors therefore speak of an apparently non-specific uptake of TPPS into the tumor.
Bockhorst et al., wiederum berichten in Acta Neurochir. 1994 [Suppl.] 60, 347, daß MnTPPS selektiv an Tumorzellen bindet. Foster et al., J. Nucl. Med. 26, 756 (1985), ihrerseits fanden, daß sich ln-111 5,10,15,20-Tetrakis (4-N-methyl- pyridinium)-porphyrin (TMPyP) nicht im nekrotischen Teil, sondern in den lebenden Randschichten anreichert.Bockhorst et al., In turn, report in Acta Neurochir. 1994 [Suppl.] 60, 347 that MnTPPS selectively binds to tumor cells. Foster et al., J. Nucl. Med. 26, 756 (1985), for their part, found that ln-111 5,10,15,20-tetrakis (4-N-methylpyridinium) porphyrin (TMPyP) was not in the necrotic part but in the living peripheral layers accumulates.
Daraus zu folgern, daß eine Porphyrintyp - Gewebe abhängige Wechselwirkung besteht, ist also nicht zwingend.It is therefore not imperative to conclude that there is a porphyrin-type tissue-dependent interaction.
In Circulation, Vol. 90, No. 4, 1994, Part 2, Page 1468, Abstr. No. 2512, berichten Ni et al., daß sie mit einem Mn-Tetraphenyl-porphyrin (Mn-TPP) und einem Gd-Mesoporphyrin (in DE 4232925 Beispiel 1c) (Gd-MP) Infarktbereiche gut darstellen können.In Circulation, Vol. 90, No. 4, 1994, Part 2, Page 1468, Abstr. No. 2512, Ni et al. Report that they use an Mn-tetraphenyl-porphyrin (Mn-TPP) and a Gd-Mesoporphyrin (in DE 4232925 Example 1c) (Gd-MP) can well represent infarct areas.
Beide Substanzen sind Gegenstand der Anmeldung WO 95/31219. In DE 19824653 werden radioaktiv markierte Mesoporphyrin -IX-derivate als nekroseaffine Verbindungen beschrieben und für die Strahlentherapie eingesetzt.Both substances are the subject of the application WO 95/31219. DE 19824653 describes radioactively labeled mesoporphyrin -IX derivatives as necrosis-affine compounds and is used for radiation therapy.
Bei szintigraphischen Verfahren liegt die für diagnostische Zwecke eingesetzteScintigraphic methods are used for diagnostic purposes
Dosis im Nanomolbereich. Die Verträglichkeit der Substanzen spielt daher nur eine untergeordnete Rolle. Beim MR-imaging liegt die Dosis jedoch imDose in the nanomolar range. The compatibility of the substances therefore only plays a minor role. With MR imaging, however, the dose is in the
Millimolbereich. Hier spielt die Verträglichkeit eine ganz entscheidende Rolle.Millimolar. Compatibility plays a very important role here.
Die für MnTPP bzw. MnTPPS bestimmten geringen akuten Verträglichkeiten (LD50) schließen ihre Verwendung am Menschen aus.The low acute tolerances (LD50) determined for MnTPP or MnTPPS preclude their use in humans.
Hinzu kommt, daß Porphyrine - wie auch z.B. Gd-Mesoporphyrin - dazu neigen, sich in der Haut abzulagern, was zu einer Photosensiblisierung und Verfärbung führt. Diese Effekte können Tage, ja sogar Wochen andauern. Bei szintigraphischen Verfahren würde dieser Effekt infolge der geringen Dosis ohne Bedeutung sein. Gegen eine breite Anwendung szintigraphischer Verfahren spricht jedoch, daß die Auflösung einer Gamma-Kamera sehr viel geringer als die ist, die beim MR-imaging zu erreichen ist.In addition, porphyrins - like e.g. Gd-mesoporphyrin - tend to deposit in the skin, which leads to photosensitization and discoloration. These effects can last for days, even weeks. In scintigraphic processes, this effect would be of no consequence due to the low dose. However, a broad application of scintigraphic methods is argued that the resolution of a gamma camera is much lower than that which can be achieved with MR imaging.
Für das MR-imaging des Myocardinfarktes fanden auch die Gd-Komplexe der DTPA (K. Bockhorst et al., Acta Neurochir. (1997) Suppl., 60:347-349); De Roos et al., Radiology 1989; 172:717-720) und ihres Bis(methylamids) (M. Saeed et al., Radiology, 1992; 182:675-683) Verwendung. Es zeigte sich, daß beide Kontrastmittel nur in einem engen Zeitfenster eine Differenzierung zwischen gesundem und infarziertem Gewebe ermöglichen. Vergleichbare Resultate wurden auch mit der Manganverbindung der DTPA (Immunomedics, WO 94/22490) und der DPDP (Radiology 1989; 172:59-64) erreicht. Eine deutliche Verbesserung erzielten Weissleder et al., Radiology 1992; 182:675-683, die Antimyosin an Eisenoxide (MION) koppelten. Aufgrund seiner spezifischen Struktur ist dieses Kontrastmittel nicht für das Nekroseimaging geeignet.The Gd complexes of DTPA were also found for MR imaging of the myocardial infarction (K. Bockhorst et al., Acta Neurochir. (1997) Suppl., 60: 347-349); De Roos et al., Radiology 1989; 172: 717-720) and their bis (methylamids) (M. Saeed et al., Radiology, 1992; 182: 675-683). It was shown that both contrast media only allow a differentiation between healthy and infarcted tissue within a narrow time window. Comparable results were also achieved with the manganese compound of DTPA (Immunomedics, WO 94/22490) and DPDP (Radiology 1989; 172: 59-64). Weissleder et al., Radiology 1992; 182: 675-683, which coupled antimyosin to iron oxides (MION). Due to its specific structure, this contrast medium is not suitable for necrosis imaging.
Es besteht daher der dringende Bedarf, Verbindungen für das MR-Infarkt- und Nekrose-imaging zu haben die: sehr gut verträglich sind, nicht phototoxisch sind, chemisch stabil sind, vollständig ausgeschieden werden, sich in Nekrosen anreichern, sich nicht in der Haut anreichern, eine hohe Relaxivity besitzen, eine hohe Wasserlöslichkeit zeigen, ein weites Zeitfenster für die Messung liefern, eine gute Differenzierung zwischen gesundem und nekrotischem/infarziertem Gewebe ermöglichen.There is therefore an urgent need to have compounds for MR infarct and necrosis imaging which are: very well tolerated, are not phototoxic, are chemically stable, are completely excreted, accumulate in necrosis, do not accumulate in the skin , have a high relaxivity, show a high water solubility, provide a wide time window for the measurement, enable a good differentiation between healthy and necrotic / infarcted tissue.
Die Aufgabe der Erfindung wird überraschenderweise gelöst durch die Verbindungen der allgemeinen Formel IThe object of the invention is surprisingly achieved by the compounds of the general formula I.
Ar-(L-K)n ( I ) worin K : einen cyclischen nicht-radioaktiven Metallkomplex vom DOTA-Ar- (L-K) n (I) where K: a cyclic non-radioactive metal complex from DOTA-
Typ, L : einen Linker,Type, L: a left,
Ar einen aromatischen Rest, der mindestens einen polykondensierten Aromaten enthält und n : die Ziffern 1 oder 2 bedeuten.Ar is an aromatic radical which contains at least one polycondensed aromatic and n: the numbers 1 or 2.
Unter polykondensierten Aromaten sind - wie allgemein bekannt - Verbindungen wie z.B. Naphthalin, Fluoren, Anthracen, Phenanthren zu verstehen. Vorzugsweise enthalten die Verbindungen der allgemeinen Formel ein bis zwei polykondensierte Aromaten. Zusätzlich können sie noch weitere Phenylgruppen enthalten.As is generally known, polycondensed aromatics include compounds such as naphthalene, fluorene, anthracene and phenanthrene understand. The compounds of the general formula preferably contain one to two polycondensed aromatics. They can also contain other phenyl groups.
Ar steht bevorzugt für einen RestAr preferably represents a radical
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mit der Bedeutungwith the meaning
A: eine direkte Bindung , eine Methylengruppe -CH2- , eine Dimethylenethergruppe - CH2-0-CH2- ,A: a direct bond, a methylene group -CH 2 -, a dimethylene ether group - CH 2 -0-CH 2 -,
B: ein Wasserstoffatom , eine Carbonylgruppe -CO — , C: eine Hydroxylgruppe -OH , eine Sauerstofffunktion -O — , eine Ethergruppe -OR1 , worin R1 einen Alkylrest mit 1-3B: a hydrogen atom, a carbonyl group -CO -, C: a hydroxyl group -OH, an oxygen function -O -, an ether group -OR 1 , wherein R 1 is an alkyl radical with 1-3
Kohlenstoffatomen bedeutet , wobei die Substituenten B und C im Molekül jeweils identisch sind,Means carbon atoms, where the substituents B and C are each identical in the molecule,
für einen Rest
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for a rest
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mit der Bedeutungwith the meaning
D: ein Wasserstoffatom , eine Ethergruppe - OR1 , mit R1 in der oben genannten Bedeutung ,D: a hydrogen atom, an ether group - OR 1 , with R 1 in the meaning given above,
für einen Restfor a rest
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mit der Bedeutungwith the meaning
B und C wie oben beschrieben,B and C as described above,
für einen Rest for a rest
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mit der Bedeutungwith the meaning
E: ein Wasserstoffatom , eine Ethergruppe - OR1 , eine Dialkylaminogruppe N(R1)2, wobei R1 die oben genannteE: a hydrogen atom, an ether group - OR 1 , a dialkylamino group N (R 1 ) 2 , where R 1 is the above
Bedeutung hat , o : eine Zahl zwischen 2 - 10 ,Has meaning, o: a number between 2 - 10,
für einen Restfor a rest
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mit der Bedeutung
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with the meaning
E1 , E2 : unabhängig voneinander in der Bedeutung von E, F1 , F2 : unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom H oder die Reste E 1 , E 2 : independently of one another in the meaning of E, F 1 , F 2 : independently of one another for a hydrogen atom H or the radicals
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mit o in der oben genannten Bedeutung , 5 mit den Maßgaben, daß einer der Substituenten F1 oder F2 für ein Wasserstoffatom steht und daß α die Bindungsstelle in Richtung zum Aromaten und ß die Bindungsstelle in Richtung zum Metallkomplex bezeichnet.with o in the meaning given above, 5 with the provisos that one of the substituents F 1 or F 2 for a Is hydrogen atom and that α denotes the binding site in the direction of the aromatic and ß the binding site in the direction of the metal complex.
K : steht bevorzugt für einen MetallkomplexK: preferably stands for a metal complex
der allgemeinen Formel IIof the general formula II
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( II )(II)
mit der Bedeutungwith the meaning
R : ein Wasserstoffatom , eine Methylgruppe,R: a hydrogen atom, a methyl group,
Z1 , Z2 , Z 3 : ein Metallionenequivalent der Ordnungszahlen 25 , 26 sowie 58 - 70,Z 1 , Z 2 , Z 3 : a metal ion equivalent of atomic numbers 25, 26 and 58 - 70,
U : eine Ci - C10- Kohlenstoffkette , linear oder verzweigt , gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome .durch eine Phenylengruppe , durch eine Cyclohexylidengruppe , durch ein oder zwei Gruppen -NH-CO-oder -CONH - unterbrochen , gegebenenfalls substituiert mit ein bis zwei -C02 H - Gruppen, mit ein bis drei Hydroxylgruppen, ein bis drei Methoxy- oder Alkoxygruppen,U: a Ci - C 10 carbon chain, linear or branched, saturated or unsaturated, optionally interrupted by 1-2 oxygen atoms. By a phenylene group, by a cyclohexylidene group, by one or two groups -NH-CO- or -CONH - if necessary substituted with one to two -C0 2 H groups, with one to three hydroxyl groups, one to three methoxy or alkoxy groups,
oder für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel
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or for a metal complex of the general formula
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( III ) mit der Bedeutung Z1,Z2,Z3, : wie oben angegeben, V : eine Phenylen -, Phenylenoxymethyl - -δ-C6H4-0-CH2-γ- Gruppe wobei γ die Bindungsstelle in Richtung zum Aromaten und δ die(III) with the meaning Z 1 , Z 2 , Z 3 ,: as stated above, V: a phenylene, phenyleneoxymethyl-δ-C 6 H 4 -0-CH 2 -γ- group where γ is the binding site in the direction to aromatics and δ the
Bindungsstelle in Richtung zum Metallkomplex angibt , eine Ci - C2o Kohlenstoffkette , linear oder verzweigt , gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls unterbrochen durch ein bis zwei Sauerstoffatome , durch eine Phenylengruppe ,durch eineBinding point in the direction of the metal complex indicates a Ci - C 2 o carbon chain, linear or branched, saturated or unsaturated, optionally interrupted by one or two oxygen atoms, by a phenylene group, by a
Cyclohexylidengruppe , durch ein oder zwei Gruppen -NH-CO - oder CONH - , gegebenenfalls substituiert mit ein bis zwei - C02H-Gruppen mit ein bis drei Hydroxylgruppen , ein bis drei Methoxy-oderAlkoxygruppen. L steht bevorzugt für einen Linker in der Bedeutung einer Hydrazingruppe - NHNH- , einer C2-C20-Kohlenstoffkette mit terminalen -NH- , die linear oder verzweigt , gesättigt oder ungesättigt sein kann und gegebenenfalls durch 1-6 Sauerstoffatome, 1-2 Phenylengruppen, durch 1-2 Cyclohexylidengruppen, durch 1-2 Gruppen -NH-CO- oder -CONH-, durch 1-2 Gruppen - CH2CONHNH- oder - NHNHCOCH2 - unterbrochen und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Hydroxylgruppen, mit 1-2 Methoxygruppen, mit 1-2 Carboxygruppen.Cyclohexylidene group, by one or two groups -NH-CO - or CONH -, optionally substituted with one to two - C0 2 H groups with one to three hydroxyl groups, one to three methoxy or alkoxy groups. L preferably represents a linker in the meaning of a hydrazine group - NHNH-, a C 2 -C 20 carbon chain with terminal -NH-, which can be linear or branched, saturated or unsaturated and optionally by 1-6 oxygen atoms, 1-2 Phenylene groups, by 1-2 cyclohexylidene groups, by 1-2 groups -NH-CO- or -CONH-, by 1-2 groups - CH 2 CONHNH- or - NHNHCOCH 2 - interrupted and optionally substituted with 1-2 hydroxyl groups, with 1-2 methoxy groups, with 1-2 carboxy groups.
Gegebenenfalls im Molekül vorhandene Säuregruppen liegen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vor. Bevorzugte Reste für L sind :Acid groups present in the molecule are optionally present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides. Preferred residues for L are:
-NH-NH- γ-CH2-CONH-NH-δ -NH-CH2CH2-NH--NH-NH- γ-CH 2 -CONH-NH-δ -NH-CH 2 CH 2 -NH-
-NH CH2CH2CH2CH2-NH--NH CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -NH-
-NH-(CH2)3 - NH--NH- (CH 2 ) 3 - NH-
-NH-( CH2)5 - NH--NH- (CH 2 ) 5 - NH-
-NH-(CH2)2-0-(CH2)2-NH- γ-NH-(CH2)k-CONH- (CH2)m -NH-δ mit k=1-10 ; m=0 - 10, γ-NH-(CH2CH20) 2 - CH2CH2 NH-δ-NH- (CH 2 ) 2 -0- (CH 2 ) 2 -NH- γ-NH- (CH 2 ) k-CONH- (CH 2 ) m -NH-δ with k = 1-10; m = 0-10, γ-NH- (CH 2 CH 2 0) 2 - CH 2 CH 2 NH-δ
γ - — NH-CH-(CH2)4-NH — - δγ - - NH-CH- (CH 2 ) 4 -NH - - δ
COOHCOOH
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γ-NH-(CH2CH2θ)3-CH2CH2-NH-δ ,
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γ-NH- (CH 2 CH 2 θ) 3-CH 2 CH2-NH-δ,
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Y - • NH-(CH2)4- CH-NH - — δY - • NH- (CH 2 ) 4 - CH-NH - - δ
COOHCOOH
Bevorzugt steht U für die Gruppe: ~CH2~
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U preferably represents the group: ~ CH 2 ~
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— CeH ~- CeH ~
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Besonders bevorzugt ist dabei die ~CH2~Gruppe.The ~ CH 2 ~ group is particularly preferred.
Bevorzugt steht V für eine Gruppe:V preferably represents a group:
--CH2-O-C6H4----CH 2 -OC 6 H 4 -
--C6H4----C 6 H4--
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-CH2---CH 2 -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erfüllen die Anforderungen (s. o.) , die an Diagnostika für das Nekrose- und Infarktimaging zu stellen sind.The compounds according to the invention meet the requirements (see above) which are to be made of diagnostics for necrosis and infarct imaging.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Komplexe gegenüber den bislang bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen eine deutlich höhere Relaxivität. Da die Relaxivität als ein Maß für die Kontrastmittelwirksamkeit einer Verbindung angesehen werden kann, gelingt bei Verwendung der erfindungsgemäßen Komplexe im Bereich der NMR-Diagnostik eine vergleichbare, positive Signalbeeinflussung schon bei einer niedrigen Dosis. Dadurch vergrößert sich der Sicherheitsabstand signifikant, für den als Richtwert das Produkt aus Relaxivität und Verträglichkeit angesehen werden kann. Gewünschtenfalls können die Carboxylgruppen, die nicht für die Komplexierung der Metallionen benötigt werden, als Ester, als Amide oder als Salze anorganischer oder organischer Basen vorliegen. Geeignete Esterreste sind solche mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise die Ethylester. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithium- und das Kaliumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind solche von primären, sekundären odeer tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin.Diethanolamin. Morpholin, Glucamin, N,N - Dimethylglucamin, insbesondere das Meglumin.Surprisingly, the complexes according to the invention show a significantly higher relaxivity than the previously known, structurally similar compounds. Since the relaxivity can be regarded as a measure of the contrast agent activity of a compound, when using the complexes according to the invention in the field of NMR diagnostics, a comparable, positive signal influence is achieved even at a low dose. This significantly increases the safety margin, for which the product of relaxivity and tolerance can be regarded as a guideline. If desired, the carboxyl groups which are not required for the complexation of the metal ions can be present as esters, as amides or as salts of inorganic or organic bases. Suitable ester residues are those with 1 to 6 carbon atoms, preferably the ethyl esters. Suitable inorganic cations are, for example, the lithium and the potassium ion and in particular the sodium ion. Suitable cations of organic bases are those of primary, secondary or tertiary amines, such as ethanolamine or diethanolamine. Morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine, especially meglumine.
Zur Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der NMR - Diagnostik muß das Zentralion des Komplexes K paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei - und drei - wertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 25,26 und 58 - 70 . Bevorzugt sind Eisen , Mangan und Gadolinium . Besonders bevorzugt ist das Gadolinium .To use the compounds of general formula I in NMR diagnostics, the central ion of complex K must be paramagnetic. These are in particular the divalent and trivalent ions of the elements with atomic numbers 25, 26 and 58 - 70. Iron, manganese and gadolinium are preferred. Gadolinium is particularly preferred.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen FormelThe preparation of the compounds of the general formula according to the invention
Ar(L-K) (I)Ar (L-K) (I)
erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVtakes place according to the methods known to the person skilled in the art by reacting compounds of the general formula IV
Ar(L-H)n (IV)Ar (LH) n (IV)
mit Komplexen oder Komplexbildnern der allgemeinen Formel Vwith complexes or complexing agents of the general formula V
K-X* (V)KX * (V)
worin Ar, L, K und n die bereits beschriebene Bedeutung haben undwherein Ar, L, K and n have the meaning already described and
X* für eine Hydroxylgruppe oder eine die Carbonsäure aktivierende Gruppe wie z.B.X * for a hydroxyl group or a group activating the carboxylic acid, such as, for example
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steht.stands.
Die Umsetzung erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Amidbildung aus Aktivester und Amin wie sie beispielsweise in WO 98/24775 beschrieben wird. Hierdurch werden Metallcarbonsäureamide aus Säure und Amin gegebenenfalls ohne Isolation der Aktivester erhalten.The reaction takes place according to the methods of amide formation from active ester and amine known to the person skilled in the art, as described, for example, in WO 98/24775. As a result, metal carboxamides are obtained from acid and amine, if appropriate without isolating the active esters.
Dabei wird ein Gemisch aus Metallkomplexcarbonsäure und mindestens einem lösungsvermittelnden Stoff in Dimethylsulfoxid mit einem wasserabspaltenden Reagenz, gegebenenfalls unter Zusatz eines Kupplungs-Hilfsstoffes, vorbehandelt und anschließend mit einem Amin umgesetzt.A mixture of metal complex carboxylic acid and at least one solubilizing substance in dimethyl sulfoxide is pretreated with a water-releasing reagent, optionally with the addition of a coupling aid, and then reacted with an amine.
Die Umsetzung von IV und V zu I kann auch so erfolgen, daß man den Komplexbildner in geschützter Form vorliegen hat, die Kupplung zu I durchführt und dann nach Abspaltung der Schutzgruppen das Metall einführt.The conversion of IV and V to I can also take place in such a way that the complexing agent is present in protected form, the coupling to I is carried out and then the metal is introduced after the protective groups have been split off.
Die Einführung der gewünschten Metallionen erfolgt in der Weise, wie sie z.B. in den Patentschriften EP 71564, EP 130934 und DE-3401052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der gewünschten Ordnungszahlen in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit einer Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des Komplexbildners der allgemeinen Formeln II oder III (mit Z 1 - Z 3 in der Bedeutung von Wasserstoffatomen) umsetzt.The introduction of the desired metal ions takes place in the manner, for example, as disclosed in the patents EP 71564, EP 130934 and DE-3401052, by the metal oxide or a metal salt (for example the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulfate) of the Elements of the desired Ordinal numbers in water and / or a lower alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) dissolves or suspended and with a solution or suspension of the equivalent amount of the complexing agent of the general formulas II or III (with Z 1 - Z 3 in the meaning of hydrogen atoms) implements.
Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wässrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0° bis 50° C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von z.B. tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure.[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991].The protective groups are cleaved off according to the processes known to the person skilled in the art, for example by hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline saponification of the esters with alkali in aqueous / alcoholic solution at temperatures from 0 ° to 50 ° C, acid saponification with mineral acids or in the case of e.g. tert-Butyl esters with the help of trifluoroacetic acid. [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991].
Zur Herstellung der aromatischen Amine der allgemeinen Formel IV geht man aus von Aromaten enthaltenden Carbonsäuren bzw. Hydroxyverbindungen wie z.B. die käuflich erhältlichen: The aromatic amines of the general formula IV are prepared from carboxylic acids or hydroxy compounds containing aromatics, such as, for example, the commercially available:
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-17-
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Rx = -OCH3, -N(CH3)2 R x = -OCH 3 , -N (CH 3 ) 2
Q = NH, O, CO, SO, S02,SQ = NH, O, CO, SO, S0 2 , S
Soweit die Aromaten enthaltenden Carbonsäuren nicht käuflich sind, werden sie durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt, z. B. durch Acylierung von Naphthalinen durch entsprechende Acylchloride in Gegenwart von Lewis- Säuren (z.B. Pivsa-Art et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1703-1707 (1994), oder durch Grignard-Reaktionen der entsprechenden käuflichen Brom- Naphthaline (z.B. Kharasch, M. S. und Reinmuth, O. Grignard Reactions of Nonmetallic Substances Constable and Company, Ltd. Prentice-Hall Inc., 1954).If the aromatic carboxylic acids are not commercially available, they are prepared by methods known to those skilled in the art, e.g. B. by acylation of naphthalenes by appropriate acyl chlorides in the presence of Lewis acids (eg Pivsa-Art et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1703-1707 (1994), or by Grignard reactions of the corresponding commercially available Bromo-naphthalenes (e.g. Kharasch, MS and Reinmuth, O. Grignard Reactions of Nonmetallic Substances Constable and Company, Ltd.Prentice-Hall Inc., 1954).
Für die Einführung des Restes Rx in der Bedeutung von Dialkylamino-, siehe beispielsweise Hoeve, W. et al., J. Org. Chem. 58, 5101-5106 (1993).For the introduction of the radical R x in the meaning of dialkylamino, see, for example, Hoeve, W. et al., J. Org. Chem. 58, 5101-5106 (1993).
Für die Umsetzung der Aromaten enthaltenden Carbonsäure zu den Edukten der allgemeinen Formel IV sei auf die dem Fachmann bekannten Methoden [z.B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Band 15/2 (1974)] verwiesen.For the conversion of the aromatic-containing carboxylic acid to the starting materials of the general formula IV, the methods known to the person skilled in the art [e.g. Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Volume 15/2 (1974)].
Als Diamine seien beispielhaft genannt H2NNH2,Examples include diamines H 2 NNH 2 ,
H MCH H-NH 9>H MCH H-NH 9>
H2N-CH-(CH2)4-NH COOHH 2 N-CH- (CH 2 ) 4 -NH COOH
Im Falle der Hydroxyverbindungen werden diese nach literaturbekannten Methoden z.B. (Houben-Weyl, Band VI/3, Teil A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965) durch Alkylierung mit z.B. Halogencarbonsäuren in die entsprechenden Ethercarbonsäuren umgewandelt, die anschließend wie oben beschrieben in die gewünschten Edukte der Formel IV umgesetzt werden.In the case of the hydroxy compounds, these are obtained using methods known from the literature, e.g. (Houben-Weyl, Volume VI / 3, Part A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965) by alkylation with e.g. Halogen carboxylic acids are converted into the corresponding ether carboxylic acids, which are then converted into the desired starting materials of the formula IV as described above.
Die Synthese der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V wird in der WO 98/24774 beschrieben.The synthesis of the starting compounds of the general formula V is described in WO 98/24774.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z.B. Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z.B. Diethylentriaminpenta- essigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie z. B. Natriumchlorid oder, falls erforderlich, Antioxidantien wie z.B. Ascorbinsäure.The pharmaceutical compositions according to the invention are likewise prepared in a manner known per se by suspending or dissolving the complex compounds according to the invention - optionally with the addition of the additives customary in galenics - in an aqueous medium and then, if appropriate, sterilizing the suspension or solution. Suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine), small additions of complexing agents (such as diethylenetriaminepentaacetic acid) or, if necessary, electrolytes such as e.g. Sodium chloride or, if necessary, antioxidants such as e.g. Ascorbic acid.
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder in physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) (z.B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oderIf suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or in physiological saline solution are desired for enteral administration or other purposes, they are combined with one or more adjuvants (e.g. methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or common in galenics
Tensid(en) (z.B. Lecithine, Tween®, Myrj®) und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. etherischen Ölen) gemischt. Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.Mixed surfactant (s) (e.g. lecithins, Tween®, Myrj®) and / or flavoring agents for flavor correction (e.g. essential oils). In principle, it is also possible to prepare the pharmaceutical compositions according to the invention without isolating the complex salts. In any case, special care must be taken to carry out the chelation so that the salts and salt solutions according to the invention are practically free of non-complexed toxic metal ions.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.This can be ensured, for example, with the help of color indicators such as xylenol orange through control titrations during the manufacturing process. The invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts. The final security is cleaning the isolated complex salt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 20 μmol/L bis 200 mmol/L des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 1 μmol bis 2 mmol/kg Körpergewicht dosiert, sowohl in ihrer Anwendung für das Nekrose- und Infarkt-MR-Imaging als auch für die Therapiekontrolle mittels MRI-Diagnostik. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt oder werden mit den Methoden der interventioneilen Radiologie appliziert.The pharmaceutical compositions according to the invention preferably contain 20 μmol / L to 200 mmol / L of the complex salt and are generally dosed in amounts of 1 μmol to 2 mmol / kg body weight, both in their application for necrosis and infarct MR imaging and also for therapy control using MRI diagnostics. They are intended for enteral and parenteral application or are applied using the methods of interventional radiology.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Mittel für MRI-Kontrastmittel. So sind sie hervorrragend dazu geeignet, nach Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.The agents according to the invention meet the diverse requirements for suitability as agents for MRI contrast agents. Thus, they are excellently suited to improve the meaningfulness of the image obtained with the aid of the magnetic resonance tomograph after application by increasing the signal intensity. They also show the high effectiveness that is necessary to burden the body with the smallest possible amount of foreign substances and the good tolerance that is necessary to maintain the non-invasive character of the examinations.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch zur Darstellung des Intravasalraums (blood-pool) geeignet.The compounds of the general formula I are also suitable for representing the intravascular space (blood pool).
Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht konvalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, zu vernachlässigen ist.The good water solubility of the agents according to the invention makes it possible to produce highly concentrated solutions so that the volume load of the Keep the circulation within reasonable limits and balance the dilution with body fluids. Furthermore, the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or an exchange of the ions which are not convexly bound in the complexes - in themselves toxic - within the time in which the Contrast agents are completely excreted, can be neglected.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. The invention is illustrated by the following examples.
Beispiel 1example 1
N-[1.4.7-Tris(carboxylatomethyl)-1.4.7,10-tetraazacyclododecan-Gd-Komplex- 10-(3-aza-4-oxo -hexan-5-yl)-säure] - N -[(3-hydroxy)-2-naphthoesäure]di- hydrazidN- [1.4.7-tris (carboxylatomethyl) -1.4.7,10-tetraazacyclododecan-Gd complex - 10- (3-aza-4-oxo-hexan-5-yl) acid] - N - [(3rd -hydroxy) -2-naphthoic acid] dihydrazide
20 g ( 31 ,76 mmol) Gd-Komplex der 10-(4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-aza-butyl)- 1 ,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure ( Gd-Gly-Me-DOTA, DE 19652386), 2,69 g (63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 6,42 g ( 31 ,76 mmol ) 2-Hydroxy-3- naphthoesäurehydrazid zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen erhält man 21 ,46 g ( 83 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 7,8 %20 g (31.76 mmol) Gd complex of 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-aza-butyl) -1,4,7,10-tetraaza-cyclododecane-1,4. 7-triacetic acid (Gd-Gly-Me-DOTA, DE 19652386), 2.69 g (63.52 mmol) of lithium chloride and 3.66 g (31, 76 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating , 6.42 g (31.76 mmol) of 2-hydroxy-3-naphthoic acid hydrazide are then added and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. The mixture is cooled to 10 ° C. and 9.83 g (47.64 mmol) of N.N'-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). Evaporation of the fractions gives 21.46 g (83% of theory) of a colorless, amorphous solid. Water content: 7.8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 44,27 H 4,71 Gd 19,32 N 12,05 Gef. : C 44,41 H 4,82 Gd 19,20 N 11,96Ber. : C 44.27 H 4.71 Gd 19.32 N 12.05 Found: C 44.41 H 4.82 Gd 19.20 N 11.96
Beispiel 2Example 2
N-[1.4.7-Tris(carboxylatomethyl)-1.4.7,10-tetraazacyclododecan-Gd-Komplex- 10-(3-aza-4-oxo -hexan-5-yl)-säure] - N -[(3-methoxy)-2-naphthoesäure]di- hydrazid Zu 5 g ( 6,14 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 1 , gelöst in 30 ml Wasser gibt man 2,12 g ( 20 mmol ) Natriumcarbonat. Bei 0°C tropft man 1 ,01 g ( 8 mmol) Dimethylsulfat zu und rührt anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit konz. Salzsäure auf pH 7,4 und dampft imN- [1.4.7-tris (carboxylatomethyl) -1.4.7,10-tetraazacyclododecan-Gd complex - 10- (3-aza-4-oxo-hexan-5-yl) acid] - N - [(3rd -methoxy) -2-naphthoic acid] dihydrazide 2.12 g (20 mmol) of sodium carbonate are added to 5 g (6.14 mmol) of the title compound from Example 1, dissolved in 30 ml of water. At 0 ° C., 1.01 g (8 mmol) of dimethyl sulfate is added dropwise and the mixture is then stirred for 24 hours at room temperature. With conc. Hydrochloric acid to pH 7.4 and evaporates in
Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Vacuum to dryness. The residue is on RP-18 (mobile solvent: gradient from water / acetonitrile /
Tetrahydrofuran) gereinigt.Tetrahydrofuran).
Ausbeute : 4,98 g ( 98 % der Theorie ) eines amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 9,1 %Yield: 4.98 g (98% of theory) of an amorphous solid. Water content: 9.1%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 44,97 H 4,87 Gd 18,99 N 11 ,84 Gef. : C 45,10 H 5,00 Gd 19,18 N 11 ,97Ber. : C 44.97 H 4.87 Gd 18.99 N 11.84 Found: C 45.10 H 5.00 Gd 19.18 N 11.97
Beispiel 3Example 3
N,N - Bis [1 ,4,7-tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-Gd- Komplex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - hexan - 5 - yl ) - Säure] - 4.4,-methylen- N, N*- bis [( 3-hydroxy ) - 2 - naphthoesäure ] -TetrahydrazidN, N - Bis [1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-Gd complex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - hexane - 5 - yl) - acid ] - 4.4 , -methylene- N, N * - bis [(3-hydroxy) - 2 - naphthoic acid] tetrahydrazide
10 g (12,29 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 werden zusammen mit 50 ml Essigsäure/50 ml Wasser , 20 g ( 243,8 g mmol) Natriumacetat und 0,37 g ( 12,3 mmol) Formaldehyd ( als 30% ige wässrige Lösung) 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7,5 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 ( Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/ Tetrahydrofuran ) gereinigt.10 g (12.29 mmol) of the title compound from Example 1 together with 50 ml of acetic acid / 50 ml of water, 20 g (243.8 g mmol) of sodium acetate and 0.37 g (12.3 mmol) of formaldehyde (as 30% aqueous solution) heated under reflux for 3 hours. Allow to cool to room temperature, adjust with 10% aqu. Sodium hydroxide solution to pH 7.5 and evaporated to dryness in vacuo. The residue is purified on RP-18 (mobile solvent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran).
Ausbeute : 7,65 g ( 76 % der Theorie ) eines farblosen amorphen Pulvers. Wassergehalt : 7,4 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Yield: 7.65 g (76% of theory) of a colorless amorphous powder. Water content: 7.4% Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 44,68 H 4,67 Gd 19,18 N 11 ,96 Gef. : C 44,80 H 4,78 Gd 19,03 N 12,10Ber. : C 44.68 H 4.67 Gd 19.18 N 11.96 Found: C 44.80 H 4.78 Gd 19.03 N 12.10
Beispiel 4Example 4
N,N - Bis [1 ,4,7-tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-Gd- Komplex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - hexan - 5 - yl ) - säure] - 4.4,-methylen- N N'- bis [( 3-methoxy ) - 2 - naphthoesäure ] -TetrahydrazidN, N - bis [1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-Gd complex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - hexane - 5 - yl) - acid ] - 4.4 , -methylene- NN ' - bis [(3-methoxy) - 2 - naphthoic acid] tetrahydrazide
Zu 5,03 g ( 3,07 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 3 , gelöst in 30 mlTo 5.03 g (3.07 mmol) of the title compound from Example 3, dissolved in 30 ml
Wasser gibt man 2,12 g ( 20 mmol ) Natriumcarbonat. Bei 0°C tropft man 1,01 g ( 8 mmol) Dimethylsulfat zu und rührt anschließend 24 Stunden beiWater is added 2.12 g (20 mmol) sodium carbonate. At 0 ° C, 1.01 g (8 mmol) of dimethyl sulfate is added dropwise and the mixture is then stirred for 24 hours
Raumtemperatur. Man stellt mit konz. Salzsäure auf pH 7,4 und dampft imRoom temperature. With conc. Hydrochloric acid to pH 7.4 and evaporates in
Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Vacuum to dryness. The residue is on RP-18 (mobile solvent: gradient from water / acetonitrile /
Tetrahydrofuran) gereinigt. Ausbeute : 4,92 g ( 96 % der Theorie ) eines amorphen Feststoffs.Tetrahydrofuran). Yield: 4.92 g (96% of theory) of an amorphous solid.
Wassergehalt : 10,1 %Water content: 10.1%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 45,37 H 4,83 Gd 18,86 N 11 ,76 Gef. : C 45,51 H 4,94 Gd 19,01 N 11,61Ber. : C 45.37 H 4.83 Gd 18.86 N 11.76 Found: C 45.51 H 4.94 Gd 19.01 N 11.61
Beispiel 5Example 5
N,N - Bis [1 ,4,7-tris ( carboxylatomethyl ) - 1 , 4,7,10-tetraazacyclododecan-Gd- Komplex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - pentan - 5 - yl ) - säure] -N'-[(3-hydroxy)- 2 -naphthoesäure ] - dihydrazid 19,56 g ( 31 ,76 mmol ) Gd-Komplex der 10-(4-Carboxy -2-oxo-3-aza-butyl)- 1 ,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (Gd-Gly-Me-DOTA), 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol ) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst.N, N - bis [1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-Gd complex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - pentane - 5 - yl) - acid ] -N ' - [(3-hydroxy) - 2 -naphthoic acid] - dihydrazide 19.56 g (31.76 mmol) of Gd complex of 10- (4-carboxy -2-oxo-3-aza-butyl) -1,4,7,10-tetraaza-cyclododecane-1,4,7 Trieslacetic acid (Gd-Gly-Me-DOTA), 2.69 g (63.52 mmol) of lithium chloride and 3.66 g (31, 76 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating.
Anschließend gibt man 6,42 g ( 31 ,76 mmol ) 2-Hydroxy-3-naphthoesäure- hydrazid zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen erhält man 21 ,59 g ( 85 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 7,4 %Then 6.42 g (31.76 mmol) of 2-hydroxy-3-naphthoic acid hydrazide are added and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. The mixture is cooled to 10 ° C. and 9.83 g (47.64 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After evaporating the fractions, 21.59 g (85% of theory) of a colorless, amorphous solid is obtained. Water content: 7.4%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 43,55 H 4,54 Gd 19,66 N 12,26 Gef. : C 43,41 H 4,61 Gd 19,50 N 12,40Ber. : C 43.55 H 4.54 Gd 19.66 N 12.26 Found: C 43.41 H 4.61 Gd 19.50 N 12.40
Beispiel 6Example 6
N,N - Bis [1 ,4,7-tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-Gd- Komplex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - pentan - 5 - yl )- Säure] - N'-[(3-methoxy)- 2 - naphthoesäure ] - dihydrazidN, N - bis [1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-Gd complex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - pentane - 5 - yl) - acid ] - N ' - [(3-methoxy) - 2 - naphthoic acid] - dihydrazide
Zu 4,91 g ( 6,14 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 5 , gelöst in 30 ml Wasser gibt man 2,12 g ( 20 mmol ) Natriumcarbonat. Bei 0°C tropft man 1 ,01 g ( 8 mmol) Dimethylsulfat zu und rührt anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit konz. Salzsäure auf pH 7,4 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran) gereinigt. Ausbeute : 4,85 g ( 97 % der Theorie ) eines amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 6,8 %2.11 g (20 mmol) of sodium carbonate are added to 4.91 g (6.14 mmol) of the title compound from Example 5, dissolved in 30 ml of water. At 0 ° C., 1.01 g (8 mmol) of dimethyl sulfate is added dropwise and the mixture is then stirred for 24 hours at room temperature. With conc. Hydrochloric acid to pH 7.4 and evaporates in Vacuum to dryness. The residue is purified on RP-18 (mobile solvent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). Yield: 4.85 g (97% of theory) of an amorphous solid. Water content: 6.8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz)Elemental analysis (calculated on anhydrous substance)
Ber. : C 44,27 H 4,71 Gd 19,32 N 12,05 Gef. : C 44,40 H 4,82 Gd 19,49 N 12,16Ber. : C 44.27 H 4.71 Gd 19.32 N 12.05 Found: C 44.40 H 4.82 Gd 19.49 N 12.16
Beispiel 7Example 7
N,N - Bis [ 1 ,4,7 - tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan- Gd - Komplex - 10 - ( 3- aza - 4 - oxo - pentan - 5 -yl ] -säure ] - 4.4 methylen- N N'- bis [ ( 3 - hydroxy ) -2 - naphthoesäure] - tetrahydrazidN, N - bis [1, 4,7 - tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10 - tetraazacyclododecane-Gd complex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - pentane - 5-yl] -acid ] - 4.4 methylene-NN ' - bis [(3 - hydroxy) -2 - naphthoic acid] - tetrahydrazide
9,83 g ( 12,29 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5 werden zusammen mit 50 ml Essigsäure/50 ml Wasser , 20 g ( 243,8 g mmol) Natriumacetat und 0,37 g ( 12,3 mmol) Formaldehyd ( als 30% ige wässrige Lösung) 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7,5 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 ( Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/ Tetrahydrofuran ) gereinigt. Ausbeute : 7,23 g ( 73 % der Theorie ) eines farblosen amorphen Pulvers. Wassergehalt : 8,3 %9.83 g (12.29 mmol) of the title compound from Example 5 are combined with 50 ml of acetic acid / 50 ml of water, 20 g (243.8 g mmol) of sodium acetate and 0.37 g (12.3 mmol) of formaldehyde (as 30% aqueous solution) heated under reflux for 3 hours. Allow to cool to room temperature, adjust with 10% aqu. Sodium hydroxide solution to pH 7.5 and evaporated to dryness in vacuo. The residue is purified on RP-18 (mobile solvent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). Yield: 7.23 g (73% of theory) of a colorless amorphous powder. Water content: 8.3%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 43,97 H 4,50 Gd 19,51 N 12,17 Gef. : C 44,08 H 4,62 Gd 19,67 N 12,28 Beispiel 8Ber. : C 43.97 H 4.50 Gd 19.51 N 12.17 Found: C 44.08 H 4.62 Gd 19.67 N 12.28 Example 8
N',N - Bis [ 1 ,4,7 - tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan- Gd - Komplex - 10 - ( 3- aza - 4 - oxo - pentan - 5 -yl ]- säure ] - 4.4 methylen- N, - bis [ ( 3 - methox ) 2 - naphthoesäure ] - tetrahydrazidN ', N - bis [1, 4,7 - tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10 - tetraazacyclododecane-Gd - complex - 10 - (3-aza - 4 - oxo - pentane - 5 -yl] - acid] - 4.4 methylene-N, - bis [(3-methox) 2 - naphthoic acid] - tetrahydrazide
Zu 4,95 g ( 3,07 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 7 , gelöst in 30 ml Wasser gibt man 2,12 g ( 20 mmol ) Natriumcarbonat. Bei 0°C tropft man 1 ,01 g ( 8 mmol) Dimethylsulfat zu und rührt anschließend 24 Stunden bei2.12 g (20 mmol) of sodium carbonate are added to 4.95 g (3.07 mmol) of the title compound from Example 7, dissolved in 30 ml of water. At 0 ° C., 1.01 g (8 mmol) of dimethyl sulfate are added dropwise and the mixture is then stirred for 24 hours
Raumtemperatur. Man stellt mit konz. Salzsäure auf pH 7,4 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran) gereinigt. Ausbeute : 4,78 g ( 95 % der Theorie ) eines amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 7,8 %Room temperature. With conc. Hydrochloric acid to pH 7.4 and evaporated to dryness in vacuo. The residue is purified on RP-18 (mobile solvent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). Yield: 4.78 g (95% of theory) of an amorphous solid. Water content: 7.8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 44,68 H 4,67 Gd 19,18 N 11 ,96 Gef. : C 44,75 H 4,80 Gd 19,02 N 12,04Ber. : C 44.68 H 4.67 Gd 19.18 N 11.96 Found: C 44.75 H 4.80 Gd 19.02 N 12.04
Beispiel 9Example 9
N-[1.4.7-Tris(carboxylatomethyl)-1.4.7,10-tetraazacyclododecan-Gd-Komplex- 10-(3-aza-4-oxo -hexan-5-yl)-säure] - N'-[( 3-ethoxy)-2-naphthoesäure]-di- hydrazidN- [1.4.7-tris (carboxylatomethyl) -1.4.7,10-tetraazacyclododecan-Gd complex - 10- (3-aza-4-oxo-hexan-5-yl) acid] - N ' - [( 3-ethoxy) -2-naphthoic acid] dihydrazide
Zu 5 g ( 6,14 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 1 , gelöst in 30 ml Wasser gibt man 2,12 g ( 20 mmol ) Natriumcarbonat. Bei 0°C tropft man 1,23 g (8°mmol) Diethylsulfat zu und rührt anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit konz. Salzsäure auf pH 7,4 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran) gereinigt. Ausbeute : 4,89 g ( 96 % der Theorie ) eines amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 11,1 %2.12 g (20 mmol) of sodium carbonate are added to 5 g (6.14 mmol) of the title compound from Example 1, dissolved in 30 ml of water. 1.23 g (8 ° mmol) of diethyl sulfate are added dropwise at 0 ° C. and the mixture is then stirred for 24 hours at room temperature. With conc. Hydrochloric acid to pH 7.4 and evaporates in Vacuum to dryness. The residue is purified on RP-18 (mobile solvent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). Yield: 4.89 g (96% of theory) of an amorphous solid. Water content: 11.1%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 44,86 H 5,10 Gd 18,95 N 11 ,81 Gef. : C 44,74 H 5,21 Gd 19,16 N 11 ,96Ber. : C 44.86 H 5.10 Gd 18.95 N 11.81 Found: C 44.74 H 5.21 Gd 19.16 N 11.96
Beispiel 10aExample 10a
2-[ 4-( 3-Oxapropionsäureethylester ) ] - phenyl - essigsäuremethylester2- [4- (3-Oxapropionic acid ethyl ester)] - phenyl - acetic acid methyl ester
Zu 200 g ( 1,204 mol) 4-Hydroxyphenylessigsäuremethylester , 212 g ( 2 mol ) Natriumcarbonat in 2000 ml Aceton gibt man 233,8 g (1,4 mol) 2-Bromessigsäure- Ethylester und kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert den Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: n-Hexan/Essigsäurethylester = 15:1 ). Ausbeute 288,5 g ( 95 % der Theorie ) eines farblosen Öls.233.8 g (1.4 mol) of ethyl 2-bromoacetate are added to 200 g (1.204 mol) of methyl 4-hydroxyphenylacetate, 212 g (2 mol) of sodium carbonate in 2000 ml of acetone and the mixture is refluxed for 5 hours. The solid is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: n-hexane / ethyl acetate = 15: 1). Yield 288.5 g (95% of theory) of a colorless oil.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Ber. : C 61 ,90 H 6,39 Gef. : C 62,05 H 6,51Ber. : C 61, 90 H 6.39 Found: C 62.05 H 6.51
Beispiel 10bExample 10b
2-Brom - 2-[ 4-(oxapropionsäureethylester) ] - pheny I - essigsäuremethylester Zu 285 g ( 1 ,13 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 10a , gelöst in 2000 ml Tetra-Chlorkohlenstoff gibt man 201 g ( 1 ,13 mol) N-Bromsuccinimid und 100 ml Dibenzoylperoxid. Man kocht 8 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt im Eisbad, filtriert das ausgefallene Succinimid ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel gereinigt ( Laufmittel : n- Hexan/Aceton = 15:1 ). Ausbeute : 359,2 g ( 96 % der Theorie ) eines farblosen, zähen Öls.2-bromo - 2- [4- (oxapropionic acid ethyl ester)] - pheny I - methyl acetate 201 g (1.13 mol) of N-bromosuccinimide and 100 ml of dibenzoyl peroxide are added to 285 g (1.13 mol) of the title compound from Example 10a, dissolved in 2000 ml of tetrachlorocarbon. The mixture is refluxed for 8 hours. The mixture is cooled in an ice bath, the precipitated succinimide is filtered off and the filtrate is evaporated to the dry state in a vacuum. The residue is purified on silica gel (mobile solvent: n-hexane / acetone = 15: 1). Yield: 359.2 g (96% of theory) of a colorless, viscous oil.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Ber. : C 47,15 H 4,57 Br 24,16 Gef. : C 47,28 H 4,47 Br 24,30Ber. : C 47.15 H 4.57 Br 24.16 Found: C 47.28 H 4.47 Br 24.30
Beispiel 10cExample 10c
2 - ( 1 ,4,7,10 - Tetraazacyclododec - 1 - yl) - 2 - [4 - (3 - oxapropionsäure- ethylester ) ] - phenyl - essigsäuremethylester2 - (1, 4,7,10 - tetraazacyclododec - 1 - yl) - 2 - [4 - (3 - oxapropionic acid ethyl ester)] - phenyl - acetic acid methyl ester
Zu 603 g ( 3,5 mol) 1 ,4,7,10-Tetraazacyclododecan in 6000 ml Chloroform gibt man 350 g ( 1 ,057 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 10b und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man extrahiert 3 mal mit 3000 ml Wasser, trocknet der organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe => 10d einge- setzt.350 g (1,057 mol) of the title compound from Example 10b are added to 603 g (3.5 mol) of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane in 6000 ml of chloroform and the mixture is stirred overnight at room temperature. It is extracted 3 times with 3000 ml of water, the organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is used in the next step => 10d without further purification.
Ausbeute : 448 g (quantitativ) eines zähen, gelblichen Öls.Yield: 448 g (quantitative) of a viscous, yellowish oil.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Ber. : C 59,70 H 8,11 N 13,26 Gef. : C 59,84 H 8,25 N 13,20 Beispiel 10dBer. : C 59.70 H 8.11 N 13.26 Found: C 59.84 H 8.25 N 13.20 Example 10d
2 - [1 ,4,7 -Tris ( carboxymethyl ) - 1 ,4,7, 10 - tetraazacyclododec - 10 yl ] - 2 - [ 4- ( 3 - oxapropionsäure ) ] ~ phenyl - essigsaure2 - [1, 4.7 -Tris (carboxymethyl) - 1, 4.7, 10 - tetraazacyclododec - 10 yl] - 2 - [4- (3 - oxapropionic acid)] ~ phenyl acetic acid
445 g ( 1 ,053 mol ) der Titelverbindung aus Beispiel 10 c und 494 g ( 5,27 mol ) Chloressigsäure werden in 4000 ml Wasser gelöst. Man stellt mit 30% iger Natronlauge auf pH 10. Es wir auf 70°C erhitzt und der pH durch Zugabe von 30%°iger Natronlauge bei pH 10 gehalten. Man rührt 8 Stunden bei 70°C. Anschließen d stellt man auf pH 13 und kocht 30 Minuten unter Rückfluß. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt und durch Zugabe von konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 4000 ml Methanol aufgenommen und eine Stunde bei Raumtemperatur ausgerührt. Man filtriert vom ausgefallenem Kochsalz ab, dampft das Filtrat zur Trockene ein und reinigt den Rückstand an RP-18 (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Ethanol/Aceto- nitril).445 g (1, 053 mol) of the title compound from Example 10 c and 494 g (5.27 mol) of chloroacetic acid are dissolved in 4000 ml of water. The pH is adjusted to 10 with 30% sodium hydroxide solution. The mixture is heated to 70 ° C. and the pH is kept at pH 10 by adding 30% sodium hydroxide solution. The mixture is stirred at 70 ° C. for 8 hours. Then adjust the pH to 13 and reflux for 30 minutes. The solution is cooled in an ice bath and by adding conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 1. It is evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in 4000 ml of methanol and stirred for one hour at room temperature. The precipitated sodium chloride is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is purified on RP-18 (mobile solvent: gradient from water / ethanol / acetonitrile).
Ausbeute : 403 g ( 69 % der Theorie) eines farblosen Feststoffs. Wassergehalt : 10,2 %Yield: 403 g (69% of theory) of a colorless solid. Water content: 10.2%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 51 ,98 H 6.18 N 10,10 Gef. : C 52,15 H 6,29 N 10,22Ber. : C 51.98 H 6.18 N 10.10 Found: C 52.15 H 6.29 N 10.22
Beispiel 10eExample 10e
2 - [ 1,4, 7 - Tris ( carboxylatomethyl ) - 1,4,7,10 - tetraazacyclododec - 10 - yl , Gd - Komplex ] - 2- [ 4 - (3 - oxapropionsäure ) ] - phenyl - essigsaure2 - [1,4, 7 - Tris (carboxylatomethyl) - 1,4,7,10 - tetraazacyclododec - 10 - yl, Gd complex] - 2- [4 - (3 - oxapropionic acid)] - phenyl acetic acid
Zu 400 g ( 721,3 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 10 d in 2000 ml Wasser gibt man 130,73 g ( 360,65 mmol ) Gadoliniumoxid und rührt 5 Stunden bei 90 °C. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute : 511 g (quantitativ) eines amorphen, farblosen Pulvers. Wassergehalt : 11 ,0 %130.73 g (360.65 mmol) of gadolinium oxide are added to 400 g (721.3 mmol) of the title compound from Example 10 d in 2000 ml of water and the mixture is stirred at 90 ° C. for 5 hours. The solution is filtered and the filtrate freeze-dried. Yield: 511 g (quantitative) of an amorphous, colorless powder. Water content: 11.0%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 40,67 H 4,41 Gd 22,19 N 7,98 Gef. : C 40,80 H 4,52 Gd 22,03 N 7,78Ber. : C 40.67 H 4.41 Gd 22.19 N 7.98 Found: C 40.80 H 4.52 Gd 22.03 N 7.78
Beispiel 10fExample 10f
N - ( 1 ,4,7, - Tris (carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7 10 - tetraazacyclododecan - Gd - Komplex - 10 - [ 1 - carboxylat - 1 - [ 3 - oxapropionsäure ) - phenyl ] -methyl ) N - [ 3 - ( hydroxy ). 2 - naphthoesäure ] - dihydrazid , NatriumsalzN - (1, 4.7, - tris (carboxylatomethyl) - 1, 4.7 10 - tetraazacyclododecane - Gd complex - 10 - [1 - carboxylate - 1 - [3 - oxapropionic acid) - phenyl] methyl) N - [ 3 - (hydroxy). 2 - naphthoic acid] - dihydrazide, sodium salt
22,51 g ( 31,76 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10e , 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 6,42 g ( 31 ,76 mmol ) 2-Hydroxy-3-naphthoesäurehydrazid zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen wird in wenig Wasser gelöst, der pH mit 2N Natronlauge auf pH 7,4 gestellt und anschließend gefriergetrocknet. Man erhält 25,0 g ( 86 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 10,3 %22.51 g (31.76 mmol) of the title compound from Example 10e, 2.69 g (63.52 mmol) of lithium chloride and 3.66 g (31, 76 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating , Then 6.42 g (31.76 mmol) of 2-hydroxy-3-naphthoic acid hydrazide are added and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. The mixture is cooled to 10 ° C. and 9.83 g (47.64 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After the fractions have been evaporated, the solution is dissolved in a little water, the pH is adjusted to 7.4 with 2N sodium hydroxide solution and then freeze-dried. 25.0 g (86% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained. Water content: 10.3%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 45,95 H 4.19 Gd 17,19 N 9.19 Na 2,51 Gef. : C 46,11 H 4,27 Gd 17,08 N 9,27 Na 2,60 Beispiel 11Ber. : C 45.95 H 4.19 Gd 17.19 N 9.19 Na 2.51 Found: C 46.11 H 4.27 Gd 17.08 N 9.27 Na 2.60 Example 11
N - ( 1 ,4,7, - Tris (carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7 10 - tetraazacyclododecan - Gd - Komplex -10 - [ 1 - carboxylat - 1 -[ 3 - oxapropionsäure ) - phenyl ] -methyl-N [ 3 - ( methoxy ). 2 - naphthoesäure ] - dihydrazid , NatriumsalzN - (1, 4.7, - tris (carboxylatomethyl) - 1, 4.7 10 - tetraazacyclododecane - Gd complex -10 - [1 - carboxylate - 1 - [3 - oxapropionic acid) - phenyl] methyl-N [ 3 - (methoxy). 2 - naphthoic acid] - dihydrazide, sodium salt
Zu 5,62 g ( 6,14 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 10f , gelöst in 30 ml Wasser gibt man 2,12 g ( 20 mmol ) Natriumcarbonat. Bei 0°C tropft man 1 ,01 g ( 8 mmol) Dimethylsulfat zu und rührt anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7,4 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran) gereinigt. Ausbeute : 5,48 g ( 96 % der Theorie ) eines amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 7,9 %2.12 g (20 mmol) of sodium carbonate are added to 5.62 g (6.14 mmol) of the title compound from Example 10f, dissolved in 30 ml of water. At 0 ° C., 1.01 g (8 mmol) of dimethyl sulfate is added dropwise and the mixture is then stirred for 24 hours at room temperature. It is adjusted to pH 7.4 with concentrated hydrochloric acid and evaporated to dryness in vacuo. The residue is purified on RP-18 (mobile solvent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). Yield: 5.48 g (96% of theory) of an amorphous solid. Water content: 7.9%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 46,55 H 4,34 Gd 16,93 N 9,05 Na 2,47 Gef. : C 46,40 H 4,44 Gd 17,07 N 9,15 Na 2,58Ber. : C 46.55 H 4.34 Gd 16.93 N 9.05 Na 2.47 Found: C 46.40 H 4.44 Gd 17.07 N 9.15 Na 2.58
Beispiel 12Example 12
N - Bis ( 1 ,4,7 - tris (carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan-Gd- Komplex - 10 - < 1 - carboxylat - 1- [ 4- ( 3 - oxapropionsäure ] - phenyl>- methyl)- 4,4 ^methylen - N,N - bis [ ( 3 - hydroxy ) - 2 - naphthoesäure ]- tetrahydrazid, DinatriumsalzN - bis (1, 4,7 - tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10 - tetraazacyclododecane-Gd complex - 10 - <1 - carboxylate - 1- [4- (3 - oxapropionic acid] - phenyl> - methyl) - 4,4 ^ methylene - N, N - bis [(3 - hydroxy) - 2 - naphthoic acid] - tetrahydrazide, disodium salt
11 ,24 g (12,29 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10f werden zusammen mit 50 ml Essigsäure/50 ml Wasser , 20 g ( 243,8 g mmol) Natriumacetat und 0,37 g ( 12,3 mmol) Formaldehyd ( als 30% ige wässrige Lösung) 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, stellt mit 10°%°iger aqu. Natronlauge auf pH 7,5 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 ( Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/ Tetrahydrofuran ) gereinigt.11, 24 g (12.29 mmol) of the title compound from Example 10f together with 50 ml of acetic acid / 50 ml of water, 20 g (243.8 g mmol) of sodium acetate and 0.37 g (12.3 mmol) of formaldehyde (as 30% aqueous solution) heated under reflux for 3 hours 10 °% aqu. Sodium hydroxide solution to pH 7.5 and evaporated to dryness in vacuo. The residue is purified on RP-18 (mobile solvent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran).
Ausbeute : 8,04 g ( 71 % der Theorie ) eines farblosen amorphen Pulvers. Wassergehalt : 7,3 %Yield: 8.04 g (71% of theory) of a colorless amorphous powder. Water content: 7.3%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 46,30 H 4,16 Gd 17,07 N 9,13 Na 2,50 Gef. : C 46,46 H 4,24 Gd 17,20 N 9,21 Na 2,61Ber. : C 46.30 H 4.16 Gd 17.07 N 9.13 Na 2.50 Found: C 46.46 H 4.24 Gd 17.20 N 9.21 Na 2.61
Beispiel 13Example 13
N,N - Bis ( 1 ,4,7 - tris (carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan - Gd -Komplex - 10 - < 1 - carboxylat - 1- [4- ( 3 - oxapropionsäure ] - phenyl- methyl ) - 4,4 'methylen - N,N - bis [ ( 3 - methoxy ) - 2 - naphthoesäure]- tetrahydrazid, DinatriumsalzN, N - bis (1, 4,7 - tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10 - tetraazacyclododecane - Gd complex - 10 - <1 - carboxylate - 1- [4- (3 - oxapropionic acid] - phenyl - methyl) - 4,4 ' methylene - N, N - bis [(3 - methoxy) - 2 - naphthoic acid] - tetrahydrazide, disodium salt
Zu 5,65 g ( 3,07 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 12 , gelöst in 30 ml Wasser gibt man 2,12 g ( 20 mmol ) Natriumcarbonat. Bei 0°C tropft man 1 ,01 g ( 8 mmol) Dimethylsulfat zu und rührt anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit konz. Salzsäure auf pH 7,4 und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran) gereinigt. Ausbeute : 5,45 g ( 95 % der Theorie ) eines amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 9,2 %2.12 g (20 mmol) of sodium carbonate are added to 5.65 g (3.07 mmol) of the title compound from Example 12, dissolved in 30 ml of water. At 0 ° C., 1.01 g (8 mmol) of dimethyl sulfate is added dropwise and the mixture is then stirred for 24 hours at room temperature. With conc. Hydrochloric acid to pH 7.4 and evaporated to dryness in vacuo. The residue is purified on RP-18 (mobile solvent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). Yield: 5.45 g (95% of theory) of an amorphous solid. Water content: 9.2%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 46,89 H 4,31 Gd 16,82 N 8,99 Na 2,46 Gef. : C 47,00 H 4,45 Gd 16,99 N 9,09 Na 2,57 Beispiel 14 aBer. : C 46.89 H 4.31 Gd 16.82 N 8.99 Na 2.46 Found: C 47.00 H 4.45 Gd 16.99 N 9.09 Na 2.57 Example 14 a
4,4 '- Di(naphth - 3 -oxyessigsäuremethylester )4,4 '- Di (naphth - 3-oxyacetic acid methyl ester)
25 g ( 87, 31 mmol ) 1 ,1'-Bi-2-naphthol und 37 g (349 mmol ) Natriumcarbonat werden in 200 ml Dimethylformamid vorgelegt. Bei 60°C tropft man 29,38 g (192 mmol ) 2-Bromessigsäuremethylester zu und rührt 8 Stunden bei 60°C. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert ( Laufmittel : Dichlormethan/Methanol = 25:1 ).25 g (87, 31 mmol) 1, 1'-Bi-2-naphthol and 37 g (349 mmol) sodium carbonate are placed in 200 ml dimethylformamide. 29.38 g (192 mmol) of methyl 2-bromoacetate are added dropwise at 60 ° C. and the mixture is stirred at 60 ° C. for 8 hours. The mixture is allowed to cool to room temperature, the solid is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol = 25: 1).
Ausbeute : 34,95 g ( 93 % der Theorie ) eines farblosen, kristallinen Feststoffs.Yield: 34.95 g (93% of theory) of a colorless, crystalline solid.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Ber. : C 72,55 H 5,15 Gef. : C 72,69 H 5,26Ber. : C 72.55 H 5.15 Found: C 72.69 H 5.26
Beispiel 14bExample 14b
4,4 '- Di(naphth - 3 -oxyessigsäurehydrazid )4,4 ' - di (naphth - 3-oxyacetic acid hydrazide)
20 g ( 46,46 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 15a werden in 500 ml siedenem Methanol gelöst und in der Siedehitze 14,9 g (465 mmol) Hydrazin zugegeben. Man kocht 6 Stunden unter Rückfluß. Man dampft zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus wenig Ethanol. Ausbeute : 17,0 g ( 85 % der Theorie ) eines farblosen, kristallinen Feststoffs.20 g (46.46 mmol) of the title compound from Example 15a are dissolved in 500 ml of boiling methanol and 14.9 g (465 mmol) of hydrazine are added at the boiling point. The mixture is refluxed for 6 hours. It is evaporated to dryness and the residue is crystallized from a little ethanol. Yield: 17.0 g (85% of theory) of a colorless, crystalline solid.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Ber. : C 66,97 H 5.15 N 13,02 Gef. : C 67,18 H 5,22 N 13,16 Beispiel 14cBer. : C 66.97 H 5.15 N 13.02 Found: C 67.18 H 5.22 N 13.16 Example 14c
N,N - Bis [ 1 ,4,7 - tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan- Gd - Komplex -10 - ( 3 - aza -4 - oxo-hexan - 5 -yl ) -säure ]4,4'di (naphth-3- oxyessigsäure ] -tetrahydrazidN, N - bis [1, 4,7 - tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10 - tetraazacyclododecane-Gd - complex -10 - (3 - aza -4 - oxo-hexane - 5 -yl) -acid ] 4,4 ' di (naphth-3-oxyacetic acid] tetrahydrazide
20 g ( 31 ,76 mmol) Gd-Komplex der 10-(4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-aza-butyl)- 1 ,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (Gd-Gly-Me-DOTA), 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 6,80 g ( 15,8 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 15b zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen erhält man 22,21 g ( 85 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs.20 g (31.76 mmol) Gd complex of 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-aza-butyl) -1,4,7,10-tetraaza-cyclododecane-1,4. 7-Triacetic acid (Gd-Gly-Me-DOTA), 2.69 g (63.52 mmol) of lithium chloride and 3.66 g (31, 76 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating. 6.80 g (15.8 mmol) of the title compound from Example 15b are then added and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. The mixture is cooled to 10 ° C. and 9.83 g (47.64 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After evaporation of the fractions, 22.21 g (85% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained.
Wassergehalt : 9,2 %Water content: 9.2%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 45,03 H 4,75 Gd 19,02 N 11,86 Gef. : C 45,18 H 4,90 Gd 19,25 N 12,01Ber. : C 45.03 H 4.75 Gd 19.02 N 11.86 Found: C 45.18 H 4.90 Gd 19.25 N 12.01
Beispiel 15Example 15
N,N - Bis [ 1 ,4,7 - tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan- Gd-Komplex -10 - 3 - aza - 4 - oxo-pentan - 5 -yl ) - säure]-4,4'di (naphth-3 - oxyessigsäure ] - tetrahydrazidN, N - bis [1, 4,7 - tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10 - tetraazacyclododecane Gd complex -10 - 3 - aza - 4 - oxopentane - 5 -yl) - acid] -4,4 ' di (naphth-3 - oxyacetic acid] - tetrahydrazide
19,56 g ( 31 ,76 mmol) Gd-Komplex der 10-(4-Carboxy-2-oxo-3-aza-butyl)-19.56 g (31.76 mmol) Gd complex of 10- (4-carboxy-2-oxo-3-aza-butyl) -
1 ,4,7, 10-tetraaza-cyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (Gd-Gly-Me-DOTA), 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 6,8 g ( 15,8 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 15b zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen erhält man 22,35 g ( 87 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs.1, 4.7, 10-tetraaza-cyclododecane-1, 4,7-triacetic acid (Gd-Gly-Me-DOTA), 2.69 g (63.52 mmol) of lithium chloride and 3.66 g (31, 76 mmol ) N-hydroxysuccinimide are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating. Then 6.8 g (15.8 mmol) of the title compound from Example 15b are added and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. The mixture is cooled to 10 ° C. and 9.83 g (47.64 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After evaporating the fractions, 22.35 g (87% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained.
Wassergehalt : 8,7 %Water content: 8.7%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 44,33 H 4,59 Gd 19,34 N 12,06 Gef. : C 44,17 H 4,66 Gd 19,50 N 12,20Ber. : C 44.33 H 4.59 Gd 19.34 N 12.06 Found: C 44.17 H 4.66 Gd 19.50 N 12.20
Beispiel 16Example 16
N,N -Bis[ 1 ,4,7 - tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan- Gd - Komplex -10 -1 -carboxylat - 1 - [ 4 -( 3 - oxypropionsäure)]-phenyI- methyl ] - 4,4'di [ naphth - 3 -( oxyessigsäure) ] - tetrahydrazid, DinatriumsalzN, N -Bis [1, 4,7 - tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10 - tetraazacyclododecane-Gd - complex -10 -1-carboxylate - 1 - [4 - (3 - oxypropionic acid)] - phenyI - methyl] - 4,4 ' di [naphth - 3 - (oxyacetic acid)] - tetrahydrazide, disodium salt
22,51 g ( 31 ,76 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10e , 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 6,80 g ( 15,8 mmol ) 2-Hydroxy-3-naphthoesäurehydrazid zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen wird in wenig Wasser gelöst, der pH mit 2N Natronlauge auf pH 7,4 gestellt und anschließend gefriergetrocknet. Man erhält 24,93 g ( 85 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 10,9 %22.51 g (31.76 mmol) of the title compound from Example 10e, 2.69 g (63.52 mmol) of lithium chloride and 3.66 g (31.76 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating , 6.80 g (15.8 mmol) of 2-hydroxy-3-naphthoic acid hydrazide are then added and the mixture is stirred Minutes at room temperature. The mixture is cooled to 10 ° C. and 9.83 g (47.64 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After the fractions have been evaporated, the mixture is dissolved in a little water, the pH is adjusted to 7.4 with 2N sodium hydroxide solution and then freeze-dried. 24.93 g (85% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained. Water content: 10.9%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 46,60 H 4,24 Gd 16,95 N 3,06 Na 2,48 Gef. : C 46,44 H 4.31 Gd 17,08 N 9,15 Na 2,55Ber. : C 46.60 H 4.24 Gd 16.95 N 3.06 Na 2.48 Found: C 46.44 H 4.31 Gd 17.08 N 9.15 Na 2.55
Beispiel 17aExample 17a
9,9 - Bis ( 4 - methoxycarbonylmethoxy ) phenyl ] - fluoren9,9-bis (4-methoxycarbonylmethoxy) phenyl] fluorene
30,6 g ( 87, 31 mmol ) 9,9-Bis(4-hydroxyphenyl)-fluoren und 37 g (349 mmol ) Natriumcarbonat werden in 200 ml Dimethylformamid vorgelegt. Bei 60°C tropft man 29,38 g (192 mmol ) 2-Bromessigsäuremethylester zu und rührt 8 Stunden bei 60°C. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert ( Laufmittel : Dichlormethan/Methanol = 25:1 ). Ausbeute : 40,59 g ( 94 % der Theorie ) eines farblosen, kristallinen Feststoffs.30.6 g (87, 31 mmol) of 9,9-bis (4-hydroxyphenyl) fluorene and 37 g (349 mmol) of sodium carbonate are placed in 200 ml of dimethylformamide. 29.38 g (192 mmol) of methyl 2-bromoacetate are added dropwise at 60 ° C. and the mixture is stirred at 60 ° C. for 8 hours. The mixture is allowed to cool to room temperature, the solid is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol = 25: 1). Yield: 40.59 g (94% of theory) of a colorless, crystalline solid.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Ber. : C 75,29 H 5,30 Gef. : C 75,40 H 5,38 01/51095Ber. : C 75.29 H 5.30 Found: C 75.40 H 5.38 01/51095
Beispiel 17bExample 17b
9,9 - Bis [ 4 - hydrazinocarboxylmethoxy ) -phenyl ]-- fluoren9,9 - bis [4 - hydrazinocarboxylmethoxy) phenyl] - fluorene
23 g ( 46,46 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 18a werden in 500 ml siedenem Methanol gelöst und in der Siedehitze 14,9 g (465 mmol) Hydrazin zugegeben. Man kocht 6 Stunden unter Rückfluß. Man dampft zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus wenig Ethanol. Ausbeute : 18,61 g ( 81 % der Theorie ) eines farblosen, kristallinen Feststoffs.23 g (46.46 mmol) of the title compound from Example 18a are dissolved in 500 ml of boiling methanol and 14.9 g (465 mmol) of hydrazine are added at the boiling point. The mixture is refluxed for 6 hours. It is evaporated to dryness and the residue is crystallized from a little ethanol. Yield: 18.61 g (81% of theory) of a colorless, crystalline solid.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Ber. : C 70,43 H 5,30 N 11,33 Gef. : C 70,56 H 5,41 N 11,46Ber. : C 70.43 H 5.30 N 11.33 Found: C 70.56 H 5.41 N 11.46
Beispiel 17cExample 17c
N,N - [ 9,9 - Bis ( - phenoxyessigsäure ) - fluoren > -N'N'- bis [ 1 ,4,7 - tris ( carboxylatomethyl ) - 1,4,7,10 - tetraazacyclododecan - Gd - Komplex - 10 - ( 3 aza - 4 - oxo - hexan - 5 -yl ) - säure ] -tetrahydrazidN, N - [9,9 - bis (- phenoxyacetic acid) - fluorene> -N ' N ' - bis [1, 4,7 - tris (carboxylatomethyl) - 1,4,7,10 - tetraazacyclododecane - Gd complex - 10 - (3 aza - 4 - oxo - hexane - 5 -yl) - acid] tetrahydrazide
20 g ( 31 ,76 mmol) Gd-Komplex der 10-(4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-aza-butyl)- 1,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (Gd-Gly-Me-DOTA), 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst.20 g (31.76 mmol) Gd complex of 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-aza-butyl) -1,4,7,10-tetraaza-cyclododecane-1,4. 7-Triacetic acid (Gd-Gly-Me-DOTA), 2.69 g (63.52 mmol) of lithium chloride and 3.66 g (31, 76 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating.
Anschließend gibt man 7,81 g ( 15,8 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 18b zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000°ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen erhält man 23,34 g ( 86 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 9,6%Then 7.81 g (15.8 mmol) of the title compound from Example 18b are added and the mixture is stirred for 20 minutes at room temperature. It is cooled to 10 ° C. and adds 9.83 g (47.64 mmol) of N.N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred overnight at room temperature. The reaction solution is poured into a mixture of 1000 ° ml acetone / 1000 ml diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After evaporation of the fractions, 23.34 g (86% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained. Water content: 9.6%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 46,84 H 4,81 Gd 18,31 N 11 ,41 Gef. : C 46,98 H 4,90 Gd 18,17 N 11 ,52Ber. : C 46.84 H 4.81 Gd 18.31 N 11.41 Found: C 46.98 H 4.90 Gd 18.17 N 11.52
Beispiel 18Example 18
N,N- [ 9,9 - Bis ( 4 - phenoxyessigsäure ) - fluoren ] - N\Nx- bis ( 1,4,7 -tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan - Gd - Komplex - 10-<1 - carboxylat - 1 -[ 4 - ( 3 - oxapropionsäure ) ] - phenyl > - methyl )-tetrahydrazid , DinatriumsalzN, N- [9,9 - bis (4 - phenoxyacetic acid) - fluorene] - N \ N x - bis (1,4,7-tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10 - tetraazacyclododecane - Gd complex - 10- <1 - carboxylate - 1 - [4 - (3 - oxapropionic acid)] - phenyl> - methyl) tetrahydrazide, disodium salt
22,51 g ( 31,76 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10e , 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31 , 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 7,81 g ( 15,8 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 18b zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'~Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen wird in wenig Wasser gelöst, der pH mit 2N Natronlauge auf pH 7,4 gestellt und anschließend gefriergetrocknet. Man erhält 26,4 g ( 87 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 7,9 %22.51 g (31.76 mmol) of the title compound from Example 10e, 2.69 g (63.52 mmol) of lithium chloride and 3.66 g (31, 76 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating , Then 7.81 g (15.8 mmol) of the title compound from Example 18b are added and the mixture is stirred for 20 minutes at room temperature. The mixture is cooled to 10 ° C. and 9.83 g (47.64 mmol) of N, N '~ dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After evaporation of the fractions, it is dissolved in a little water, the pH to 7.4 with 2N sodium hydroxide solution provided and then freeze-dried. 26.4 g (87% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained. Water content: 7.9%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 48,17 H 4,30 Gd 16,38 N 8,75 Na 2,39 Gef. : C 48,30 H 4,39 Gd 16,50 N 8,86 Na 2,51Ber. : C 48.17 H 4.30 Gd 16.38 N 8.75 Na 2.39 Found: C 48.30 H 4.39 Gd 16.50 N 8.86 Na 2.51
Beispiel 19aExample 19a
Ethylendiamin - N,N'- bis ( 2 - naphthalinsulfonsäureamid )Ethylenediamine - N, N ' - bis (2 - naphthalenesulfonamide)
Zu 20 g ( 333 mmol) 1,2-Diaminoethan , gelöst in 500 ml Pyridin gibt man bei 0°C 166 g ( 732 mmol) 2-Naphthalinsulfonsäurechlorid. Man rührt 6 Stunden bei 0°C. Die lösung wird in 2000 ml Wasser gegossen und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wird aus wenig Methanol umkristallisiert. Ausbeute : 127,9 g ( 94 % der Theorie ) eines kristallinen Feststoffs.166 g (732 mmol) of 2-naphthalenesulfonic acid chloride are added to 20 g (333 mmol) of 1,2-diaminoethane, dissolved in 500 ml of pyridine, at 0 ° C. The mixture is stirred at 0 ° C. for 6 hours. The solution is poured into 2000 ml of water and the precipitated solid is filtered off. The solid is recrystallized from a little methanol. Yield: 127.9 g (94% of theory) of a crystalline solid.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Ber. : C 64,69 H 4,93 N 6,86 S 7,85 Gef. : C 64,54 H 5,02 N 6,98 S 7,99Ber. : C 64.69 H 4.93 N 6.86 S 7.85 Found: C 64.54 H 5.02 N 6.98 S 7.99
Beispiel 19bExample 19b
3,6 - Diaza - 3,6 - bis ( 2 - naphthalinsulfonyl ) - octan - 1 ,8 - dicarbonsäuredi- methylester3,6 - Diaza - 3,6 - bis (2 - naphthalenesulfonyl) - octane - 1, 8 - dicarboxylic acid dimethyl ester
30 g ( 73,44 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 20a und 40,63 g (294 mmol ) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Dimethylformamid vorgelegt. Bei 60°C tropft man 24,78 g (162 mmol ) 2-Bromessigsäuremethylester zu und rührt 8 Stunden bei 60°C. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert ( Laufmittel : Dichlormethan/Methanol = 25:1 ).30 g (73.44 mmol) of the title compound from Example 20a and 40.63 g (294 mmol) of potassium carbonate are placed in 200 ml of dimethylformamide. Drips at 60 ° C 24.78 g (162 mmol) of methyl 2-bromoacetate are added and the mixture is stirred at 60 ° C. for 8 hours. The mixture is allowed to cool to room temperature, the solid is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol = 25: 1).
Ausbeute : 37,36 g ( 87 % der Theorie ) eines farblosen, kristallinen Feststoffs.Yield: 37.36 g (87% of theory) of a colorless, crystalline solid.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Ber. : C 57,52 H 4,83 N 4,79 S 10,97 Gef. : C 57,66 H 4,92 N 4,68 S 11,08Ber. : C 57.52 H 4.83 N 4.79 S 10.97 Found: C 57.66 H 4.92 N 4.68 S 11.08
Beispiel 19cExample 19c
3,6 - Diaza - 3,6 -bis ( 2 - naphthalinsulfonyl ) - octan -1 ,8 -dicarbonsäure- bis hydrazid3,6-diaza-3,6-bis (2-naphthalenesulfonyl) octane -1,8-dicarboxylic acid to hydrazide
27,16 g ( 46,46 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 18a werden in 500 ml siedenem Methanol gelöst und in der Siedehitze 14,9 g (465 mmol) Hydrazin zugegeben. Man kocht 6 Stunden unter Rückfluß. Man dampft zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus wenig Ethanol. Ausbeute : 23,1 g ( 85 % der Theorie ) eines farblosen, kristallinen Feststoffs.27.16 g (46.46 mmol) of the title compound from Example 18a are dissolved in 500 ml of boiling methanol and 14.9 g (465 mmol) of hydrazine are added at the boiling point. The mixture is refluxed for 6 hours. It is evaporated to dryness and the residue is crystallized from a little ethanol. Yield: 23.1 g (85% of theory) of a colorless, crystalline solid.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Ber. : C 53,41 H 4,83 N 14,37 S 10,97 Gef. : C 53,54 H 4,94 N 14,51 S 11,13Ber. : C 53.41 H 4.83 N 14.37 S 10.97 Found: C 53.54 H 4.94 N 14.51 S 11.13
Beispiel 19dExample 19d
N,N -[3,6 - Diaza - 3,6 - bis (2 - napthalinsulfonyl ) - octan - 1.8 dicarbon- säure ] -N\N'- bis [1 ,4,7 - tris ( carboxylatomethyl ) - 1 ,4,7,10 - tetraazacyclododecan - Gd -Komplex - 10 - ( 3 -aza - 4- oxo - hexan - 5 - yl )~säure] tetrahydrazidN, N - [3,6 - diaza - 3,6 - bis (2 - naphthalenesulfonyl) - octane - 1.8 dicarbon- acid] -N \ N ' - bis [1, 4,7 - tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10 - tetraazacyclododecane - Gd complex - 10 - (3 -aza - 4-oxo - hexane - 5 - yl) ~ acid] tetrahydrazide
20 g ( 31 ,76 mmol) Gd-Komplex der 10-(4-Carboxy-1 -methyl-2-oxo-3-aza-butyl)- 1 ,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (Gd-Gly-Me-DOTA), 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31, 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 9,24 g ( 15,8 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 20c zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsiösung in ein Gemisch aus 1000°ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der20 g (31.76 mmol) Gd complex of 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-aza-butyl) -1,4,7,10-tetraaza-cyclododecane-1,4. 7-Triacetic acid (Gd-Gly-Me-DOTA), 2.69 g (63.52 mmol) of lithium chloride and 3.66 g (31, 76 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating. Then 9.24 g (15.8 mmol) of the title compound from Example 20c are added and the mixture is stirred for 20 minutes at room temperature. The mixture is cooled to 10 ° C. and 9.83 g (47.64 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is poured into a mixture of 1000 ° ml acetone / 1000 ml diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After evaporating the
Fraktionen erhält man 24,85 g ( 87 % der Theorie) eines farblosen, amorphenFractions are obtained 24.85 g (87% of theory) of a colorless, amorphous
Feststoffs.Solid.
Wassergehalt : 9,8 %Water content: 9.8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 42,51 H 4,68 Gd 17,39 N 12,39 S 3,55 Gef. : C 42,37 H 4,75 Gd 17,53 N 12,50 S 3,44Ber. : C 42.51 H 4.68 Gd 17.39 N 12.39 S 3.55 Found: C 42.37 H 4.75 Gd 17.53 N 12.50 S 3.44
Beispiel 20Example 20
N,N -[3,6 - Diaza - 3,6 - bis (2 - napthalinsulfonyl ) - octan - 1.8 dicarbon- säure ] -N\NX- bis [1,4,7 -tris ( carboxylatomethyl ) - 1,4,7,10 - tetraaza- cyclododecan - Gd - Komplex -10 - < 1 - carboxylat -1 - [ 4-( 3- oxapropionsäure ) ] - phenyl > - methyl ) - tetrahydrazid, Dinatriumsalz 22,51 g ( 31 ,76 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10e , 2,69 g ( 63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g ( 31, 76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 9,24 g ( 15,8 mmol ) der Titelverbindung aus Beispiel 20c zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g ( 47,64 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch RP-18 Chromatographie (Laufmittel : Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen derN, N - [3,6 - diaza - 3,6 - bis (2 - naphthalenesulfonyl) - octane - 1.8 dicarboxylic acid] -N \ N X - bis [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) - 1, 4,7,10 - tetraaza- cyclododecane - Gd - complex -10 - <1 - carboxylate -1 - [4- (3-oxapropionic acid)] - phenyl> - methyl) - tetrahydrazide, disodium salt 22.51 g (31.76 mmol) of the title compound from Example 10e, 2.69 g (63.52 mmol) of lithium chloride and 3.66 g (31.76 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating , Then 9.24 g (15.8 mmol) of the title compound from Example 20c are added and the mixture is stirred for 20 minutes at room temperature. The mixture is cooled to 10 ° C. and 9.83 g (47.64 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is poured into a mixture of 1000 ml of acetone / 1000 ml of diethyl ether and the precipitated solid is filtered off. Further purification is carried out by RP-18 chromatography (eluent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After evaporating the
Fraktionen wird in wenig Wasser gelöst, der pH mit 2N Natronlauge auf pH 7,4 gestellt und anschließend gefriergetrocknet. Man erhält 27,31 g ( 86 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt : 10,1 %Fractions are dissolved in a little water, the pH is adjusted to 7.4 with 2N sodium hydroxide solution and then freeze-dried. 27.31 g (86% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained. Water content: 10.1%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) :Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber. : C 44,22 H 4,21 Gd 15,65 N 9,76 Na 2,29 S 3,19 Gef. : C 44,35 H 4,32 Gd 15,71 N 9,89 Na 2,38 S 3,31Ber. : C 44.22 H 4.21 Gd 15.65 N 9.76 Na 2.29 S 3.19 Found: C 44.35 H 4.32 Gd 15.71 N 9.89 Na 2.38 S 3 , 31
Beispiel 21Example 21
a) 2-Methoxy-6-[(4-methoxycarbonyl)cyclohexylcarbonyl]-naphthalina) 2-Methoxy-6 - [(4-methoxycarbonyl) cyclohexylcarbonyl] naphthalene
15,72 g (0,1 mol) 2-Methoxynaphthalin werden unter Stickstoff in 130 mL Nitrobenzol gelöst, auf 12 °C gekühlt und mit 17,3 g (0,13 mol) Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend werden 26,6 g (0,13 mol) 4-Chlorocarbonyl-cyclohexan- carbonsäure-methylester (Calaminus, W. et al., Z. Naturforsch. B, 41, 1011- 1014 (1986)), gelöst in Nitrobenzol, bei 12 °C langsam zugetropft, 2 h bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt die Mischung auf eiskalte konz. Salzsäure und extrahiert mehrfach mit Dichlor- methan. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1). Ausbeute: 21 ,2 g (65 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes15.72 g (0.1 mol) of 2-methoxynaphthalene are dissolved in 130 ml of nitrobenzene under nitrogen, cooled to 12 ° C., and 17.3 g (0.13 mol) of aluminum chloride are added. Then 26.6 g (0.13 mol) of 4-chlorocarbonyl-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester (Calaminus, W. et al., Z. Naturforsch. B, 41, 1011-1014 (1986)), dissolved in nitrobenzene, slowly added dropwise at 12 ° C., stirred at this temperature for 2 h and at room temperature overnight. The mixture is poured onto ice-cold conc. Hydrochloric acid and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: hexane / ethyl acetate = 3: 1). Yield: 21.2 g (65% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 73,60 H 6,79 gef.: C 73,42 H 6,91Elemental analysis: calc .: C 73.60 H 6.79 found: C 73.42 H 6.91
b) 2-Methoxy-6-[(4-carboxy)cyclohexylcarbonyl]-naphthalinb) 2-methoxy-6 - [(4-carboxy) cyclohexylcarbonyl] naphthalene
20,4 g (62,5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 22a beschriebenen Methylesters werden in Dioxan gelöst und nach Zugabe von 250 mL 2N NaOH über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 20,3 g (quantitativ)20.4 g (62.5 mmol) of the methyl ester described in Example 22a above are dissolved in dioxane and, after addition of 250 ml of 2N NaOH, stirred overnight at room temperature. The solution is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate and the combined organic phase is dried over sodium sulfate. Yield: 20.3 g (quantitative)
Elementaranalyse: ber.: C 73,06 H 6,45 gef.: C 72,92 H 6,61Elemental analysis: calc .: C 73.06 H 6.45 found: C 72.92 H 6.61
c) 2-Methoxy-6-[(4-[2-benzyloxycarbonylaminoethyl]- carbamoyl)cyclohexylcarbonyl]-naphthalinc) 2-Methoxy-6 - [(4- [2-benzyloxycarbonylaminoethyl] carbamoyl) cyclohexylcarbonyl] naphthalene
15,62 g (50 mmol) der im vorstehenden Beispiel 22b beschriebenen Carbonsäure werden in Tetrahydrofuran (THF) gelöst und nach Zugabe von 20°mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 6,43 mL (50 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. In einem anderen Gefäß werden gleichzeitig 15,0 g (65 mmol) N- (Benzyloxycarbonyl)ethylendiamin hydrochlorid (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird in THF gelöst und zu der oben beschriebenen Reaktion bei -15 °C zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird aus Hexan umkristallisiert.15.62 g (50 mmol) of the carboxylic acid described in Example 22b above are dissolved in tetrahydrofuran (THF) and, after addition of 20 ° mL triethylamine, cooled to -15 ° C in an acetone / ice bath. 6.43 mL (50 mmol) isobutyl chloroformate are added dropwise at this temperature and the mixture is stirred for 15 minutes. In another vessel, 15.0 g (65 mmol) of N- (benzyloxycarbonyl) ethylenediamine hydrochloride (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) are simultaneously taken up in dichloromethane, shaken twice with dilute sodium hydroxide solution, the organic phase Dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The remaining oil is dissolved in THF and added dropwise to the reaction described above at -15 ° C. The mixture is stirred for 2 hours at this temperature and overnight at room temperature. The suspension is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is washed successively with dilute hydrochloric acid and with sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporation in vacuo, the product is recrystallized from hexane.
Ausbeute: 20,3 g (83 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield: 20.3 g (83% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 71 ,29 H 6,60 N 5,73 gef.: C 71 ,13 H 6,88 N 5,67Elemental analysis: calc .: C 71, 29 H 6.60 N 5.73 found: C 71, 13 H 6.88 N 5.67
d) para-Nitrophenyl-Aktivester des Gadolinium-Komplexes der 10-[4-Carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäured) para-nitrophenyl active ester of the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid
10,0 g (15,9 mmol) des Gadolinium-Komplexes der 10-[4-Carboxy-1-methyl-2- oxo-3-azabutyl]-1 , 4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (DE 196 52 386, Schering AG, (Priorität: 4.12.96)) werden in 70 mL Wasser gelöst, mit 1 ,28°mL (15,9 mmol) Pyridin versetzt und die Lösung gefriergetrocknet. Das erhaltene Lyophilisat wird in 120 mL Pyridin aufgenommen, mit 7,24 g (23,8 mmol) Bis-(4-nitrophenyl)carbonat versetzt und die Suspension 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Festsoff abgesaugt, mit Pyridin und Dichlormethan gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 11 ,47 g (96,2 % d. Th.)10.0 g (15.9 mmol) of the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7 triacetic acid (DE 196 52 386, Schering AG, (priority: 4.12.96)) are dissolved in 70 ml of water, 1, 28 ° ml (15.9 mmol) of pyridine is added and the solution is freeze-dried. The lyophilisate obtained is taken up in 120 ml of pyridine, 7.24 g (23.8 mmol) of bis (4-nitrophenyl) carbonate are added and the suspension is stirred at room temperature for 3 days. The solid is then filtered off, washed with pyridine and dichloromethane and dried at 40 ° C in a vacuum. Yield: 11.47 g (96.2% of theory)
Elementaranalyse: ber.: C 39,99 H 4,43 N 11 ,19 Gd 20,94 gef.: C 39,71 H 4,66 N 11,01 Gd 20,32Elemental analysis: calc .: C 39.99 H 4.43 N 11, 19 Gd 20.94 Found: C 39.71 H 4.66 N 11.01 Gd 20.32
e) Amid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1 -methyl- 2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und 2- Methoxy-6-[(4-[2-aminoethyl]-carbamoyl)cyclohexylcarbonyl]-naphthaline) amide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid] and 2-methoxy-6 - [(4- [2-aminoethyl] carbamoyl) cyclohexylcarbonyl] naphthalene
2,44 g (5 mmol) des im Beispiel 22c beschriebenen geschützten Amins werden in 25 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Das hygroskopische Hydrobromid wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt (2,18 g, quantitativ). Zu 5,63 g (7,5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 21 d beschriebenen Gd- Komplex-aktivesters in 75 ml DMF werden 3 ml Triethylamin und anschließend 2,18 g (5 mmol) des Amin-Hydrobromids gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und zur Entfernung niedermolekularer Bestandteile über eine AmiconΘ-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 3,63 g (69 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl. Fischer): 8,3 %2.44 g (5 mmol) of the protected amine described in Example 22c are dissolved in 25 mL HBr / glacial acetic acid and stirred for 30 minutes at room temperature. After adding 200 mL ether, the resulting suspension is stirred overnight, the precipitate is filtered off, washed with ether and then dried under high vacuum. The hygroscopic hydrobromide is reacted further without further purification (2.18 g, quantitative). 3 ml of triethylamine and then 2.18 g (5 mmol) of the amine hydrobromide are added to 5.63 g (7.5 mmol) of the Gd complex active ester described in Example 21 d above in 75 ml of DMF. The suspension is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in water and stirred with activated carbon for one hour. It is filtered off from the coal and ultrafiltered to remove low molecular weight components via an Amicon Am ultrafiltration membrane YC 05 (cut off: 500 Da). The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: methanol / water = 2: 1). The combined fractions are evaporated, taken up in water and freeze-dried. Yield: 3.63 g (69% of theory) of a colorless powder. Water content (Karl. Fischer): 8.3%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 49,73 H 5,63 N 10,15 Gd 16,28 gef.: C 49,52 H 5,88 N 10,09 Gd 15,93 Beispiel 22Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 49.73 H 5.63 N 10.15 Gd 16.28 found: C 49.52 H 5.88 N 10.09 Gd 15.93 Example 22
a) Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl)]cyclohexylcarbonyl)-Nε(t-butoxycarbonyl)- lysin t-butylestera) N α [4- (2-methoxynaphth-6-oyl)] cyclohexylcarbonyl) -N ε (t-butoxycarbonyl) lysine t-butyl ester
15,62 g (50 mmol) der im Beispiel 22b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 20 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 6,43 mL (50 mmol) Chlorameisen- säure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden bei -15 °C 16,63 g (55 mmol) H-Lys(Boc)-OtBu (Wakimasu, M. et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 2592-2597 (1981 )) in möglichst wenig THF zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Ethanol =15.62 g (50 mmol) of the carboxylic acid described in Example 22b are dissolved in THF and, after addition of 20 mL triethylamine, cooled to -15 ° C. in an acetone / ice bath. 6.43 ml (50 mmol) of isobutyl chloroformate are added dropwise at this temperature and the mixture is stirred for 15 minutes. 16.63 g (55 mmol) of H-Lys (Boc) -OtBu (Wakimasu, M. et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 2592-2597 (1981)) are added to this suspension at -15 ° C. added as little THF as possible. The mixture is stirred for 2 hours at this temperature and overnight at room temperature. The suspension is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is washed successively with dilute hydrochloric acid and with sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporation in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / ethanol =
9:1 ).9: 1).
Ausbeute: 23,9 g (81 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield: 23.9 g (81% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 69,13 H 7,17 N 4,74 gef.: C 68,97 H 7,33 N 4,67Elemental analysis: calc .: C 69.13 H 7.17 N 4.74 found: C 68.97 H 7.33 N 4.67
b) Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl)]cyclohexylcarbonyl)-lysinb) N α [4- (2-methoxynaphth-6-oyl)] cyclohexylcarbonyl) lysine
2,95 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 23a beschriebenen geschützten Aminosäure werden in 30 mL Trifluoressigsäure suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, sorfältig mit Ether gewaschen und anschließend in Gegenwart von KOH im Hochvakuum auf Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 2,2 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffes2.95 g (5 mmol) of the protected amino acid described in Example 23a above are suspended in 30 mL trifluoroacetic acid and stirred for 2 hours at room temperature. After adding 200 mL ether, the suspension is stirred overnight, the precipitate is filtered off, washed thoroughly with ether and then dried to constant weight in the presence of KOH under high vacuum. Yield: 2.2 g (quantitative) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 68,16 H 7,32 N 6,36 gef.: C 68,30 H 7.13 N. 6,16Elemental analysis: calc .: C 68.16 H 7.32 N 6.36 found: C 68.30 H 7.13 N. 6.16
c) Nε-Lysinamid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1 - methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl)]cyclohexylcarbonyl)-lysinc) N ε- lysinamide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-1 - methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7- triacetic acid] and N α [4- (2-methoxynaphth-6-oyl)] cyclohexylcarbonyl) lysine
Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 ml Triethylamin und anschließend 2,2 g (5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 22b beschriebenen Lysinderivats gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und zur Entfernung niedermolekularer Bestandteile über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromato- graphiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,0 g (72 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl. Fischer): 5,3 %3 ml of triethylamine and then 2.2 g (5 mmol) of the lysine derivative described in Example 22b above are added to 5.63 g (7.5 mmol) of the Gd complex active ester described in Example 21d in 75 mL DMF. The suspension is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in water and stirred with activated carbon for one hour. It is filtered off from the coal and ultrafiltered to remove low molecular weight components via an Amicon® ultrafiltration membrane YC 05 (cut off: 500 Da). The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: methanol / water = 2: 1). The combined fractions are evaporated, taken up in water and freeze-dried. Yield: 4.0 g (72% of theory) of a colorless powder. Water content (Karl. Fischer): 5.3%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 50,22 H 5,75 N 9,32 Gd 14,94 gef.: C 50,13 H 5,89 N 9,67 Gd 14,41Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 50.22 H 5.75 N 9.32 Gd 14.94 found: C 50.13 H 5.89 N 9.67 Gd 14.41
Beispiel 23Example 23
a) 2-Methoxy-6-[(4-methoxycarbonyl)benzoyl]-naphthalin 1,57 g (10 mmol) 2-Methoxynaphthalin werden unter Stickstoff in 15 mL Nitrobenzol gelöst und mit 2,88 g (13 mmol) Indiumchlorid versetzt. Anschließend werden 2,6 g (13 mmol) 4-Chlorocarbonyl-benzoesäure-methylester (Vulakh, E. et al., J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.), 22, 620-627 (1986)), gelöst in Nitrobenzol, langsam zugetropft, 4 h bei 50 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt die Mischung auf eiskalte konz. Salzsäure und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1).a) 2-Methoxy-6 - [(4-methoxycarbonyl) benzoyl] naphthalene 1.57 g (10 mmol) of 2-methoxynaphthalene are dissolved in 15 mL nitrobenzene under nitrogen, and 2.88 g (13 mmol) of indium chloride are added. 2.6 g (13 mmol) of methyl 4-chlorocarbonylbenzoate (Vulakh, E. et al., J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.), 22, 620-627 (1986)), dissolved in nitrobenzene, slowly added dropwise, stirred at 50 ° C. for 4 h and at room temperature overnight. The mixture is poured onto ice-cold conc. Hydrochloric acid and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: hexane / ethyl acetate = 3: 1).
Ausbeute: 1 ,95 g (61 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield: 1.95 g (61% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 74,99 H 5,03 gef.: C 74,62 H 4.91Elemental analysis: calc .: C 74.99 H 5.03 found: C 74.62 H 4.91
b) 2-Methoxy-6-[(4-carboxy)benzoyl]-naphthalinb) 2-methoxy-6 - [(4-carboxy) benzoyl] naphthalene
2,0 g (6,25 mmol) des im vorstehenden Beispiel 24a beschriebenen2.0 g (6.25 mmol) of that described in Example 24a above
Methylesters werden in Dioxan gelöst und nach Zugabe von 25 mL 2N NaOH über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 1 ,9 g (quantitativ)Methyl esters are dissolved in dioxane and, after addition of 25 mL 2N NaOH, stirred overnight at room temperature. The solution is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate and the combined organic phase is dried over sodium sulfate. Yield: 1.9 g (quantitative)
Elementaranalyse: ber.: C 74,50 H 4,61 gef.: C 74,32 H 4,60 c) 2-Methoxy-6-[(4-[2-benzyloxycarbonylaminoethyl]-carbamoyl)benzoyl]- naphthalinElemental analysis: calc .: C 74.50 H 4.61 found: C 74.32 H 4.60 c) 2-Methoxy-6 - [(4- [2-benzyloxycarbonylaminoethyl] carbamoyl) benzoyl] naphthalene
1 ,53 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 24b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 2 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,64 mL (5 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. In einem anderen Gefäß werden gleichzeitig 1,5 g (6,5 mmol) N-(Benzyloxy- carbonyl)ethylendiamin hydrochlorid (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird in THF gelöst und zu der oben beschriebenen Reaktion bei -15 °C zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nach- rühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der1.53 g (5 mmol) of the carboxylic acid described in Example 24b above are dissolved in THF and, after addition of 2 mL triethylamine, cooled to -15 ° C. in an acetone / ice bath. At this temperature, 0.64 mL (5 mmol) isobutyl chloroformate are added dropwise and the mixture is stirred for 15 minutes. In another vessel, 1.5 g (6.5 mmol) of N- (benzyloxycarbonyl) ethylenediamine hydrochloride (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) are simultaneously taken up in dichloromethane and shaken twice with dilute sodium hydroxide solution , the organic phase dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The remaining oil is dissolved in THF and added dropwise to the reaction described above at -15 ° C. The mixture is stirred for 2 hours at this temperature and overnight at room temperature. The suspension is then evaporated to dryness
Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 1 ,94 g (80 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesResidue distributed between dichloromethane and water. The organic phase is washed successively with dilute hydrochloric acid and with sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporation in vacuo, the product is recrystallized from hexane. Yield: 1.94 g (80% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 71 ,88 H 5,82 N 5,78 gef.: C 71 ,70 H 5,94 N 5,66Elemental analysis: calc .: C 71, 88 H 5.82 N 5.78 found: C 71, 70 H 5.94 N 5.66
d) Amid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1-methyl- 2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und 2- Methoxy-6-[(4-[2-aminoethyl]-carbamoyl)benzoyl]-naphthalind) amide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7, 10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid] and 2-methoxy-6 - [(4- [2-aminoethyl] carbamoyl) benzoyl] naphthalene
2,42 g (5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 24c beschriebenen geschützten Amins werden in 3 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Das hygroskopische Hydrobromid wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt (2,16 g, quantitativ). Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,16 g (5 mmol) des Amin-Hydrobromids gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und zur Entfernung niedermolekularer Bestandteile über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 3,43 g (65 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl.Fischer): 9,1 %2.42 g (5 mmol) of the protected amine described in Example 24c above are dissolved in 3 mL HBr / glacial acetic acid and stirred for 30 minutes at room temperature. After adding 50 mL ether, the resulting suspension is over Stirred overnight, the precipitate was filtered off, washed with ether and then dried under high vacuum. The hygroscopic hydrobromide is reacted further without further purification (2.16 g, quantitative). 3 ml of triethylamine and then 2.16 g (5 mmol) of the amine hydrobromide are added to 5.63 g (7.5 mmol) of the Gd complex active ester described in Example 21d in 75 ml of DMF. The suspension is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in water and stirred with activated carbon for one hour. It is filtered off from the coal and ultrafiltered to remove low molecular weight components via an Amicon® ultrafiltration membrane YC 05 (cut off: 500 Da). The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: methanol / water = 2: 1). The combined fractions are evaporated, taken up in water and freeze-dried. Yield: 3.43 g (65% of theory) of a colorless powder. Water content (Karl Fischer): 9.1%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 50,04 H 5,04 N 10,21 Gd 16,38 gef.: C 49,79 H 4,88 N 10,48 Gd 15,99Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 50.04 H 5.04 N 10.21 Gd 16.38 found: C 49.79 H 4.88 N 10.48 Gd 15.99
Beispiel 24Example 24
a) Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl)]benzoyl)-Nε(t-butoxycarbonyl)-lysin t- butylestera) N α [4- (2-methoxynaphth-6-oyl)] benzoyl) -N ε (t-butoxycarbonyl) lysine t-butyl ester
15,31 g (50 mmol) der im Beispiel 24b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 20 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 6,43 mL (50 mmol) Chlorameisen- säure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden bei -15 °C 16,63 g (55 mmol) H-Lys(Boc)-OtBu (Wakimasu, M. et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 2592-2597 (1981)) in möglichst wenig THF zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Ethanol = 9:1). Ausbeute: 24,64 g (84 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes15.31 g (50 mmol) of the carboxylic acid described in Example 24b are dissolved in THF and, after addition of 20 mL triethylamine, cooled to -15 ° C. in an acetone / ice bath. 6.43 ml (50 mmol) of isobutyl chloroformate are added dropwise at this temperature and the mixture is stirred for 15 minutes. 16.63 g (55 mmol) of H-Lys (Boc) -OtBu (Wakimasu, M. et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 2592-2597 (1981)) are added to this suspension at -15 ° C. added as little THF as possible. The mixture is left at this temperature for 2 hours and at room temperature overnight stirred. The suspension is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is washed successively with dilute hydrochloric acid and with sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporation in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: ethyl acetate / ethanol = 9: 1). Yield: 24.64 g (84% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 69,61 H 6,53 N 4,77 gef.: C 69,40 H 6,31 N 4,67Elemental analysis: calc .: C 69.61 H 6.53 N 4.77 found: C 69.40 H 6.31 N 4.67
b) Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl) benzoyl]-lysin 2,93 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 25a beschriebenen geschützten Aminosäure werden in 30 mL Trifluoressigsäure suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, sorfältig mit Ether gewaschen und anschließend in Gegenwart von KOH im Hochvakuum auf Gewichts- konstanz getrocknet.b) N α [4- (2-methoxynaphth-6-oyl) benzoyl] -lysine 2.93 g (5 mmol) of the protected amino acid described in Example 25a above are suspended in 30 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 2 hours at room temperature. After adding 200 mL ether, the suspension is stirred overnight, the precipitate is filtered off, washed thoroughly with ether and then dried to constant weight in the presence of KOH under high vacuum.
Ausbeute: 2,2 g (quantitativ) eines farblosen FeststoffesYield: 2.2 g (quantitative) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 68,79 H 6,47 N 6,42 gef.: C 68,60 H 6,77 N 6,48Elemental analysis: calc .: C 68.79 H 6.47 N 6.42 found: C 68.60 H 6.77 N 6.48
c) Nε-Lysinamid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl) benzoyl]- lysinc) N ε- lysinamide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4.7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4.7- triacetic acid] and N α [4- (2-methoxynaphth-6-oyl) benzoyl] lysine
Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,2 g (5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 25b beschriebenen Lysinderivats gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und zur Entfernung niedermolekularer Bestandteile über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 3,96 g (70 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl. Fischer): 7,3 %To 5.63 g (7.5 mmol) of the Gd complex active ester described in Example 21d in 75 mL DMF are added 3 mL triethylamine and then 2.2 g (5th mmol) of the lysine derivative described in Example 25b above. The suspension is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in water and stirred with activated carbon for one hour. It is filtered off from the coal and ultrafiltered to remove low molecular weight components via an Amicon® ultrafiltration membrane YC 05 (cut off: 500 Da). The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: methanol / water = 2: 1). The combined fractions are evaporated, taken up in water and freeze-dried. Yield: 3.96 g (70% of theory) of a colorless powder. Water content (Karl. Fischer): 7.3%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 50,42 H 5,38 N 9,35 Gd 15,00 gef.: C 50,48 H 5,20 N 9,61 Gd 14,64Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 50.42 H 5.38 N 9.35 Gd 15.00 found: C 50.48 H 5.20 N 9.61 Gd 14.64
Beispiel 25Example 25
a) 2-Methoxy-6-[(4-methoxycarbonyl)naphth-1 -oyl]-naphthalina) 2-Methoxy-6 - [(4-methoxycarbonyl) naphth-1-yl] -naphthalene
1,57 g (10 mmol) 2-Methoxynaphthalin werden unter Stickstoff in 15 mL Nitrobenzol gelöst und mit 2,88 g (13 mmol) Indiumchlorid versetzt. Anschließend werden 3,23 g (13 mmol) 1 ,4-naphthalin-dicarbonsäure- monochlorid-monomethylester (Frischkorn, Hans et al., Ger. Offen. (1978), DE 2715567), gelöst in Nitrobenzol, langsam zugetropft, 4 h bei 50 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt die Mischung auf eiskalte konz. Salzsäure und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1).1.57 g (10 mmol) of 2-methoxynaphthalene are dissolved in 15 mL nitrobenzene under nitrogen, and 2.88 g (13 mmol) of indium chloride are added. Then 3.23 g (13 mmol) of 1,4-naphthalene-dicarboxylic acid monochloride monomethyl ester (Frischkorn, Hans et al., Ger. Offen. (1978), DE 2715567), dissolved in nitrobenzene, are slowly added dropwise, 4 h stirred at 50 ° C and overnight at room temperature. The mixture is poured onto ice-cold conc. Hydrochloric acid and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: hexane / ethyl acetate = 4: 1).
Ausbeute: 2,53 g (68 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield: 2.53 g (68% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 77,40 H 5,41 gef.: C 77,10 H 5,33Elemental analysis: calc .: C 77.40 H 5.41 found: C 77.10 H 5.33
b) 2-Methoxy-6-[(4-carboxy)naphth-1-oyl]-naphthalinb) 2-methoxy-6 - [(4-carboxy) naphth-1-oyl] naphthalene
2,33 g (6,25 mmol) des im vorstehenden Beispiel 26a beschriebenen Methylesters werden in Dioxan gelöst und nach Zugabe von 25 mL 2N NaOH über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 2,2 g (quantitativ)2.33 g (6.25 mmol) of the methyl ester described in Example 26a above are dissolved in dioxane and, after addition of 25 mL 2N NaOH, stirred overnight at room temperature. The solution is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate and the combined organic phase is dried over sodium sulfate. Yield: 2.2 g (quantitative)
Elementaranalyse: ber.: C 77,08 H 5,06 gef.: C 76,90 H 5,31Elemental analysis: calc .: C 77.08 H 5.06 found: C 76.90 H 5.31
c) 2-Methoxy-6-[(4-[2-benzyloxycarbonylaminoethyl]-carbamoyl)naphth-1-oyl]- naphthalinc) 2-Methoxy-6 - [(4- [2-benzyloxycarbonylaminoethyl] carbamoyl) naphth-1-oyl] - naphthalene
1 ,79 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 26b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 2 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,64 mL (5 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt.1.79 g (5 mmol) of the carboxylic acid described in Example 26b above are dissolved in THF and, after addition of 2 mL triethylamine, cooled to -15 ° C. in an acetone / ice bath. At this temperature, 0.64 mL (5 mmol) isobutyl chloroformate are added dropwise and the mixture is stirred for 15 minutes.
In einem anderen Gefäß werden gleichzeitig 1 ,5 g (6,5 mmol) N-(Benzyloxy- carbonyl)ethylendiamin hydrochlorid (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird in THF gelöst und zu der oben beschriebenen Reaktion bei -15 °C zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 2,36 g (88 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesIn another vessel, 1.5 g (6.5 mmol) of N- (benzyloxycarbonyl) ethylenediamine hydrochloride (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) are simultaneously taken up in dichloromethane and extracted twice with dilute sodium hydroxide solution , the organic phase dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The remaining oil is dissolved in THF and added dropwise to the reaction described above at -15 ° C. The mixture is stirred for 2 hours at this temperature and overnight at room temperature. The suspension is then evaporated to dryness Residue distributed between dichloromethane and water. The organic phase is washed successively with dilute hydrochloric acid and with sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporation in vacuo, the product is recrystallized from hexane. Yield: 2.36 g (88% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 73,86 H 6,01 N 5,22 gef.: C 73,70 H 5,94 N 5,47Elemental analysis: calc .: C 73.86 H 6.01 N 5.22 found: C 73.70 H 5.94 N 5.47
d) Amid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1 -methyl- 2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und 2- Methoxy-6-[(4-[2-aminoethyl]-carbamoyl)naphth-1-oyl]-naphthalind) amide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid] and 2-methoxy-6 - [(4- [2-aminoethyl] carbamoyl) naphth-1-oyl] naphthalene
2,68 g (5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 26c beschriebenen geschützten Amins werden in 3 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und an- schließend im Hochvakuum getrocknet. Das hygroskopische Hydrobromid wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt (2,42 g, quantitativ). Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,42 g (5 mmol) des Amin-Hydrobromids gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der2.68 g (5 mmol) of the protected amine described in Example 26c above are dissolved in 3 mL HBr / glacial acetic acid and stirred for 30 minutes at room temperature. After adding 50 mL ether, the resulting suspension is stirred overnight, the precipitate is filtered off, washed with ether and then dried under high vacuum. The hygroscopic hydrobromide is reacted further without further purification (2.42 g, quantitative). 3 ml of triethylamine and then 2.42 g (5 mmol) of the amine hydrobromide are added to 5.63 g (7.5 mmol) of the Gd complex active ester described in Example 21d in 75 ml of DMF. The suspension is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness. The
Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und zur Entfernung niedermolekularer Bestandteile über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 3:1 ). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 3,81 g (69 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl.Fischer): 8,3 %The residue is dissolved in water and stirred with activated carbon for one hour. It is filtered off from the coal and ultrafiltered to remove low molecular weight components via an Amicon® ultrafiltration membrane YC 05 (cut off: 500 Da). The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: methanol / water = 3: 1). The combined fractions are evaporated, taken up in water and freeze-dried. Yield: 3.81 g (69% of theory) of a colorless powder. Water content (Karl Fischer): 8.3%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 52,21 H 5.18 N 9,69 Gd 15,54 gef.: C 51 ,94 H 5.11 N 9,67 Gd 15,28Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 52.21 H 5.18 N 9.69 Gd 15.54 found: C 51, 94 H 5.11 N 9.67 Gd 15.28
Beispiel 26Example 26
a) 2-Dimethylamino-6-[(4-carboxy)cyclohexylcarbonyl]-naphthalina) 2-Dimethylamino-6 - [(4-carboxy) cyclohexylcarbonyl] naphthalene
7,81 g (25 mmol) der im Beispiel 22b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 5,1 g (100 mmol) Lithium-dimethylamid (Aldrich) 8 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Ethylacetat und wäßriger. Zitronensäurelösung verteilt und die organische Phase schließlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Diisopropylether/Eisessig = 19:1) Ausbeute: 3,66 g (45 % d. Th.)7.81 g (25 mmol) of the carboxylic acid described in Example 22b are dissolved in THF and, after adding 5.1 g (100 mmol) of lithium dimethylamide (Aldrich), refluxed for 8 hours and then stirred at room temperature overnight. It is then evaporated to dryness, the residue between ethyl acetate and aqueous. Citric acid solution distributed and the organic phase finally washed with water and dried over sodium sulfate. The crude product is chromatographed on silica gel (mobile phase: diisopropyl ether / glacial acetic acid = 19: 1). Yield: 3.66 g (45% of theory)
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 73,82 H 7,12 N 4,30 gef.: C 74,10 H 6,88 N 4,07Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 73.82 H 7.12 N 4.30 found: C 74.10 H 6.88 N 4.07
b) Nα[4-(2-dimethylamino-naphth-6-oyl)]cyclohexylcarbonyl)- Nε(benzloxycarbonyl)-lysin methylesterb) N α [4- (2-dimethylamino-naphth-6-oyl)] cyclohexylcarbonyl) - N ε (benzloxycarbonyl) lysine methyl ester
1 ,63 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 27a beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 2 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,64 mL (5 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden bei -15 °C 1 ,62 g (5,5 mmol) H-Lys(Z)-OMe (Slotin, L.A. et al., Can. J. Chem. 55, 4257-66 (1977)) in möglichst wenig THF zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Ethanol = 9:1). Ausbeute: 2,59 g (86 % d. Th.)1.63 g (5 mmol) of the carboxylic acid described in Example 27a above are dissolved in THF and, after addition of 2 ml of triethylamine, cooled to -15 ° C. in an acetone / ice bath. At this temperature, 0.64 mL (5 mmol) isobutyl chloroformate are added dropwise and the mixture is stirred for 15 minutes. To this Suspension at -15 ° C 1, 62 g (5.5 mmol) H-Lys (Z) -OMe (Slotin, LA et al., Can. J. Chem. 55, 4257-66 (1977)) in as possible little THF added dropwise. The mixture is stirred for 2 hours at this temperature and overnight at room temperature. The suspension is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is washed successively with dilute hydrochloric acid and with sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporation in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: ethyl acetate / ethanol = 9: 1). Yield: 2.59 g (86% of theory)
Elementaranalyse: ber.: C 69,86 H 7,20 N 6,98 gef.: C 69,91 H 7,44 N 6,67Elemental analysis: calc .: C 69.86 H 7.20 N 6.98 found: C 69.91 H 7.44 N 6.67
c) Nε-Lysinamid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1 - methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und Nα[4-(2-dimethylamino-naphth-6-oyl)]cyclohexylcarbonyl)-lysinc) N ε- lysinamide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-1 - methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4.7, 10-tetraazacyclododecan-1, 4.7- triacetic acid] and N α [4- (2-dimethylamino-naphth-6-oyl)] cyclohexylcarbonyl) -lysine
3,01 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 27b beschriebenen geschützten Aminosäure werden in 25 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrobromid wird anschließend in Methanol gelöst, mit 25 mL 2 N Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das organische Lösungsmittel abgedampft, die wäßrige Lösung mit verd. Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Das entstandene Nα[4-(2-dimethylamino-naphth-6- oyl)]cyclohexylcarbonyl)-lysin wird ohne weitere Reinigung umgesetzt (2,3 g, quantitativ).3.01 g (5 mmol) of the protected amino acid described in Example 27b above are dissolved in 25 mL HBr / glacial acetic acid and stirred for 30 minutes at room temperature. After adding 200 mL ether, the resulting suspension is stirred overnight, the precipitate is filtered off, washed with ether and dried in vacuo. The hydrobromide is then dissolved in methanol, 25 ml of 2N sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred at room temperature overnight. The organic solvent is then evaporated, the aqueous solution is adjusted to pH 8.5 with dilute hydrochloric acid and evaporated to dryness. The resulting N α [4- (2-dimethylamino-naphth-6-oyl)] cyclohexylcarbonyl) lysine is reacted without further purification (2.3 g, quantitative).
Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,3 g (5 mmol) des beschriebenen Lysinderivats gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und über eine Amicon®-Ultra- filtrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft und in wenig Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit 4 mL Anionenaustauscher IRA 410 (OH"- Form) versetzt, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,1 g (72 % d. Th.)To 5.63 g (7.5 mmol) of the Gd complex active ester described in Example 21d in 75 mL DMF are added 3 mL triethylamine and then 2.3 g (5th mmol) of the lysine derivative described. The suspension is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in water and stirred with activated carbon for one hour. It is filtered off from the coal and ultrafiltered through an Amicon® ultrafiltration membrane YC 05 (cut off: 500 Da). The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: methanol / water = 2: 1). The combined fractions are evaporated and taken up in a little water. The solution is mixed with 4 ml of anion exchanger IRA 410 (OH " form), filtered and the filtrate freeze-dried. Yield: 4.1 g (72% of theory)
Wassergehalt (Karl.Fischer): 7,3 %Water content (Karl Fischer): 7.3%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 50,74 H 5,96 N 10,52 Gd 14,76 gef.: C 50,43 H 5,96 N 10,67 Gd 14,21Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 50.74 H 5.96 N 10.52 Gd 14.76 found: C 50.43 H 5.96 N 10.67 Gd 14.21
Beispiel 27Example 27
a) Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl)naphth-1-oyl]-Nε(t-butoxycarbonyl)- lysin t- butylestera) N α [4- (2-methoxynaphth-6-oyl) naphth-1-oyl] -N ε (t-butoxycarbonyl) lysine t-butyl ester
17,92 g (50 mmol) der im Beispiel 26b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 20 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 6,43 mL (50 mmol) Chlorameisen- säure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden bei -15 °C 16,63 g (55 mmol) H-Lys(Boc)-OtBu (Wakimasu, M. et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 2592-2597 (1981)) in möglichst wenig THF zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Ethanol17.92 g (50 mmol) of the carboxylic acid described in Example 26b are dissolved in THF and, after addition of 20 mL triethylamine, cooled to -15 ° C. in an acetone / ice bath. 6.43 ml (50 mmol) of isobutyl chloroformate are added dropwise at this temperature and the mixture is stirred for 15 minutes. 16.63 g (55 mmol) of H-Lys (Boc) -OtBu (Wakimasu, M. et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 2592-2597 (1981)) are added to this suspension at -15 ° C. added as little THF as possible. The mixture is stirred for 2 hours at this temperature and overnight at room temperature. The suspension is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is washed successively with dilute hydrochloric acid and with sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporation in vacuo the residue was chromatographed on silica gel (mobile solvent: ethyl acetate / ethanol
10:1).10: 1).
Ausbeute: 31 ,94 g (79 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield: 31.94 g (79% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 71.45 H 6,63 N 4,39 gef.: C 71 ,10 H 6,39 N 4,66Elemental analysis: calc .: C 71.45 H 6.63 N 4.39 found: C 71, 10 H 6.39 N 4.66
b) Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl)naphth-1-oyl]-lysinb) N α [4- (2-methoxynaphth-6-oyl) naphth-1-oyl] lysine
3,19 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 28a beschriebenen geschützten Aminosäure werden in 30 mL Trifluoressigsäure suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, sorfältig mit Ether gewaschen und anschließend in Gegenwart von KOH im Hochvakuum auf Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 2,5 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffes3.19 g (5 mmol) of the protected amino acid described in Example 28a above are suspended in 30 mL trifluoroacetic acid and stirred for 2 hours at room temperature. After adding 200 mL ether, the suspension is stirred overnight, the precipitate is filtered off, washed thoroughly with ether and then dried to constant weight in the presence of KOH under high vacuum. Yield: 2.5 g (quantitative) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 71 ,29 H 6,60 N 5,73 gef.: C 71 ,21 H 6,77 N 5,48Elemental analysis: calc .: C 71, 29 H 6.60 N 5.73 found: C 71, 21 H 6.77 N 5.48
c) Nε-Lysinamid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und Nα[4-(2-methoxynaphth-6-oyl)naphth-1-oyl]-lysinc) N ε- lysinamide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7- triacetic acid] and N α [4- (2-methoxynaphth-6-oyl) naphth-1-oyl] -lysine
Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,5 g (5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 28b beschriebenen Lysinderivats gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 3:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.3 mL triethylamine and then 2.5 g (5 mmol) of the lysine derivative described in Example 28b above are added to 5.63 g (7.5 mmol) of the Gd complex active ester described in Example 21d in 75 mL DMF. The suspension is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in water and one Hour with activated carbon. It is filtered off from the coal and ultrafiltered through an Amicon® ultrafiltration membrane YC 05 (cut off: 500 Da). The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: methanol / water = 3: 1). The combined fractions are evaporated, taken up in water and freeze-dried.
Ausbeute: 5,0 g (83 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl.Fischer): 8,9 %Yield: 5.0 g (83% of theory) of a colorless powder. Water content (Karl Fischer): 8.9%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 52,40 H 5,50 N 8,91 Gd 14,29 gef.: C 52,48 H 5,70 N 8,69 Gd 14,04Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 52.40 H 5.50 N 8.91 Gd 14.29 found: C 52.48 H 5.70 N 8.69 Gd 14.04
Beispiel 28Example 28
a) 2-Dimethylamino-6-[(4-carboxy)benzoyl]-naphthalina) 2-Dimethylamino-6 - [(4-carboxy) benzoyl] naphthalene
7,66 g (25 mmol) der im Beispiel 24b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 5,1 g (100 mmol) Lithium-dimethylamid (Aldrich) 8 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Ethylacetat und wäßriger. Zitronensäurelösung verteilt und die organische Phase schließlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Diisopropylether/Eisessig = 19:1) Ausbeute: 3,83 g (48 % d. Th.)7.66 g (25 mmol) of the carboxylic acid described in Example 24b are dissolved in THF and, after adding 5.1 g (100 mmol) of lithium dimethylamide (Aldrich), refluxed for 8 hours and then stirred overnight at room temperature. It is then evaporated to dryness, the residue between ethyl acetate and aqueous. Citric acid solution distributed and the organic phase finally washed with water and dried over sodium sulfate. The crude product is chromatographed on silica gel (mobile phase: diisopropyl ether / glacial acetic acid = 19: 1). Yield: 3.83 g (48% of theory)
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 75,22 H 5,37 N 4,39 gef.: C 75,10 H 5.13 N 4,22Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 75.22 H 5.37 N 4.39 found: C 75.10 H 5.13 N 4.22
b) Nα[4-(2-dimethylamino-naphth-6-oyl)]benzoyl)-Nε(benzyloxycarbonyl)-lysin methylester 1 ,60 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 29a beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 2 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,64 mL (5 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden bei -15 °C 1,62 g (5,5 mmol) H-Lys(Z)-OMe (Slotin, L.A. et al., Can. J. Chem. 55, 4257-66 (1977)) in möglichst wenig THF zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Ethanol = 9:1). Ausbeute: 2,44 g (82 % d. Th.)b) N α [4- (2-dimethylamino-naphth-6-oyl)] benzoyl) -N ε (benzyloxycarbonyl) lysine methyl ester 1.60 g (5 mmol) of the carboxylic acid described in Example 29a above are dissolved in THF and, after addition of 2 ml of triethylamine, cooled to -15 ° C. in an acetone / ice bath. At this temperature, 0.64 mL (5 mmol) isobutyl chloroformate are added dropwise and the mixture is stirred for 15 minutes. 1.62 g (5.5 mmol) of H-Lys (Z) -OMe (Slotin, LA et al., Can. J. Chem. 55, 4257-66 (1977)) are added to this suspension at -15 ° C. added in as little THF as possible. The mixture is stirred for 2 hours at this temperature and overnight at room temperature. The suspension is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is washed successively with dilute hydrochloric acid and with sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporation in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: ethyl acetate / ethanol = 9: 1). Yield: 2.44 g (82% of theory)
Elementaranalyse: ber.: C 70,57 H 6,26 N 7,05 gef.: C 70,80 H 6,41 N 7,27Elemental analysis: calc .: C 70.57 H 6.26 N 7.05 found: C 70.80 H 6.41 N 7.27
c) Nε-Lysinamid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und Nα[4-(2-dimethylamino-naphth-6-oyl)]benzoyl)-lysinc) N ε- lysinamide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7- triacetic acid] and N α [4- (2-dimethylamino-naphth-6-oyl)] benzoyl) lysine
2,98 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 29b beschriebenen geschützten Aminosäure werden in 25 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet Das Hydrobromid wird anschließend in Methanol gelöst, mit 25 mL 2 N Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das organische Lösungsmittel abgedampft, die wäßrige Lösung mit verd. Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Das entstandene Nα[4-(2-dimethylamino-naphth-6- oyl)]benzoyl)-lysin wird ohne weitere Reinigung umgesetzt (2,2 g, quantitativ). Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 ml Triethylamin und anschließend 2,2 g (5 mmol) des beschriebenen Lysinderivats gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und über eine Amicon®-Ultra- filtrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1 ). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft und in wenig Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit 4 mL Anionenaustauscher IRA 410 (OH"~ Form) versetzt, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,66 g (80 % d. Th.) Wassergehalt (Karl. Fischer): 9,0 %2.98 g (5 mmol) of the protected amino acid described in Example 29b above are dissolved in 25 mL HBr / glacial acetic acid and stirred for 30 minutes at room temperature. After adding 200 mL ether, the suspension formed is stirred overnight, the precipitate is filtered off, washed with ether and dried in vacuo. The hydrobromide is then dissolved in methanol, 25 mL 2N sodium hydroxide solution is added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The organic solvent is then evaporated off, the aqueous solution is adjusted to pH 8.5 with dilute hydrochloric acid and the Evaporated to dryness. The resulting N α [4- (2-dimethylamino-naphth-6-oyl)] benzoyl) lysine is reacted without further purification (2.2 g, quantitative). 3 ml of triethylamine and then 2.2 g (5 mmol) of the lysine derivative described are added to 5.63 g (7.5 mmol) of the Gd complex active ester described in Example 21d in 75 mL DMF. The suspension is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in water and stirred with activated carbon for one hour. It is filtered off from the coal and ultrafiltered through an Amicon® ultrafiltration membrane YC 05 (cut off: 500 Da). The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: methanol / water = 2: 1). The combined fractions are evaporated and taken up in a little water. The solution is mixed with 4 mL anion exchanger IRA 410 (OH " ~ form), filtered and the filtrate freeze-dried. Yield: 4.66 g (80% of theory) Water content (Karl. Fischer): 9.0%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 51.03 H 5,42 N 10,58 Gd 14,85 gef.: C 50,76 H 5,21 N 10,67 Gd 14,40Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 51.03 H 5.42 N 10.58 Gd 14.85 found: C 50.76 H 5.21 N 10.67 Gd 14.40
Beispiel 29Example 29
a) 1-Methoxy-4-[(4-methoxycarbonyl)cyclohexylcarbonyl]-naphthalina) 1-Methoxy-4 - [(4-methoxycarbonyl) cyclohexylcarbonyl] naphthalene
15,72 g (0,1 mol) 1-Methoxynaphthalin werden unter Stickstoff in 130 mL Nitrobenzol gelöst, auf 12 °C gekühlt und mit 17,3 g (0,13 mol) Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend werden 26,6 g (0,13 mol) 4-Chlorocarbonyl-cyclohexan- carbonsäure-methylester (Calaminus, W. et al., Z. Naturforsch. B, 41, 1011- 1014 (1986)), gelöst in Nitrobenzol, bei 12 °C langsam zugetropft, 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt die Mischung auf eiskalte konz. Salzsäure und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1). Ausbeute: 22,5 g (69 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes15.72 g (0.1 mol) of 1-methoxynaphthalene are dissolved in 130 ml of nitrobenzene under nitrogen, cooled to 12 ° C. and mixed with 17.3 g (0.13 mol) of aluminum chloride. Then 26.6 g (0.13 mol) of 4-chlorocarbonyl-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester (Calaminus, W. et al., Z. Naturforsch. B, 41, 1011-1014 (1986)), dissolved in nitrobenzene, slowly added dropwise at 12 ° C., stirred for 2 hours at this temperature and overnight at room temperature. The mixture is poured onto ice-cold conc. Hydrochloric acid and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: hexane / ethyl acetate = 3: 1). Yield: 22.5 g (69% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 73,60 H 6,79 gef.: C 73,73 H 6,54Elemental analysis: calc .: C 73.60 H 6.79 found: C 73.73 H 6.54
b) 1-Methoxy-4-[(4-carboxy)cyclohexylcarbonyl]-naphthalinb) 1-methoxy-4 - [(4-carboxy) cyclohexylcarbonyl] naphthalene
20,4 g (62,5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 30a beschriebenen Methylesters werden in Dioxan gelöst und nach Zugabe von 250 mL 2N NaOH über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 20,3 g (quantitativ)20.4 g (62.5 mmol) of the methyl ester described in Example 30a above are dissolved in dioxane and, after addition of 250 ml of 2N NaOH, stirred overnight at room temperature. The solution is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate and the combined organic phase is dried over sodium sulfate. Yield: 20.3 g (quantitative)
Elementaranalyse: ber.: C 73,06 H 6,45 gef.: C 72,81 H 6,22Elemental analysis: calc .: C 73.06 H 6.45 found: C 72.81 H 6.22
c) 1-Methoxy-4-[(4-[2-benzyloxycarbonylaminoethyl]- carbamoyl)cyclohexylcarbonyl]-naphthalinc) 1-Methoxy-4 - [(4- [2-benzyloxycarbonylaminoethyl] carbamoyl) cyclohexylcarbonyl] naphthalene
15,62 g (50 mmol) der im vorstehenden Beispiel 30b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 20 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 6,43 mL (50 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. In einem anderen Gefäß werden gleichzeitig 15,0 g (65 mmol) N-(Benzyloxy- carbonyl)ethylendiamin hydrochlorid (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird in THF gelöst und zu der oben beschriebenen Reaktion bei -15 °C zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird aus Hexan umkristallisiert.15.62 g (50 mmol) of the carboxylic acid described in Example 30b above are dissolved in THF and, after addition of 20 mL triethylamine, cooled to -15 ° C. in an acetone / ice bath. 6.43 mL (50 mmol) isobutyl chloroformate are added dropwise at this temperature and the mixture is stirred for 15 minutes. In another vessel, 15.0 g (65 mmol) of N- (benzyloxycarbonyl) ethylenediamine hydrochloride (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) in dichloromethane, extracted twice with dilute sodium hydroxide solution, the organic phase dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The remaining oil is dissolved in THF and added dropwise to the reaction described above at -15 ° C. The mixture is stirred for 2 hours at this temperature and overnight at room temperature. The suspension is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is washed successively with dilute hydrochloric acid and with sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporation in vacuo, the product is recrystallized from hexane.
Ausbeute: 19,6 g (80 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield: 19.6 g (80% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 71.29 H 6,60 N 5,73 gef.: C 71 ,40 H 6,42 N 5,49Elemental analysis: calc .: C 71.29 H 6.60 N 5.73 found: C 71, 40 H 6.42 N 5.49
d) para-Nitrophenyl-Aktivester des Gadolinium-Komplexes der 10-[4-Carboxy-2- oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäured) para-nitrophenyl active ester of the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid
9,79 g (15,9 mmol) des Gadolinium-Komplexes der 10-[4-Carboxy-2-oxo-3- azabutyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (DE 196 52 386, Schering AG, (Priorität: 4.12.96)) werden in 70 mL Wasser gelöst, mit 1 ,28 mL (15,9 mmol) Pyridin versetzt und die Lösung gefriergetrocknet. Das erhaltene Lyophilisat wird in 120 mL Pyridin aufgenommen, mit 7,24 g (23,8 mmol) Bis-(4- nitrophenyl)carbonat versetzt und die Suspension 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Festsoff abgesaugt, mit Pyridin und Dichlormethan gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 11 ,0 g (93,9 % d. Th.)9.79 g (15.9 mmol) of the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4.7, 10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid (DE 196 52 386, Schering AG, (priority: 4.12.96)) are dissolved in 70 mL water, 1, 28 mL (15.9 mmol) pyridine is added and the solution is freeze-dried. The lyophilisate obtained is taken up in 120 ml of pyridine, 7.24 g (23.8 mmol) of bis (4-nitrophenyl) carbonate are added and the suspension is stirred for 3 days at room temperature. The solid is then filtered off, washed with pyridine and dichloromethane and dried at 40 ° C in a vacuum. Yield: 11.0 g (93.9% of theory)
Elementaranalyse: ber.: C 39,12 H 4,24 N 11,41 Gd 21,34 gef.: C 39,61 H 4,30 N 11,77 Gd 20,87 e) Amid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-2-oxo-3- azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und 1-Methoxy-4- [(4-[2-aminoethyl]-carbamoyl)cyclohexylcarbonyl]-naphthalinElemental analysis: calc .: C 39.12 H 4.24 N 11.41 Gd 21.34 found: C 39.61 H 4.30 N 11.77 Gd 20.87 e) Amide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid] and 1-methoxy- 4- [(4- [2-aminoethyl] carbamoyl) cyclohexylcarbonyl] naphthalene
2,44 g (5 mmol) des im Beispiel 30c beschriebenen geschützten Amins werden in 25 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Das hygroskopische Hydrobromid wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt (2,18 g, quantitativ).2.44 g (5 mmol) of the protected amine described in Example 30c are dissolved in 25 mL HBr / glacial acetic acid and stirred for 30 minutes at room temperature. After adding 200 mL ether, the resulting suspension is stirred overnight, the precipitate is filtered off, washed with ether and then dried under high vacuum. The hygroscopic hydrobromide is reacted further without further purification (2.18 g, quantitative).
Zu 5,53 g (7,5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 30d beschriebenen Gd- Komplex-aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,18 g (5 mmol) des Amin-Hydrobromids gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und zur Entfernung niedermolekularer Bestandteile über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1). Die vereinigten3 ml of triethylamine and then 2.18 g (5 mmol) of the amine hydrobromide are added to 5.53 g (7.5 mmol) of the Gd complex active ester described in Example 30d above in 75 mL DMF. The suspension is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in water and stirred with activated carbon for one hour. It is filtered off from the coal and ultrafiltered to remove low molecular weight components via an Amicon® ultrafiltration membrane YC 05 (cut off: 500 Da). The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: methanol / water = 2: 1). The United
Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.Fractions are evaporated, taken up in water and freeze-dried.
Ausbeute: 3,58 g (70 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl. Fischer): 7,0 %Yield: 3.58 g (70% of theory) of a colorless powder. Water content (Karl. Fischer): 7.0%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 49,20 H 5,50 N 10,30 Gd 16,52 gef.: C 49,00 H 5,41 N 10,53 Gd 16,22 Beispiel 30Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 49.20 H 5.50 N 10.30 Gd 16.52 found: C 49.00 H 5.41 N 10.53 Gd 16.22 Example 30
a) 1-Dimethylamino-4-[(4-carboxy)cyclohexylcarbonyl]-naphthalina) 1-Dimethylamino-4 - [(4-carboxy) cyclohexylcarbonyl] naphthalene
7,81 g (25 mmol) der im Beispiel 30b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 5,1 g (100 mmol) Lithium-dimethylamid (Aldrich) 8 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Ethylacetat und wäßriger. Zitronensäurelösung verteilt und die organische Phase schließlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Diisopropylether/Eisessig = 19:1) Ausbeute: 4,0 g (49 % d. Th.)7.81 g (25 mmol) of the carboxylic acid described in Example 30b are dissolved in THF and, after adding 5.1 g (100 mmol) of lithium dimethylamide (Aldrich), refluxed for 8 hours and then stirred overnight at room temperature. It is then evaporated to dryness, the residue between ethyl acetate and aqueous. Citric acid solution distributed and the organic phase finally washed with water and dried over sodium sulfate. The crude product is chromatographed on silica gel (mobile phase: diisopropyl ether / glacial acetic acid = 19: 1). Yield: 4.0 g (49% of theory)
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 73,82 H 7,12 N 4.30 gef.: C 74,07 H 7.11 N 4.44Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 73.82 H 7.12 N 4.30 found: C 74.07 H 7.11 N 4.44
b) Nα[4-(1-dimethylamino-naphth-4-oyl)]cyclohexylcarbonyl)- Nε(benzloxycarbonyl)- lysin methylesterb) N α [4- (1-dimethylamino-naphth-4-oyl)] cyclohexylcarbonyl) - N ε (benzloxycarbonyl) - lysine methyl ester
1 ,63 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 31a beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 2 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,64 mL (5 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden bei -15 °C 1 ,62 g (5,5 mmol) H-Lys(Z)-OMe (Slotin, L.A. et al., Can. J. Chem. 55, 4257-66 (1977)) in möglichst wenig THF zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natrium- carbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Ethanol = 9:1). Ausbeute: 2,71 g (90 % d. Th.)1.63 g (5 mmol) of the carboxylic acid described in Example 31a above are dissolved in THF and, after addition of 2 mL triethylamine, cooled to -15 ° C. in an acetone / ice bath. At this temperature, 0.64 mL (5 mmol) isobutyl chloroformate are added dropwise and the mixture is stirred for 15 minutes. 1.62 g (5.5 mmol) of H-Lys (Z) -OMe (Slotin, LA et al., Can. J. Chem. 55, 4257-66 (1977)) are added to this suspension at -15 ° C. added in as little THF as possible. The mixture is stirred for 2 hours at this temperature and overnight at room temperature. The suspension is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is washed successively with dilute hydrochloric acid and with sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. To Evaporation in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / ethanol = 9: 1). Yield: 2.71 g (90% of theory)
Elementaranalyse: ber.: C 69,86 H 7,20 N 6,98 gef.: C 69,61 H 7,08 N 6,89Elemental analysis: calc .: C 69.86 H 7.20 N 6.98 found: C 69.61 H 7.08 N 6.89
c) Nε-Lysinamid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-2- oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und Nα[4-(1- dimethylamino-naphth-4-oyl)]cyclohexylcarbonyl)-lysinc) N ε- lysinamide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid] and N α [4- (1-dimethylamino-naphth-4-oyl)] cyclohexylcarbonyl) lysine
3,01 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 31b beschriebenen geschützten Aminosäure werden in 25 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei3.01 g (5 mmol) of the protected amino acid described in Example 31b above are dissolved in 25 mL HBr / glacial acetic acid and added for 30 minutes
Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrobromid wird anschließend in Methanol gelöst, mit 25 mL 2 N Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Anschließend wird das organische Lösungsmittel abgedampft, die wäßrige Lösung mit verd. Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Das entstandene Nα[4-(1-dimethylamino-naphth-4- oyl)]cyclohexylcarbonyl)-lysin wird ohne weitere Reinigung umgesetzt (2,3 g, quantitativ). Zu 5,53 g (7,5 mmol) des in Beispiel 30d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,3 g (5 mmol) des beschriebenen Lysinderivats gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und über eine AmiconΘ-Ultra- filtrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 2:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft und in wenig Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit 4 mL Anionenaustauscher IRA 410 (OH"- Form) versetzt, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,3 g (74 % d. Th.) Wassergehalt (Karl. Fischer): 10,0 %Room temperature stirred. After adding 200 mL ether, the resulting suspension is stirred overnight, the precipitate is filtered off, washed with ether and dried in vacuo. The hydrobromide is then dissolved in methanol, mixed with 25 mL 2 N sodium hydroxide solution and stirred overnight at room temperature. The organic solvent is then evaporated, the aqueous solution is adjusted to pH 8.5 with dilute hydrochloric acid and evaporated to dryness. The resulting N α [4- (1-dimethylamino-naphth-4-oyl)] cyclohexylcarbonyl) lysine is reacted without further purification (2.3 g, quantitative). 3 ml of triethylamine and then 2.3 g (5 mmol) of the lysine derivative described are added to 5.53 g (7.5 mmol) of the Gd complex active ester described in Example 30d in 75 mL DMF. The suspension is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in water and stirred with activated carbon for one hour. It is filtered off from the coal and ultrafiltered through an AmiconΘ ultrafiltration membrane YC 05 (cut off: 500 Da). The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: methanol / water = 2: 1). The combined fractions are evaporated and taken up in a little water. The solution is mixed with 4 mL anion exchanger IRA 410 (OH " form), filtered and the filtrate freeze-dried. Yield: 4.3 g (74% of theory) water content (Karl. Fischer): 10.0%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 50,27 H 5,85 N 10,66 Gd 14,96 gef.: C 50,40 H 5,62 N 10,40 Gd 14,55Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 50.27 H 5.85 N 10.66 Gd 14.96 found: C 50.40 H 5.62 N 10.40 Gd 14.55
Beispiel 31Example 31
a) 1-Methoxy-4-[(4-methoxycarbonyl)naphth-1-oyl]-naphthalina) 1-Methoxy-4 - [(4-methoxycarbonyl) naphth-1-oyl] naphthalene
1,57 g (10 mmol) 1-Methoxynaphthalin werden unter Stickstoff in 15 mL Nitrobenzol gelöst und mit 2,88 g (13 mmol) Indiumchlorid versetzt. Anschließend werden 3,23 g (13 mmol) 1 ,4-naphthalin-dicarbonsäure- monochlorid-monomethylester (Frischkorn, Hans et al., Ger. Offen. (1978), DE 2715567), gelöst in Nitrobenzol, langsam zugetropft, 4 h bei 50 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt die Mischung auf eiskalte konz. Salzsäure und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1).1.57 g (10 mmol) of 1-methoxynaphthalene are dissolved in 15 ml of nitrobenzene under nitrogen, and 2.88 g (13 mmol) of indium chloride are added. Then 3.23 g (13 mmol) of 1,4-naphthalene-dicarboxylic acid monochloride monomethyl ester (Frischkorn, Hans et al., Ger. Offen. (1978), DE 2715567), dissolved in nitrobenzene, are slowly added dropwise, 4 h stirred at 50 ° C and overnight at room temperature. The mixture is poured onto ice-cold conc. Hydrochloric acid and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: hexane / ethyl acetate = 4: 1).
Ausbeute: 2,64 g (71 % d. Th.) eines farblosen FeststoffesYield: 2.64 g (71% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 77,40 H 5,41 gef.: C 77,42 H 5.19Elemental analysis: calc .: C 77.40 H 5.41 found: C 77.42 H 5.19
b) 1-Methoxy-4-[(4-carboxy)naphth-1-oyl]-naphtha!in 2,33 g (6,25 mmol) des im vorstehenden Beispiel 32a beschriebenen Methylesters werden in Dioxan gelöst und nach Zugabe von 25 mL 2N NaOH über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und verd. Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 2,2 g (quantitativ)b) 1-methoxy-4 - [(4-carboxy) naphth-1-oyl] -naphtha! in 2.33 g (6.25 mmol) of the methyl ester described in Example 32a above are dissolved in dioxane and, after addition of 25 mL 2N NaOH, stirred overnight at room temperature. The solution is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate and the combined organic phase is dried over sodium sulfate. Yield: 2.2 g (quantitative)
Elementaranalyse: ber.: C 77,08 H 5,06 gef.: C 76,81 H 5,16Elemental analysis: calc .: C 77.08 H 5.06 found: C 76.81 H 5.16
c) 1 -Methoxy-4-[(4-[2-benzyloxycarbonylaminoethyl]-carbamoyl)naphth-1 -oyl]- naphthalinc) 1-methoxy-4 - [(4- [2-benzyloxycarbonylaminoethyl] carbamoyl) naphth-1-yl] - naphthalene
1 ,79 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 32b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 2 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,64 mL (5 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. In einem anderen Gefäß werden gleichzeitig 1,5 g (6,5 mmol) N- (Benzyloxycarbonyl)ethylendiamin hydrochlorid (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird in THF gelöst und zu der oben beschriebenen Reaktion bei -15 °C zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 2,25 g (84 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes1.79 g (5 mmol) of the carboxylic acid described in Example 32b above are dissolved in THF and, after addition of 2 mL triethylamine, cooled to -15 ° C. in an acetone / ice bath. At this temperature, 0.64 mL (5 mmol) isobutyl chloroformate are added dropwise and the mixture is stirred for 15 minutes. In another vessel, 1.5 g (6.5 mmol) of N- (benzyloxycarbonyl) ethylenediamine hydrochloride (Eisenbrand, G. et al., Synthesis 1996, 1246-1258) are simultaneously taken up in dichloromethane, shaken twice with dilute sodium hydroxide solution organic phase dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The remaining oil is dissolved in THF and added dropwise to the reaction described above at -15 ° C. The mixture is stirred for 2 hours at this temperature and overnight at room temperature. The suspension is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is washed successively with dilute hydrochloric acid and with sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporation in vacuo, the product is recrystallized from hexane. Yield: 2.25 g (84% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 73,86 H 6,01 N 5,22 gef.: C 73,53 H 5,81 N 5,23Elemental analysis: calc .: C 73.86 H 6.01 N 5.22 found: C 73.53 H 5.81 N 5.23
d) Amid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1 -methyl- 2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und 1 - Methoxy-4-[(4-[2-aminoethyl]-carbamoyl)naphth-1-oyl]-naphthalind) amide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7, 10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid] and 1 - Methoxy-4 - [(4- [2-aminoethyl] carbamoyl) naphth-1-oyl] naphthalene
2,68 g (5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 32c beschriebenen geschützten Amins werden in 3 mL HBr/Eisessig gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 mL Ether wird die entstandene Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Das hygroskopische Hydrobromid wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt (2,42 g, quantitativ). Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 mL Triethylamin und anschließend 2,42 g (5 mmol) des Amin-Hydrobromids gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und zur Entfernung niedermolekularer Bestandteile über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:2.68 g (5 mmol) of the protected amine described in Example 32c above are dissolved in 3 mL HBr / glacial acetic acid and stirred for 30 minutes at room temperature. After adding 50 mL ether, the resulting suspension is stirred overnight, the precipitate is filtered off, washed with ether and then dried under high vacuum. The hygroscopic hydrobromide is reacted further without further purification (2.42 g, quantitative). 3 ml of triethylamine and then 2.42 g (5 mmol) of the amine hydrobromide are added to 5.63 g (7.5 mmol) of the Gd complex active ester described in Example 21d in 75 ml of DMF. The suspension is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in water and stirred with activated carbon for one hour. It is filtered off from the coal and ultrafiltered to remove low molecular weight components via an Amicon® ultrafiltration membrane YC 05 (cut off: 500 Da). The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent:
Methanol/Wasser = 3:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,31 g (78 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl. Fischer): 8,3 %Methanol / water = 3: 1). The combined fractions are evaporated, taken up in water and freeze-dried. Yield: 4.31 g (78% of theory) of a colorless powder. Water content (Karl. Fischer): 8.3%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 52,21 H 5.18 N 9,69 Gd 15,54 gef.: C 52,05 H 4,94 N 9,88 Gd 15,12 Beispiel 32Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 52.21 H 5.18 N 9.69 Gd 15.54 found: C 52.05 H 4.94 N 9.88 Gd 15.12 Example 32
a) Nα[4-(1-methoxynaphth-4-oyl)naphth-1-oyl]-Nε(t-butoxycarbonyl)- lysin t- butylestera) N α [4- (1-methoxynaphth-4-oyl) naphth-1-oyl] -N ε (t-butoxycarbonyl) lysine t-butyl ester
17,92 g (50 mmol) der im Beispiel 32b beschriebenen Carbonsäure werden in THF gelöst und nach Zugabe von 20 mL Triethylamin im Aceton/Eisbad auf -15 °C gekühlt Bei dieser Temperatur werden 6,43 mL (50 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden bei -15 °C 16,63 g (55 mmol) H-Lys(Boc)-OtBu (Wakimasu, M. et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 2592-2597 (1981)) in möglichst wenig THF zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit verd. Salzsäure und mit Natrium- carbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in vacuo wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Ethanol = 10:1). Ausbeute: 34,4 g (85 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes17.92 g (50 mmol) of the carboxylic acid described in Example 32b are dissolved in THF and, after addition of 20 mL triethylamine in an acetone / ice bath, cooled to -15 ° C. At this temperature, 6.43 mL (50 mmol) isobutyl chloroformate added dropwise and stirred for 15 minutes. 16.63 g (55 mmol) of H-Lys (Boc) -OtBu (Wakimasu, M. et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 2592-2597 (1981)) are added to this suspension at -15 ° C. added as little THF as possible. The mixture is stirred for 2 hours at this temperature and overnight at room temperature. The suspension is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is washed successively with dilute hydrochloric acid and with sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporation in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (eluent: ethyl acetate / ethanol = 10: 1). Yield: 34.4 g (85% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 71 ,45 H 6,63 N 4,39 gef.: C 71,39 H 6,41 N 4,28Elemental analysis: calc .: C 71, 45 H 6.63 N 4.39 found: C 71.39 H 6.41 N 4.28
b) Nα[4-(1 -methoxynaphth-4-oyl)naphth-1 -oyl]-lysinb) N α [4- (1-methoxynaphth-4-oyl) naphth-1-yl] -lysine
3,19 g (5 mmol) der im vorstehenden Beispiel 33a beschriebenen geschützten Aminosäure werden in 30 mL Trifluoressigsäure suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Ether wird die Suspension über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, sorfältig mit Ether gewaschen und anschließend in Gegenwart von KOH im Hochvakuum auf Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 2,5 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffes3.19 g (5 mmol) of the protected amino acid described in Example 33a above are suspended in 30 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 2 hours at room temperature. After adding 200 mL ether, the suspension is stirred overnight, the precipitate is filtered off and washed thoroughly with ether and then dried to constant weight in the presence of KOH under high vacuum. Yield: 2.5 g (quantitative) of a colorless solid
Elementaranalyse: ber.: C 71,29 H 6,60 N 5,73 gef.: C 71 ,04 H 6,41 N 5,70 c) Nε-Lysinamid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-Carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure] und Nα[4-(1-methoxynaphth-4-oyl)naphth-1-oyl]-lysinElemental analysis: calc .: C 71.29 H 6.60 N 5.73 found: C 71, 04 H 6.41 N 5.70 c) N ε -lysinamide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4 -Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid] and N α [4- (1-methoxynaphth-4-oyl) naphth -1-oyl] -lysine
Zu 5,63 g (7,5 mmol) des in Beispiel 21 d beschriebenen Gd-Komplex- aktivesters in 75 mL DMF werden 3 ml Triethylamin und anschließend 2,5 g (5 mmol) des im vorstehenden Beispiel 32b beschriebenen Lysinderivats gegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Stunde mit Aktivkohle ausgerührt. Es wird von der Kohle abfiltriert und über eine Amicon®-Ultrafiltrationsmembran YC 05 (cut off : 500 Da) ultrafiltriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Wasser = 3:1). Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft, in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.3 ml of triethylamine and then 2.5 g (5 mmol) of the lysine derivative described in Example 32b above are added to 5.63 g (7.5 mmol) of the Gd complex active ester described in Example 21d in 75 mL DMF. The suspension is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in water and stirred with activated carbon for one hour. It is filtered off from the coal and ultrafiltered through an Amicon® ultrafiltration membrane YC 05 (cut off: 500 Da). The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: methanol / water = 3: 1). The combined fractions are evaporated, taken up in water and freeze-dried.
Ausbeute: 4,7 g (78 % d. Th.) eines farblosen Pulvers. Wassergehalt (Karl. Fischer): 8,5 %Yield: 4.7 g (78% of theory) of a colorless powder. Water content (Karl. Fischer): 8.5%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 52,40 H 5,50 N 8,91 Gd 14,29 gef.: C 52,18 H 5,35 N 8,88 Gd 13,96Elemental analysis (based on the anhydrous substance): calc .: C 52.40 H 5.50 N 8.91 Gd 14.29 found: C 52.18 H 5.35 N 8.88 Gd 13.96
Beispiel 33Example 33
a) 2-Brom-terephthalsäure-mono-tbutylmonoester 50 g (184,4 mmol) 2-Brom-4-methyl-benzoesäure-tbutylester [dargestellt aus dem Säurechlorid durch Veresterung mit tButanol analog Org. Synth. Coll. Vol. III, 142 (1955); IV., 263 (1963)] und 63,2 g (400 mmol) Kaliumpermanganat werden in 400 ml Wasser suspendiert und auf 50°C erhitzt. Man rührt 8 Stunden bei 50°C. Man filtriert vom ausgefallenen Braunstein ab und stellt den pH-Wert des Filtrats mit 2N Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,8. Man extrahiert 2 mal mit 300 ml Essigsäureethylester, vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zu Trockne ein. Ausbeute: 54,2 g (98 % der Theorie) eines farblosen Feststoffesa) Mono-tbutyl monoester 2-bromoterephthalic acid 50 g (184.4 mmol) t-butyl 2-bromo-4-methyl-benzoate [prepared from the acid chloride by esterification with t-butanol analogous to Org. Synth. Coll. Vol. III, 142 (1955); IV., 263 (1963)] and 63.2 g (400 mmol) of potassium permanganate are suspended in 400 ml of water and heated to 50 ° C. The mixture is stirred at 50 ° C. for 8 hours. The precipitated manganese dioxide is filtered off and the pH of the filtrate is adjusted to 2.8 with 2N sulfuric acid. It is extracted twice with 300 ml of ethyl acetate, the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Yield: 54.2 g (98% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Ber.: C 48,02 H 4,03 Br 26,62Calc .: C 48.02 H 4.03 Br 26.62
Gef.: C 48,14 H 4.10 Br 26,81Found: C 48.14 H 4.10 Br 26.81
b) 2-Brom-terephthalsäure-4- (8-chinolinylester) - tbutylesterb) 4- (8-Quinolinyl ester) t-butyl ester of 2-bromo-terephthalate
50 g (166,6 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 33 a und 24,2 g (166,6 mmol) 8-Hydroxychinolin werden in 500 ml Dichlormethan gelöst. Bei 0°C gibt man 34,4 g (166,6 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 5 Stunden bei 0°C. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, filtriert den ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Diethylether/n-Hexan umkristailisiert. Ausbeute: 60,0 g (87 % der Theorie)50 g (166.6 mmol) of the title compound from Example 33 a and 24.2 g (166.6 mmol) of 8-hydroxyquinoline are dissolved in 500 ml of dichloromethane. At 0 ° C., 34.4 g (166.6 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 5 hours. The mixture is allowed to come to room temperature, the precipitated urea is filtered off and the filtrate is evaporated to the dry state in a vacuum. The residue is recrystallized from diethyl ether / n-hexane. Yield: 60.0 g (87% of theory)
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Ber.: C 60,88 H 4,38 Br 19,29Calc .: C 60.88 H 4.38 Br 19.29
Gef.: C 60,99 H 4,50 Br 19,16Found: C 60.99 H 4.50 Br 19.16
c) 2-Methoxy-6-[(3-brom-4-tbutyloxycarbonyl)-benzoyl]-naphthalinc) 2-Methoxy-6 - [(3-bromo-4-tbutyloxycarbonyl) benzoyl] naphthalene
Zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 3,65 g (150 mmol) Magnesium und 35,69 g (150 mmol) 2-Methoxy-6-brom-naphthalin in 200 ml Tetrahydrofuran, tropft man bei -50°C eine Lösung nn 62,14 g (150 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 32b, gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt 3 Stunden bei -50°C und läßt anschließend auf Raumtemperatur kommen. Man gibt 800 ml Wasser zu und stellt durch Zugabe von Zitronensäure auf pH 3,5. Es wird 2 mal mit 500 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselegel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Essigsäure- ethylester= 20:1). Ausbeute: 35,8 g (81 % der Theorie) eines farblosen FeststoffesTo a Grignard solution, prepared from 3.65 g (150 mmol) of magnesium and 35.69 g (150 mmol) of 2-methoxy-6-bromo-naphthalene in 200 ml of tetrahydrofuran, A solution of 62.14 g (150 mmol) of the title compound from Example 32b, dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran, is added dropwise at -50 ° C. The mixture is stirred at -50 ° C for 3 hours and then allowed to come to room temperature. 800 ml of water are added and the pH is adjusted to 3.5 by adding citric acid. It is extracted twice with 500 ml of diethyl ether. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: hexane / ethyl acetate = 20: 1). Yield: 35.8 g (81% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Ber.: C 62,60 H 4,80 Br 18,11Calc .: C 62.60 H 4.80 Br 18.11
Gef.: C 62,48 H 4,91 Br 18,02Found: C 62.48 H 4.91 Br 18.02
d) 2-Methoxy-6-{[2-methoxycarbonyl)-ethyl-4-tbutyloxycarbonyl]-benzoyl}- naphthalind) 2-methoxy-6 - {[2-methoxycarbonyl) ethyl-4-tbutyloxycarbonyl] benzoyl} - naphthalene
Zu einer Mischung aus 44,13 g (100 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 33c 11 ,56 g (10 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4859; J. Am. Chem. Soc, 1992, 114, 7292) und 30,4 g (300 mmol) Trietylamin in 400 ml Dimethylformamid gibt man 25,8 g (300 mmol) Acrylsäuremethylester und rührt 5 Stunden bei 70°C. Man gibt 500 ml Wasser zu und läßt auf Raumtemperatur kommen. Man stellt durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 und extrahiert 2 mal mit 500 ml Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 300 ml Methanol gelöst und 5 g Palladium- Katalysator (10 Pd/C) zugegeben. Man hydriert bei Raumtemperatur unter Normaldruck. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Essigsäureethylether= 20:1). Ausbeute: 33,64 g (75 % der Theorie) eines farblosen Feststoffes Elementaranalyse:To a mixture of 44.13 g (100 mmol) of the title compound from Example 33c 11, 56 g (10 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4859; J. Am. Chem. Soc. 1992 , 114, 7292) and 30.4 g (300 mmol) of trietylamine in 400 ml of dimethylformamide are added 25.8 g (300 mmol) of methyl acrylate and stirred for 5 hours at 70 ° C. 500 ml of water are added and the mixture is allowed to come to room temperature. The pH is adjusted to 6 by adding 1 N hydrochloric acid and the mixture is extracted twice with 500 ml of diethyl ether. The combined organic phases are evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 300 ml of methanol and 5 g of palladium catalyst (10 Pd / C) are added. It is hydrogenated at room temperature under normal pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: hexane / ethyl acetate = 20: 1). Yield: 33.64 g (75% of theory) of a colorless solid Elemental analysis:
Ber.: C 72,30 H 6,29Calc .: C 72.30 H 6.29
Gef.: C 72,42 H 6,40Found: C 72.42 H 6.40
e) 2-Methoxy-6-{[3-(2-hydrazinocarbonyl)-ethyl-4-tbutyloxycarbonyl]-benzoyl}- naphthaline) 2-methoxy-6 - {[3- (2-hydrazinocarbonyl) ethyl-4-tbutyloxycarbonyl] benzoyl} - naphthalene
Zu einer Lösung aus 24,43 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 33d, gelöst in 100 ml Methanol, gibt man 5,51 g (110 mmol) Hydrazinhydrat zu und kocht 8 Stunden unter Rückfluß. Man destilliert die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum ab und kühlt auf 0°C ab. Dabei kristallisiert die Titelverbindung aus. Man filtriert ab und trocknet im Vakuum bei 40°C. Ausbeute: 40,8 g (91 % der Theorie) eines farblosen Feststoffes5.51 g (110 mmol) of hydrazine hydrate are added to a solution of 24.43 g (50 mmol) of the title compound from Example 33d, dissolved in 100 ml of methanol, and the mixture is refluxed for 8 hours. Half of the solvent is distilled off in vacuo and cooled to 0.degree. The title compound crystallizes out. It is filtered off and dried in vacuo at 40 ° C. Yield: 40.8 g (91% of theory) of a colorless solid
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Ber.: C 69,63 H 6,29 N 6,25Calculated: C 69.63 H 6.29 N 6.25
Gef.: C 69,76 H 6,38 N 6,37Found: C 69.76 H 6.38 N 6.37
f) Hydrazid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure] und 2-Methoxy-6-{[3-(2-hydrazinocarbonyl)-ethyl-4- tbutyloxycarbonyl]-benzoyl}-naphthalinf) hydrazide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid] and 2-methoxy-6 - {[3- (2-hydrazinocarbonyl) ethyl-4-tbutyloxycarbonyl] benzoyl} naphthalene
20 g (31 ,76 mmol) Gd-Komplex der 10-(4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-aza-butyl)- 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (Gd-Gly-Me-DOTA, DE 19652386), 2,69 g (63,52 mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g (31,76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden unter leichter Erwärmung in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gibt man 14,24 g (31,76 mmol)20 g (31.76 mmol) Gd complex of 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-aza-butyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7- Triessigsäure (Gd-Gly-Me-DOTA, DE 19652386), 2.69 g (63.52 mmol) of lithium chloride and 3.66 g (31.76 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating. Then 14.24 g (31.76 mmol) are added
Titelverbindung aus Beipiel 33e zu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 9,83 g (47,64 mmol) N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 1000 ml Aceton/1000 ml Diethylether und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die weitere Aufreinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran. Nach Eindampfen der Fraktionen erhält man 27,95 g (83 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs. Wassergehalt: 8,5 %Title compound from Example 33e and stirred for 20 minutes at room temperature. The mixture is cooled to 10 ° C. and 9.83 g (47.64 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. you pour the reaction solution into a mixture of 1000 ml acetone / 1000 ml diethyl ether and filter off the precipitated solid. The further purification is carried out by chromatography on silica gel RP-18 (mobile phase: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran. After evaporation of the fractions, 27.95 g (83% of theory) of a colorless, amorphous solid are obtained. Water content: 8.5%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 50,98 H 5,32 Gd 14,83 N 9,25Elemental analysis (calculated on anhydrous substance): Calc .: C 50.98 H 5.32 Gd 14.83 N 9.25
Gef.: C 51 ,11 H 5,44 Gd 14,95 N 9,37Found: C 51, 11 H 5.44 Gd 14.95 N 9.37
g) Hydrazid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure] und 2-Methoxy-6-{[3-(2-hydrazinocarbonyl)-ethyl-4-carboxy]- benzoyl}-naphthalin, Natriumsalzg) hydrazide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid] and 2-methoxy-6 - {[3- (2-hydrazinocarbonyl) ethyl-4-carboxy] benzoyl} naphthalene, sodium salt
21 ,21 g (20 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 33 f werden in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Nach Eindampfen der Fraktionen im Vakuum, wird der Rückstand in 400 ml Wasser gelöst und der pH-Wert durch Zugabe von 2 N Natronlauge auf pH 7,6 gestellt. Die Lösung wird filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 19,46 g (95 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Pulvers21, 21 g (20 mmol) of the title compound from Example 33 f are dissolved in 150 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 2 hours at room temperature. It is evaporated to the dry state in a vacuum and the residue is purified by chromatography on silica gel RP-18 (mobile solvent: gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). After evaporating the fractions in vacuo, the residue is dissolved in 400 ml of water and the pH is adjusted to 7.6 by adding 2N sodium hydroxide solution. The solution is filtered and freeze-dried. Yield: 19.46 g (95% of theory) of a colorless, amorphous powder
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 48,09 H 4,43 N 9,57 Gd 15,36 Na 2,24Elemental analysis (calculated on anhydrous substance): Calc .: C 48.09 H 4.43 N 9.57 Gd 15.36 Na 2.24
Gef.: C 48,00 H 4,50 N 9,69 Gd 15,51 Na 2,31 Beispiel 34Found: C 48.00 H 4.50 N 9.69 Gd 15.51 Na 2.31 Example 34
a) Hydrazid-Konjugat aus dem Gadolinium-Komplex der 10-[4-carboxy-1- methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessig- säure] und 2-Methoxy-6-{[3-(2-hydrazinocarbonyl)-ethyl-4-carboxy]- cyclohexylcarbonyl }-naphthalin, Natriumsalza) Hydrazide conjugate from the gadolinium complex of 10- [4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triessig- acid ] and 2-methoxy-6 - {[3- (2-hydrazinocarbonyl) ethyl-4-carboxy] cyclohexylcarbonyl} naphthalene, sodium salt
Zu einer Lösung aus 21 ,21 g (20 mmol) der Titelverbindung aus Beipiel 33f in 200 ml Wasser gibt man 10 g Raneynickel und hydriert bei 50°C und einem Druck von 3 bar Wasserstoff im Autoklaven. Man filtriert vom Nickel ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 18,95 g (92 % der Theorie) eines farblosen, amorphen Feststoffs10 g of Raney nickel are added to a solution of 21.21 g (20 mmol) of the title compound from Example 33f in 200 ml of water and the mixture is hydrogenated at 50 ° C. and a pressure of 3 bar of hydrogen in an autoclave. The nickel is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel RP-18 (mobile solvent: gradient from water / acetonitrile). The fractions are evaporated in vacuo. Yield: 18.95 g (92% of theory) of a colorless, amorphous solid
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):Elemental analysis (calculated on anhydrous substance):
Ber.: C 47,80 H 4,99 N 9,52 Gd 15,27 Na 2,23Calc .: C 47.80 H 4.99 N 9.52 Gd 15.27 Na 2.23
Gef.: C 47,65 H 5,10 N 9,66 Gd 15,40 Na 2,30Found: C 47.65 H 5.10 N 9.66 Gd 15.40 Na 2.30
Beispiel 35Example 35
Herstellung von Mangan(ll)- und Eisen(lll)-KompIexenProduction of manganese (II) and iron (III) complexes
Die Herstellung der Mangan und Eisenkomplexe erfolgt aus den zuvor beschriebenen Gadoliniumkomplexen. Hierzu werden z.B. 10 mmol einer Gd-The manganese and iron complexes are produced from the previously described gadolinium complexes. For this, e.g. 10 mmol of a Gd
Komplexverbindung in 100 ml Wasser gelöst und pro Gd-Ion 2 EquivalenteComplex compound dissolved in 100 ml water and 2 equivalents per Gd ion
Oxalsäure zugegeben . Man versetzt mit 1 ml konz. Salzsäure und rührt 3 Stunden bei 70 °C.Oxalic acid added. 1 ml of conc. Hydrochloric acid and stirred at 70 ° C for 3 hours.
Man kühlt auf 0°C ab filtriert vom ausgefallem Gadoliniumoxalat ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird an RP-18 gereinigtThe mixture is cooled to 0 ° C. and the precipitated gadolinium oxalate is filtered off, and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is purified on RP-18
(Laufmittel :(Solvent:
Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran). Die so erhaltenen Komplexbildner werden in Wasser gelöst und entweder mit frisch gefälltem Eisen(III)hydroxid oder mit Mangancarbonat bei 80°C (3 Stunden) umgesetzt. Im Falle von Mangan wird noch abschließend der pH der Lösung auf pH 7,4 gebracht ( mit NaOH).Gradient from water / acetonitrile / tetrahydrofuran). The complexing agents thus obtained are dissolved in water and reacted either with freshly precipitated iron (III) hydroxide or with manganese carbonate at 80 ° C. (3 hours). In the case of manganese, the pH of the solution is finally brought to 7.4 (with NaOH).
Die Lösungen werden filtriert und anschließend gefriergetrocknet.The solutions are filtered and then freeze-dried.
Man erhält die Eisen(lll)-Komplexe als dunkelgelb bis braune amorphe Feststoffe.The iron (III) complexes are obtained as dark yellow to brown amorphous solids.
Die Mangan(ll)-Komplexe sind farblose amorphe Feststoffe.The manganese (II) complexes are colorless amorphous solids.
Beispiel 36Example 36
Bestimmung der Relaxivity R1 [L mmo 1-s"1] und der R2 [Lmmol"1.s"1]Determination of relaxivity R1 [L mmo 1 -s "1 ] and R2 [Lmmol " 1.s "1 ]
Gerät: Minispec PC 20Device: Minispec PC 20
Messung bei 40°C; 0,47 TeslaMeasurement at 40 ° C; 0.47 tesla
T1-Sequenz: 180°-TI-90°, Inversion RecoveryT1 sequence: 180 ° -TI-90 °, inversion recovery
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
Beispiel 37Example 37
MRI Experimente an Tieren mit induziertem MyokarinfarktMRI experiments on animals with induced myocardial infarction
Die Anreicherung im Myokardinfarkt und das nekroseselektive Enhancement wurde nach einmaliger intravenöser Applikation der Substanz von Beispiel 13 an Tieren mit experimentell erzeugtem Myokardinfarkt untersucht.The accumulation in the myocardial infarction and the necrosis-selective enhancement was examined after a single intravenous application of the substance from Example 13 to animals with an experimentally generated myocardial infarction.
Die Induktion der Herzinfarkte erfolgte an narkotisierten (Domitor®/Dormicum®, i. m.) Ratten (Shoe. Wistar, Schering SPF, ca. 300 g Körpergewicht) durch Okklusion der linken Koronararterie. Die Kontrastmittelapplikation (Dosis: 100 μmol Gd pro kg Körpergewicht) erfolgte jeweils ca. 24 h nach der Infarktinduktion. Die Tiere wurden ca. 24 h nach Substanzapplikation (im MR- Tomographen) durch eine Narkotikaüberdosis getötet und sofort MR-tomo- graphisch (Siemens Allegra, 1.5 Tesla; SE-Sequenz, TR: 400 ms, Tg: 6 ms, NEX: 4, Ma: 128*128, FOV: 7*7 cm, SD » 2.5 mm, je 1 Schicht axial) untersucht. Zur Verifizierung des Infarktes (Größe und Lage) wurde direkt nach den MRT- Experimenten das Herz präpariert, in Scheiben geschnitten und anschließend eine NBT (nitro blue tetrazolium chlorid) Vital-Färbung durchgeführt. Für die Quantifizierung der Substanzanreicherung wurden, basierend auf der Färbungsreaktion, die vitalen (gefärbt) Myokardareale von den nekrotischen (ungefärbt) separiert und für die Metallgehaltsbestimmung entsprechend aufgearbeitet. Die Bestimmung der Metallgehalte erfolgte mittels „inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy" (ICP-AES). Die Infarktanreicherung wurde aus den Gd-Konzentrationen in den Geweben wie folgt berechnet: Infarktanreicherung = Gd-Konzentration im Infarktareal / Gd- Konzentration im „normalen" Myocard.The heart attacks were induced on anesthetized (Domitor® / Dormicum®, i. M.) Rats (Shoe. Wistar, Schering SPF, approx. 300 g body weight) by occlusion of the left coronary artery. The contrast agent application (dose: 100 μmol Gd per kg body weight) took place approx. 24 h after the infarction induction. The animals were killed about 24 hours after substance application (in the MR tomograph) by an anesthetic overdose and immediately MR-tomographically (Siemens Allegra, 1.5 Tesla; SE sequence, TR: 400 ms, Tg: 6 ms, NEX: 4 , Ma: 128 * 128, FOV: 7 * 7 cm, SD »2.5 mm, 1 layer each axially) examined. To verify the infarction (size and location), the heart was prepared immediately after the MRI experiments, cut into slices and then an NBT (nitro blue tetrazolium chloride) vital staining was carried out. Based on the staining reaction, the vital (stained) myocardial areas were separated from the necrotic (unstained) for the quantification of the substance enrichment and processed accordingly for the metal content determination. The metal contents were determined by means of "inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy" (ICP-AES). The infarct accumulation was calculated from the Gd concentrations in the tissues as follows: Infarct enrichment = Gd concentration in the infarct area / Gd concentration in the "normal" myocardium.
Ohne Substanzapplikation ist das infarzierte Areal im MR-Tomogramm nicht vom „normalen" Myocard zu unterscheiden, da sich beide Areale isointens darstellen (s. Fig. 1 ; in vivo MRT eines Tieres ohne KM-Applikation). Nach Applikation der Substanz war jeweils ein deutliches Enhancement im nekrotischen Areal des Myokards festzustellen (s. Fig. 2) und der Infarkt konnte sehr gut vom intakten (vitalen) Myocard abgegrenzt werden. Die Kontrastierung des nekrotischen Areals im MRT-Experiment korrelierte sehr gut mit den Ergebnissen der histologischen NBT ("Vital"-) Färbung. Der Anreicherungsfaktor (Infarkt / „normales" Myocard.) wurde zu 3.6 + 0.4 bestimmt. Without substance application, the infarcted area in the MR tomogram cannot be distinguished from the "normal" myocardium, since both areas are isointense (see FIG. 1; in vivo MRI of an animal without KM application). After application of the substance, there was one clear enhancement in the necrotic area of the myocardium (see Fig. 2) and the infarction could to be distinguished very well from the intact (vital) myocardium. The contrasting of the necrotic area in the MRI experiment correlated very well with the results of the histological NBT ("vital") staining. The enrichment factor (infarction / "normal" myocardium) was determined to be 3.6 + 0.4.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel l1. Compounds of the general formula I
Ar-(L-K)n Ar- (LK) n
worinwherein
K einen cyclischen nicht-radioaktiven Metallkomplex vom DOTA-Typ, L einen Linker,K is a cyclic non-radioactive metal complex of the DOTA type, L is a linker,
Ar einen aromatischen Rest, der mindestens einen polykondensiertenAr is an aromatic radical that has at least one polycondensed
Aromaten enthält und n die Ziffern 1 oder 2 bedeuten.Contains aromatics and n denotes the numbers 1 or 2.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Ar für einen Rest2. Compounds according to claim 1, characterized in that Ar for a residue
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
mit der Bedeutungwith the meaning
A: eine direkte Bindung , eine Methylengruppe -CH2- , eine Dimethylenethergruppe - CH2 0-CH - , B: ein Wasserstoffatom , eine Carbonylgruppe -CO— ,A: a direct bond, a methylene group -CH2-, a dimethylene ether group - CH 2 0-CH -, B: a hydrogen atom, a carbonyl group -CO—,
C: eine Hydroxylgruppe -OH , eine Sauerstofffunktion -O — , eine Ethergruppe -OR1 , worin R1 einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet , wobei die Substituenten B und C im Molekül jeweils identisch sind,C: a hydroxyl group -OH, an oxygen function -O -, an ether group -OR 1 , in which R 1 is an alkyl radical having 1-3 carbon atoms, the substituents B and C in the molecule being identical,
für einen Restfor a rest
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
mit der Bedeutungwith the meaning
D: ein Wasserstoffatom , eine Ethergruppe - OR1 , mit R1 in der oben genannten Bedeutung ,D: a hydrogen atom, an ether group - OR 1 , with R 1 in the meaning given above,
für einen Restfor a rest
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0002
mit der Bedeutungwith the meaning
B und C wie oben beschrieben,B and C as described above,
für einen Rest
Figure imgf000083_0001
for a rest
Figure imgf000083_0001
mit der Bedeutungwith the meaning
E: ein Wasserstoffatom , eine Ethergruppe - OR1 , eine Dialkylaminogruppe N(R1)2, wobei R1 die oben genannte Bedeutung hat , o : eine Zahl zwischen 2 - 10 ,E: a hydrogen atom, an ether group - OR 1 , a dialkylamino group N (R 1 ) 2 , where R 1 has the meaning given above, o: a number between 2-10,
für einen Restfor a rest
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0002
mit der Bedeutungwith the meaning
E1 , E2 : unabhängig voneinander in der Bedeutung von E, F1 , F2 : unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom H oder die Reste E 1 , E 2 : independently of one another in the meaning of E, F 1 , F 2 : independently of one another for a hydrogen atom H or the radicals
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0002
mit o in der oben genannten Bedeutung steht, und der Maßgabe, daß einer der Substituenten F1 oder F2 für einwith o in the meaning given above, and the proviso that one of the substituents F 1 or F 2 for a
Wasserstoffatom steht und daß α die Bindungsstelle in Richtung zumIs hydrogen atom and that α is the binding site towards
Aromaten und ß die Bindungsstelle in Richtung zum Metallkomplex bezeichnet.aromatics and ß denotes the binding site in the direction of the metal complex.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß3. Compounds according to claim 1, characterized in that
L für einen Linker in der Bedeutung einer Hydrazingruppe -NHNH- , einer C2- C20-Kohlenstoffkette mit terminalen - NH , die linear oder verzweigt , gesättigt oder ungesättigt sein kann und gegebenenfalls durch 1-6 Sauerstoffatome, 1-2 Phenylengruppen, durch 1-2 Cyclohexylidengruppen, durch 1-2 Gruppen -NH- CO- oder -CONH-, durch 1-2 Gruppen - CH2CONHNH-oder - NHNHCOCH2 - unterbrochen und gegebenenfalls substituiert ist mit 1-2 Hydroxylgruppen mit 1- 2 Methoxygruppen, mit 1-2 Carboxygruppen, steht.L for a linker meaning a hydrazine group -NHNH-, a C 2 - C 20 carbon chain with terminal - NH, which can be linear or branched, saturated or unsaturated and optionally by 1-6 oxygen atoms, 1-2 phenylene groups 1-2 cyclohexylidene groups, interrupted by 1-2 groups -NH- CO- or -CONH-, by 1-2 groups - CH 2 CONHNH-or - NHNHCOCH 2 - and optionally substituted with 1-2 hydroxyl groups with 1- 2 methoxy groups , with 1-2 carboxy groups.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel II4. Compounds according to claim 1, characterized in that K for a metal complex of the general formula II
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
( II )(II)
mit der Bedeutung R : ein Wasserstoffatom , eine Methylgruppe,with the meaning R: a hydrogen atom, a methyl group,
Z1 , Z2 , Z 3 : ein Metallionenequivalent der Ordnungszahlen 25, 26 sowie 58-Z 1 , Z 2 , Z 3 : a metal ion equivalent of atomic numbers 25, 26 and 58
70, U : eine Ci - C-io- Kohlenstoffkette , linear oder verzweigt , gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome .durch eine Phenylengruppe , durch eine Cyclohexylidengruppe , durch ein oder zwei Gruppen -NH-CO-oder -CONH - unterbrochen , gegebenenfalls substituiert mit ein bis zwei -C02 H - Gruppen, mit ein bis drei Hydroxylgruppen, ein bis drei Methoxy- oder Alkoxygruppen,70, U: a Ci - C-io carbon chain, linear or branched, saturated or unsaturated, optionally by 1-2 oxygen atoms. By a phenylene group, by a cyclohexylidene group, by one or two groups -NH-CO- or -CONH - interrupted, optionally substituted with one to two -C0 2 H groups, with one to three hydroxyl groups, one to three methoxy or alkoxy groups,
oder für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel IIIor for a metal complex of the general formula III
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0001
( III ) mit der Bedeutung Z1,Z2,Z3, : wie oben angegeben.(III) with the meaning Z 1 , Z 2 , Z 3 ,: as indicated above.
V : eine Phenylen - , Phenylenoxymethyl - ,-δ-C6H4-0-CH2-γ- Gruppe wobei γ die Bindungsstelle in Richtung zum Aromaten und δ dieV: a phenylene, phenyleneoxymethyl, δ-C 6 H 4 -0-CH 2 -γ- group where γ is the binding site towards the aromatic and δ the
Bindungsstelle in Richtung zum Metallkomplex angibt , eine Ci - C2o Kohlenstoffkette , linear oder verzweigt , gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls unterbrochen durch ein bis zwei Sauerstoffatome , durch eine Phenylengruppe .durch eine Cyclohexylidengruppe , durch ein oder zwei Gruppen -NH-CO - oder CONH - , gegebenenfalls substituiert mit ein bis zwei - C02H-Gruppen mit ein bis drei Hydroxylgruppen , ein bis drei Methoxy-oder Alkoxygruppen steht.Binding site in the direction of the metal complex indicates a Ci - C 2 o carbon chain, linear or branched, saturated or unsaturated, optionally interrupted by one or two oxygen atoms, by a phenylene group. By a cyclohexylidene group, by one or two groups -NH-CO - or CONH -, optionally substituted with one to two - C0 2 H groups with one to three hydroxyl groups, one to three methoxy or alkoxy groups.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß L für einen Rest -NH-NH- γ-CH2-CONH-NH-δ -NH-CH2CH2-NH-5. Compounds according to claim 1, characterized in that L for a radical -NH-NH- γ-CH 2 -CONH-NH-δ -NH-CH 2 CH 2 -NH-
-NH CH2CH2CH2CH2-NH--NH CH2CH2CH 2 CH 2 -NH-
-NH-(CH2)3 - NH--NH- (CH 2 ) 3 - NH-
-NH-( CH2)5 - NH--NH- (CH 2 ) 5 - NH-
-NH-(CH2)2-0-(CH2)2-NH- γ-NH-(CH2)k-CONH- (CH2)m -NH-δ mit k=1-10 ; m=0 - 10, γ-NH-(CH2CH20)2 - CH2CH2 NH-δ-NH- (CH 2 ) 2 -0- (CH 2 ) 2 -NH- γ-NH- (CH 2 ) k-CONH- (CH 2 ) m -NH-δ with k = 1-10; m = 0-10, γ-NH- (CH 2 CH 2 0) 2 - CH 2 CH 2 NH-δ
Y — NH-CH-(CH2)4-NH-δ COOHY - NH-CH- (CH 2 ) 4 -NH-δ COOH
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
'— NH-(CH2CH20)3CH2-NH— δ
Figure imgf000087_0002
'- NH- (CH 2 CH 2 0) 3 CH 2 -NH- δ
Figure imgf000087_0002
— - NH-(CH2)4 - CH-NH - δ- - NH- (CH 2 ) 4 - CH-NH - δ
COOHCOOH
steht und γ und δ die in Anspruch 4 genannte Bedeutung haben.stands and γ and δ have the meaning given in claim 4.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1und 4, dadurch gekennzeichnet, daß U für eine Gruppe6. Compounds according to claim 1 and 4, characterized in that U for a group
~CH2~~ CH 2 ~
Figure imgf000087_0003
— C6H4—
Figure imgf000087_0003
- C6H 4 -
Figure imgf000088_0001
steht.
Figure imgf000088_0001
stands.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß V für eine Gruppe7. Compounds according to claim 1, characterized in that V for a group
— CH2-O-C6H4—- CH 2 -OC 6 H 4 -
--C6H4----C 6 H 4 -
— CH2CH2—- CH2CH2—
-CH2— steht-CH2— stands
8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Zentralion des Metallkomplexes K ein Gadolinium-, Eisen- oder Manganion ist.8. Compounds according to claim 1, characterized in that the central ion of the metal complex K is a gadolinium, iron or manganese ion.
9. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 , gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.9. Pharmaceutical compositions containing at least one compound according to claim 1, optionally with the additives customary in galenics.
10. Verwendung von mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für das Nekrose- und Infarkt-MR-Imaging.10. Use of at least one compound according to claim 1 for the preparation of agents for necrosis and infarct MR imaging.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV11. A process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that compounds of the general formula IV
Ar(L-H)n (IV)Ar (LH) n (IV)
mit Komplexen oder Komplexbildnern der allgemeinen Formel V K-X* (V) worinwith complexes or complexing agents of the general formula V KX * (V) where
Ar, L, K, und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und X* für eine Hydroxygruppe oder eine die Carbonsäure aktivierende Gruppe steht, umsetzt und gegebenenfalls (sofern K-X* für einen Komplexbildner steht) anschließend in an sich bekannter Weise mit einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 25,26 oder 58-70 umsetzt und gegebenenfalls anschließend in den so erhaltenen Komplexen noch vorhandene acide Wasserstoffatome ganz oder teilsweise durch Kationen von anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosäuren oderAr, L, K, and n have the meaning given in claim 1 and X * represents a hydroxy group or a carboxylic acid activating group, is reacted, optionally followed by (if KX * stands for a complexing group) in a known manner with a metal oxide or metal salt of an element of atomic numbers 25, 26 or 58-70 and, if appropriate, acidic hydrogen atoms still present in the complexes thus obtained in whole or in part by cations of inorganic and / or organic bases, amino acids or
Aminosäureamiden substituiert.Amino acid amides substituted.
12. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man den in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelösten oder suspendierten Metallkomplex, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form bringt. 12. A process for the preparation of the pharmaceutical composition according to claim 9, characterized in that the metal complex dissolved or suspended in water or physiological saline solution, if appropriate with the additives customary in galenics, is brought into a form suitable for enteral or parenteral administration.
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