DE19618578C1 - Verfahren zur Reinigung von Climbazol - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Aufarbeitung bzw. Reinigung des Antimykotikums Climbazol

1-(4-Chlorphenoxy)-1-(1H-imidazolyl)-3,3-dimethyl-2-butanon, indem dieses nach der Synthese in Toluol umkristallisiert und mit Toluol und Natriumhydrogen­ carbonat-Lösung gewaschen wird.

In DE 21 05 490 werden drei Herstellungsverfahren, unter anderem auch für Climbazol beschrieben. Im dort beschriebenen Verfahren a) kommen vorzugsweise polare organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Nitrile, wie Acetonitril; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Formamide, wie Dimethyl­ formamid; Keton, wie Aceton; Ether, wie Diethylether und Tetrahydrofuran; Nitroalkane, wie Nitromethan und unsymmetrische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform.

Die Umsetzung (Verfahren a) wird in Gegenwart eines Säurebinders vorge­ nommen. Vorzugsweise verwendet man einen entsprechenden Überschuß an Imid­ azol. Man kann jedoch auch alle übrigen üblicherweise verwendbaren organischen Säurebinder zugeben, wie niedere tertiäre Alkylamine oder Aralylamine, z. B. Triethylamin oder Dimethylbenzylamin.

Zur Isolierung unter anderem von Climbazol wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit einem polaren organischen Solvens aufge­ nommen. Es schließt sich eine Wasserextraktion zur Entfernung des mitent­ standenen Imidazolylhydrochlorids und das Eindampfen der Lösung zur Trockne an. Aus dem Rückstand wird die Base durch Umkristallisieren, das Salz durch Behandeln mit der entsprechenden Säure nach den üblichen Methoden gewonnen.

Als Verdünnungsmittel beim dort beschriebenen Verfahren b) kommen alle inerten hochsiedenden organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Xylol, oder halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chlorbenzol. Mit Hilfe dieser Lösungsmittel kann das entstehende Reaktionswasser azeotrop abgetrennt werden. Das Verfahren b) kann auch ohne Lösungsmittel z. B. in der Schmelze durchgeführt werden.

Es kann zweckmäßig sein, bei der Durchführung des Verfahrens b) zur Erleich­ terung der Wasserabspaltung wasserentziehende Mittel, vorzugsweise Erdalkali­ oxide, wie z. B. MgO, BaO, CaO oder Aluminiumoxid, zuzusetzen.

Als Verdünnungsmittel beim dort beschriebenen Verfahren c) kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Ether, wie z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloro­ form und Tetrachlorkohlenstoff, und niedere Alkylnitrile, wie z. B. Acetonitril.

Aus der EP 046 532 ist unter Beispiel a) ein Verfahren zur Herstellung des Climbazols aus 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-1-fluor-2-butanon mit Imidazol bekannt. Entsprechend den dort unter a) (Seite 6, Zeile 51 ff) beschriebenen Verfahren werden beide Substanzen für 3 Stunden auf 130°C erhitzt.

Nach dem Erkalten wird der halbfeste Rückstand zwischen Methylenchlorid/ Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Das zurück­ bleib ende rohe Endprodukt wird über eine kleine Säule mit Siliciumdioxid chromatographiert.

Schließlich wird in der DE 29 37 595 unter Beispiel 2 ein Verfahren zur Her­ stellung von Climbazol wie folgt beschrieben:

23,14 g (0,18 mol) 4-Chlorphenol werden in 200 ml absolutem Methanol gelöst und mit 4,14 g (0,18 mol) Natrium versetzt. Nach vollständiger Auflösung des Natriums wird die Lösung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann werden bei leichtem Sieden 19,56 g (0,06 mol) 1-Brom-3,3-dimethyl-1-(imidazol-1-yl)-butan- 2-on-hydrobromid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Ether und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, dreimal mit 1n Natron­ lauge, zweimal mit Wasser und dreimal mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Cyclohexan umkristalliert. Man erhält 13,9 g (70% der Theorie) 1- (4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-1-(imidazol-1-yl)-butan-2-on vom Schmelzpunkt 95-97°C.

Aufgrund der aus den Herstellprozessen resultierenden polaren und unpolaren Verunreinigungen wird Climbazol üblicherweise aus Isopropanol umkristallisiert. Dabei erhält man Climbazol in einer Ausbeute von ca. 80% der Theorie in spezi­ fikationsgerechter Qualität (98-100% Reinheit, Farbe und Geruch spezifikationsgerecht).

Weniger polare Lösungsmittel wie z. B. Toluol liefern ca. 10% bessere Ausbeute, jedoch ist das Endprodukt stets durch stark riechende Nebenkomponenten, die u. a. aus Pivalinsäure bestehen, verunreinigt.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß gute Ausbeute und gute Qualität erhal­ ten werden, wenn nach der Umkristallisation eine Wäsche aus verdünnter Natrium­ hydrogencarbonatlösung durchgeführt wird, wodurch die störenden Verunreini­ gungen völlig entfernt werden. Dies ist insbesondere deshalb überraschend, weil naturgemäß die organische toluolische Mutterlauge nicht mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat mischbar ist und so eine völlige Entfernung der Verunreinigungen nicht möglich erschien.

Nach dem erfinderischen Verfahren werden Ausbeuten um 90% in spezifikations­ gerechter Qualität erhalten.

Beispiel

Im Lösebehälter werden 2,85 kg Toluol vorgelegt und 2,75 kg Climbazol (Reinheit 20%), 30 g Aktivkohle sowie 20 g Filterhilfsmittel dazugegeben.

Der Ansatz wird zum Rückflußsieden erhitzt und bei dieser Temperatur eine vorgegebene Zeit gerührt. Das Climbazol geht bei dieser Temperatur vollständig in Lösung.

Die Suspension wird über Filter in den Kristallisierbehälter gepumpt. Aus dem klaren Filtrat wird durch langsames Abkühlen und Animpfen mit Climbazol- Kristallen das Climbazol aus der Lösung auskristallisiert. Die gewünschte End­ temperatur liegt bei ca. 0°C.

Das kristalline Climbazol wird aus der erhaltenen Kristallsuspension auf einer Drucknutsche isoliert.

Zur Wäsche des Filterkuchens wird Toluol auf ca. 0°C abgekühlt und über die Sprühdüsen der Drucknutsche gleichmäßig auf den Filterkuchen verteilt. Nach Ab­ drücken des Toluols vom Feststoff mit Stickstoff wird eine weitere Wäsche mit ca. 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung durchgeführt. Anschließend wird der Filterkuchen in einem Trockner im Vakuum durch Mantelbeheizung getrocknet.

Nach der Trocknung wird das Climbazol abgekühlt und über ein Passier-Sieb in Gebinde abgefüllt.
Ausbeute: 2,215 kg (99%ig) Ware = 90%.

Claims (3)

1. Verfahren zur Reinigung von Climbazol, dadurch gekennzeichnet, daß man Climbazol in Toluol löst, den Ansatz zum Rückflußsieden erhitzt und rührt, von Verunreinigungen abfiltriert, durch langsames Abkühlen und Animpfen mit Climbazol-Kristallen das Climbazol aus der Lösung auskristallisieren läßt, dieses auf einer Drucknutsche isoliert, je einmal mit Toluol und mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung wäscht und anschließend den Filterkuchen trocknet.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in die Lösung des Climbazols in Toluol Aktivkohle sowie Filterhilfsmittel hinzu­ gibt.

3. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Endtemperatur während des Kristallisationsvorgangs bei 0°C liegt.