DE19635352A1 - Bisaryltetracarbonsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Bisaryltetracarbonsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind kombinatorische Bibliotheken der allgemei­ nen Formel I, die als Mischungen vorliegen, der Gebrauch dieser Mischungen in Assays um biologisch aktive Verbindungen zu finden, Einzelverbindungen der allgemeinen Formel I, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die Erfindung betrifft Mischungen und Einzelverbindungen von Bisarylcarbonsäurederi­ vaten der allgemeinen Formel I,
wobei X
eine Bindung, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette, die ein oder mehrfach substituiert sein kann, ein Oxiranring, ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe, ein Schwefelatom, eine Sulfoxyl­ gruppe, eine Sulfonylgruppe, ein unsubstituiertes oder substituiertes Stickstoffatom, ein Phosphoratom, eine Phosphoroxygruppe, eine Phosphonylgruppe sein kann,
R1, R₂, R₃ und R₄ stehen einzeln und unabhängig voneinander für die Formeln II, III oder IV
wobei R₅ Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder Alkyl bedeutet,
R₆ Wasserstoff, einen aliphatischen Rest, der substituiert sein kann, Hydroxyl-, Alkoxyalkyl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Carboxy­ alkyl bedeutet und
R₇ und R₈ einzeln und unabhängig voneinander: Wasserstoff, ein aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach, substituiert sein kann, eine Alkoxy-, Alkylamino-, Di-Alkylamino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkenyloxy-, Alkenylmercapto-, Alkinyloxy-, Alkinylmercapto-, Alkylcarborylamino-, Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Alkinyloxycarbonyl-, Carboxyalkyl-, Alkyloxycarbonylalkyl-, Alkenyloxycarbonylalkyl-, Alkinyloxycarbonylalkylgruppe, Phenyl, das gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein kann, oder einen carbocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Rest mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem darstellen kann, bedeuten,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträglichen Salze oder Ester und Substanzen, die in vivo zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert oder metabolisiert werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Bibliotheken (als Mischungen oder Sammlung von Einzelsubstanzen) zur Auffindung neuer Leitstrukturen in den ver­ schiedensten biologischen Assays und zur Entwicklung von Struktur-Aktivitäts­ beziehungen in großen Familien strukturell verwandter Verbindungen Verwendung finden. Dazu gehören auch selektive Inhibitionsmuster bei Isozymen. Diese Bibliotheken sind daher nützliche Hilfsmittel zur Wirkstoffindung. Ausgehend von den Leitstrukturen werden durch Derivatisierung und Abwandlung Wirkoptimierung, bessere Bioverfügbarkeiten, Löslichkeitsveränderungen etc. erreicht.
Einzelsubstanzen der allgemeinen Formel I sind in der Literatur nicht bekannt und besitzen überraschenderweise wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So wirken Verbindungen der allgemeinen Formel I als Urokinase Rezeptor Antagonisten. Das uPA (Urokinase-Typ Plasminogenaktivator)/uPA Rezeptor (uPAR) System ist an einer Reihe invasiver biologischer Prozesse, wie Tumor-Metastasierung, Entzündung und Angiogenesis beteiligt. Daher sind uPA Rezeptor Antagonisten in der Lage die Tumorin­ vasion, Metastase und Angiogenese zu verhindern. Medikamente, die uPAR Antagoni­ sten enthalten stellen neue therapeutische Konzepte für eine Reihe hochinvasiver und metastasierender Krebsarten, bei denen uPA und uPAR an der invasiven Fokus des Tumors nachgewiesen wurden, daß (z. B. Brust-, Lungen-, Colon- und Eierstockkrebs); (Dano, K., Grondahl-Hansen, J., Eriksen, J., Nielsen, B.S., Romer, J und Pyke, C.: The receptor for urokinase plasminogen aktivator: Stromal cell involvement in extracellular proteolysis during cancer invasion, in Proteolysis and Protein Turnover, Barrett, A.J. and Bond, J., Eds., Portland Press, London, 1994, 239). Außer Krebs werden auch andere Krankheiten, die durch die Zelloberflächenaktivität von uPA vermittelt werden, durch uPAR Antagonisten therapeutisch zugänglich. Inhibitoren von durch rezeptorgebundenes uPA erzeugtem Plasmin haben daher tumorstatische, anti-invasive, anti-metastatische, anti-angiogene, anti-arthritische, entzündungshemmende, anti­ retiniopathische und kontrazeptive Eigenschaften.
Verbindungen der Formel I wirken stimulierend auf den Knochenaufbau und sind somit zur Behandlung von Knochenstoffwechselstörungen geeignet. Sie lassen sich vor allem bei Störungen des Knochenaufbaus gut einsetzen, d. h. sie sind zur Behandlung von osteopenischen Erkrankungen des Skelettsystems wie z. B. Osteoporose, u. a. von Osteogenesis imperfecta, aber auch zur Unterstützung der Knochenregeneration und Osteoinduktion wie z. B. in orthopädischen und kieferheilkundlichen Indikationen, bei Frakturheilung, Osteosynthesen, Pseudoarthrosen und Einheilung von Knochenimplanta­ ten geeignet.
Aufgrund dieser Eigenschaften finden sie aber auch Verwendung in der Prophylaxe der Osteoporose. Durch ihre Beeinflussung des Knochenstoffwechsels bilden sie weiterhin eine Grundlage für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Osteoarthritis und der degenerativen Arthrose.
Sie bewirken die Normalisierung erhöhter Glucosespiegel ohne begleitendes Hypogly­ kämierisiko und eignen sich daher zur Therapie des Diabetes mellitus.
Die kombinatorischen Bibliotheken und Einzelverbindungen der allgemeinen Formel I, die Gegenstand der Erfindung sind, sind im folgenden näher beschrieben. Die Erfindung betrifft Mischungen und Einzelverbindungen von Bisarylcarbonsäurederivaten der allge­ meinen Formel I,
wobei X
eine Bindung, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1-9 Kohlenstoffatomen, die ein oder mehrfach Hydroxy- oder C₁-C₆-Alkoxy- substituiert sein kann, ein Oxiranring, ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe, ein Schwefelatom, eine Sulfoxylgruppe, eine Sulfonylgruppe, ein unsubstituiertes oder sub­ stituiertes Stickstoffatom, ein Phosphoratom, eine Phosphoroxygruppe, eine Phos­ phonylgruppe sein kann.
Eine aliphatische Kette X in Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkette mit 1-9 Kohlenstoff­ atomen, bevorzugt mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Methylen-, Ethyliden-, Propyliden-, Isopropyliden-, Butyliden-, Isobutyliden-, Pentylidenkette. Als ungesättigte Ketten kommen C₂-C₉-Alkenyliden- und Alkinylidenketten in Frage. Bevorzugt sind C₂-C₅-Ketten, wie z. B. Ethenyliden-, Ethinyliden-, Propenyliden-, Propinyliden-, Isopro­ penyliden-, Butenyliden-, Butinyliden-, Pentenyliden-, Pentinyliden.
R₁, R₂, R₃ und R₄ können einzeln und unabhängig voneinander durch folgende Strukturen
symbolisiert werden,
wobei R₅ Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, C₁-C₆ Alkyl;
R₆ Wasserstoff, ein gerader, verzweigter oder cyclischer gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach Hydroxy- oder C₁-C₆-Alkoxy- substituiert sein kann, Hydroxyl-, C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkyl-, Formyl-, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, Carboxyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl bedeutet.
Ein aliphatischer Rest bedeutet einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1-9, vorzugsweise 1-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexylrest. Ungesättigte Reste sind z. B. der Vinyl-, Allyl-, Dimethylallyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Pentenyl-, Ethinyl- oder Propinyl­ rest.
C₁-C₆-Alkylreste in C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-Alkyla­ mino-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, C₁-C₆-Alkylsulfinyl-, C₁-C₆-Alkylsulfonyl-, C₁-C₆-Alkyl­ carbonylamino-, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkoxy­ carbonyl, Carboxy-C₁-C₆-alkyl-, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl­ oxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkinyloxycarbonyl- C₁-C₆-alkyl-, bedeuten geradkettige, verzweigte oder cyclische Reste. Bevorzugt sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec- oder tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, sec-Butyl-, tert-Butyloxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Carboxymethyl-, Carboxyethyl-, Carboxypropyl-, Methoxycarbonylethyl-, Ethoxycarbonylethyl-, Methoxycarbonylpropyl-, Ethoxycar­ bonylpropyl-, Carboxymethoxy-, Carboxyethoxy-, Carboxypropyloxy-, Methoxycar­ bonylmethoxy-, Ethoxycarbonylethoxy-, Propoxycarbonylmethoxy-, Methoxycarbonyle­ thoxy-, Ethoxycarbonylethoxy-, Aminomethyl-, Aminoethyl-, Aminopropyl-, Methylmer­ capto-, Ethylmercapto-, Propylmercaptogruppe.
R₇ und R₈ können einzeln und unabhängig voneinander Wasserstoff, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach unabhängig voneinander Hydroxy-, Amino-, Thio-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-Alkylamino-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, C₁-C₆-Alkylsulfinyl-, C₁-C₆-Alkylsulfonyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₂-C₆-Alkinyl-, C₂-C₆-Alkenyloxy-, C₂-C₆-Alkenylmercapto-, C₂-C₆-Alkinyloxy-, C₂-C₆-Alkinylmercapto-, C₁-C₆-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, C₁-C₆-Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkenyloxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkinyloxy­ carbonyl, Carboxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl, C₂-C₆-Alkenyl­ oxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl, C₂-C₆-Alkinyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formylamino, oder Phenyl substituiert sein kann,
eine C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-Alkylamino-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, C₁-C₆-Alkylsulfinyl-, C₁-C₆-Alkylsufonyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₂-C₆-Alkinyl-, C₂-C₆-Alkenyloxy-, C₂-C₆-Alkenylmercapto-, C₂-C₆-Alkinyloxy-, C₂-C₆-Alkinylmercapto-, C₁-C₆-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, C₁-C₆-Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkenyloxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkinyloxy­ carbonyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl-, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl­ oxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkinyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkylgruppe,
Phenyl, das gegebenenfalls ein oder mehrfach unabhängig voneinander durch Hydroxy-, Amino-, Thio-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-Alkylamino-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, C₁-C₆-Alkylsulfinyl-, C₁-C₆-Alkylsufonyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₂-C₆-Alkinyl-, C₂-C₆-Alkenyloxy-, C₂-C₆-Alkenylmercapto-, C₂-C₆-Alkinyloxy-, C₂-C₆-Alkinylmercapto-, C₁-C₆-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, C₁-C₆-Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkenyloxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl-, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkenyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkinyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formylamino-, Carboxyl oder Phenyl- substituiert sein kann,
einen carbocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Rest mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem darstellen kann, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können, bedeuten.
C₂-C₆-Alkenyl- und C₂-C₆-Alkinylreste in C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₂-C₆-Alkenyloxy, C₂-C₆-Alkenylmercapto, C₂-C₆-Alkinyloxy, C₂-C ¶-Alkinylmercapto-, C₂-C₆-Alkenyloxycarbonyl-, C₂-C₆-Alkinyloxycarbonyl, C₂-C₆-Alkenyloxycarbonyl-, C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkinyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, bedeuten geradkettige, verzweigte oder cyclische Reste. Bevorzugt sind die Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Ethinyl-, Propargyl-, Vinyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Allyloxycarbonyl-, Propargyl­ oxycarbonyl-, Allyloxycarbonylmethyl-, Allyloxycarbonylethyl-, Allyloxycarbonylpropyl-, Propargyloxycarbonylmethyl-, Propargyloxycarbonylethyl- und die Propargyloxycarbonylpropylgruppe.
Ein carbocyclischer Ring mit 7-15 C-Atomen kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und pro Ring jeweils 5-7 C-Atome aufweisen. Dieser Ring kann aromatisch oder ganz oder teilweise gesättigt sein. Bevorzugt sind der Naphthyl-, Anthracenyl-, Phenanthrenyl-, Fluorenyl-, Indenyl-, Acenaphthylenyl-, Norbornyl-, Adamantylring oder eine C₃-C₇-Cycloalkyl oder C₅-C₈-Cycloalkenylgruppe. Der carbocyclische Ring kann darüberhinaus 1-3-fach substituiert sein, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoff­ atomen, eine Hydroxy-, Amino-, Thio-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-Alkyl­ amino-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, C₁-C₆-Alkylsulfinyl-, C₁-C₆-Alkylsulfonyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₂-C₆-Alkinyl-, C₂-C₆-Alkenyloxy-, C₂-C₆-Alkenylmercapto-, C₂-C₆-Alkiny­ loxy-, C₂-C₆-Alkinylmercapto-, C₁-C₆-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl-, Carbonyl-, C₁-C₆-Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkeny­ loxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl-, C₁-C₆-Alkyloxy­ carbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkenyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkinyloxy­ carbonyl-C₁-C₆-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formylamino-, oder Phenyl- sein können.
Unter einem heterocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Ringsystem versteht man ein gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem mit 5 bis 7 Ringgliedern, welches 1-3 gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, wie z. B. das Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin-, Triazin-, Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol-, Triazol-, Thiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Furazan-, Furan-, Thiophen-, Indol-, Chinolin-, Isochinolin-, Cumaron-, Thionaphthen-, Benzoxazol-, Benzthiazol-, Indazol-, Benzimidazol-, Benztriatol-, Chromen-, Phthalazin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Methylen­ dioxybenzol-, Carbazol-, Acridin-, Phenoxazin-, Phenothiazin-, Phenazin-, oder Purinsystem, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können. Das heterocyclische System kann darüber hinaus ein oder mehrfach substituiert sein, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Amino-, Thio-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-Alkylamino-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, C₁-C₆-Alkylsulfinyl-, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₂-C₆-Alkenyl-, C₂-C₆-Alkinyl-, C₂-C₆-Alkenyloxy-, C₂-C₆-Alkenylmercapto-, C₂-C₆-Alkinyloxy-, C₂-C₆-Alkinylmercapto-, C₁-C₆-Alkylcarbonylamin-, C₁-C₆-Alkylamino­ carbonyl-, Carbonyl-, C₁-C₆-Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkenyloxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl-, C₁-C₆-Alkyloxy­ carbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkenyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkinyloxy­ carbonyl-C₁-C₆-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formylamino-, oder Phenyl- sein können. Bevorzugt sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Hexahydroazepin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiophen, 4,5-Dihydroimidazol, Pyrrol, Imidazol, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, 1H-Azepin, 3H-Azepin, 1,2-Diazepin, 1,4-Diazepin, Furan, Thiophen, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Pyrazol, Pyrollidinon, Imidazolidinon, Piperidinon, Indol, Purin, Chinolin und Isochinolin.
Besonders bevorzugt sind Mischungen und Einzelverbindungen von Bisarylcarbonsäure­ derivaten der allgemeinen Formel I,
in denen X
eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom, das Benzyl-, Phenyl- oder C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Ethenylen-1,2-diylgruppe, eine Propenylen- 1,3-diylgruppe, eine Ethinylengruppe, eine Propinylen-1,3-diylgruppe, Oxiran-2,3-diyl, 1,2-Dihydroxyethyliden, 1,2-Di-C₁-C₆-alkoxyethyliden bedeutet,
R₁, R₂, R₃ und R₄ einzeln und unabhängig voneinander die Formel
haben können,
wobei R₅ Wasserstoff; Benzyl, Phenyl, C₁-C₆ Alkyl;
R₆ Wasserstoff, Hydroxymethyl, Formyl, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, Sec-Butyloxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl,
R₇ und R₈ einzeln und unabhängig voneinander
die Reste am α-Kohlenstoffatom von Alanin, Asparagin, Asparaginsäure, Arginin, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, Sarcosin, Chloro-Alanin, 2-Aminoisobuttersäure, 3-Aminoisobuttersäure, tert.-Leucin, Norvalin, 2-Amino- 4-pentensäure, 2,3-Diaminopropionsäure, Norleucin, 2-Aminocaprylsäure, β-Alanin, 3-Aminobuttersäure, 4-Aminobuttersäure, 5-Aminovaleriansäure, 7-Aminoheptansäure, 8-Aminocaprylsäure, 10-Aminodecansäure, 12-Aminododecansäure, O-(Carboxymethyl)- hydroxylamin, Homoserin, Canavinsulfat, Allothreonin, 4-Amino-3-hydroxy-buttersäure, 3-Hydroxy-norvalin, Statin, 4-Hydroxy-lysin, 5-Hydroxy-lysin, 1-Amino-1-Cyclopro­ pancarbonsäure, 1-Amino-1-Cyclopentancarbonsäure, 1-Amino-1-Cyclohexancarbon­ säure, 5-Amino-1,3-cyclohexadien-1-carbonsäure, 2-Amino-norbornan-2-carbonsäure, 2-Azetidincarbonsäure, cis-4-Hydroxy-prolin, trans-4-Hydroxy-prolin, 3,4-Dehydo­ prolin, Pipecolinsäure, Mimosin, 2,4-Diaminobuttersäure, Ornithin, 2-Methylornithin, N-ε-Methyl-lysin, N-Methyl-Asparaginsäure, 2-Methyl-glutaminsäure, 2-Amino­ adipinsäure, 3-Amino-adipinsäure, Penicillamin, Homocystein, S-Methyl-cystein, Ethionin, S-Carboxymethyl-cystein, Phenylglycin, N-Phenylglycin, N-(4-Hydroxy­ phenyl)glycin, Indolin-2-carbonsäure, 2-Methyl-phenylalanin, β-Methyl-phenylalanin, Homophenylalanin, 2-Fluorophenylglycin, 2-Fluorophenylalanin, 3-Fluorophenylalanin, 4-Fluorophenylalanin, 4-Chlorophenylalanin, 4-Bromophenylalanin, 4-Iodophenylalanin, 3,5-Diiodo-thyronin, 3,3′,5-Triiodo-thyronin, Thyronin, Thyroxin, 4-Hydroxyphenylgly­ cin, Tyrosin, O-Methyl-tyrosin, 3-Fluorotyrosin, 3-Iodo-tyrosin, 3-Nitrotyrosin, 3,5- Diiodotyrosin, 3-(3,4-Dihydoxyphenyl)-alanin, 3-(3,4-Dihydoxyphenyl)-2-methyl-alanin, 2,4,5-Trihydroxyphenyl-alanin, 3-Amino-tyrosin, 4-Amino-phenylalanin, 4-Nitro­ phenylalanin, 3,5-Dinitro-tyrosin, α-Methyl-tyrosin, 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl­ alanin, 3-Phenylserin, (3,4-Dihydroxyphenyl)-serin bedeuten,
ganz besonders bevorzugt die Reste am α-Kohlenstoffatom von Alanin, Asparagin, Asparaginsäure, Arginin, Cysteine, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin bedeuten.
Desweiteren sind folgende Bibliotheken ganz besonders bevorzugt, wobei in Formel I X eine CH₂-Gruppe bedeutet und R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander folgende Aminosäuren bedeuten
  • a) Leu, Ile, Pro, Tyr
  • b) Leu, Phe, Tyr
  • c) Ile, Tyr, Phe
  • d) Leu, Tyr, Trp
  • e) Phe, Tyr, Trp
    oder
  • f) Tyr, Trp.
Die Einzelverbindungen aus diesen Bibliotheken sind ebenfalls besonders bevorzugt, ebenso wie
2-{3-{3,5-Bis-[2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-[2-(1H-indol-3-yl)1- carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure und
Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure-tetrakis-([1(1H-indol-3-ylmethyl-)-2-oxo-propyl]-amide}.
Kombinatorische Mischungen und Einzelverbindungen der allgemeinen Formel I in denen R₁, R₂, R₃ und R₄ dieselbe Bedeutung haben werden hergestellt nach an sich bekannten Verfahren zur Bildung von Carbonsäureamiden aus Verbindungen der allgemeinen Formel V in denen X die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine Hydroxy- oder eine Aktivierungsgruppe sein kann
und Aminen R₁H, in denen R₁ der allgemeinen Formeln II, III oder IV entspricht, wobei R₅, R₆, R₇ und R₈ die oben angebene Bedeutung haben.
Wenn Y Hydroxy bedeutet, kann die Aktivierung der Carboxylgruppe z. B. nach dem Carbodiimidverfahren durchgeführt werden. Falls Y eine Aktivierungsgruppe bedeutet, können hierfür gemischte Anhydride, insbesondere mit Kohlensäurealkylestern wie Ethyl- oder Isobutylestern, oder aktive Ester, insbesondere p-Nitrophenyl-, 2.4.5-Trichlor­ phenyl-, N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenzotriazolester in Betracht kommen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, oder sind in der Literatur bekannt.
Bedeutet X eine Einfachbindung, Y eine Methoxy- oder Hydroxygruppe, so kann die Substanz aus S-Iodisophthalsäuredimethylester in einer Ullmann Reaktion hergestellt werden (Burton, Kenner, J. Chem. Soc. 123, 1923, 1045).
Bedeutet X eine Methylengruppe und Y eine Methoxy- oder Hydroxygruppe, so ist die Synthese der Substanz beispielsweise beschrieben in US Pat. Nr. 3,257,452.
Bedeutet X eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylkette und Y eine Methoxy oder Hydroxygruppe, so sind die Verbindungen mit der allgemeinen Formel V durch Heck oder Suzuki Kupplung entsprechender Alkenyl-, bzw. Alkinylverbindungen mit S-Iodisophthalsäuredimethylester zugänglich (siehe z. B. Clark, Robin D.; Miller, Aaron B.; Berger, Jacob; Repke, David B.; Weinhardt, Klaus K.; et al; J. Med. Chem.; 36; 1993, 2645-2657). Die entsprechenden Alkylderivate können durch katalytische Hydrierung nach bekannten Methoden z. B. am Katalysator nach Lindlar dargestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen X Oxiran-2,3-diyl oder 1,2- Dihydroxyethyliden bedeutet können nach an sich bekannten Verfahren aus den entspre­ chenden 1,2-Ethenyliden-Verbindungen durch Epoxidierung (siehe z. B. Hill, Craig L.; Brown, Robert B.; J. Amer. Chem. Soc.; 108; 1986; 536-538) bzw. Dihydroxylierung (siehe z. B. Sharpless, K. Barry; Amberg, Willi; Beller, Matthias; Chen, Hou; Hartung, Jens; J: Org. Chem. 1991, 4585-4588) dargestellt werden.
Bedeutet X ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein sekundäres oder tertiäres Stickstoffatom, so können Verbindungen der allgemeinen Formel V nach an sich bekannten Verfahren aus S-Iodisophthalsäuredimethylester und den entsprechenden Phenolen, Thiophenolen oder Aminen dargestellt werden (siehe z. B. Boger, Dale L.; Yohannes, Daniel; Tefrahe­ dron Lett; 30; 1989; 2053-2056; Ansell, Christopher W. G.; Lewis, Jack; Raithby, Paul R.; J. Chem. Soc. Dalton Trans.; 1982; 2557-2560; Dhareshwar, G. P.; Chhaya, P.N.; Hosangadi, B.D.; Indian J. Chem. Sect. B; 19; 1980; 831-835). Diese wiederum können nach bekannten Verfahren aus 5-Iodisophthalsäuredimethylester hergestellt werden oder sind käuflich.
Kombinatorische Mischungen und Einzelsubstanzen der allgemeinen Formel I in denen R₁, R₂, R₃ und R₄ einzeln und unabhängig voneinander die oben angegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden, indem zunächst z. B. 5-Iodisophthalsäure in den Monoester der allgemeinen Formel VI überführt wird
wobei Z z. B. Iod oder eine andere Austrittsgruppe bedeutet, die die Umsetzung zu Verbindungen der Formel I ermöglicht, in denen R₁, R₂, R₃ und R₄ neben den angegebenen Bedeutungen auch die Bedeutung von Y in Formel V annehmen kann; P steht für eine Esterschutzgruppe, wie z. B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, 2-Trimethylsilyl-ethyl-1-yl-, Fluorenylmethyl­ ester; und dann nach einer an sich bekannten Reaktion zur Bildung von Carbon­ säureamiden mit einem oder mehreren Aminen R₁H, wobei R₁ der allgemeinen Formeln II, III oder IV entspricht, in denen R₅, R₆, R₇ und R₈ die oben angebene Bedeutung haben umgesetzt wird.
Nach Abspaltung der Schutzgruppe P mittels bekannter Verfahren, wird die freie Carbonsäure analog dem vorigen Reaktionsschritt mit einem oder mehreren Aminen R₂H, wobei R₂ der allgemeinen Formeln II, III oder IV entspricht, in denen R₅, R₆, R₇ und R₈ die oben angebene Bedeutung haben umgesetzt. Das so erhaltene 5-Z- Isophthalsäurediamid der allgemeinen Formel VII in dem R₁ und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben, kann dann entsprechend den oben angegebenen Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
Unter den physiologisch verträglichen Salzen der allgemeinen Formel I versteht man beispielsweise Formiate, Acetate, Caproate, Oleate, Lactate oder Salze von Carbonsäu­ ren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Salze von Dicarbonsäuren und Tricarbonsäu­ ren wie Citrate, Malonate und Tartrate oder Alkansulfonate mit bis zu 10 Kohlenstoff­ atomen oder p-Toluolsulfonate oder Salicylate oder Trifluoracetate oder Salze von physiologisch verträglichen Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Die Verbindungen der Formel I mit freier Carboxylgruppe können auch Salze mit physiologisch verträglichen Basen bilden. Beispiele solcher Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylam­ moniumsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Tetramethylammoniumsalz.
Die Verbindungen der Formel I können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann im Zuge der Herstellung erfolgen oder allmählich als Folge hygros­ kopischer Eigenschaften einer zunächst wasserfreien Verbindung der Formel I auftreten.
Verbindungen der Formel I können in flüssiger,fester oder in Form von Aerosolen oral, enteral, parenteral, topisch, nasal, pulmonal oder rectal in allen üblichen nichttoxischen pharmazeutisch akzeptierten Trägermaterialien, Adjuvantien und Zusätzen verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I können auch lokal an/in den Knochen (evtl. unter chirurgischem Eingriff) appliziert werden. Der Begriff parenteral umfaßt dabei subcutane, intravenöse und intramuskuläre Zufuhr oder Infusionen. Orale Applikations­ formen sind z. B. in W.A. Ritschel, Die Tablette, 1966, Aulendorf, beschrieben und können z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere etc. sein, die einen oder mehrere Zusätze aus den folgenden Gruppen enthalten können, wie z. B. Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel. Orale Applikationsformen enthalten den wirksamen Bestandteil zusammen mit nicht­ toxischen, pharmazeutisch akzeptierten Trägermaterialien, die zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Dragees usw. geeignet sind, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcar­ bonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Stärke, Mannit, Methylcellu­ lose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Erdnußöl, Olivenöl, Paraffin, Miglyol, Gelatine, Agar-Agar, Magnesiumstearat, Bienen­ wachs, Cetylalkohol, Lecithin, Glycerol, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmole­ kulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Tabletten, Kapseln, Dragees usw. können mit einem entsprechenden Überzug, wie z. B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat versehen werden, so daß unerwünschte Nebenwirkungen im Magen verhindert werden, oder es durch die verzögerte Absorption im Gastrointestinaltrakt zu einer längeren Wir­ kungsdauer kommt. Als Injektionsmedium kommen vorzugsweise sterile injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen zur Anwendung, welche die üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel und Lösungsvermittler enthalten. Derartige Zusätze können z. B. Wasser, isotonische Kochsalzlösung, 1,3-Butandiol, Fettsäuren (wie Ölsäure), Mono- und Diglyceride, oder Miglyol sein. Für die rectale Anwendung können alle geeigneten nicht irritierenden Zusätze verwendet werden, die bei normalen Tempera­ turen fest und bei Rectaltemperatur flüssig sind, wie z. B. Kakaobutter und Polyethy­ lenglykol. Für die Anwendung als Aerosol kommen die pharmazeutisch üblichen Trägermedien zur Anwendung. Für den äußerlichen Gebrauch finden Cremes, Tinkturen, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. mit den pharmazeutisch üblichen Zusätzen Anwendung.
Die Applikation direkt an/in den Knochen (evtl. unter chirurgischem Eingriff) kann entweder in Lösung oder Suspension zweckmäßig durch Infusion oder Injektion (vorzugsweise lokal) oder trägergebunden erfolgen. Trägergebundene Verbindungen der Formel I können beispielsweise als Gele, Pasten oder als Beschichtung auf Implantaten appliziert werden.
Als Träger werden biokompatible und vorzugsweise bioabbaubare Materialien verwendet. Vorzugsweise induzieren die Materialien selbst zusätzlich noch die Wundhei­ lung oder die Osteogenese.
Zur lokalen Applikation ist es bevorzugt, die Verbindungen der Formel I in polymere Gele oder Filme einzubetten, dadurch zu immobilisieren und diese Präparation direkt auf die zu behandelnde Stelle am Knochen aufzutragen. Derartige polymere Basisgele oder Filme bestehen beispielsweise aus Glycerin, Methylcellulose, Hyaluronsäure, Polyethy­ lenoxiden und/oder Polyoxameren. Ebenfalls geeignet sind Kollagen, Gelatine und Alginate, weitere Polymere sind Polymilchsäure (PLA) und Copolymere aus Milchsäure und Glykolsäure (PLPG) (Hollinger et al., J. Biomed. Mater. Res. 1771-82 (1983)) sowie das Knochenderivat "Demineralized Bone Matrix" (DBM) (Guterman et al. Kollagen Rel. Res. 8 419-4319 (1988). Ebenfalls geeignet sind Polymere, wie sie zum Beispiel zur Adsorption für TGFβ verwendet werden und synthetische Knochenmatrices.
Ebenso geeignet als Träger für die Verbindungen der Formel I sind Materialien, die übli­ cherweise bei der Implantation von Knochenersatzstoffen oder von sonstigen therapeuti­ schen Wirkstoffen verwendet werden. Solche Träger basieren beispielsweise auch auf Calciumsulfat, Tricalciumphosphat, Hydroxyapatit und Polyanhydriden. Außer diesen bioabbaubaren Trägern sind auch Träger geeignet, die nicht bioabbaubar sind, aber bio­ kompatibel sind. Solche Träger sind beispielsweise gesinterter Hydroxylapatit, Bioglas, Aluminate oder andere keramische Materialien (z. B. Calcium-Aluminat-Phosphat). Diese Materialien werden bevorzugt in Kombination mit den bioabbaubaren Materialen, wie insbesondere Polymilchsäure, Hydoxylapatit, Kollagen oder Tricalciumphosphat angewendet.
Besonders bevorzugt ist es, einen Träger zu Verwenden, der die Verbindungen der Formel I kontinuierlich am Wirkort freisetzt. Besonders bevorzugt werden Pellets verwendet, welche die Verbindungen der Formel I über mehrere Tage, vorzugsweise bis zu 100 Tagen bei einer täglichen Dosis von 1-10 mg/kg pro Tag, freisetzen.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichende Dosis wirksamer Substanz liegt bei 0.01 mg bis ungefahr 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugs­ weise bei 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht und kann auf einmal oder mehrere Male verteilt appliziert werden.
Im folgenden wird an mehreren Beispielen die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I gezeigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift A
1 mmol Bisaryltetracarbonsäure werden mit jeweils 4.4/N mmol Amin in 20 mL DMF gelöst. N ist hierbei die Zahl der gleichzeitig zu kuppelnden Amine. Dann werden 5 mmol TBTU und anschließend 20 mmol Diisopropylethylamin zugegeben und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt und je 2× mit 1 M Zitronensäurelösung und ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Allgemeine Arbeitsvorschrift B
1 mmol Bisaryltetracarbonsäure werden mit jeweils 4.4/N mmol Amin in 20 mL DMF gelöst. N ist hierbei die Zahl der gleichzeitig zu kuppelnden Amine. Dann werden 5 mmol TBTU und anschließend 20 mmol Diisopropylethylamin zugegeben und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt und je 2× mit 1 M Zitronensäurelösung und ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Reaktionsmischung wird in 5 ml einer 85/5/5/5 Mischung aus Trifluoressigsäure und Ethandithiol, Dimethylsulfid und Kresol aufgenommen und über Nacht gerührt. Es werden 5 ml Ether und 5 ml Isohexan zugegeben und 30 min in der Kälte stehengelassen. Die ausgefallenen Produkte werden zentrifugiert, der Überstand dekantiert und noch 5× mit je 10 ml einer Ether/Isohexan Mischung (1/1) gewaschen. Die Probe wird getrocknet, in einer 1/1 Mischung Wasser/tert-Butanol aufgelöst und gefriergetrocknet.
Beispiel 1
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc­ lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t- butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 646 mg (78%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 693-1089 (M+)
Beispiel 2
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc­ lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t- butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 612 mg (76%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 573-1089 (M+).
Beispiel 3
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t- butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t- butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure­ di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t- butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 569 mg (72%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 573-1089 (M+).
Beispiel 4
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t- butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε- t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 583 mg (70%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 573-1089 (M+).
Beispiel 5
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t- butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε- t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 624 mg (81%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 573-969 (M+).
Beispiel 6
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t- butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε- t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 646 mg (78%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 573-1089 (M+).
Beispiel 7
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc­ lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t- butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 607 mg (75%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 693-969 (M+).
Beispiel 8
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc­ lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t- butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t- butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 618 mg (69%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 733-1089 (M+).
Beispiel 9
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc­ lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure- di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t- butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 635 mg (78%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 629-969 (M+).
Beispiel 10
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin- t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 598 mg (71%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 693-1089 (M+).
Beispiel 11
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 525 mg (69%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 629-861 (M+).
Beispiel 12
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 678 mg (80%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 629-1089 (M+).
Beispiel 13
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t- butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t- butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester umgesetzt. Man erhält 647 mg (73%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 693-1089 (M+).
Beispiel 14
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t- butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t- butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 620 mg (77%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 629-969 (M+).
Beispiel 15
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t- butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t- butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 678 mg (76%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 629-1089 (M+).
Beispiel 16
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t- butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 671 mg (80%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 629-1089 (M+).
Beispiel 17
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 752 mg (82%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 611-969 (M+).
Beispiel 18
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im- Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 734 mg (81%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 611- 969 (M+).
Beispiel 19
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 832 mg (91%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 675-969 (M+).
Beispiel 20
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalahin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 664 mg (75%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 611-969 (M+).
Beispiel 21
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-im- Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 730 mg (81%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 611-969 (M+).
Beispiel 22
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc­ lysin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t- butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 822 mg (92%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 611-969 (M+).
Beispiel 23
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc­ lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 790 mg (87%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 611-969 (M+).
Beispiel 24
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc­ lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t- butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 746 mg (84%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 611-969 (M+).
Beispiel 25
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc­ lysing-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t- butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 834 mg (96%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 611-875 (M+).
Beispiel 26
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester und N-im-Tritylhistidin-t-butylester umgesetzt. Man erhält 720 mg (85%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 27
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester und Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 694 mg (81%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 28
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 751 mg (86%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 29
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t- butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 662 mg (79%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 30
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t- butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-I-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 709 mg (83%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 31
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t- butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 743 mg (86%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 32
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 817 mg (91%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 33
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 713 mg (78%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 34
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 751 mg (83%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 35
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 748 mg (81%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 36
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 748 mg (85%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 37
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 709 mg (79%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 38
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 762 mg (84%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 39
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Prolin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 828 mg (93%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 40
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-im-Tritylhistidin-t- butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t- butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 648 mg (68%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 41
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t- butylester Hydrochlorid, und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 756 mg (85%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 42
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t- butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 858 mg (95%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 43
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 848 mg (89%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 44
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Prolin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin- t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 800 mg (89%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 45
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 600 mg (63%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 46
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 380 mg (44%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 47
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid und O-t- Butyltyrosin-t-butylester umgesetzt. Man erhält 464 mg (51%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 48
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid-O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 512 mg (53%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 49
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan- t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 616 mg (65%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 50
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 584 mg (58%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 51
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 392 mg (45%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 52
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 632 mg (70%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 53
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 672 mg (71%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 54
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 632 mg (65%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 55
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Phenylalanin-t-butylester und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 696 mg (69%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 56
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 720 mg (69%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 57 2-{3-{3,5-Bis-[2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-[2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 904 mg (83%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS-): 1088.
Beispiel 58 2-[3-[3,5-Bis-(1-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(1-carbo-xy-2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-phenyl-propionsäure
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 894 mg (96%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS-): 932 (M-).
Beispiel 59 2-{3-{3,5-Bis-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-[2-(4-hydroxy- phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsäure
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 787 mg (79%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 997 (M+)
Beispiel 60 Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure-tetrakis-{[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propyl]-amide}
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 1022 mg (95%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 1075 (M+)
Beispiel 61 [3-[3,5-Bis-(methoxycarbonylmethyl-carbamoyl)-benzyl]-5-(methoxycarb-onylmethyl- carbamoyl)-benzoylamino]-essigsäuremethylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Glycinmethylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 1 : 1) 276 mg (45%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS-): 628 (M-).
Beispiel 62 3-[3-[3,5-Bis-(2-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(2-methox-ycarbonyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-propionsäuremethylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit β-Alaninmethylester umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 3 : 2) 76 mg (11%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 685 (M+).
Beispiel 63 2-[3-[3,5-Bis-(1-t-butoxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(1-t-but-oxycarbonyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-propionsäure-t-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Alanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 4 : 1) 566 mg (66%) der Substanz als weißes Pulver.
Beispiel 64 2-[3-[3,5-Bis-(1-t-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5--(1-t-butoxycarbonyl-2- phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-phenyl-propionsäure-t-butyles-ter
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) 1010 mg (87%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS-): 933 (M-, -4 × t-Butyl).
Beispiel 65 2-[3-[3,5-Bis-(1-t-butoxycarbonyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-benzyl]-5--(1-t-butoxycarbonyl-3- methyl-butylcarbamoyl)-benzoylamino]-4-methyl-pentansäure-t-butyeste-r
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Leucin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) 868 mg (85%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS-): 797 (M-, -4 × t-Butyl).
Beispiel 66 2-[3-[3,5-Bis-(1,2-bis-t-butoxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(1-,2-bis-t-butoxycarbonyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-bernsteinsäure-di-t-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit O-t-Butylasparaginsäure-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) 696 mg (56%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS-): 805 (M-, -8 × t-Butyl).
Beispiel 67 2-[3-[3,5-Bis-(1-t-butoxycarbonyl-2-methyl-propylcarbamoyl)-benzyl]--5-(1-t-butoxycarbonyl- 2-methyl-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-buttersäure-t-butyl-ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Valin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) 776 mg (80%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS-): 741 (M-, -4 × t-Butyl).
Beispiel 68 2-[3-[3,5-Bis-(1-t-butoxycarbonyl-2-carbamoyl-ethylcarbamoyl)-benzyl-]-5-(1-t- butoxycarbonyl-2-carbamoyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-bernsteinsä-ure-t-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Asparagin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) 802 mg (78%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS-): 801 (M-, -4 × t-Butyl)
Beispiel 69 2-[3-[3,5-Bis-(1-t-butoxycarbonyl-5-t-butoxycarbonylamino-pentylcarb-amoyl)-benzyl]-5-(1-t- butoxycarbonyl-5-t-butoxycarbonylamino-pentylcarbamoyl)-benzoylamino-]-6-t- butoxycarbonylamino-hexansäure-t-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit N-BOC-Lysin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) 1172 mg (78%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+): 1381 (M+, -BOC).
Beispiel 70 1-[3-[3,5-Bis-(2-t-butoxycarbonyl-pyrrolidine-1-carbonyl)-benzyl]-5--(2-t-butoxycarbonyl- pyrrolidine-1-carbonyl)-benzoyl]-pyrrolidine-2-carbonsäure-t-butyles-ter
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Prolin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 4 : 1) 670 mg (70%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+): 733 (M+, -4 × t-Butyl).
Beispiel 71 2-[3-[3,5-Bis-(2-t-butoxy-1-t-butoxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]--5-(2-t-butoxyl-1-t- butoxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-t-butoxy-propionsäure--t-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) 936 mg (82%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+): 693 (M+, -4 × t-Butyl)
Beispiel 72 2-[3-[3,5-Bis-(2-t-butoxy-1-t-butoxycarbonyl-propylcarbamoyl)-benzyl-]-5-(2-t-butoxy-1-t- butoxycarbonyl-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-t-butoxy-buttersäure--t-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit O-t-Butylthreonin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) 722 mg (60%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+): 749 (M+, -4 × t-Butyl).
Beispiel 73 2-{3-{3,5-Bis-[1-t-butoxycarbonyl-2-(4-t-butoxy-phenyl)-ethylcarbamoyl]-be-nzyl}-5-[1-t- butoxycarbonyl-2-(4-t-butoxy-phenyl)-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-(4-t-butoxy-phenyl)- propionsäure-t-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) 470 mg (42%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+): 997 (M+, -4 × t-Butyl).
Beispiel 74 2-[3-[3,5-Bis-(1,3-bis-t-butoxycarbonyl-propylcarbamoyl)-benzyl]-5-(-1,3-bis-t- butoxycarbonyl-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-pentansäure-di-t-butyl-ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) 772 mg (58%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+): 861 (M+, -4 × t-Butyl).
Beispiel 75 2-{3-{3,5-Bis-[1-t-butoxycarbonyl-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-benzyl-}-5-[1-t- butoxycarbonyl-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-(1H-indol-3-yl)- propionsäure-t-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit Triptophan-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5)1020 mg (78%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+): 1089 (M+, -4 × t-Butyl).
Beispiel 76 5-(3,5-Bis-{1-t-butoxycarbonyl-4-[NG-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl)-guanidino]- butylcarbamoyl}-benzyl)-N,N′-bis-{1-t-butoxycarbonyl-4-[NG-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-guanidino]-butyl}-isophthalsäureamid
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonylarginin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5)1804 mg (88%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+): 2043 (M+).
Beispiel 77 5-{3,5-Bis-[1-methoxycarbonyl-2-(3-trityl-3H-imidazol-4-yl)-ethylcarbam-oyl]-benzyl}-N,N′- bis-[1-methoxycarbonyl-2-(3-trityl-3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-isophtha-lsäureamid
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure mit NI-Tritylhistidinmethylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) 1232 mg (64%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+): 1917 (M+).
Beispiel 78 2-[3-[3,5-Bis-(1-t-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5--(1-t-butoxycarbonyl-2- phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansäure-t-butylest-er A) 1-Iodo-3,5-bis-(1-t-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzol
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B werden 292 mg (1 mmol) 5-Iodisophthalsäure mit 515 mg (2.33 mmol) Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) 576 mg (83%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (EI): 698 (M+).
b) 1-Iod-3-(1-t-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5-methoxycarbon-yl-benzol
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B werden 612 mg (2 mmol) 5- Iodisophthalsäuremonomethylester mit 515 mg (2.33 mmol) Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) 959 mg (94%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (EI): 509 (M+).
c) 2-[3-(1-t-Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5-iodo-benzoylamin-o]-3-methyl- pentansäure-t-butylester
480 mg (0.94 mmol) 1-Iodo-3-(1-t-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5- methoxycarbonyl-benzol werden in 25 ml Methanol aufgenommen und 1.75 mmol (60 mg) Lithiumhydroxid (gelöst in 2.5 ml Wasser) zugegeben. Die Lösung wird 16 h bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz i.V. vom Lösungsmittel befreit und direkt weiter verwendet. Dazu wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B mit Isoleucin-t-butylester umgesetzt. Nach HPLC (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) erhält man 438 mg (70%) des Produktes als weißes Pulver.
d) 2-[3-(1-t-Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5-(4,4,5,5-tetrame-thyl- [1,3,2]dioxaborolan-2-ylmethyl)-benzoylamino]-3-phenyl-propionsäure--t-butylester
344 mg (0.5 mmol) 1-Iodo-3,5-bis-(1-t-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzol werden mit 401 mg 2-Iodomethyl-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (1.5 mmol), 130 mg aktiviertem Zink und 25 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladiumdichlorid in 10 ml trockenem THF unter Argon 3 h auf 50°C erwärmt. Der Ansatz wird mit Ether verdünnt und mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 313 mg (88%) des Rohproduktes. Massenspektrum (FAB+): 712 (M+).
50 mg (0.076 mmol) 2-[3-(1-t-Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5-iodo­ benzoylamino]-3-methyl-pentansäure-t-butylester und 72 mg (0. 1 mmol) 2-[3-(1-t- Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,-2]dioxaborolan-2- ylmethyl)-benzoylamino]-3-phenyl-propionsäure-t-butylester werden zusammen mit 4 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium und 70 mg Kaliumphosphat in 5 ml Dioxan aufgenommen und 3 h auf 85°C erwärmt. Der Ansatz wird mit Ether verdünnt und mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach HPLC (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 : 5) erhält man 67 mg (78%) des Produktes als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+): 952 (M+ -3 × t-Butyl).
Beispiel 79
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten z. B. die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage, die als racemische Gemische oder in optisch aktiver Form vorliegen können.
1. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, NI-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
2. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t- butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t- butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t- butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t- butylester Hydrochlorid
3. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t- Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, NI-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t- butylester Hydrochlorid
4. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid
5. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid und NI-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid
6. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t- Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, NI-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanln-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
7. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t- butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid
8. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t- butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid
9. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t- butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
10. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid
11. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
12. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3′,5′-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isophthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin­ t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, NI -Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
13. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3′,5′-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isophthalsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
14. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3′,5′-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isophthalsäure, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, NI-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid
15. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3′,5′-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isophthalsäure, Glycin t butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin- t-butylester Hydrochlond, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid
16. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3′,5′-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isophthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin- t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin4-butylester Hydrochlorid und NI-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid
17. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3′,5′-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isophthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin- t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, NI-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
18. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3′,5′-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isophthalsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid
19. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3′,5′-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isophthalsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid
20. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isophthalsäure, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
21. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3′,5′-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isophthalsäure, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid
22. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3′,5′-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isophthalsäure, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und (3-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
23. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isophthalsäure und Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, NI-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
24. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isophthalsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t- butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
25. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isophthalsäure, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, NI-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid
26. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isophthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t- butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid
27. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isophthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid und NI-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid
28. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isophthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, NI-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
29. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isophthalsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t- butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid und Phenylalaphin-t-butylester Hydrochlorid
30. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isophthalsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t- butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid
31. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isophthalsäure, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
32. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isophthalsäure, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid
33. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isophthalsäure, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t- butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t- butylester Hydrochlorid
34. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethyl]-isophthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, NI-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
35. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3,5-Bis-carboxy-phenyl)- ethyl]-iso 16889 00070 552 001000280000000200012000285911677800040 0002019635352 00004 16770phthalsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t- butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
36. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethyl]-isophthalsäure, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, NI-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid
37. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethyl]-isophthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid
38. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethyl]-isophthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid und NI-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid
39. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethyl]-isophthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N′-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
40. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethyl]-isophthalsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t- butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid
41. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethyl]-isophthalsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t- butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid
42. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethyl]-isophthalsäure, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
43. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethyl]-isophthalsäure, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid
44. Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3′,5′-Bis-carboxy-phenyl)- ethyl]-isophthalsäure, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-t-butylester Hydrochlorid und β-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
45. 2-{3-[2-(1H-Indol-3-yl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2-(1H-indol-3-y-l)-1-carboxy- ethylcarbamoyl]-5-(1-carbox-3-methyl-butylcarbamoyl)-benzyl]-benzoyl-amino}-4- methyl-pentansäure
46. 2-[3-[3-[2-(1H-Indol-3-yl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(1-carboxy-2--phenyl- ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(1-carboxy-3-methyl-butylcarbamoyl)-benzoy-lamino]-4- methyl-pentansäure
47. 2-{3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2-(1H-indol--3-yl)-1- carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(1-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl-]- benzoylamino}-4-methyl-pentansäure
48. 2-{3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-(1-carboxy-2--methyl- butylcarbamoyl)-5-(1-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-benzoy-lamino}-3- methyl-pentansäure
49. 2-{3-[3,5-Bis-(1-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-[2-(4-hydro-xy-phenyl)-1- carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-methyl-pentansäure
50. 2-{3-[3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(1-carboxy-2--phenyl- ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-[2-(1H-imidazol-4-yl)-1-carboxy-ethylcarba-moyl]- benzoylamino}-3-methyl-pentansäure
51. Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure-5-[(1-acetyl-3-methyl-butyl)-ami-de]5′-[(1-benzyl-2- oxo-propyl)-amide]3′-{[1-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-propyl]-amide}3-{[1-(1H-indol-3- ylmethyl)-2-oxo-propyl]-amide}
52. Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure-5-[(1-acetyl-3-methyl-butyl)-ami-de]5′-[(1-benzyl-2- oxo-propyl)-amide]3,3′-bis-{[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propyl]-amide}
53. Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure-5-[(1-benzyl-2-oxo-propyl)-amide-]5′-{[1-(4- hydroxy-benzyl)-2-oxo-propyl]-amide}3,3′-bis-{[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propyl]-amide}
54. Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure-3′-[(1-acetyl-2-methyl-butyl)-am-ide]3 -[(1-benzyl-2- oxo-propyl)-amide]5-{[1-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-propyl]-amide}5′-([1-(1H- imidazol-4-ylmethyl)-2-oxo-propyl]-amide}
55. Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure-3′-[(1-acetyl-2-methyl-butyl)-am-ide]5′-[(1-benzyl-2- oxo-propyl)-amide]3,5-bis-{[1-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-propyl]-amide}
56. Biphenyl-3,5,3′,5′-tetracarbonsäure-3,5′-bis-[(1-benzyl-2-oxo-propyl-)-amide]5-{[1-(4- hydroxy-benzyl)-2-oxo-propyl]-amide}3′-{[1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-2-oxo-propyl]- amide}
57. 4-{3-[3,5-Bis-(1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenylethynyl]-5-[1-(1H--indol-3- ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-benzoylamino}-5-oxo-hexansäure
58. 4-{3-(1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-[3,5-bis-(1-benzyl-2-oxo-propyl-carbamoyl)- phenylethynyl]-benzoylamino}-5-oxo-hexansäure
59. 4-(3-(1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-{3,5-bis-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-phenylethynyl}-benzoylamino)-5-oxo-hexansäure
60. 4-{3-{3,5-Bis-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-phenylethyny-l}-5-[1- (1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-benzoylamino}-5-oxo-hexansäure
61. 3-(3-(1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-{3-(1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-[1- (1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-phenylethynyl}-benzoylamino)-4-oxo- pentansäure
62. 3-(3-(1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-{3,5-bis-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-phenylethynyl}-benzoylamino)-4-oxo-pentansäure
63. 4-[3-(1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-(2-{3-(1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5- [1-(2-carboxy-ethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-phenyl}-ethenyl)-benzoylamino]-5-oxo- hexansäure
64. 4-(3-(1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-{2-[3-(1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5- (1-carboxymethyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenyl]-ethenyl}-benzoylamino)-5-oxo- hexansäure
65. 4-[3-(1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-(2-{3-[1-(2-carboxy-ethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-5-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-p-henyl}-ethenyl)- benzoylamino]-5-oxo-hexansäure
66. 4-[3-(1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-(2-{3-(1-carboxymethyl-2-oxo- propylcarbamoyl)-5-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-p-henyl}-ethenyl)- benzoylamino]-5-oxo-hexansäure
67. 4-{3-(2-{3-[1-(2-Carboxy-ethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-5-[1(1H-indol-3-ylmeth-yl)-2- oxo-propylcarbamoyl]-phenyl}-ethenyl)-5-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-benzoylamino}-5-oxo-hexansäure
68. 3-(3-(1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-{2-[3-(1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5- (1-carboxymethyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenyl]-ethenyl}-benzoylamino)-4-oxo- pentansäure
69. 4-[3-(2-{3-(1-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-ox-o- propylcarbamoyl]-phenyl}-ethyl)-5-(1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-5- oxo-hexansäure
70. 4-[3-(2-{3-(1-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-ox-o- propylcarbamoyl]-phenyl}-ethyl)-5-(1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-5- oxo-hexansäure
71. 4-{3-(2-{3-(1-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-ox-o- propylcarbamoyl]-phenyl}-ethyl)-5-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)2-oxo-propylcarbamoyl]- benzoylamino}-5-oxo-hexansäure
72. 4-(3-[1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-5-{2-[3-[1-(1H-indol-3- ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-5-(1-isopropyl-2-oxo-propylcarbamoy-l)-phenyl]- ethyl}-benzoylammo)-5-oxo-hexansäure
73. 3-[3-(2-{3-(1-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-ox-o- propylcarbamoyl]-phenyl}-ethyl)-5-(1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-4- oxo-pentansäure
74. 3-(3-(1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-{2-[3-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-5-(1-isopropyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenyl]-ethyl-}-benzoylamino)- 4-oxo-pentansäure
75. 4-[3-{3-(1-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-ox-o- propylcarbamoyl]-phenoxy}-5-(1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-5-oxo- hexansäure
76. 3-[3-{3-(1 Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-benzoyl}-5-(1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-4-oxo- pentansäure
77. 3-{3-{3-(1-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-ox-o- propylcarbamoyl]-phenylsulfanyl}-5-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)2-oxo-propylcarbamoyl]- benzoylamino}-4-oxo-pentansäure
78. 3-{3-(1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-[3-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-o-xo- propylcarbamoyl]-5-(1-isopropyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenylsulfiny-l]- benzoylamino}-4-oxo-pentansäure
79. 3-[3-{3-(1-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-ox-o- propylcarbamoyl]-phenylsulfonyl}-5-(1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]- 4-oxo-pentansäure
80. 4-(3-[1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-5-{[3-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)- 2-oxo-propylcarbamoyl]-5-(1-isopropyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenyl]--phenyl- phosphinoyl}-benzoylamino)-5-oxo-hexansäure
81. 2-[3-[3,5-Bis-(1-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(1-carbo-xy-2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsäure
82. 3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-[3-[3-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylca-rbamoy1]-5-(1- carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(1-carboxy-2-phenyl-ethyl-carbamoyl)- benzoylamino]-propionsäure
83. 2-{3-[3,5-Bis-(1-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-[2-(4-hydro-xy-phenyl)-1- carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsäure
84. 3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-{3-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2- (4-hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(1-carboxy-2-phenyl-e-thylcarbamoyl)- benzyl]-benzoylamino}-propionsäure
85. 2-[3-[3,5-Bis-(1-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(1-carbo-xy-2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansäure
86. 2-[3-[3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(1-carboxy--2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(1-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoy-lamino]-3- methyl-pentansäure
87. 2-[3-{3,5-Bis-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-(1-carboxy- 2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansäure
88. 2-[3-[3-(1-Carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-5-(1-carboxy-2-phenyl-et-hylcarbamoyl)- benzyl]-5-(1-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl--pentansäure
89. 2-{3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2-(4-hydroxy--phenyl)-1- carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(1-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl-]- benzoylamino}-3-methyl-pentansäure
90. 2-{3-{3,5-Bis-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-[2-(4- hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-methyl-pentansäure
91. 2-{3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-(1-carboxy-2--methyl- butylcarbamoyl)-5-(1-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-benzoy-lamino}-3- methyl-pentansäure
92. 2-{3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2-(4-hydroxy--phenyl)-1- carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(-1-carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-benzy-l]- benzoylamino}-3-methyl-pentansäure
93. 2-[3-[3,5-Bis-(1-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(1-carbo-xy-2-methyl- butylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansäure
94. 2-[3-[3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(1-carboxy--2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(1-carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-benzoy-lamino]-3- methyl-pentansäure
95. 2-[3-{3,5-Bis-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-(1-carboxy- 2-methyl-butylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansäure
96. 2-{3-(1-Carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-5-[3-(1-carboxy-2-methyl-butyl-carbamoyl)- 5-(1-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-benzoylamino}-3-methyl-pentansäure
97. 2-[3-[3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-1-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(1-carboxy--2-methyl- butylcarbamoyl)-benzyl]-5-(1-carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-benzoy-lamino]-3- methyl-pentansäure
98. 2-[3-[3,5-Bis-(1-carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-benzyl]-5-(1-carbo-xy-2-methyl- butylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansäure.
Beispiel 80
Der ELISA Test der verwendet wurde, um die Fähigkeit der Substanzen und Bibliotheken den uPA Rezeptor zu blockieren ist beschrieben in P. Rettenerger et. al. Biol. Chem. Hoppe- Seyler 376, 1995, 587-594. Ein alternativer Test findet sich in Behrendt et al, Meth. Enzymol. 233, 1993, 207-222.
ELISA-Test: Hemmung der Bindung humaner Urokinase (uPA) an ihren spezifischen Rezeptor (uPAR). Der Assay wird in 96 well Mikrotiterplatten unter Verwendung der folgenden Lösungen durchgeführt:
Waschpuffer: PBS-Puffer (ohne Mg2+ Ca2+) + 0.05% Tween; uPAR Lösung 100 ng/ml (10 ng/well).
Blocking Lösung: 2% Magermilchpulver (MERCK) im Waschpuffer
Inkubationspuffer: 0.5% Magermilchpulver in PBS uPA Lösung 10 ng/well
Detektionslösungen (per Mikrotiterplatte):
  • (1) 6 ml (100 mMTris-Cl pH 7.5 + 0.10% Tween 80) + 1.5 ml (10 µg) Plasminogen in aqua bidest
  • (2) 6 ml (100 mM Tris-Cl pH 7.5 + 0.10% Tween 80) + 1.5 ml (7.5 mg) Chromozyme PL in aqua bidest.
Die Detektionslösung muß ständig gerührt werden.
Die Testsubstanzen werden in DMSO gelöst. Im Testsystem werden sie bis zu einer Konzentration von 10 mM verwendet. Die Verdünnung erfolgt mit PBS.
Es werden drei Kontrollen durchgeführt:
  • a) Positivkontrolle mit 2% DMSO in PBS
  • b) Negativkontrolle: Assay mit und ohne Rezeptor
  • c) Inhibitionskontrolle: Inhibition (IC₉₅ bei 0.25 mg/ml) mit Dextransulfat (MW = 500 000).
Die Inkubation wird ausgeführt wie folgt:
Jede well wird mit 10 ng uPAR für eine Stunde bei Raumtemperatur (RT) inkubiert und anschließend einmal gewaschen. Danach wird jede well bei 37°C eine halbe Stunde mit 200 µl/well Blockierlösung inkubiert. Nach dreimaligem Waschen wird Test- bzw. Kontrollsubstanz zugegeben (50 µl/well inkubiert für 15 Min. bei RT). Weitere 50 µl uPA Lösung (10 ng im Inkubationspuffer) werden zugegeben. Nach einer Stunde bei RT wird dreimal gewaschen.
Zur Detektion wird folgendermaßen vorgegangen:
Es wird mit 70 µl jede der beiden Lösungen (1) und (2) bei RT inkubiert. Nach 20 Min. wird eine Gelbfärbung sichtbar (die Positivkontrolle erreicht eine Extinktion von 1 nach 40 Min.). Die Detektion wird bei 405 nm (Referenz 490 nm) mit einem Dynatech MR 7000 ELISA reader vorgenommen.
Prozent Inhibition werden mit folgender Formel berechnet:
% Inhibition = 100-100* (Extinktion (Test) - (Extinktion (Neg. Kontr.)/(Extinktion (Pos. Kontr.) - Extinktion (Neg. Kontr.)).
Die Ergebnisse einiger in den Beispielen beschriebenen Bibliotheken und Einzelsubstanzen im ELISA Test finden sich in der folgenden Tabelle.

Claims (11)

1. Verbindungen der Formel (I) wobei X
eine Bindung, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1-9 Kohlenstoffatomen, die ein oder mehrfach Hydroxy- oder C₁-C₆-Alkoxy- substituiert sein kann, ein Oxiranring, ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe, ein Schwefelatom, eine Sulfoxylgruppe, eine Sulfonylgruppe, ein unsubstituiertes oder substituiertes Stickstoffatom, ein Phosphoratom, eine Phosphoroxygruppe, eine Phosphonylgruppe sein kann.
R₁, R₂, R₃ und R₄ können einzeln und unabhängig voneinander durch folgende Strukturen symbolisiert werden,
wobei R₅ Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, C₁-C₆ Alkyl;
R₆ Wasserstoff, ein gerader, verzweigter oder cyclischer gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach Hydroxy- oder C₁-C₆-Alkoxy-, substituiert sein kann, Hydroxyl-, C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkyl-, Formyl-, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, Carboxyl-, Carboxy-C₁- C₆-alkyl bedeutet.
R₇ und R₈ können einzeln und unabhängig voneinander Wasserstoff, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach unabhängig voneinander Hydroxy-, Amino-, Thio-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-Alkylamino-, C₁-C₆- Alkylmercapto-, C₁-C₆-Alkylsulfinyl-, C₁-C₆-Alkylsulfonyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₂-C₆- Alkinyl-, C₂-C₆-Alkenyloxy-, C₂-C₆-Alkenylmercapto-, C₂-C₆-Alkinyloxy-, C₂-C₆- Alkinylmercapto-, C₁-C₆-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, C₁-C₆-Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, C₁-C₆- Alkenyloxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl-, C₁-C₆- Alkyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkenyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆- Alkinyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formylamino- oder Phenyl- substituiert sein kann,
eine C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-Alkylamino-, C₁-C₆- Alkylmercapto-, C₁-C₆-Alkylsulfinyl-, C₁-C₆-Alkylsulfonyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₂- C₆-Alkinyl-, C₂-C₆-Alkenyloxy-, C₂-C₆-Alkenylmercapto-, C₂-C₆-Alkinyloxy-, C₂- C₆-Alkinylmercapto-, C₁-C₆-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, C₁-C₆-Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, C₁-C₆- Alkenyloxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy- C₁-C₆-alkyl-, C₁-C₆- Alkyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkenyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆- Alkinyloxycarbonyl-C₁-C₆-Alkylgruppe,
Phenyl, das gegebenenfalls ein oder mehrfach unabhängig voneinander durch Hydroxy-, Amino-, Thio-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆- Alkylamino-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, C₁-C₆-Alkylsulfinyl-, C₁-C₆-Alkylsulfonyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₂-C₆-Alkinyl-, C₂-C₆-Alkenyloxy-, C₂-C₆-Alkenylmercapto-, C₂-C₆-Alkinyloxy-, C₂-C₆-Alkinylmercapto-, C₁-C₆-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₆- Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, C₁-C₆-Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, C₁-C₆-Alkoxy­ carbonyl-, C₁-C₆-Alkenyloxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy-C₁- C₆-alkyl-, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkenyloxycarbonyl C₁- C₆-alkyl-, C₂-C₆-Alkinyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formylamino-, Carboxy- oder Phenyl- substituiert sein kann,
einen carbocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Rest mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem darstellen kann, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können, bedeuten,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträglichen Salze oder Ester und Substanzen, die in vivo zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert oder metabolisiert werden.
2. Gemische der Verbindungen von Formel (I) nach Anspruch 1.
3. Arzneimittel enthaltend neben üblichen Trägern und Hilfsstoffen mindestens eine Verbindung der Formel (I).
4. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die als Urokinase Rezeptor Antagonisten wirken.
5. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die stimulierend auf den Knochenaufbau wirken.
6. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die erhöhte Glucosespiegel normalisieren.
7. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 zum Auffinden von Leitstrukturen.
8. Verbindung und Gemische von Verbindungen erhältlich durch Umsetzung von einer Verbindung der Formel V mit einem oder mehreren Aminen der allgemeinen Formel HR₁, wobei R₁ wie in Anspruch 1 definiert ist und
Y eine Hydroxy- oder Aktivierungsgruppe bedeutet.
9. Verbindung oder Verbindungen erhältlich durch Umsetzung von wobei Y eine Hydroxy- oder Aktivierungsgruppe,
P eine Schutzgruppe und
Z eine Austrittsgruppe bedeutet
mit einem oder mehreren verschiedenen Aminen der Formel HR₁,
wobei R₁ wie in Anspruch 1 definiert ist,
Abspaltung der Schutzgruppe P,
Umsetzung mit einem oder mehreren Aminen der Formel HR₄,
wobei R₄ wie in Anspruch 1 definiert ist
und Umsetzung zu einer Verbindung der Formel I.
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