DE19730990C2

DE19730990C2 - Oxopyrrolo-pyrrolderivate

Info

Publication number: DE19730990C2
Application number: DE19730990A
Authority: DE
Inventors: Francois Diederich; Ulrike Obst; Lutz Weber
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1996-07-18
Filing date: 1997-07-18
Publication date: 2001-12-13
Anticipated expiration: 2017-07-19
Also published as: ITMI971517A0; US6083971A; US5891900A; JP2938407B2; JPH1067782A; IT1292424B1; FR2751332B1; DE19730990A1; FR2751332A1; ITMI971517A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Oxopyrrolo-pyrrolderivate der Formel I

worin
R¹ nieder-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl,
R² H, OH oder C(O)O-A, worin A nieder-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl, und
R³, R⁴ und R⁵ entweder Methyl oder R³ H und R⁴ zusammen mit R⁵ Trimethylen sind
sowie Hydrate oder Solvate und physiologisch verwendbare Salze davon.

Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Heilmittel.

Beispiele von physiologisch verwendbaren Salzen der Verbindungen der Formel I sind Salze mit physiologisch verträglichen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, schweflige Säure oder Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Salicylsäure. Die Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen, wie die Carboxygruppe, können auch Salze mit physiologisch verträglichen Basen bilden. Beispiele solcher Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze, wie das Na-, K-, Ca- oder Tetramethylammoniumsalz. Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Zwitterionen vorliegen.

Die Verbindungen der Formel I können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann im Zuge des Herstellungs verfahrens erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigen schaften einer zunächst wasserfreien Verbindung der Formel I auftreten.

Die Verbindungen der Formel I enthalten zumindest vier asymme trische C-Atome und können daher als Diastereomerengemisch, als Enantiomerengemisch oder als optisch reine Verbindung vorliegen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet "nieder" eine bis zu 6 C-Atome enthaltende geradkettige oder verzweigte Gruppe. Bevorzugte nieder-Alkylgruppen enthalten bis zu 4 C-Atome. Beispiele davon sind Methyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert.Butyl.

Beispiele von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R¹ und R² obige Bedeutung haben, insbesondere R¹ nieder-Alkyl, R² H und R³, R⁴ und R⁵ Methyl sind, speziell (1RS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol- 5-ylmethyl-4-isopropyl-2,3,3-trimethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1- yl)-benzimidamid.

Weitere Beispiele von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R³ H und R⁴ zusammen mit R⁵ Trimethylen ist und R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, insbesondere R¹ nieder-Alkyl oder Cycloalkyl und R² H, speziell
(1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1-isopropyl-3-oxo- decahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzimidamid,
(1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1-cyclopropyl-3-oxo- decahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzimidamid und
(1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1-ethyl-3-oxo- decahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzimidamid.

Weitere Beispiele von Verbindungen der Formel I, worin R³, R⁴ und R⁵ Methyl sind,
(1RS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-2,3,3,4-tetramethyl-6- oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)-benzimidamid,
(1RS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-ethyl-2,3,3- trimethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)-benzimidamid,
(1RS,3aSR,4RS,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-cyclohexyl-2,3,3- trimethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)-benzimidamid und
(1RS,3aSR,4RS,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-isopropyl-2,3,3- trimethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)-N-hydroxy- benzimidamid.

Weitere Beispiele von Verbindungen der Formel I, worin R³ H und R⁴ und R⁵ zusammen Trimethylen sind, d. h. der Formel

sind
(1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1-cyclohexyl-3-oxo- decahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzimidamid und
(1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-3-oxo-1-phenyl- decahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzimidamid.

Die Verbindungen der Formel I kann man in an sich bekannter Weise herstellen, z. B. durch Umwandlung der in einem entsprechenden Nitril der nachstehenden Formel II enthaltenen Cyanogruppe (CN) in eine Amidinogruppe C(N-R²)NH₂.

Zur Umwandlung CN in C(NH)NH₂ kann man das Ausgangsnitril in einem Lösungsmittel, wie Ethanol oder Methanol, oder einem Lösungsmittelgemisch, wie Chloroform und Methanol oder Chloroform und Ethanol, mit einem trockenen Strom von Chlorwasserstoff, zweckmässig bei einer Temperatur unter 10°C begasen. Die Reaktionslösung wird mit einem Lösungsmittel, wie Diethylether, versetzt und das so ausgefallene Zwischenprodukt, abfiltriert. Danach kann man das Zwischenprodukt in Wasser lösen, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, neutralisieren und aus der wässrigen Phase mit einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Essigester, extrahieren. Das so erhaltene Material wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, entweder mit gasförmigem Ammoniak oder einem Ammoniaksalz, wie Ammoniumchlorid behandelt, zweckmässig bei einer Temperatur bis 80°C. Alternativ kann das abfiltrierte Zwischenprodukt gleich mit gasförmigem Ammoniak oder einem Ammoniaksalz in Methanol oder Ethanol behandelt werden.

Zur Umwandlung von CN in C(NOH)NH₂ wird das Ausgangsnitril in einem Lösungsmittel, wie DMF, gelöst und zu einer Reaktionslösung aus einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid oder Natriumhydroxid, und Hydroxylamin oder einem Salz von Hydroxylamin mit einer anorganischen Säure, wie Hydroxylamin-hydrochlorid gegeben, zweckmässig bei einer Temperatur unter 0°C.

Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R² H ist, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder DMF, mit einem Chlorameisensäureester der Formel ClC(O)O-A erhält man die entsprechende Verbindung, worin R² die Gruppe C(O)O-A ist.

Durch Umsetzung einer α-Aminocarbonsäure der Formel

R⁵¹-NHC(R³,R⁴)COOH,

worin R⁵¹ H ist oder die gleiche Bedeutung wie R⁵ in der Formel I hat, mit 4-Brombenzaldehyd und N-Piperonyl-maleimid entsteht eine Verbindung der Formel

Diese Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie DMF, DMSO, Acetonitril, THF, Diethylether, Benzol, Toluol, Essigsäure, Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 160°C durchgeführt. Besonders vorteilhaft führt man die Reaktion entweder bei erhöhter Temperatur in DMF, DMSO oder Toluol durch. Ebenso vorteilhaft kann die Reaktion bei erhöhter Temperatur in Methanol unter Zugabe katalytischer Mengen Essigsäure oder auch in Acetonitril bei Raumtemperatur unter Zugabe von Silberacetat und einer tertiären Stickstoffbase, wie Triethylamin, Diazabicyclooctan oder Ethylmorpholin durchgeführt werden.

Falls R⁵¹ H ist, kann man die Verbindung III z. B. durch Reaktion mit einer wässrigen Lösung von Ameisensäure und Formalin bei erhöhter Temperatur N-Methylieren.

Eine Verbindung der Formel III, worin R⁵¹ die gleiche Bedeutung wie R⁵ in der Formel I hat, kann man, z. B. in THF bei etwa -78°C mit einer Lösung von Lithium-triethylborhydrid in THF zu einer Verbindung der Formel

reduzieren. Durch Reaktion von Toluolsulfinsäure mit dem Hydroxypyrrolan IV in CH₂Cl₂ in Gegenwart von CaCl₂ erhält man den entsprechenden Toluolsulfonsäureester. Durch Umsetzung eines solchen Esters mit einer Verbindung der Formel R¹-MgCl erhält man eine Verbindung der Formel

Diese Reaktion kann man dadurch bewerkstelligen, dass man eine Lösung von ZnCl₂ in THF in einem Lösungsmittel wie CH₂Cl₂ zunächst mit einer Lösung von R¹-MgCl in THF und dann mit einer Lösung des Toluolsulfonsäureesters eines Hydroxypyrrolons der Formel IV in CH₂Cl₂ umsetzt.

Durch Erhitzen einer Bromids V und CuCN in DMF unter Rückfluss erhält man das entsprechende Nitril der Formel

Zudem enthalten manche der nachfolgenden Beispiele detaillierte Angaben betreffend die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten.

Die Verbindungen der Formel I, ihre Solvate und ihre Salze hemmen sowohl die durch Thrombin induzierte Plättchenaggregation als auch die durch Thrombin induzierte Gerinnung von Fibrinogen im Blutplasma. Die besagten Verbindungen beeinflussen sowohl die Plättchen induzierte als auch die plasmatische Blutgerinnung. Sie verhindern damit insbesondere die Entstehung von Gerinnungsthromben aber auch von plättchenreichen Thromben und können bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krank heiten, wie Thrombose, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündung und Arterio sklerose verwendet werden. Ferne haben diese Verbindungen einen Effekt auf Tumorzellen und verhindern die Bildung von Metastasen. Somit können sie auch als Antitumor-Mittel eingesetzt werden.

Dioxopyrrolo-pyrrolderivate, die als Hemmer der thrombininduzierten Plättchenaggregation und Gewinnung von Fibrinogen im Plasma eingesetzt werden können, sind in EP-A-0 728 758 offenbart.

Eine unterschiedliche Hemmung von Thrombin und anderen Serin- Proteasen durch die erfindungsgemäßen Verbindungen ist erstrebenswert, um Verbin dungen mit einer möglichst hohen Spezifität zu erhalten und damit mögliche Nebenwirkungen zu vermeiden. Nebst anderen getesteten Serin- Proteasen wurde das Verhältnis der Hemmung von Trypsin zur Hemmung von Thrombin als generelles Mass der Spezifität einer Verbindung genom men (q in der nachstehenden Tabelle), weil Trypsin als unspezifischste Serin-Protease durch verschiedenste Hemmer leicht gehemmt werden kann. Um die Hemmung von Thrombin und Trypsin, trotz Benutzung unterschiedlicher Substrate, direkt vergleichen zu können, wurde als Mass der Hemmung die von Substrat- und Enzymkonzentration unabhängige Hemmkonstante K_i ermittelt.

Zum Nachweis der Hemmung der katalytischen Aktivität der obigen Proteasen können spezifische chromogene Peptidsubstrate benutzt werden. Die Hemmung der amidolytischen Aktivität von Thrombin und Trypsin durch die obigen Verbindungen wurde wie nachstehend beschrieben nachgewiesen.

Die Messungen wurden auf Mikrotiterplatten bei Raumtemperatur durchgeführt. Dafür wurden pro Vertiefung der Platte 150 µl Puffer (50 mM Tris, 100 mM NaCl, 0,1% Polyaethylenglykol; pH 7,8) mit 50 µl der in DMSO gelösten und im Puffer verdünnten Hemmsubstanz vermischt und 25 µl humanes Thrombin (0,5 nM Endkonz.) zugegeben. Nach 10 Minuten Inku bation wurde die Reaktion durch Zugabe von chromogenem Substrat S-2238 (H-D-Phe-Pip-Arg-Paranitroanilid von Kabivitrum; 10 oder 50 µM Endkonz.) gestartet und die Hydrolyse des Substrates spektrophotometrisch auf einem kinetischen Mikrotiter-Plattenleser während 5 Minuten verfolgt. Nach graphischer Dartstellung der Hemmkurven wurden die K_i-Werte nach der in Biochem. J. 55, 1955, 170-171 beschriebenen Methode bestimmt. Die Hemmung von Trypsin erfolgte analog, jedoch unter Verwendung des Substrates S-2251 (H-D-Val-Leu-Lys-Paranitroanilin) in 200 und 750 µM Endkonzentration.

Die Resultate sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

Wie eingangs erwähnt, ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I, eines Solvates oder Salzes davon als Arzneimittel ebenfalls Gegenstand der vorliegen den Erfindung. Verfahren zur Herstellung derartiger Arzneimittel zeichnen sich dadurch aus, dass man eine oder mehrere solcher Verbindungen, Solvate oder Salze und gewünschtenfalls andere therapeutisch wertvolle Stoffe in galenische Darreichungsform bringt. Diese Arzneimittel können oral, z. B. in Form von Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, oder rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder als Spray verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.

Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgela tinekapseln kann der Wirkstoff mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien vermischt werden. Als solche Excipientien kann man für Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln z. B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien z. B. vegetabile Oele, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole; je nach Beschaffenheit des Wirkstoffs sind jedoch bei Weichgelatinekapseln über haupt keine Excipientien erforderlich. Zur Herstellung der Lösungen und Sirupe eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose, für Injektionslösungen eignen sich z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und vegetabile Oele, und für Suppositorien eignen sich natürliche oder gehärtete Oele, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole. Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmittel, Netz mittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Ueberzugsmittel oder Antioxidantien enthalten.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der weiter oben genannten Krankheiten kann die Dosierung des Wirkstoffes innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem Einzelfall den individuellen Gegeben heiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler oder parenteraler, z. B. intravenöser oder subkutaner Verabreichung eine Dosis von etwa 0,1 bis 20 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 4 mg/kg, pro Tag für den Erwachsenen angemessen sein, wobei aber die soeben angegebene obere Grenze auch über- oder unterschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.

Beispiel 1

In eine Lösung von (1RS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5- ylmethyl-2,3,3,4-tetramethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)- benzonitril (0.295 g, 0.707 mmol) in trockenem Chloroform (1.8 ml) und trockenem Methanol (0.35 ml) wird bei 0°C für 10 min trockenes HCl eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch für 24 h bei 4°C stehen gelassen. Der nach Zugabe von Diethylether ausfallende Feststoff wird unter Hochvakuum getrocknet und danach in Methanol (2 ml) gelöst. Es wird methanolische Ammoniak-Lösung zugegeben bis der Ammoniak- Geruch erhalten bleibt. Das Reaktionsgemisch wird für 3.5 h bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das NH₄Cl mit Aceton ausgefällt und abfiltriert. Das Lösungsmittel wird destillativ entfernt, der Rückstand in Ethanol gelöst und mit Diethylether langsam das Produkt ausgefällt.
Ausbeute 0.298 g (90%) (1RS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5- ylmethyl-2,3,3,4-tetramethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)- benzimidamid Hydrochlorid. Farbloser Feststoff. Fp. ab 190°C Zers. DEI- MS: 435.3 ([M + H]⁺, 8); 434.3 ([M]⁺, 6); 419.2 ([M-CH₃]⁺; 12); 214.2 (22); 197.1 (12); 135.1 (99); 83.1 (100).

Beispiel 2

Analog zu Beispiel 1 stellt man folgende Verbindungen her:

1. 2.A) (1RS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-ethyl-2,3,3- trimethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)-benzimidamid Hydrochlorid. Ausbeute 90%. Farbloser Schaum. Fp. ab 270°C Zers. DEI- MS: 448.3 ([M]⁺, 47); 433.3 (100); 214.2 (35); 135.1 (45).
2. 2.B) (1RS,3aSR,4RS,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-isopropyl- 2,3,3-trimethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)-benzimidamid Hydrochlorid. Ausbeute 66%. Farbloser Feststoff. Fp. ab 250°C Zers. DEI- MS: 462.3 ([M]⁺, 33); 447.2 (100); 430.3 (21); 214.2 (30); 135.1 (67).
3. 2.C) (1RS,3aSR,4RS,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4- cyclohexyl-2,3,3-trimethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)- benzimidamid Hydrochlorid. Ausbeute 74%. Farbloser Feststoff. Fp. 195-199°C. DEI-MS: 502.2 ([M]⁺, 11); 487.2 (42); 214.1 (38); 135 (100).
4. 2.D) (1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1-isopropyl- 3-oxo-decahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzimidamid Hydrochlorid. Ausbeute 79%. Farbloser Feststoff. Fp. 210-215°C. DEI-MS: 460.2 ([M]⁺, 33); 201.1 (84); 184.1 (37); 172.1 (23); 135.0 (100).
5. 2.E) (1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1- cyclohexyl-3-oxo-decahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzimidamid Hydrochlorid. Ausbeute 72%. Farbloser Feststoff. Fp. 219-224°C. DEI-MS: 500.2 ([M]⁺, 18); 483.1 (6); 349.1 (5); 201.1 (77); 184.1 (75); 135.1 (100).
6. 2.F) (1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-3-oxo-1- phenyl-decahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzimidamid Hydrochlorid. Ausbeute 89%. Farbloser Feststoff. Fp. < 195°C Zers. DEI-MS: 494.2 ([M]⁺, 18); 477.2 (14); 342.2 (7); 201.2 (49); 184.1 (100); 135.1 (74).
7. 2.G) (1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1- cyclopropyl-3-oxo-decahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzimidamid Hydrochlorid. Ausbeute 62%. Farbloser Feststoff Fp. < 165°C Zers. DEI- MS: 458.2 ([M]⁺, 23); 441.2 (10); 201.2 (54); 184.1 (75); 135.1 (100).
8. 2.H) (1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1-ethyl-3- oxo-decahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzimidamid Hydrochlorid. Ausbeute 78%. Farbloser Feststoff. Fp. 195-199°C. DEI-MS: 446.3 ([M]⁺, 22); 201.2 (64); 184.1 (45); 135.1 (100).

Beispiel 3

841 mg (12.12 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid werden in 4 ml DMF suspendiert und auf 0°C gekühlt. 303 mg (10.1 mmol) 80%iges Natriumhydrid werden langsam zugegeben. 500 mg (1.13 mmol) (1RS,3aSR,4RS,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-isopropyl-2,3,3- trimethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)-benzonitril werden in DMF gelöst und zum Reaktionsgemisch gegeben. Die Kühlung wird danach nicht mehr erneuert. Es wird 5 Tage bei Raumtemperatur rühren gelassen. Danach wird filtriert und das Lösungsmittel am Hochvakuum entfernt. Das Gemisch wird chromatographisch gereinigt (RP18, Gradient von Wasser auf Methanol). Man isoliert (1RS,3aSR,4RS,6aSR)-4-(5- Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-isopropyl-2,3,3-trimethyl-6-oxo-octahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)-N-hydroxybenzimidamid mit 66% Ausbeute. Farbloser Feststoff. ISP-MS: 479,4 ([M + H]⁺, 100).

Beispiel 4

500 mg (1 mMol) (1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl- 1-isopropyl-3-oxo-decahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzimidamid Hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 10 ml Dichlormethan und 10 ml einer 10%-igen Natriumhydrogencarbonatlösung mit 120 mMol Chlorameisensäure-methylester in 2 ml Dichlormethan versetzt und über 30 Minuten kräftig gerührt. Danach wird die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 360 mg rohes (1RS,3aSR,4RS,6aRS)-Amino-{4-(2-benzo[1,3]dioxol- 5-ylmethyl-1-isopropyl-3-oxo-decahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)}- phenylmethylen-carbaminsäure-methylester. Ausbeute 70%. ISP-MS: 518.6 ([M + H]⁺, 100).

Referenzbeispiel 5

1. 5.A) Ein Gemisch von α-Amino-isobuttersäure (1.03 g, 10 mmol), 4- Brombenzaldehyd (1.85 g, 10 mmol) und N-Piperonyl-maleinimid (2.31 g, 10 mmol) werden in DMF (20 ml) für 16 h auf 90°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand chromatographisch über Kieselgel getrennt (Hexan/EtOAc/NEt₃ 59.4 : 39.6 : 1). Ausbeute 2.17 g (48%) 2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-(4-bromo-phenyl)-6,6-dimethyl-tetrahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3-dion. Farblose Plättchen. Fp. 149-150°C (EtOAc/Hexan). FAB-MS: 915.3 (3); 457.1 ([M]⁺, 67); 225.0 (40); 135.0 (100); 91 (45).
2. 5.B) Ein Gemisch von 2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-(4-bromo-phenyl)- 6,6-dimethyl-tetrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3-dion (2.17 g, 4.75 mmol), 85%iger Ameisensäure (2.57 g, 47.5 mmol) und 35%iger Formalin-Lösung (0.82 g, 9.5 mmol) wird für 7 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird 1 NNaOH (40 ml) zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand chromatographisch über Kieselgel getrennt (Hexan/EtOAc/NEt₃ 59.4 : 39.6 : 1). Ausbeute 2.06 g (92%) 2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-(4- bromo-phenyl)-5,6,6-trimethyl-tetrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3-dion. Farblose Prismen. Fp. 109-111°C (MeOH). FAB-MS: 941.0 (1); 471.0 ([M + H]⁺, 71); 470.0 ([M]⁺, 21); 469.0 (42); 455.0 (([M-CH₃]⁺, 54); 135.0 (100).
3. 5.C) Eine Lösung von 2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-(4-bromo-phenyl)- 5,6,6-trimethyl-tetrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3-dion (8.49 g, 18.0 mmol) in THF (60 ml) wird auf -78°C gekühlt und eine THF-Lösung von Lithium- triethylborhydrid (30.65 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h bei -78°C gerührt und danach auf 0°C erwärmt. Es werden nacheinander eine gesättigte NaHCO₃-Lösung (20 ml) und 30%iges H₂O₂ (6 ml) zugegeben. Das Gemisch wird noch für 1 h bei 0°C gerührt und danach das THF destillativ entfernt. Die wäßrige Phase wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand chromatographisch getrennt (CH₂Cl₂/CH₃OH 98 : 2). Ausbeute 5.75 g (67%) 2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-6-(4-bromo- phenyl)-3-hydroxy-5,4,4-trimethyl-tetrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-on. Farblose Nadeln. Fp. 158-159°C (Diethylether). FAB-MS: 947.4 (4); 473.2 ([M + H]⁺, 76); 457.2 ([M-CH₃]⁺, 61); 135.0 (100).
4. 5.D) Zu einer Lösung von Toluolsulfinsäure (5.49 g, 35.2 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (60 ml) wird trockenes, pulverisiertes CaCl₂ (3.91 g, 35.2 mmol) gegeben und die Suspension für 10 min gerührt (Argonatmosphäre). Danach wird eine Lösung von 2-Benzo[1,3]dioxol-5- ylmethyl-6-(4-bromo-phenyl)-3-hydroxy-5,4,4-trimethyl-tetrahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-on (5.55 g, 11.7 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wird für 19 h gerührt. Anschließend wird gesättigte NaHCO₃- Lösung (20 ml) zugegeben und das Gemisch mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird mit H₂O gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Hexan/EtOAc/NEt₃ 74 : 25 : 1). Ausbeute 5.29 g (74%) Toluolsulfonsäure-2-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-(4-bromo-phenyl)- 5,6,6-trimethyl-3-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl-ester. Farblose Prismen. Fp. 172-173°C (EtOAc/Hexan). FAB-MS: 1223.3 (1); 1067.2 (1); 611.0 ([M + H]⁺, 30); 455.1 (62); 135.0 (100).

Referenzbeispiel 6

In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus Prolin, Brombenzaldehyd und N-Piperonyl-maleinimid:

1. 6.A) in Analogie zu Beispiel 5.A): das 2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4- (4-bromo-phenyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-1,3-dion. Ausbeute 20%. Farblose Kristalle. Fp. 134-136°C (MeOH). FAB-MS: 938.8 (4); 469.1 ([M]⁺, 100); 237.0 (38); 135.1 (91).
2. 6.B) Eine Lösung von 2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-(4-bromo-phenyl)- hexahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-1,3-dion (2.18 g, 4.63 mmol) in THF (20 ml) wird auf -78°C gekühlt und eine THF-Lösung von Lithium- triethylborhydrid (7.87 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 0.5 h bei -78°C gerührt und danach auf 0°C erwärmt. Es werden nacheinander eine gesättigte NaHCO₃-Lösung (5 ml) und 30%iges H₂O₂ (1.5 ml) zugegeben. Das Gemisch wird noch für 1 h bei 0°C gerührt und danach das THF destillativ entfernt. Die wäßrige Phase wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Dem entstandenen rohen Hydroxylactam werden Toluolsulfinsäure (2.17 g, 13.9 mmol), CaCl₂ (1.54 g, 13.9 mmol) und CH₂Cl₂ (40 ml) gegeben und das Gemisch für 24 h unter einer Argonatmosphäre gerührt. Es wird eine gesättigte NaHCO₃-Lösung zugegeben und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird mit NaHCO₃-Lösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand chromatographisch getrennt (Hexan/EtOAc/NEt₃ 74 : 25 : 1). Ausbeute 2.06 g (73%) Toluolsulfonsäure-2-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-(4-bromo-phenyl)-3- oxo-decahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-1-yl-ester. Farblose Prismen. Fp. 199-201°C (EtOAc). FAB-MS: 1218.8 (4); 609.0 ([M + H]⁺, 100); 453.0 (81); 307.1 (33); 135.0 (86).

Referenzbeispiel 7 Ausgangsnitril zu Beispiel 1

1. 7.A) Zu einer Lösung von ZnCl₂ (3.92 mmol, als 0.5 M Lösung in THF) in trockenem CH₂Cl₂ (30 ml) wird Methylmagnesiumchlorid (6.54 mmol, als Lösung in THF) zugegeben und das Gemisch für 30 min gerührt (Argonatmosphäre). Anschließend wird eine Lösung von Toluolsulfonsäure-2-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-(4-bromo-phenyl)-5,6,6- trimethyl-3-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl-ester (2 g, 3.27 mmol) in CH₂Cl₂ addiert und das Reaktionsgemisch für 13 h rühren gelassen. Danach wird 1 MHCl-Lösung zugegeben, mit NaHCO₃-Lösung neutralisiert und das Gemisch mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Hexan/EtOAc/NEt₃ 49.5 : 49.5 : 1). Ausbeute 1.15 g (75%) 2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-6-(4-bromo-phenyl)- 3,4,4,5-tetramethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-on. Farbloser Feststoff. Fp. 142-144°C (Toluen). FAB-MS: 943.3 (6); 471.3 ([M + H]⁺, 82); 455.2 ([M- CH₃]⁺, 45); 135.0 (100).
2. 7.B) Ein Suspension von 2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-6-(4-bromo- phenyl)-3,4,4,5-tetramethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-on (1.00 g, 2.12 mmol) und Kupfer(I)cyanid (0.76 g, 8.48 mmol) in DMF (30 ml) wird für 17 h unter Rückfluß erhitzt (Argonatmosphäre). Danach wird ein Teil DMF (ca. 20 ml) destillativ entfernt, anschließend werden Dichlormethan (30 ml) und konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wird für eine Stunde stark gerührt. Die blaue wäßrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase noch zweimal mit Ammoniaklösung und einmal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Hexan/EtOAc/NEt₃ 49.5 : 49.5 : 1). Ausbeute: 0.55 g (62%) (1RS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5- ylmethyl-2,3,3,4-tetramethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)- benzonitril. Farblose Kristalle. Fp. 165-166°C (EtOAc/Diethylether). FAB- MS: 835.3 (20); 418.2 ([M + H]⁺, 100); 403.1 (52); 135.0 (40).

Referenzbeispiel 8 Ausgangsnitrile der Beispiele 2.A) bis G) und 3

1. In Analogie zu Beispiel 7 erhält man aus Toluolsulfonsäure-2- benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-(4-bromo-phenyl)-5,6,6-trimethyl-3-oxo- octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl-ester
- 1. 8.A.a) mit Ethylmagnesiumchlorid, via 2-Benzo[1,3]-dioxol-5-ylmethyl-6- (4-bromo-phenyl)-3-ethyl-4,4,5-trimethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-on. Ausbeute 76%. Farblose Nadeln. Fp. 156-157°C (CHCl₃/Hexan). FAB-MS: 971.3 (5); 485.1 ([M + H]⁺, 68); 135.0 (100):
- 2. 8.A.b) das (1RS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-ethyl- 2,3,3-trimethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)-benzonitril. Ausbeute 40%. Farblose Nadeln. Fp. 188-190°C (EtOAc). FAB-MS: 863.3 (9); 432.2 ([M + H]⁺, 100); 416.2 (72); 135.0 (99),
- 3. 8.B.a) mit Isopropylmagnesiumchlorid, via 2-Benzo[1,3]dioxol-5- ylmethyl-6-(4-bromo-phenyl)-3-isopropyl-4,4,5-trimethyl-hexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-on. Ausbeute 35%. Farblose Nadeln. Fp. 146-147°C (CHCl₃/Hexan). FAB-MS: 999.2 (2); 499.2 ([M + H]⁺, 78); 135.1 (100):
- 4. 8.B.b) das (1RS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4- isopropyl-2,3,3-trimethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)- benzonitril. Ausbeute: 55%. Farblose Prismen. Fp. 160-162°C (EtOAc). FAB-MS: 891.4 (13); 446.2 ([M + H]⁺, 100); 430.2 (63); 135.0 (63),
- 5. 8.C.a) mit Cyclohexylmagnesiumchlorid, via 2-Benzo[1,3]dioxol-5- ylmethyl-6-(4-bromo-phenyl)-3-cyclohexyl-4,4,5-trimethyl-hexahydro pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-on. Ausbeute 31%. Farblose Kristalle. Fp. 148-149°C (CHCl₃/Hexan). FAB-MS: 1079.9 (4); 539.4 ([M + H]⁺, 100); 523.4 (61); 135.0 (41):
- 6. 8.C.b) das (1RS,3aSR,4SR,6aSR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4- cyclohexyl-2,3,3-trimethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)- benzonitril. Ausbeute: 62%. Farblose Nadeln. Fp. 114-116°C (CHCl₃/Hexan). FAB-MS: 971.4 (6); 486.2 ([M + H]⁺, 93); 484.2 (40); 135.0 (100).
2. In Analogie zu Beispiel 7 erhält man aus Toluolsulfonsäure-2- benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-(4-bromo-phenyl)-3-oxo-decahydro-pyrrolo[3,4- c]pyrrolizin-1-yl-ester
- 1. 8.D.a) mit Isopropylmagnesiumchlorid, via 2-Benzo[1,3]dioxol-5- ylmethyl-4-(4-bromo-phenyl)-1-isopropyl-octahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-3- on. Ausbeute 52%. Gelbliches Öl. FAB-MS: 995.1 (3); 497.1 ([M + H]⁺, 100); 307.0 (78):
- 2. 8.D.b) das 4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1-isopropyl-3-oxo-decahydro- pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzonitril. Ausbeute: 56%. Farblose Nadeln. Fp. 152-153 (EtOH). FAB-MS: 887.7 (4); 444.3 ([M + H]⁺, 100); 307.1 (20); 184.1 (36); 135.0 (64),
- 3. 8.E.a) mit Cyclohexylmagnesiumchlorid, via 2-Benzo[1,3]dioxol-5- ylmethyl-4-(4-bromophenyl)-1-cyclohexyl-octahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin- 3-on. Ausbeute 21%. Farblose Nadeln. Fp. 143-146°C (CHCl₃/Hexan). FAB- MS: 1074.9 (9); 536.9 ([M + H]⁺, 100); 135.0 (32):
- 4. 8.E.b) das 4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1-cyclohexyl-3-oxo-decahydro- pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzonitril. Ausbeute: 66%. Farblose Nadeln. Fp. 204-207°C (EtOAc/Hexan). FAB-MS: 967.3 (2); 484.2 ([M + H]⁺, 100); 307.0 (19); 154.1 (80); 135.0,
- 5. 8.F.a) mit Phenylmagnesiumchlorid, via 2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4- (4-bromo-phenyl)-1-phenyl-octahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-3-on. Ausbeute 90%. Farblose Nadeln. Fp. 158-160°C (Hexan/EtOAc). FAB-MS: 531.1 ([M + H]⁺, 100); 237.0 (31); 135.0 (78):
- 6. 8.F.b) das 4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-3-oxo-1-phenyl-decahydro- pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzonitril. Ausbeute 61%. Farblose Prismen. Fp. 154-156°C (EtOAc). FAB-MS: 955.3 (7); 478.1 ([M + H]⁺, 100); 184.1 (31); 135.0 (61),
- 7. 8.G.a) mit Cyclopropylmagnesiumchlorid, via 2-Benzo[1,3]dioxol-5- ylmethyl-4-(4-bromo-phenyl)-1-cyclopropyl-octahydro-pyrrolo[3,4- a]pyrrolizin-3-on. Ausbeute 48%. Gelbliches Öl. FAB-MS: 991.3 (16); 495.2 ([M + H]⁺, 100):
- 8. 8.G.b) das 4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1-cyclopropyl-3-oxo-decahydro- pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzonitril. Ausbeute 71%. Farblose Prismen. Fp. 120-122°C (EtOAc). FAB-MS: 883.4 (4); 442.2 ([M + H]⁺, 100); 307.1 (31); 184.1 (40).

Referenzbeispiel 9 Ausgangsnitril zu Beispiel 2H

Zu einer Lösung von ZnCl₂ (5.92 mmol, als Lösung in Diethylether) in trockenem CH₂Cl₂ (15 ml) wird Ethylmagnesiumchlorid (9.86 mmol, als Lösung in THF) zugegeben und das Gemisch für 30 min gerührt (Argonatmosphäre). Anschließend wird eine Lösung von Toluolsulfonsäure-2-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-(4-bromo-phenyl)-3-oxo- decahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrolizin-1-yl-ester (3.0 g, 4.93 mmol) in CH₂Cl₂ (15 ml) addiert und das Reaktionsgemisch für 16 h rühren gelassen. Danach wird 1 MHCl zugegeben, anschließend neutralisiert und das Gemisch mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Hexan/EtOAc/NEt₃ 66 : 33 : 1). Ausbeute: 1.69 g (71%) eines gelblichen Öls, das aus einem Gemisch von zwei Isomeren besteht. Diese Substanz wird mit CuCN (1.25 g, 14 mmol) und entgastem DMF (35 ml) versetzt und das Gemisch für 28 h unter Rückfluß erhitzt (Argonatmosphäre). Danach wird ein Teil DMF (ca. 20 ml) destillativ entfernt, anschließend werden Dichlormethan (30 ml) und konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wird für eine Stunde stark gerührt. Die blaue wäßrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase noch zweimal mit Ammoniaklösung und einmal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Hexan/EtOAc/NEt₃ 49.5 : 49.5 : 1). Ausbeute 0.805 g 4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1-ethyl-3-oxo-decahydro-pyrrolo[3,4- a]pyrrolizin-4-yl)-benzonitril. Farblose Prismen. Fp. 150-151°C (EtOAc). FAB-MS: 859.5 (14); 430.3 ([M + H]⁺, 100); 135.1 (18).

Eine Verbindung der Formel I, ein Solvat oder Salz davon kann man in an sich bekannter Weise als Wirkstoff zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, z. B. von Tabletten und Kapseln folgender Zusammensetzung, verwenden:

Beispiel A


pro Tablette
Wirkstoff	200 mg
mikrokristalline Cellulose	155 mg
Maisstärke	25 mg
Talk	25 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	20 mg
425 mg

Beispiel B


pro Kapsel
Wirkstoff	100,0 mg
Maisstärke	20,0 mg
Milchzucker	95,0 mg
Talk	4,5 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg
220,0 mg

Claims

1. Verbindungen der Formel I
worin
R¹ nieder-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl,
R² H, OH oder C(O)O-A, worin A nieder-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl, und
R³, R⁴ und R⁵ entweder Methyl oder R³ H und R⁴ zusammen mit R⁵ Trimethylen sind
sowie Hydrate oder Solvate und physiologisch verwendbare Salze davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ nieder-Alkyl, R² H und R³, R⁴ und R⁵ Methyl sind.

3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Bezeichnung (1RS,3aSR,4RS,6aSR)-4-(5- Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-isopropyl-2,3,3-trimethyl-6-oxo-octahydro-pyrrolo[3,4- c]pyrrol-1-yl)-benzimidamid.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R³ H und R⁴ zusammen mit R⁵ Trimethylen ist, d. h. der Formel I"
worin
R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R¹ nieder-Alkyl oder Cycloalkyl und R² Wasserstoff sind.

6. Verbindungen nach Anspruch 5 mit der Bezeichnung (1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2- Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1-isopropyl-3-oxo-decahydro-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)- benzimidamid,
(1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1-cyclopropyl-3-oxo-decahydro- pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzimidamid,
(1RS,3aSR,4RS,6aRS)-4-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-1-ethyl-3-oxo-decahydro- pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl)-benzimidamid.

7. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Heilmittel.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einem Nitril der Formel II
die Cyanogruppe in eine Amidinogruppe der Formel C(N-R²)NH₂ umwandelt und
b) gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Salz überführt oder ein Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Säure oder Base überführt.

9. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch Thrombin induzierte Plättchenaggregation oder Gerinnung von Fibrinogen im Blutplasma verursacht sind.