DE19706161A1 - Verwendung von Cyaninen, Isocyaninen und Pseudoisocyaninen als Diuretika - Google Patents

Verwendung von Cyaninen, Isocyaninen und Pseudoisocyaninen als Diuretika

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Cyaninen, Isocyaninen und Pseudoisocyaninen zur Förderung der Diurese.
Cyanin-, Isocyanin- und Pseudoisocyaninverbindungen sind seit langem bekannte Verbindungen aus der Klasse der Polymethin- Farbstoffe.
In der DE 41 37 009 ist zum erstenmal eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen beschrieben worden, und zwar deren Hemmwirkung auf biologische Transportsysteme für organische Kationen, insbesondere den Noradrenalin-Transport. Die Wirkung auf den Noradrenalin-Transport ist auch beschrieben in J. Med. Chem. 36, 1993, 4208-4213 (Russ, Engel, Schömig) und in Arch. Pharm. 348, 1993, 458-465 (Russ, Sonna, Keppler, Baunach, Schömig).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verabreichung von Cyanin-, Isocyanin- und Pseudoisocyaninverbindungen eine starke diuretische und natriuretische Wirkung entfaltet, d. h. eine erhöhte Ausscheidung von Wasser und Kochsalz durch die Niere bewirkt wird. Diese pharmakologische Wirkung ist zudem überraschend nicht von einer Steigerung der renalen Kaliumausscheidung oder einer Änderung der glomerulären Filtrationsrate begleitet.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Cyaninen, Isocyaninen und Pseudoisocyaninen der allgemeinen Formeln
und
worin
n = 0 bis 6 ist, und
R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl­ gruppe mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, eine Epoxyalkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe mit jeweils bis zu 12 C-Atomen, eine Cyanogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cyanoalkyl-, Cyanoalkenyl-, Cyanoalkinyl-, Dicyanoalkyl-, Dicyanoalkenyl-, Azidoalkyl-, Azidoalkenyl-, Halogenalkyl-, Di- oder Trihalogenalkyl-, Halogenhydroxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Dihydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfinylalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Cyanoalkoxyalkyl-, Cyanoalkylthioalkyl-, Isocyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Amidinoalkyl-, Amidinothioalkyl-, (2-Nitroguanidino)alkyl-, Cyanatoalkyl-, Isocyanatoalkyl-, Thiocyanatoalkyl-, Isothiocyanatoalkyl- mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, eine Arylsulfonyloxyalkyl- oder Alkylsulfonyloxyalkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen, eine geradkettige oder verzweigte Amino­ alkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert durch Benzyl- oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen oder bei der zwei Substituenten am Stickstoffatom zusammen mit dem Stickstoffatom oder ein Substituent am Stickstoffatom und ein Substituent der Alkylkette und zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 6 C-Atomen bilden, der auch Sauerstoff-, Schwefel- und/oder weitere Stickstoffatome enthalten und durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, wobei die Alkylkette durch weitere C1-4-Alkylreste, eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe substituiert sein kann, einen Acylaminoalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Alkoxycarbonylalkylrest mit bis zu 7 C-Atomen, einen Rest
mit m = 1 bis 3, bei dem R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen stehen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder R1 und R2 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine unsubstituierte oder eine durch Benzyl oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen mono- oder disub­ stituierte Aminogruppe substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Erhöhung der renalen Wasser- und Natriumausscheidung zur Verminderung des Extrazellulärvolumens.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen n = 0 und R und R' gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe und ganz besonders bevorzugt eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeuten.
Die basischen Cyanine, Isocyanine und Pseudoisocyanine werden zum Zwecke der Reinigung und aus galenischen Gründen bevorzugt in kristalline, pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Die Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der lasen mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Als Säuren kommen z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsaure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensaure, Apfelsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure oder Bernsteinsäure in Frage.
Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol oder einem niederen Keton wie Aceton oder 2-Butanon oder einem Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten.
Bevorzugte Verbindungen sind:
1-(1-Methylethyl)-2-[1-(1-methylethyl)-4(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium und dessen Perchlorat Disprocynium 24;
1-Ethyl-2-[[1-ethyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]-quinolinium und dessen Jodid Decynium 24;
1-Methyl-2-[[1-methyl-4(1H)quinolinylidene]methyl]- quinolinium;
1-Methyl-2-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)-quinolinylidene)methyl]- quinolinium;
1-Ethyl-2-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium;
1-(1-Methylethyl)-2-[[1-methyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium;
1-Methyl-2-[(1-methyl-2(1H)quinolinylidene)methyl]- quinolinium;
1-Ethyl-2-[(1-ethyl-2(1H)-quinolinylidene)methyl]-quinolinium und dessen Jodid Decynium 22;
1-Ethyl-2-[[1-(1-methylethyl)-2(1H)-quinolinylidene]methyl)- quinolinium und dessen Jodid Iprecynium 22;
1-Methyl-2-[[1-(1-methylethyl)-2(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium;
1-(1-Methylethyl)-2-[[1-(1-methylethyl)-2(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-(1-Methylethyl)-2-[[1-methyl-2(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium
1-(1-Methylethyl)-4-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-Ethyl-4-[[1-ethyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-Methyl-4-[[1-methyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium;
1-Methyl-4-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium;
1-Ethyl-4-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium und
1-(1-Methylethyl)-4-[[1-methyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium.
Die Herstellung der o.g. Verbindungen erfolgt analog zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren, z. B. F.M. Hamer, J. Chem. Soc. 1928, 206-215 und W. Bradley, S. Jeffrey, J. Chem. Soc. 1954, 2770-2778.
Die Verbindungen können in der jeweils geeigneten Formulierung enteral oder parenteral in Dosen von 0,01 bis 500 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis 50 mg/kg verabreicht werden.
Die Verbindungen können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl­ cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure) Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.
Arzneimittel zur Erhöhung der Diurese und insbesondere der Natriurese sind unerläßlich zur Behandlung der Hypertonie und der Herzmuskelinsuffizienz.
Die chronische kongestive Herzmuskelinsuffizienz, im folgenden Herzmuskelinsuffizienz genannt, ist eines der wichtigsten Probleme der Medizin. Sie ist die häufigste Klinikdiagnose bei Patienten über 65 Jahre und zeigt eine steigende Inzidenz. Trotz großer Fortschritte im pathophysiologischen Verständnis sowie in der medikamentösen Therapie beträgt die 1-Jahres- Sterblichkeit von Patienten mit schwerer Herzmuskelinsuffizienz über 50%. Ödeme als Zeichen der ungenügenden Pumpfunktion des Herzens sind Leitsymptome dieser Erkrankung. Bei den verschiedenen Formen der Herzmuskelinsuffizienz gehören Medikamente, die die Salz- und Wasserausscheidung über die Nieren verstärken, zum anerkannten Therapiestandard. Der therapeutische Einsatz der nach dem Stand der Technik verfügbaren Diuretika zur Bekämpfung der Herzmuskelinsuffizienz durch Ausschwemmung der Ödeme ist jedoch mit klinisch relevanten Nebenwirkungen wie Auslösung einer Hypokaliämie behaftet. Diese Hypokaliämie, bedingt durch die Steigerung der renalen Kaliumausscheidung, verstärkt ihrerseits die Herzmuskelinsuffizienz und die Toxizität der bei Herzmuskelinsuffizienz ebenfalls häufig eingesetzten Digitalis- Präparate. Eine erhöhte renale Natriumausscheidung bei unveränderter Kaliumausscheidung, die durch die erfindungsgemäßen Substanzen, insbesondere Disprocynium 24 hervorgerufen wird, ist demnach besonders geeignet, die Ödemausschwemmung bei Herzmuskelinsuffizienz zu fördern, ohne die typische Nebenwirkung dem bisher verfügbaren Diuretika auszulösen. Die ebenfalls zu beobachtende Senkung des peripheren Gefäßwiderstandes und damit des arteriellen Blutdrucks durch diese Substanzen ist ein günstiger und erwünschter Nebeneffekt bei der Therapie der Herzmuskelinsuffizienz.
Die pharmakologischen Wirkungen wurden mit folgenden Vergleichsversuchen bestätigt:
Beispiel 1 Disprocynium 24
Bei mit 80 mg/kg i.p. Thiopental narkosierten Ratten wurde die Diurese vor (VP) und nach (HP) intravenöser Gabe von Disprocynium 24 (DP24) bestimmt. Zum Vergleich wurde Furosemid als Standard-Diuretikum mit starker Wirkung appliziert. Gemessen wurden der mittlere Arterielle Blutdruck (MAP), das Urinzeitvolumen (UV) und die Urin-Natriumausscheidung (UNaV). Die Versuchsergebnisse sind in nachfolgender Tabelle dargestellt, bei der alle Werte pro 100 g Körpergewicht und als Mittelwerte der Gruppen ± SEM angegeben.
Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) war zwischen Haupt- und Vorperioden nicht signifikant verschieden. Der Natrium/Kalium- Quotient, der in den Vorperioden zwischen 1 und 2 lag, stieg nach 300 µg/kg DP24 auf 21.3 ± 4.2 und nach Furosemid auf 6.9 ± 0.7 an. Diese Daten zeigen, daß DP24 die Kaliumausscheidung unbeeinflußt läßt trotz massiver Zunahme der Natriumausscheidung. Diese DP24-Wirkung steht im Gegensatz zur bekannten Furosemid-Wirkung, bei der nicht nur die Natriumausscheidung stark ansteigt, sondern auch die Kaliumausscheidung zunimmt, sichtbar am sehr viel geringerem Anstieg des Natrium/Kalium-Quotienten. Die Daten zeigen weiterhin, daß, bezogen auf die Dosis, DP24 etwa siebenfach stärker wirksam ist als das starkwirksame Standard-Diuretikum Furosemid.
Beispiel 2 Iprecynium 22
Bei narkotisierten Ratten war das Urinzeitvolumen durch Infusion von 3 und 7,5 µg/kg/min Iprecynium 22 (IP22) im Vergleich zu Zeitkontrolltieren um den Faktor 2.5 auf 50 µl/min/100 g erhöht. Diese IP22-Dosis ist in etwa equieffektiv zu DP24.
Die Natriumausscheidung war durch Infusion von 3 µg/kg/min IP22 im Vergleich zu Zeitkontrolltieren um den Faktor 3 und durch 7.5 µg/kg/min IP22 7fach erhöht. Diese IP22-Dosis scheint also mindestens equieffektiv, wenn nicht sogar stärker als DP24 zu sein.

Claims (6)

1. Verwendung von Cyaninen, Isocyaninen und Pseudoisocyaninen der allgemeinen Formeln
und
worin
n 0 bis 6 ist, und
R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl­ gruppe mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, eine Epoxyalkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe mit jeweils bis zu 12 C-Atomen, eine Cyanogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cyanoalkyl-, Cyanoalkenyl-, Cyanoalkinyl-, Dicyanoalkyl-, Dicyanoalkenyl-, Azidoalkyl-, Azidoalkenyl-, Halogenalkyl-, Di- oder Trihalogenalkyl-, Halogenhydroxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Dihydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfinylalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Cyanoalkoxyalkyl-, Cyanoalkylthioalkyl-, Isocyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Amidinoalkyl-, Amidinothioalkyl-, (2-Nitroguanidino)alkyl-, Cyanatoalkyl-, Isocyanatoalkyl-, Thiocyanatoalkyl-, Isothiocyanatoalkyl-, mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, eine Arylsulfonyloxyalkyl- oder Alkylsulfonyloxyalkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen, eine geradkettige oder verzweigte Amino­ alkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert durch Benzyl- oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen oder bei der zwei Substituenten am Stickstoffatom zusammen mit dem Stickstoffatom oder ein Substituent am Stickstoffatom und ein Substituent der Alkylkette und zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 6 C- Atomen bilden, der auch Sauerstoff-, Schwefel- und/oder weitere Stickstoffatome enthalten und durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, wobei die Alkylkette durch weitere C1-4-Alkylreste, eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe substituiert sein kann, einen Acylaminoalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Alkoxycarbonylalkylrest mit bis zu 7 C-Atomen, einen Rest
mit m = 1 bis 3, bei dem R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen stehen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder R1 und R2 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine unsubstituierte oder eine durch Benzyl oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Erhöhung der renalen Wasser- und Natriumausscheidung zur Verminderung des Extrazellulärvolumens.
2. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen n = 0 ist und R und R' gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe bedeuten.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen n = 0 ist und R und R' gleich oder verschieden sind und eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeuten.
4. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, nämlich
1-(1-Methylethyl)-2-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium und dessen Perchlorat Disprocynium 24;
1-Ethyl-2-[[1-ethyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium und dessen Jodid Decynium 24;
1-Methyl-2-[[1-methyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium;
1-Methyl-2-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-Ethyl-2-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium;
1-(1-Methylethyl)-2-[[1-methyl-4(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-Methyl-2-[(1-methyl-2(1H)-quinolinylidene)methyl]- quinolinium;
1-Ethyl-2-[(1-ethyl-2(1H)-quinolinylidene)methyl]- quinolinium und dessen Jodid Decynium 22;
1-Ethyl-2-[[1-(1-methylethyl)-2(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium und dessen Jodid Iprecynium 22;
1-Methyl-2-[[1-(1-methylethyl)-2(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-(1-Methylethyl)-2-[[1-(1-methylethyl)-2(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-(1-Methylethyl)-2-[[1-methyl-2(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-(1-Methylethyl)-4-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-Ethyl-4-[[1-ethyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium;
1-Methyl-4-[[1-methyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium;
1-Methyl-4-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-Ethyl-4-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium und
1-(1-Methylethyl)-4-[[1-methyl-4(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium.
5. Arzneimittel enthaltend neben den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in den Ansprüchen 1 bis 4 genannte Verbindungen zur Erhöhung der Diurese und insbesondere der Natriurese und zur Behandlung der Hypertonie und der chronisch kongestiven Herzmuskelinsuffizienz.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5 enthaltend 1-(1-Methylethyl)- 2-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium perchlorat oder 1-Ethyl-2-[[1-(1-methylethyl)- 2(1H)-quinolinylidene]methyl]-quinolinium Jodid.
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