DE3204732A1 - Herztonikum - Google Patents
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Description
JÜRGEN SCHIRDEWAHN DRRER1NAT11DIPl-PHYS. P.O.BOX401468
QERHARDB. HAGEN dr. phil. T telegramm/cable: invent München
PETER HIRSCH dipl.-ing. telex:5-29686
11.Februar 1982
U OiL C
case 820031
' (J/vdB/sm)
case 820031
' (J/vdB/sm)
MEIJI SEIKA KABUSHIKI- KAISHA Tokio (Japan)
"Herztonikum | Il | Priorität: | 14. | Februar | 1981, | Japan, | Nr. | 20490/1981 |
beanspruchte |
Die Erfindung betrifft allgemein herzanregende oder herzstärkende
Mittel und insbesondere solche, die besondere 5-Pheny'lthiazol-Derivate
als Wirkstoff enthalten.
In J. Pharm. Dyn. 3^ (1980), Seiten 85-93 ist von analytischen
pharmakologischen Forschungen hinsichtlich Verbindungen des 4-Phenylthiazols berichtet worden. Als Ergebnis weiter Forschungen
hat man gefunden, daß 5-Phenylthiazole neue pharmakologische
Eigenschaften besitzen. Im Gegensatz zu den 4-Phenylthiazolen,
die im allgemeinen die Stärke der systolischen Kontraktion von Proben des Atriummuskels in Abhängigkeit von
doη verabreichten Dosierungen hemmen, erhöhen 5-Phenylthiazole
in bemerkenswerter Weise die Stärke der systolischen Kontrak-
tion von Proben des-Atriummuskels entsprechend der verabreichten
Dosierungen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf den vorgenannten Erkenntnissen
und ist im Ergebnis auf die Herstellung von 5-Phenylthiazolen nach organischen Synthesen und Untersuchungen auI
Eigenschaften als Herztonikum gerichtet.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge ein Herztonikum, das durch einen Gehalt an einem 5-Phenylthiazol-Derivat
der allgemeinen Formel I
(I)
in der R ein Wasserstoffatom, die Hydroxyl-,. Amino- oder
Mercaptogruppe oder ein niederer Alkylrest ist, oder deren pharmakologisch verträgliche Salze gekennzeichnet ist.
Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind pharmazeutische
Zusammensetzungen, die bei der Behandlung von Herzmuskelschwäche brauchbar sind und eine sichere und wirksame Menge
der vorgenannten 5-Phenylthiazol-Derivate oder deren pharmakologisch
verträgliche Salze sowie ein pharmakologisch verträgliches Trägermaterial enthalten.
Schließlich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Herzmuskelschwäche zur Verfügung, wobei an Menschen
oder Tieren, die dringend eine derartige Behandlung benötigen, eine sichere und wirksame Menge der vorgenannten 5-Phenylthiazol-Derivate
oder deren pharmakologisch verträgliche Salze und ein pharmakologisch verträgliches. Trägermaterial verabreicht
werden.
Die gemäß vorliegender Erfindung einzusetzenden 5-Pheriylthiazol-Derivate
entsprechen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I oder stellen deren pharmakologisch verträgliche
Salze dar. Beispiele solcher Salze sind Säureadditionssalze, wie solche der Chlorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoffsäure,
der Schwefelsäure, der Bernsteinsäure oder der Αρίθΐ5^μΓθ. Besonders
bevorzugt unter den Salzen sind die Hydrochloride und Hydrobromide.
Von den Thiazolen mit einer Phenylgruppe in der 5-Stellung des
Thiazolrings sind die Derivate mit einem Wasserstoffatom, der
Mothylgru'ppe, der Aminogruppe und der Mercaptogruppe in der 2-Stellung.
bekannt und in zahlreichen Veröffentlichungen und Patentschriften offenbart, wie dies nachstehend erläutert wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach den Verfahren
hergestellt werden, die in dem Buch -"Heterocyclic Compound", Band 34, Teil I, Verlag John Wiley & Sons, oder anderen
Veröffentlichungen beschrieben sind. Beispielsweise kann
ein .Thiazolring durch die Umsetzung eines «.-Halogenketons mit'
-A-
Thioamid, Thioharnstoff oder Thiocarbamat gebildet werden. Eine
derartige Umsetzung wird gewöhnlich in der Weise durchgeführt,
daß man vor der Zyklisierung die Hydroxyl-, Amino- oder SuIfonsäuregruppen,
-die an der Umsetzung nicht teilnehmen, geqobenenfalls
mit üblichen Schutzgruppen schützt. Typische Beispiele derartiger Synthesen sind nachstehend beschrieben.
Bei der Synthese von 5-Phenylthiazol-Derivaten wird zuerst die
Zwischenverbin.dung OU-Brom- cL-phenylacetaldehyd hergestellt, indem
men Phenylacetaldehyd mit Brom nach der Methode, umsetzt, die in HeIv. Chim. Acta _30 (1945), Seiten 2058 ff. beschrieben
ist. In einer nächsten Stufe wird nachjdem in J. Amer. Chem. Soc. 71. (1949), Seiten 4007 ff., beschriebenen Vorfnhron
(t-Brom-oL-phenylacetaldehyd mit Thiof ormaldehyd , Thi oacetain i ti,
Thioharnstoff oder Äthylthiocarbamat bei Raumtemperatur in
Mathanol als Reaktionslösungsmittel reagieren gelassen, wobei man 5-^Phenylthiazol (Fp. 45 - 46°C), 2-Methyl-5-phenylthiazol
(Fp. 74 - 76°C), 2-Amino-5-phenylthiazol (Fp. 206 - 2080C) und
2-Hydroxy-5-phenylthiazol (Fp. 202 - 2040C) erhält. Andererseits
läßt man nachjdem in der US-PS 2 603 646 beschriebenen Verfahren Phenylacetaldehyd mit Rhodan reagieren und erhält
öL-Phenyl-dL-thiocyanoacetaldehyd, den man dann mit AmmoniumdithiocarbamnL·
in Gegenwart eines Säurokatnl ynn\ ovr,, wio verdünnte
Schwefelsäure, reagieren läßt, so daß man 2-Mercapto-5-phenylthiazol
(Fp. 207 - 2090C) erhält.
Von den vorstehend genannten Verbindungen ist 2-Hydroxy-5-phenylthiazol
eine neue Substanz.
• ♦ · ·
Nachstehond worden die physiologischen Wirkungen näher be-MC'hr
Lcbon.
1) Wirkung als Herzmittel:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine ausgezeichnete
Wirkung als Herzmittel, wie das nachstehend näher erläutert wird.
A. Wirkung auf Proben des isolierten Atriummuskels von Ratten.
(1) Experimentelles Verfahren (Magnus-Methode):
Bei Wistar-Ratten unter Äthernarkose wird das Herz mittels
οiiuia ßruatwandschnittes isoliert und in eine Krebs-Henseleit-Lösung
gelegt, um das Atrium von der Herzventrikel zu trennen. Das Atrium wird in einem organischen Bad suspendiert,
das mit der Krebs^-Henseleit-Lösung einer Temperatur
von 35;f It gefüllt ist, die mit einem Gasgemisch aus "95 %
Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid gesättigt ist, um die Stärke der systolischen Kontraktion des .Atriummuskels und
die Atriumfrequenz zu messen. Die Stärke der Kontraktion wird mittels eines Tensionswandlers und .die·Atriumfrequenz
mi.t:teils einen Geschwindigkeitsmessers auf einem Mehr/.weckmonitoraufzeichnungsgerät
(Oszillograph mit Schreibfeder) aufgezeichnet. Die zu untersuchenden Verbindungen werden
dem organischen Bad'zugegeben.
(2) Ergebnisse.
Eine bemerkenswerte Erhöhung bei der Stärke der Kontraktion des Atriummuskels wird beobachtet,, wenn ein 5-Phenylthia-
zol-Derivat in einer Menge von 10 g/ml bis 10 g/ml vorliegt, während nur ein geringer Einfluß auf die Atriumfrequenz
beobachtet wird. Von derartigen Eigenschaften ist zu sagen, daß sie der Wirkung des Herztonikums Theophyllin ■
weit überlegen sind.
Die in den Tabellen I und II angegebenen Ergebnisse zeigen die Änderungen hinsichtlich der Stärke der Kontraktion und
der Atriumfrequenz, die man durch Teilen der größten
.Differenz bei den Werten zwischen denen nach und vor der
Zugabe der zu untersuchenden Substanzen durch die Werte vor der Zugabe erhält und die durch ein (+) im Falle einer Erhöhung
und durch ein (-) im Falle einer Abnahme in Form von % der Änderungen dargestellt sind. Die Werte in den Tabellen
zeigen Durchschnittswerte der Änderungen (%) ± Standardfehlergrenzen (Zahl der untersuchten Tiere : 5).
AO
Wirkung auf die Stärke der Kontraktion des
isolierten Atrium-Muskels der Ratte
isolierten Atrium-Muskels der Ratte
Verbindung- \ Konzentration des Mittels im'Bad.(g/mi)j
·. 3 χ 10~6 1 χ 10~5 3 χ 1(T5 ;· 1 χ 10~4 j
+49>3
±4,7
I ' 2. |
< | - 1 | +57;1 ±16,7 |
+111,3 ±23,1 |
+38,3 ±12,7 |
; +124 ±29 |
-1 ! ,3 ' |
3. t |
M | 1 | |||||
4. | —^ | s| -hcx; | • +82,4 ±19,7 |
||||
I | |||||||
5. Theophyllin
+43,7 ±12,1
Herstellung der zu untersuchenden Mittel:· Die Verbindungen 1,'
3 und 5 werden als Suspensionen in destilliertem Wasser und die Verbindungen 2 und. 4 als Suspensionen in "Nikkol HCO 60"·. eingesetzt.
• * 41 * · i
Wirkung auf die Atriumfrequenz des isolierten Atriummuskel·s der Ratte
' Verbindung
Konzentration des Mittels im Bad (g/ml 3 χ 10"6:i χ 10"5 . 3 χ 10"5 . 1 χ 10~4
-19r7
;. ± 5,7
■ 2,
/Γ
\q l|
OH
-3,6
±2,3
±2,3
-6,2 ±4,9
3. - |
C=/ s LL ^NH2 |
+22 . ±14 |
j9 ,2 |
+33 ±10 |
,8 ,2 |
+2, ±10, |
2 8 |
I ! I t |
4. |
/—Λ Γ— N
' s—-\CH · |
+23, ±5, |
5 6 |
! - ' | ||||
5. | Theophyllin ' | • | i t |
|||||
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen die stark wirkenden Eigenschaften
der Verbindungen der allgemeinen Formel I als herz- ■ stärkendes Mittel.
B. Wirkung auf das cardiovasculare System von Hunden.
(1) Experimentelle Methode:
Drei Beagles vom Gewicht 11 bis 12 kg werden mittels intravenöser
Injektion von 20 mg Pentobarbital-Natrium je kg Körpergewicht anästhesiert. Nachdem man bei jedem Hund eine
Kanüle in die Trachea eingeführt hat, wird mesial ein
· β
Al
Brustwandschnitt angelegt, um das Herz freizulegen,■während
man eine künstliche Beatmung mit 20 ml/kg und 20 Stößen/ Min. durchführt. Man mißt die Stärke der Kontraktion des
rechten Ventrikels mittels eines Aufnahmegerätes für das Zusammenziehungsvermögens ("TH-602T" der Fa. Nippon Koden
K.K.), das mittels einer Naht an die. Oberfläche des rechten
Ventrikels befestigt ist, den Blutdruck der Halsschlagader · durch Einsetzen einer Kanüle in die linke gemeinsame. Kopfschlagader,
die Mengen des Blutstroms durch die aufsteigende Aorta und durch die Oberschenkelarterie durch Anbringen
von Sonden zur Messung der Blutkreisläufe bzw. bei mit einem elektromagnetischen Strömungsmesser ("MF-26" der Fa.
Nippon Koden K.K.) zu verbindenden Blutgefäßen, und die
Herzfrequenzen mittels eines Geschwindigkeitsmessers, wobei
dieses Meßgerät mit einem Mehrzweckmonitoraufzeichnungsgerät ("RM-85" der Fa.. Nippon Koden K.K.) zur· Durchführung der gleichzeitigen Aufzeichnungen verbunden sind.
Die Elektrokardiogramme (I., II. und III, Ableitung, werden unter Verwendung einer Anschlußvorrichtung zum Zusammenstellen
von Elektrokardiogrammen für 3 Kanäle ("DEC-3323" der Fa. Nippon Koden K.K.) aufgezeichnet? um die Tiefe der
Anästhesie möglichst konstant zu halten, wird kontinuierlich. Pentobarbital-Natrium in einer Dosierung von 5 mg/kg
je Stunde in die linke Oberschenkelarterie injiziert. Die zu untersuchenden Substanzen werden als isotonische Natriumchloridlösungen
in die rechte Oberschenkelvene injiziert, worin sich die Tiere unter stabilen Bedingungen befanden. In
TdbiHle TU sind die beobachteten Ergebnisse aufgezeichnet,
» ♦ ·*»« am
IU
Die Meßwerte in dieser Tabelle zeigen den Unterschied zwischen dem Maximalwert der Anregung nach der Verabreichung
und den Durchschnittswert vor der Verabreichung.
(2) Ergebnisse
Wirkung von 2-Amino-5-phenylthiazol
auf das cardiovascular- System des Hundes
Beobachtungen . | untersuchte Substanzen | Theophyllin |
Blutdruck (mm'Hg) Blutstrom durch die Oberschenkel arterie (ml/Min.) . Herzfrequenz (Schläge/Min.) Blutstrom durch die aufsteigende Aorta (l/Min.) Stärke der systoli- schen Kontraktion (%) |
2-Amino-5-phenyl- thiazol |
Dosis: 5 mg/kg |
Dosis: 1 mg/kg | 27 4· diastoIiseher Blutdruck * 10+ 20+. 20+ 20 + 0,154- 53 + |
|
->· ->- 32 + .0,2 + 107 + |
Bemerkungen: (1) Die Pfeile bedeuten:
+ ^Ansteigen oder Erhöhung 4- :; Fallen oder Abnahme
■♦· :'Keine Änderung.
- ti -
(2) * : Die drei mit * markierten Werte zeigen die Unterschiede bei den Anregungsmaxima im
.Verlauf der Zeit (vergleiche' auch den Abschnitt über "Theophyllin").
2~Amino-5-phylthiazol·:
Wie aus Tabelle III ersichtlich ist, wird praktisch keine Änderung
hinsichtlich des Blutdrucks und der Menge des Blutstroms durch die Oberschenkelarterie beobachtet, doch wird der Blutüt:rom
durch dio aufsteigende Aorta um 0,2 1/M.i.n. und die
Stärke der systolischen Kontraktion auf 107 % erhöht. Anders als die Mengen in der Tabelle III zeigt die T-Welle beim
Elektrokardiogramm eine ansteigende Neigung. Jede diese Änderungen verschwindet nach 5 Minuten.
Theophyllin: · ·
Der Blutdruck wird um 27 mmHg gesenkt. Die Erniedrigung des diastolischen Blutdrucks wird gesondert vermerkt, wodurch sich
die Amplitude des Blutdrucks erhöht. Diese Änderungen verschwinden,
und nach 5 Min. stellen sich die .Anfangswerte wieder
ein. .Der Blutstrom durch die Oberschenkelarterie erhöht sich während der Verabreichung um 10 ml/Min., wird um 20 ml/Min,
nach Beendigung der Verabreichung herabgesetzt und arischlie- ■
ßend nach 3 Min. wieder um 20 ml/Min, erhöht, wobei -das. Maximum
erreicht wird, das aus der Wiederherstellung nach .10 Min. auf
praktisch den Ausgangswert gefolgert wird. Der Blutstrom durch die aufsteigende Aorta wird um 0,15 l/Min, herabgesetzt, doch
nach 3 Min. praktisch wieder hergestellt. Die Stärke der
- ta- -
systolischen Kontraktion wird um 53 % erhöht. Beim Elektrokardiogramm
zeigt die T-WeIIe eine aufsteigende Tendenz, wird jedoch nach -5 Min. wieder hergestellt.
Wie vorstehend beschrieben, kann von der Verbindung gemäß vorliegender
Erfindung gesagt werden, daß sie in der Wirkung auf die Stärke der systoLischen Kontraktion auch bei der Untersuchung
unter Verwendung von Hunden Theophyllin überlegen ist.
2) Toxizität:
Die Toxizität der bei vorliegender Erfindung zu verwendenden Verbindung wird in Bezug auf 2-Amino-5-phenylthiazol-hydrochlorid
untersucht.
Wenn insbesondere die zu untersuchende Verbindung intravenös an eine Gruppe von 6 männlichen 6 Wochen alten, 25 g wiegenden
Mäusen vom ICR-Stamm intravenös verabreicht wird, bleiben alle Mäuse bei einer Dosierung von 20 mg/kg 2-Amino-5-phenylthiazolhydrochlorid
am Leben, was anzeigt, daß die gemäß vorliegender Erfindung einzusetzende Verbindung eine geringe Toxizität aufweist.
Diese experimentell gefundenen Ergebnisse hinsichtlich dor pharmakologischen Wirksamkeit weist auf die klinische
Brauchbarkeit der 5-Phenylthiazol-Derivate als Herztonika hin.
AC
3. Herztonika.
Das Herztonikum nach vorliegender Erfindung kann mittels ge-■
eigneter Verabreichungsmethoden angewendet werden.
Zur Herstellung von Injektionslösungen kann der vorstehend
genannte Wirkstoff zusammen mit pH-Regulierungsmitteln, Puffersubstanzen, Stabilisatoren oder isotonischen Mitteln
verarbeitet werden. Das Gemisch kann in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst werden. Dadurch erhält man
Injektionslösungen für eine intravenöse Verabreichung nach üblichen Methoden.
Im Falle der Herstellung von festen Präparaten kann der
Wirkstoff mit üblichen Exzipienzien, Stabilisatoren und gewünKchtonfalls
weiterhin mit Bindemitteln, Vehikeln, Gleitmittel
η, Farbstoffen, Geschmacksmodifizierungsmitteln und
dergleichen verarbeitet werden. Dann kann man nach üblichen Verfahren Tabletten, überzogene Tabletten, Granulate, Pulver,
Kapseln und dergleichen herstellen. Das Herztonikum .nach vorliegender Erfindung kann auch andere Herztonika oder andere
Wirkstoffe, so weit sie mit der Verbindung der allgemeinen Formel I verträglich sind, enthalten.
Das Herztonikum .nach vorliegender Erfindung kann in einer
Dosis verabreicht werden, die in adäquater Weise durch den
behandelnden Arzt je nach dem besonderen Fall bestimmt werden sollte. Um ein typisches Beispiel einer Dosierung im
Falle von ^-Amino-S-phenylthiazol-hydrochlorid aufzuzeigen,
kann die Tagesdosis für einen Erwachsenen je nach Körpergewicht,
Alter, Schwere der Krankheit und dergleichen im allgemeinen 5 mg bis 0,5 g betragen, wobei das Mittel entweder
intravenös oder oral verabreicht werden kann.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die KrFindunq
hinsiehtlicher der Verfahren zur Herstellung von verschiedenen
Präparaten.
5 g 2-Amino-5-phenylthiazol-hydrochlorid und 5g Mannitol werden in destilliertem Wasser zur Bildung einer Lösung von
1000 ml gelöst. Die Lösung, wird dann in üblicher Weise sterilisiert und in Mengen von jeweils 2 ml in Ampullen abgefüllt.
Anschließend folgt die Lyophi-lisierung. Dieses Präparat wird vor der Anwendung mit destilliertem Wasser
für Injektionszwecke zu einer Injektionslösung verdünnt.
Ein Teil 2-Hydroxy-5-phenylthiazol und 4 Teile Lactose werden
gründlich vermischt. Das Gemisch wird durch ein Sieb mit 0,3 mm lichter Maschenweite gesiebt, um ein Pulver zur
Verfügung zu stellen.
Ein Teil 2-Methyl-5-phenylthiazol, 2,7 Toi le Lactose, 0,H
Teile Maisstärke und 0,05 Teile Polyvinylpyrrolidon w^rdon
miteinander vermischt und mit Äthanol nach üblichem Vor-
fahren granuliert, dann getrocknet und in Produkte von gleichmäßiger Größe sortiert. Die erhaltenen Granulate werden mit 0,5 % Magnesium-stearat vermischt und in üblicher
Weise zu Tabletten von jeweils 100 mg verformt.
Claims (1)
- Patentansprüche Anspruch 1Herztonikum, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 5-Phenylthiazol-Derivat der allgemeinen Formel I .(I)in der R ein Wasserstoffatom, die Hydroxyl-, Amino- oder Mercaptogruppe oder ein niederer Alkylrest ist, oder dessen . pharmakologisch verträglichem Salz.Anspruch 2 ■ '■Herztonikum nach Anspruch 1 gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Amino-5-phenylthiazol oder dessen pharmakoloyjsch verträglichem Salz.Anspruch 3 .Herztonikum nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Hydroxy-5-phenylthiazol·Anspruch 4Herztonikum nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmakologisch verträgliche Salz ein Sniiroadditionssalz eines 5-Phenylthiazol-Derivats mit einer Saure aus der Gruppe Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure oder Apfelsäure ist.·-" t» „Ä2 04 732.0DR. ELI S A B GTH JU N Q · ,··..··,DR. ϋΟΡ.^ΙϊΜ .-".HinnCVMIIN · J ·DR. GEnKAiVi '-.I1' !TT-N"'.'!ON · · · .dr. GCi. :!λ.. r ϋ >·!Ό!3Ν · '* Me*iji Seika K.K.DIP!..-I. ■- ''■" "'"■■; iM'.SCH ' j^fPA"! '.W ..,'!■' ίϊ - <Γ7Clemerr.-.tr. ;>0, {!'·:■ ./u.v.fion 40 rtleiolcn- <OUV) 3450S7 *Anspruch 5Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Herzschwäche, gekennzeichnet durch eine sichere und wirksame Menge eines 5-Phenylthiazol-Derivats nach Anspruch 1 oder dessen pharmakologisch verträglichen Sa,lzes undeines .pharmakologisch' verträglichen Trägorinatoria is.Anspruch 6Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 in oral, verabreichbarer Form.Anspruch 7Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 in Form einerintravenös verabreichbaren Form.Anspruch 8Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 5 oder 6in Form von Tabletten.Anspruch 9 ' .Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5,, 6oder 7 in flüssiger Form. .« · β It ft- -te -derartigen Behandlung dringend bedürfen.Anspruch 11 .Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die 5-Phenylthiazol-Derivate nach Anspruch 1 oder deren pharmakologisch verträgliche Salze in einer Dosierung von etwa 5 mg' bis etwa 0 ,'5 g je Tag verabreicht werden.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56020490A JPS57134417A (en) | 1981-02-14 | 1981-02-14 | Cardiotonic agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3204732A1 true DE3204732A1 (de) | 1982-09-09 |
DE3204732C2 DE3204732C2 (de) | 1991-04-11 |
Family
ID=12028583
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19823204732 Granted DE3204732A1 (de) | 1981-02-14 | 1982-02-11 | Herztonikum |
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Country | Link |
---|---|
US (1) | US4418070A (de) |
JP (1) | JPS57134417A (de) |
DE (1) | DE3204732A1 (de) |
FR (1) | FR2499853B1 (de) |
GB (1) | GB2094143B (de) |
IT (1) | IT1157267B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102010045797A1 (de) * | 2010-09-20 | 2012-03-22 | Klinikum Darmstadt Gmbh | Verbindungen für die Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen am Riechepithel |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4721721A (en) * | 1984-12-18 | 1988-01-26 | Rorer Pharmaceutical Corporation | 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
US4734422A (en) * | 1985-10-15 | 1988-03-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic aroylthiazolones and the use thereof |
US4670450A (en) * | 1985-11-13 | 1987-06-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic thiazolones |
US4666913A (en) * | 1985-11-22 | 1987-05-19 | William H. Rorer, Inc. | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
KR0168978B1 (ko) * | 1995-07-12 | 1999-01-15 | 김종인 | 헤테로고리 접합 티아졸 유도체 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2132431A1 (de) * | 1971-06-30 | 1973-01-11 | Riedel De Haen Ag | 4-phenyl-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate |
BE790569A (fr) * | 1971-10-27 | 1973-04-26 | Syntex Corp | Agents cardiovasculaires a base de thiazoles |
-
1981
- 1981-02-14 JP JP56020490A patent/JPS57134417A/ja active Granted
-
1982
- 1982-02-04 US US06/345,672 patent/US4418070A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-11 FR FR8202257A patent/FR2499853B1/fr not_active Expired
- 1982-02-11 DE DE19823204732 patent/DE3204732A1/de active Granted
- 1982-02-12 IT IT19647/82A patent/IT1157267B/it active
- 1982-02-12 GB GB8204233A patent/GB2094143B/en not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS ERMITTELT * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102010045797A1 (de) * | 2010-09-20 | 2012-03-22 | Klinikum Darmstadt Gmbh | Verbindungen für die Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen am Riechepithel |
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