DE19706161A1 - Use of cyanines, isocyanines and pseudoisocyanines as diuretics - Google Patents
Use of cyanines, isocyanines and pseudoisocyanines as diureticsInfo
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Cyaninen, Isocyaninen und Pseudoisocyaninen zur Förderung der Diurese.The invention relates to the use of cyanines, isocyanines and pseudoisocyanines to promote diuresis.
Cyanin-, Isocyanin- und Pseudoisocyaninverbindungen sind seit langem bekannte Verbindungen aus der Klasse der Polymethin- Farbstoffe.Cyanine, isocyanine and pseudoisocyanine compounds have been around since long-known compounds from the class of polymethine Dyes.
In der DE 41 37 009 ist zum erstenmal eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen beschrieben worden, und zwar deren Hemmwirkung auf biologische Transportsysteme für organische Kationen, insbesondere den Noradrenalin-Transport. Die Wirkung auf den Noradrenalin-Transport ist auch beschrieben in J. Med. Chem. 36, 1993, 4208-4213 (Russ, Engel, Schömig) und in Arch. Pharm. 348, 1993, 458-465 (Russ, Sonna, Keppler, Baunach, Schömig).DE 41 37 009 is for the first time a pharmacological Effect of these compounds have been described, namely their Inhibitory effect on biological transport systems for organic Cations, especially norepinephrine transport. The effect on the norepinephrine transport is also described in J. Med. Chem. 36, 1993, 4208-4213 (Russ, Engel, Schömig) and in Arch. Pharm. 348, 1993, 458-465 (Russ, Sonna, Keppler, Baunach, Smooth).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verabreichung von Cyanin-, Isocyanin- und Pseudoisocyaninverbindungen eine starke diuretische und natriuretische Wirkung entfaltet, d. h. eine erhöhte Ausscheidung von Wasser und Kochsalz durch die Niere bewirkt wird. Diese pharmakologische Wirkung ist zudem überraschend nicht von einer Steigerung der renalen Kaliumausscheidung oder einer Änderung der glomerulären Filtrationsrate begleitet.Surprisingly, it has now been found that the administration of cyanine, isocyanine and pseudoisocyanine compounds strong diuretic and natriuretic effects, d. H. an increased excretion of water and table salt by the Kidney is effected. This pharmacological effect is also surprisingly not from an increase in renal Potassium excretion or a change in the glomerular Filtration rate accompanied.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Cyaninen,
Isocyaninen und Pseudoisocyaninen der allgemeinen Formeln
The invention therefore relates to the use of cyanines, isocyanines and pseudoisocyanines of the general formulas
und
and
worin
n = 0 bis 6 ist, und
R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine
geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl
gruppe mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, eine Epoxyalkylgruppe mit
bis zu 4 C-Atomen, eine unsubstituierte oder substituierte
Aryl- oder Aralkylgruppe mit jeweils bis zu 12 C-Atomen, eine
Cyanogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cyanoalkyl-,
Cyanoalkenyl-, Cyanoalkinyl-, Dicyanoalkyl-, Dicyanoalkenyl-,
Azidoalkyl-, Azidoalkenyl-, Halogenalkyl-, Di- oder
Trihalogenalkyl-, Halogenhydroxyalkyl-, Hydroxyalkyl-,
Acyloxyalkyl-, Dihydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-,
Alkylsulfinylalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Cyanoalkoxyalkyl-,
Cyanoalkylthioalkyl-, Isocyanoalkyl-, Carboxyalkyl-,
Amidinoalkyl-, Amidinothioalkyl-, (2-Nitroguanidino)alkyl-,
Cyanatoalkyl-, Isocyanatoalkyl-, Thiocyanatoalkyl-,
Isothiocyanatoalkyl- mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, eine
Arylsulfonyloxyalkyl- oder Alkylsulfonyloxyalkylgruppe mit bis
zu 12 C-Atomen, eine geradkettige oder verzweigte Amino
alkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen am Stickstoffatom
unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert durch
Benzyl- oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen oder bei der zwei
Substituenten am Stickstoffatom zusammen mit dem Stickstoffatom
oder ein Substituent am Stickstoffatom und ein Substituent der
Alkylkette und zusammen mit dem Stickstoffatom einen
heterocyclischen Ring mit 3 bis 6 C-Atomen bilden, der auch
Sauerstoff-, Schwefel- und/oder weitere Stickstoffatome
enthalten und durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen
substituiert sein kann, wobei die Alkylkette durch weitere
C1-4-Alkylreste, eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe
substituiert sein kann, einen Acylaminoalkylrest mit bis zu 6
C-Atomen, einen Alkoxycarbonylalkylrest mit bis zu 7 C-Atomen,
einen Rest
wherein
n = 0 to 6, and
R and R 'are identical or different and are hydrogen, a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl group each having up to 6 C atoms, an epoxyalkyl group having up to 4 C atoms, an unsubstituted or substituted aryl or aralkyl group each with up to 12 carbon atoms, a cyano group, a straight-chain or branched cyanoalkyl, cyanoalkenyl, cyanoalkynyl, dicyanoalkyl, dicyanoalkenyl, azidoalkyl, azidoalkenyl, haloalkyl, di or trihaloalkyl, halohydroxyalkyl, hydroxyalkyl -, acyloxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, cyanoalkoxyalkyl, cyanoalkylthioalkyl, isocyanoalkyl, carboxyalkyl, amidinoalkyl, amidinothioalkyl, (2-nitroguanidino) alkyl, cyanatoalkyl, cyanoatoalkyl -, Thiocyanatoalkyl-, Isothiocyanatoalkyl- each with up to 6 C atoms, an arylsulfonyloxyalkyl or alkylsulfonyloxyalkyl group with up to 12 C atoms, a straight-chain or branched amino al alkyl group with up to 12 carbon atoms on the nitrogen atom unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by benzyl or alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms or in the case of the two substituents on the nitrogen atom together with the nitrogen atom or a substituent on the nitrogen atom and one substituent the alkyl chain and together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring with 3 to 6 C atoms, which also contain oxygen, sulfur and / or further nitrogen atoms and can be substituted by alkyl radicals with 1 to 4 C atoms, the alkyl chain being further C 1-4 alkyl radicals, a hydroxyl group or a C 1-4 alkoxy group can be substituted, an acylaminoalkyl radical with up to 6 C atoms, an alkoxycarbonylalkyl radical with up to 7 C atoms, a radical
mit m = 1 bis 3, bei dem R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen stehen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder R1 und R2 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine unsubstituierte oder eine durch Benzyl oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen mono- oder disub stituierte Aminogruppe substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Erhöhung der renalen Wasser- und Natriumausscheidung zur Verminderung des Extrazellulärvolumens.with m = 1 to 3, in which R 1 and R 2 are identical or different and stand for hydrogen or an alkyl group with 1 to 6 C atoms, an acyl group with 1 to 4 C atoms or R 1 and R 2 together one Alkylene group with 2 to 4 carbon atoms, which may optionally be substituted by a hydroxy group, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms or an unsubstituted or an amino group mono- or disubstituted by benzyl or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, mean, and their pharmacologically acceptable salts for the manufacture of medicaments for increasing renal water and sodium excretion to reduce the extracellular volume.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen n = 0 und R und R' gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe und ganz besonders bevorzugt eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeuten.Preferred compounds of the general formula I are those in which n = 0 and R and R 'are identical or different and denote a straight-chain or branched C 1-6 alkyl group and very particularly preferably a methyl, ethyl or isopropyl group.
Die basischen Cyanine, Isocyanine und Pseudoisocyanine werden zum Zwecke der Reinigung und aus galenischen Gründen bevorzugt in kristalline, pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Die Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der lasen mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Als Säuren kommen z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsaure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensaure, Apfelsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure oder Bernsteinsäure in Frage. The basic cyanines, isocyanines and pseudoisocyanines are preferred for cleaning and galenical reasons converted into crystalline, pharmacologically acceptable salts. The salts are neutralized in the usual way read with appropriate inorganic or organic acids receive. As acids come e.g. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, Perchloric acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, Citric acid, malic acid, salicylic acid, ascorbic acid, Malonic acid, fumaric acid, oxalic acid or succinic acid in question.
Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol oder einem niederen Keton wie Aceton oder 2-Butanon oder einem Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten.The acid addition salts are usually in themselves in a known manner by mixing the free base or its Solutions with the corresponding acid or their solutions in an organic solvent, for example a lower one Alcohol such as methanol, ethanol or 2-propanol or one lower ketone such as acetone or 2-butanone or an ether such as Diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, receive.
Bevorzugte Verbindungen sind:
1-(1-Methylethyl)-2-[1-(1-methylethyl)-4(1H)-
quinolinylidene]methyl]-quinolinium und dessen Perchlorat
Disprocynium 24;
1-Ethyl-2-[[1-ethyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]-quinolinium
und dessen Jodid Decynium 24;
1-Methyl-2-[[1-methyl-4(1H)quinolinylidene]methyl]-
quinolinium;
1-Methyl-2-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)-quinolinylidene)methyl]-
quinolinium;
1-Ethyl-2-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)-quinolinylidene]methyl]-
quinolinium;
1-(1-Methylethyl)-2-[[1-methyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]-
quinolinium;
1-Methyl-2-[(1-methyl-2(1H)quinolinylidene)methyl]-
quinolinium;
1-Ethyl-2-[(1-ethyl-2(1H)-quinolinylidene)methyl]-quinolinium
und dessen Jodid Decynium 22;
1-Ethyl-2-[[1-(1-methylethyl)-2(1H)-quinolinylidene]methyl)-
quinolinium und dessen Jodid Iprecynium 22;
1-Methyl-2-[[1-(1-methylethyl)-2(1H)-quinolinylidene]methyl]-
quinolinium;
1-(1-Methylethyl)-2-[[1-(1-methylethyl)-2(1H)-
quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-(1-Methylethyl)-2-[[1-methyl-2(1H)-quinolinylidene]methyl]-
quinolinium
1-(1-Methylethyl)-4-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)-
quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-Ethyl-4-[[1-ethyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-Methyl-4-[[1-methyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]-
quinolinium;
1-Methyl-4-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)-quinolinylidene]methyl]-
quinolinium;
1-Ethyl-4-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)-quinolinylidene]methyl]-
quinolinium und
1-(1-Methylethyl)-4-[[1-methyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]-
quinolinium.Preferred connections are:
1- (1-methylethyl) -2- [1- (1-methylethyl) -4 (1H) - quinolinylidenes] methyl] -quinolinium and its perchlorate disprocynium 24;
1-ethyl-2 - [[1-ethyl-4 (1H) -quinolinylidene] methyl] -quinolinium and its iodide decynium 24;
1-methyl-2 - [[1-methyl-4 (1H) quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1-methyl-2 - [[1- (1-methylethyl) -4 (1H) -quinolinylidenes) methyl] quinolinium;
1-ethyl-2 - [[1- (1-methylethyl) -4 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1- (1-methylethyl) -2 - [[1-methyl-4 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1-methyl-2 - [(1-methyl-2 (1H) quinolinylidenes) methyl] quinolinium;
1-ethyl-2 - [(1-ethyl-2 (1H) -quinolinylidene) methyl] -quinolinium and its iodide decynium 22;
1-ethyl-2 - [[1- (1-methylethyl) -2 (1H) -quinolinylidenes] methyl) quinolinium and its iodide iprecynium 22;
1-methyl-2 - [[1- (1-methylethyl) -2 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1- (1-methylethyl) -2 - [[1- (1-methylethyl) -2 (1H) quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1- (1-Methylethyl) -2 - [[1-methyl-2 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium
1- (1-methylethyl) -4 - [[1- (1-methylethyl) -4 (1H) quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1-ethyl-4 - [[1-ethyl-4 (1H) -quinolinylidenes] methyl] -quinolinium;
1-methyl-4 - [[1-methyl-4 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1-methyl-4 - [[1- (1-methylethyl) -4 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1-ethyl-4 - [[1- (1-methylethyl) -4 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium and
1- (1-Methylethyl) -4 - [[1-methyl-4 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium.
Die Herstellung der o.g. Verbindungen erfolgt analog zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren, z. B. F.M. Hamer, J. Chem. Soc. 1928, 206-215 und W. Bradley, S. Jeffrey, J. Chem. Soc. 1954, 2770-2778.The production of the above Connections are made analogously to those in the methods described in the literature, e.g. B. F.M. Hamer, J. Chem. Soc. 1928, 206-215 and W. Bradley, S. Jeffrey, J. Chem. Soc. 1954, 2770-2778.
Die Verbindungen können in der jeweils geeigneten Formulierung enteral oder parenteral in Dosen von 0,01 bis 500 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis 50 mg/kg verabreicht werden.The compounds can be in the appropriate formulation enterally or parenterally in doses of 0.01 to 500 mg / kg, preferably 0.01 to 50 mg / kg.
Die Verbindungen können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.The compounds can be orally or in liquid or solid form can be applied parenterally. Occurs as a solution for injection all water for use, which is the case with injection solutions usual additives such as stabilizers, solubilizers or contains buffer.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure) Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.Such additives are e.g. B. tartrate and citrate buffers, Ethanol, complexing agents (such as ethylenediamine tetraacetic acid and their non-toxic salts) and high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation. Celebrations Carriers are e.g. B. starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, high molecular weight Fatty acids (such as stearic acid) gelatin, agar agar, Calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable Fat, solid, high molecular weight polymers (such as polyethylene glycol); preparations suitable for oral administration if desired, additional flavors and / or sweeteners contain.
Arzneimittel zur Erhöhung der Diurese und insbesondere der Natriurese sind unerläßlich zur Behandlung der Hypertonie und der Herzmuskelinsuffizienz.Medicines to increase diuresis and especially the Natriuresis are essential for the treatment of hypertension and heart failure.
Die chronische kongestive Herzmuskelinsuffizienz, im folgenden Herzmuskelinsuffizienz genannt, ist eines der wichtigsten Probleme der Medizin. Sie ist die häufigste Klinikdiagnose bei Patienten über 65 Jahre und zeigt eine steigende Inzidenz. Trotz großer Fortschritte im pathophysiologischen Verständnis sowie in der medikamentösen Therapie beträgt die 1-Jahres- Sterblichkeit von Patienten mit schwerer Herzmuskelinsuffizienz über 50%. Ödeme als Zeichen der ungenügenden Pumpfunktion des Herzens sind Leitsymptome dieser Erkrankung. Bei den verschiedenen Formen der Herzmuskelinsuffizienz gehören Medikamente, die die Salz- und Wasserausscheidung über die Nieren verstärken, zum anerkannten Therapiestandard. Der therapeutische Einsatz der nach dem Stand der Technik verfügbaren Diuretika zur Bekämpfung der Herzmuskelinsuffizienz durch Ausschwemmung der Ödeme ist jedoch mit klinisch relevanten Nebenwirkungen wie Auslösung einer Hypokaliämie behaftet. Diese Hypokaliämie, bedingt durch die Steigerung der renalen Kaliumausscheidung, verstärkt ihrerseits die Herzmuskelinsuffizienz und die Toxizität der bei Herzmuskelinsuffizienz ebenfalls häufig eingesetzten Digitalis- Präparate. Eine erhöhte renale Natriumausscheidung bei unveränderter Kaliumausscheidung, die durch die erfindungsgemäßen Substanzen, insbesondere Disprocynium 24 hervorgerufen wird, ist demnach besonders geeignet, die Ödemausschwemmung bei Herzmuskelinsuffizienz zu fördern, ohne die typische Nebenwirkung dem bisher verfügbaren Diuretika auszulösen. Die ebenfalls zu beobachtende Senkung des peripheren Gefäßwiderstandes und damit des arteriellen Blutdrucks durch diese Substanzen ist ein günstiger und erwünschter Nebeneffekt bei der Therapie der Herzmuskelinsuffizienz.Chronic congestive heart failure, hereinafter Heart failure is one of the most important Medical problems. It is the most common clinical diagnosis in Patients over 65 years of age and shows an increasing incidence. Despite great advances in pathophysiological understanding as well as in drug therapy, the 1-year Mortality from patients with severe heart failure over 50%. Edema as a sign of the insufficient pumping function of the Heart symptoms are the main symptoms of this disease. Both include various forms of heart failure Medicines that control salt and water excretion Strengthen kidneys, to the recognized therapy standard. Of the therapeutic use of the state of the art diuretics available to combat heart failure by flushing out the edema is however clinical relevant side effects such as triggering hypokalaemia afflicted. This hypokalaemia, caused by the increase in renal potassium excretion, in turn enhances the Heart failure and the toxicity of Heart failure also commonly used digitalis Preparations. Increased renal sodium excretion unchanged potassium excretion by the substances according to the invention, in particular disprocynium 24 is therefore particularly suitable, the To promote edema flushing without heart failure the typical side effect of the diuretics available so far trigger. The lowering of the peripheral vascular resistance and thus the arterial Blood pressure through these substances is a favorable and desired side effect in the therapy of Heart failure.
Die pharmakologischen Wirkungen wurden mit folgenden Vergleichsversuchen bestätigt:The pharmacological effects were as follows Comparative tests confirmed:
Bei mit 80 mg/kg i.p. Thiopental narkosierten Ratten wurde
die Diurese vor (VP) und nach (HP) intravenöser Gabe von
Disprocynium 24 (DP24) bestimmt. Zum Vergleich wurde Furosemid
als Standard-Diuretikum mit starker Wirkung appliziert.
Gemessen wurden der mittlere Arterielle Blutdruck (MAP), das
Urinzeitvolumen (UV) und die Urin-Natriumausscheidung (UNaV).
Die Versuchsergebnisse sind in nachfolgender Tabelle
dargestellt, bei der alle Werte pro 100 g Körpergewicht und als
Mittelwerte der Gruppen ± SEM angegeben.
In rats anesthetized with 80 mg / kg ip thiopental, the diuresis was determined before (VP) and after (HP) intravenous administration of Disprocynium 24 (DP24). For comparison, furosemide was applied as a standard diuretic with a strong effect. The mean arterial blood pressure (MAP), the urine time volume (UV) and the urine sodium excretion (UNaV) were measured. The test results are shown in the table below, in which all values are given per 100 g body weight and as mean values of the groups ± SEM.
Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) war zwischen Haupt- und Vorperioden nicht signifikant verschieden. Der Natrium/Kalium- Quotient, der in den Vorperioden zwischen 1 und 2 lag, stieg nach 300 µg/kg DP24 auf 21.3 ± 4.2 und nach Furosemid auf 6.9 ± 0.7 an. Diese Daten zeigen, daß DP24 die Kaliumausscheidung unbeeinflußt läßt trotz massiver Zunahme der Natriumausscheidung. Diese DP24-Wirkung steht im Gegensatz zur bekannten Furosemid-Wirkung, bei der nicht nur die Natriumausscheidung stark ansteigt, sondern auch die Kaliumausscheidung zunimmt, sichtbar am sehr viel geringerem Anstieg des Natrium/Kalium-Quotienten. Die Daten zeigen weiterhin, daß, bezogen auf die Dosis, DP24 etwa siebenfach stärker wirksam ist als das starkwirksame Standard-Diuretikum Furosemid.The glomerular filtration rate (GFR) was between major and Previous periods were not significantly different. The sodium / potassium The quotient, which was between 1 and 2 in the previous periods, rose after 300 µg / kg DP24 to 21.3 ± 4.2 and after furosemide to 6.9 ± 0.7 on. These data show that DP24 excretes potassium unaffected despite massive increase in Sodium excretion. This DP24 effect is in contrast to known furosemide effect, in which not only the Sodium excretion increases sharply, but also the Potassium excretion increases, visible at the much lower Increase in the sodium / potassium ratio. The data show further that, based on the dose, DP24 about seven times is more effective than the powerful standard diuretic Furosemide.
Bei narkotisierten Ratten war das Urinzeitvolumen durch Infusion von 3 und 7,5 µg/kg/min Iprecynium 22 (IP22) im Vergleich zu Zeitkontrolltieren um den Faktor 2.5 auf 50 µl/min/100 g erhöht. Diese IP22-Dosis ist in etwa equieffektiv zu DP24.In anesthetized rats, the urine time was through Infusion of 3 and 7.5 µg / kg / min Iprecynium 22 (IP22) in Compared to time control animals by a factor of 2.5 to 50 µl / min / 100 g increased. This dose of IP22 is approximately equieffective to DP24.
Die Natriumausscheidung war durch Infusion von 3 µg/kg/min IP22 im Vergleich zu Zeitkontrolltieren um den Faktor 3 und durch 7.5 µg/kg/min IP22 7fach erhöht. Diese IP22-Dosis scheint also mindestens equieffektiv, wenn nicht sogar stärker als DP24 zu sein.Sodium excretion was IP22 by infusion of 3 µg / kg / min compared to time control animals by a factor of 3 and through 7.5 µg / kg / min IP22 increased 7-fold. So this IP22 dose seems at least equi-effective, if not stronger than DP24 too be.
Claims (6)
und
worin
n 0 bis 6 ist, und
R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl gruppe mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, eine Epoxyalkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe mit jeweils bis zu 12 C-Atomen, eine Cyanogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cyanoalkyl-, Cyanoalkenyl-, Cyanoalkinyl-, Dicyanoalkyl-, Dicyanoalkenyl-, Azidoalkyl-, Azidoalkenyl-, Halogenalkyl-, Di- oder Trihalogenalkyl-, Halogenhydroxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Dihydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfinylalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Cyanoalkoxyalkyl-, Cyanoalkylthioalkyl-, Isocyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Amidinoalkyl-, Amidinothioalkyl-, (2-Nitroguanidino)alkyl-, Cyanatoalkyl-, Isocyanatoalkyl-, Thiocyanatoalkyl-, Isothiocyanatoalkyl-, mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, eine Arylsulfonyloxyalkyl- oder Alkylsulfonyloxyalkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen, eine geradkettige oder verzweigte Amino alkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert durch Benzyl- oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen oder bei der zwei Substituenten am Stickstoffatom zusammen mit dem Stickstoffatom oder ein Substituent am Stickstoffatom und ein Substituent der Alkylkette und zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 6 C- Atomen bilden, der auch Sauerstoff-, Schwefel- und/oder weitere Stickstoffatome enthalten und durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, wobei die Alkylkette durch weitere C1-4-Alkylreste, eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe substituiert sein kann, einen Acylaminoalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Alkoxycarbonylalkylrest mit bis zu 7 C-Atomen, einen Rest
mit m = 1 bis 3, bei dem R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen stehen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder R1 und R2 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine unsubstituierte oder eine durch Benzyl oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Erhöhung der renalen Wasser- und Natriumausscheidung zur Verminderung des Extrazellulärvolumens.1. Use of cyanines, isocyanines and pseudoisocyanines of the general formulas
and
wherein
n is 0 to 6, and
R and R 'are identical or different and are hydrogen, a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl group each having up to 6 C atoms, an epoxyalkyl group having up to 4 C atoms, an unsubstituted or substituted aryl or aralkyl group each with up to 12 carbon atoms, a cyano group, a straight-chain or branched cyanoalkyl, cyanoalkenyl, cyanoalkynyl, dicyanoalkyl, dicyanoalkenyl, azidoalkyl, azidoalkenyl, haloalkyl, di or trihaloalkyl, halohydroxyalkyl, hydroxyalkyl -, acyloxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, cyanoalkoxyalkyl, cyanoalkylthioalkyl, isocyanoalkyl, carboxyalkyl, amidinoalkyl, amidinothioalkyl, (2-nitroguanidino) alkyl, cyanatoalkyl, cyanoatoalkyl -, Thiocyanatoalkyl-, Isothiocyanatoalkyl-, each with up to 6 C atoms, an arylsulfonyloxyalkyl or alkylsulfonyloxyalkyl group with up to 12 C atoms, a straight-chain or branched amino a Alkyl group with up to 12 carbon atoms on the nitrogen atom is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by benzyl or alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms or in the case of the two substituents on the nitrogen atom together with the nitrogen atom or a substituent on the nitrogen atom and one substituent the alkyl chain and together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring with 3 to 6 carbon atoms, which also contain oxygen, sulfur and / or further nitrogen atoms and can be substituted by alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, the alkyl chain being further C 1-4 alkyl radicals, a hydroxyl group or a C 1-4 alkoxy group can be substituted, an acylaminoalkyl radical with up to 6 C atoms, an alkoxycarbonylalkyl radical with up to 7 C atoms, a radical
with m = 1 to 3, in which R 1 and R 2 are identical or different and stand for hydrogen or an alkyl group with 1 to 6 C atoms, an acyl group with 1 to 4 C atoms or R 1 and R 2 together one Alkylene group with 2 to 4 carbon atoms, which may optionally be substituted by a hydroxy group, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms or an unsubstituted or an amino group mono- or disubstituted by benzyl or alkyl having 1 to 4 carbon atoms , as well as their pharmacologically acceptable salts for the manufacture of medicaments for increasing the renal water and sodium excretion to reduce the extracellular volume.
1-(1-Methylethyl)-2-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium und dessen Perchlorat Disprocynium 24;
1-Ethyl-2-[[1-ethyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium und dessen Jodid Decynium 24;
1-Methyl-2-[[1-methyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium;
1-Methyl-2-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-Ethyl-2-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium;
1-(1-Methylethyl)-2-[[1-methyl-4(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-Methyl-2-[(1-methyl-2(1H)-quinolinylidene)methyl]- quinolinium;
1-Ethyl-2-[(1-ethyl-2(1H)-quinolinylidene)methyl]- quinolinium und dessen Jodid Decynium 22;
1-Ethyl-2-[[1-(1-methylethyl)-2(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium und dessen Jodid Iprecynium 22;
1-Methyl-2-[[1-(1-methylethyl)-2(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-(1-Methylethyl)-2-[[1-(1-methylethyl)-2(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-(1-Methylethyl)-2-[[1-methyl-2(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-(1-Methylethyl)-4-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-Ethyl-4-[[1-ethyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium;
1-Methyl-4-[[1-methyl-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium;
1-Methyl-4-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium;
1-Ethyl-4-[[1-(1-methylethyl)-4(1H)-quinolinylidene]methyl]- quinolinium und
1-(1-Methylethyl)-4-[[1-methyl-4(1H)- quinolinylidene]methyl]-quinolinium.4. Use of compounds according to claim 1, namely
1- (1-methylethyl) -2 - [[1- (1-methylethyl) -4 (1H) - quinolinylidenes] methyl] -quinolinium and its perchlorate disprocynium 24;
1-ethyl-2 - [[1-ethyl-4 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium and its iodide decynium 24;
1-methyl-2 - [[1-methyl-4 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1-methyl-2 - [[1- (1-methylethyl) -4 (1H) quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1-ethyl-2 - [[1- (1-methylethyl) -4 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1- (1-methylethyl) -2 - [[1-methyl-4 (1H) quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1-methyl-2 - [(1-methyl-2 (1H) -quinolinylidenes) methyl] - quinolinium;
1-ethyl-2 - [(1-ethyl-2 (1H) -quinolinylidene) methyl] quinolinium and its iodide decynium 22;
1-ethyl-2 - [[1- (1-methylethyl) -2 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium and its iodide iprecynium 22;
1-methyl-2 - [[1- (1-methylethyl) -2 (1H) quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1- (1-methylethyl) -2 - [[1- (1-methylethyl) -2 (1H) quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1- (1-methylethyl) -2 - [[1-methyl-2 (1H) quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1- (1-methylethyl) -4 - [[1- (1-methylethyl) -4 (1H) quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1-ethyl-4 - [[1-ethyl-4 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1-methyl-4 - [[1-methyl-4 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1-methyl-4 - [[1- (1-methylethyl) -4 (1H) quinolinylidenes] methyl] quinolinium;
1-ethyl-4 - [[1- (1-methylethyl) -4 (1H) -quinolinylidenes] methyl] quinolinium and
1- (1-Methylethyl) -4 - [[1-methyl-4 (1H) quinolinylidenes] methyl] quinolinium.
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