DE4314591A1 - Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents

Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln

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DE4314591A1
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Description

Die Erfindung betrifft Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß Chinoxalinderivate Affinität an die Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich auf Grund der Affinität als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I
worin
R¹ -(CH₂)n-CR²H-(CH₂)m-Z und
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff C₁-₆-Alkyl, CF₃, Nitro, Halogen, NR⁹R¹⁰, Cyano, SO₂R¹¹, SO₂NR¹²R¹³, SO₃H, SO₃C1-6-Alkyl oder OR¹⁴ bedeuten,
wobei
R² Wasserstoff oder -(CH₂)q-R³,
R³ Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR¹⁵R¹⁶,
n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
Z POXY, OPOXY, OR¹⁷, NR¹⁸R¹⁹, NH-COR²⁰, NH-SO₂R²¹, SO₂R²², CO₂R²³
oder Tetrazol,
R¹¹ H, C1-6-Alkyl, Phenyl,
p 0, 1 oder 2
R¹², R¹³, R¹⁷ und R²³ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R¹⁴ H oder gegebenenfalls 1-3fach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, R²⁰ und R²¹ C1-6-Alkyl, Phenyl oder Hetaryl,
R²² Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR²⁴R²⁵,
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkyl oder
NR⁹R¹⁰ bedeuten,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-4-Alkoxy oder einer gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl mono- oder di­ substituierter Aminogruppe substituiert sein kann, oder gemeinsam mit dem Stickstoff­ atom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres N-, S- oder O-Atom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten kann,
R¹⁵ und R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten kann,
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4- Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, sowie deren Isomeren oder Salze,
wobei, falls R² Wasserstoff und Z POXY oder CO₂R²³ ist, R⁵-R⁸ nicht Wasserstoff bedeuten und falls R² Wasserstoff, Z POXY oder CO₂R²³ und
R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ CF₃, NO₂, Halogen, NH₂ oder Methyl bedeuten, disubstituierte Verbindungen der Formel I vorliegen und
falls R¹ Methylphosphonsäure, R⁷ Imidazol und R⁶ CF₃ oder NO₂ ist, können R⁵ und
R⁸ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein und falls R¹ -CH₂-COOH und R⁵ und R⁸ Wasserstoff bedeuten, können R⁶ und R⁷ nicht gleichzeitig Halogen oder Methyl bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.
Die Substituenten stehen bevorzugt in 6- und/oder 7-Stellung.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, wobei C1-4-Alkylreste bevorzugt werden.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, zu verstehen.
Bilden R⁹ und R¹⁰, R¹⁵ und R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹, R²⁴ und R²⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin gemeint. Als Substituenten des Heterocyclus seien C1-4-Alkylgruppen genannt wie N-Methyl-piperazin.
Bilden R⁹ und R¹⁰, R¹⁵ und R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹, gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol und Pyrazol, genannt.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl- amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie HCl, H₂SO₄, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u. a.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu den Quisqualat-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken und eine hohe spezifische Affinität zu den AMPA-Rezeptoren zeigen, indem sie den radioaktiv markierten spezifischen Agoni­ sten (RS)α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) von den AMPA- Rezeptoren verdrängen, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krank­ heiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA- Rezeptor, beeinflußt werden können.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologischer und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA- Rezeptors ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen gehören neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose, Olivopontocerebelläre Degeneration, Prävention des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma oder Schlaganfall, Senile Demenz, Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspasmen. Zu den psychiatrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, gastrointestinale Störungen und Schmerzen, sowie die Behandlung der Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat-Entzug.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anor­ ganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tablet­ ten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie drüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren vari­ ieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
worin R¹ bis R⁸ die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäure­ derivaten cyclisiert oder
b) eine Verbindung der Formel III
worin R¹ die obige Bedeutung hat und einer der Substituenten R5′, R6′R7′ oder R8′ eine Fluchtgruppe darstellt, nucleophil substituiert und gewünschtenfalls anschließend die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder die Nitrogruppe reduziert zur Aminogruppe oder die Aminogruppe alkyliert oder acyliert oder die Aminogruppe gegen Halogen oder Cyano austauscht oder eine Nitrogruppe einführt oder eine Etherspaltung vornimmt oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Die Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I erfolgt mit Oxalsäure in bekannter Weise einstufig in saurem Milieu oder mit einem reaktiven Oxalsäurederivat einstufig oder auch zweistufig. Als bevorzugt ist das Zweistufenverfahren zu betrachten, bei dem das Diamin mit einem Oxalsäurederivat wie dem Oxalesterhalbchlorid oder reaktiven Oxalsäureimidazolidderivaten in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen oder acyclischen Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid in Gegenwart einer Base wie organischen Aminen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Hünig-Base oder Dimethylaminopyridin umgesetzt wird. Die anschließende Cyclisierung kann basisch oder auch sauer, vorzugsweise aber in saurem Milieu durchgeführt werden, wobei dem Lösungsmittel Alkohol zugesetzt werden kann.
Geeignete Basen für das Zweistufenverfahren stellen auch Alkalihydride dar wie NaH, die in inerten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen eingesetzt werden.
Als Fluchtgruppen in der Verfahrensvariante b) sind Halogene wie Fluor, Chlor und Brom, oder O-Mesylat, O-Tosylat, O-Triflat oder O-Nonaflat geeignet. Die nucleophile Substitution wird nach literaturbekannten Methoden in Gegenwart einer Base durchgeführt und wird durch eine aktivierende elektronenziehende Gruppe wie z. B. Nitro, Cyano, Trifluormethyl vorzugsweise in o-Stellung begünstigt.
Als Nucleophile sind beispielsweise primäre und sekundäre Amine, N-enthaltende Heteroaromaten, Cyanid, Alkoholate, Thiolate u. a. geeignet. Die Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Dimethylacetamid oder Wasser oder ohne Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Basen sind anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate oder organische Basen wie cyclische, alicyclische und aromatische Amine, wie DBU, Hünigbase, Pyridin oder Dimethylaminopyridin geeignet.
Als Base kann im Fall von Aminen das Nucleophil selbst im Überschuß benutzt werden, wobei man gegebenenfalls ohne weiteres Lösungsmittel arbeiten kann.
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder vorzugsweise sauer erfolgen, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Säuren wie hoch konzentrierter wäßriger Salzsäure gegebenenfalls in Lösungsmitteln wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Alkoholen hydrolysiert. Phosphonsäureester werden bevorzugt durch Erhitzen in hochkonzentrierten wäßrigen Säuren wie zum Beispiel konzentrierter Salzsäure gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkohols oder durch Behandlung mit Trime­ thylsilylbromid in inerten Lösungsmitteln wie z. B. Acetonitril und anschließende Behandlung mit Wasser hydrolysiert.
Die Veresterung der Carbonsäure oder Phosphonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Alkohol unter Säurekatalyse oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage. Bei den Phosphonsäuren kann man die Veresterung durch Umsetzung mit Orthoestern gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie p- Toluolsulfonsäure erreichen.
Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie bei­ spielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur.
Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungs­ mitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-II-chlorid oder Titan-III-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Als Reduktionsmittel ist auch Eisen nutzbar. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Säure wie z. B. Essigsäure oder Ammoniumchlorid gegebenenfallls unter Zusatz eines Lösungsmittels wie Wasser durchgeführt. Es kann vorteilhaft sein vor der Reduktion die Estergruppe einzuführen. Bei Vorhandensein mehrerer Nitrogruppen im Molekül kann die gewünschte orthoständige Nitrogruppe auch selektiv in üblicher Weise mit Na₂S reduziert werden.
Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden.
Die Einführung der Cyanogruppe kann mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion erfolgen; beispielsweise kann man die aus den Aminoverbindungen mit Nitriten intermediär gebilde­ ten Diazoniumsalze mit Alkalicyaniden in Gegenwart von Cu-I-cyanid umsetzen.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispiels­ weise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(I)chlorid oder Cu(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumjodid umsetzt.
Wenn ein organischer Salpetrigsäureester benutzt wird, kann man die Halogene z. B. durch Zusatz von Methylenjodid oder Tetrabrommethan einführen.
Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz Schiemann-Reaktion des Diazoniumtetrafluorborates.
Die Einführung einer NO₂-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungs­ methoden. Beispielsweise kann mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan oder Eisessig nitriert werden.
Die Etherspaltung erfolgt nach den üblichen Methoden beispielsweise durch Reaktion mit Trimethylbromsilan gegebenenfalls unter Zusatz von Alkaliiodid in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril bei einer Temperatur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Alkali- oder Erdalkali-Verbindung, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Nieder­ schlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
1.A)
2,05g Mono-tert.butoxycarbonylethylendiamin werden mit 1,25 g (0,86 ml) 4-Fluor-3-nitro- 1-trifluormethylbenzol 30 min. auf 50°C Badtemperatur erwärmt. Die Masse verfestigt sich dabei. Anschließend wird über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=10 : 1 chro­ matographiert. Man erhält 2,2 g [1-N-Carbo t-butoxy 2 N-(2-nitro-4-trifluormethylphen­ yl)]ethylendiamin.
B)
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl)ethylendiamin, 2,2 g 1-N-Carbo-t-butoxy-2-N-(2-nitro-4- trifluormethylphenyl)ethylendiamin werden in 60 ml Ethanol mit 60 ml 1-N-Salzsäure 2h auf 110°C erwärmt. Nach Einengen erhält man 1,77 g N-(2-Nitro-4- trifluormethylphenyl)ethylendiamin als Hydrochlorid.
C)
[N-1-(Benzoyl)-N-2-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)]ethylendiamin. 570 mg N-(2-Nitro- 4-trifluormethylphenyl)ethylendiaminhydrochlorid werden in 15 ml Methylenchlorid zunächst mit 424 mg Triethylamin und dann mit 295 mg Benzoylchlorid versetzt. Nach 2h Rühren bei Raumtemperatur wird zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 690 mg [N-1-(Benzoyl)-N-2-(2-Nitro- 4-trifluormethylphenyl)]ethylendiamin.
Analog wird hergestellt [N-1-(Methansulfonyl)N-2-(-2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)]ethylendi-amin.
2. A) 1-(2-Nitro-4-trifluormethylphenylamino)-2-methoxyethan
3,75 g 2-Methoxyethylamin und 10,5 g 4-Fluor-3-nitro-1-trifluormethylbenzol werden in 200 ml Wasser mit 10 g Natriumcarbonat 2h auf 100°C Badtemperatur erwärmt. Beim Abkühlen fällt das Produkt aus, das sich durch Absaugen isolieren läßt (9,8 g). Die wäßrige Mutterlauge wird mit 4-N-Salzsäure ausgesäuert und dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält nochmals 2,7 g. Gesamtausbeute 12,5 g 1-(2-Nitro-4- trifluormethylphenyl)amino-2-methoxyethan.
3.A)
1,1 g 2,4-Difluornitrobenzol werden mit 2,8 g Aminomethanphosphonsäurediethylester 2h auf 40°C erwärmt. Anschließend wird über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=10 : 1 chromatographiert. Man erhält 1,6 g N-(2-Nitro-5- fluorphenyl)aminomethanphosphonsäurediethylester.
Analog wird hergestellt.
N(2-Nitro-4-fluorphenyl)-aminomethanphosphonsäurediethylester
1-[N-(2-Nitro-4-fluorphenyl)amino]-ethanphosphonsäurediethylester
1-[N-(2-Nitro-5-fluorphenyl)-amino]-ethanphosphonsäurediethylester
1-(2-Nitro-4-trifluormethylphenylamino)-4-methoxypropanphosphonsäure-diethylester.
B)
331 mg N-Benzophenoniminylmethanphosphonsäurediethylester werden mit 40 mg Aliquat 336 und mit 209 mg 2-Methoxy-1-bromethan vorgelegt und bei 0°C mit 280 mg gepulvertem Kaliumhydroxyd versetzt; anschließend wird bei Raumtemperatur 3,5h gerührt. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid und 180 mg Kieselgel versetzt, kurz gerührt und abgesaugt. Das eingeengte Filtrat wird über Kieselgel mit Cyclohexan:Essigester=1 : 1 chromatographiert. Man erhält 180 mg 2-(N-Benzophenoniminyl)-4-methoxy­ propanphosphonsäurediethylester.
C)
2,0 g 2-(N-Benzophenoniminyl)-4-methoxy-propanphosphonsäurediethylester werden in 30 ml 1-N-HCl und 30 ml Diethylether 3h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase nochmals mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase enthält Benzophenon und wird verworfen. Die wäßrige Phase wird zur Trockene eingeengt, in 15 ml gesättigter Kochsalzlösung aufgenommen, mit Na₂CO₃ neutralisiert und dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt und ergibt 800 mg 2-Amino-4-methoxy­ propanphosphonsäurediethylester.
4.A)
790 mg N-(2-Nitro-5-fluorphenyl)aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 50 ml Ethanol mit 2,5 g Raney Nickel versetzt und unter Wasserstoffnormaldruck bei Raumtemperatur 2h hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator wird eingeengt. Man erhält 660 mg N-(2-Amino-5-fluorphenyl)aminomethanphosphonsäurediethylester.
Analog werden hergestellt
N-(2-Amino-4-fluorphenyl)aminomethanphosphonsäurediethylester,
N-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl)aminomethanphosphonsäurediethylest-er
1-[N-(2-Amino-4-fluorphenyl)amino]-ethanphosphonsäurediethylester
1-[N-(2-Amino-5-fluorphenyl) -amino]-ethanphosphonsäurediethylester
1-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl)amino-2-methoxyethan
N-1-(Methansulfonyl)-N-2-(-2-amino-4-trifluormethylphenyl)ethylendia-min
N-1-(Benzoylamino)-N-2-(2-amino-4-trifluormethylphenyl)ethylendiamin-.
5.A)
660 mg N(2-Amino-5-fluorphenyl)-aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 70 ml absoluten Tetrahydrofuran mit 509 mg Triethylamin vorgelegt. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung von 685 mg Oxalsäureethylesterchlorid in 30 ml Tetrahydrofuran getropft. Der Ansatz wird 4h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Absaugen der ausgefallenen Salze wird das Filtrat eingeengt, in einem Gemisch von 23 ml Ethanol und 23 ml 1-N-Salzsäure für 2h bei 110°C Badtemperatur gekocht. Es wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=10 : 1 chromatographiert. Man erhält 561 mg (7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1- yl)methanphosphonsäurediethylester.
Analog werden hergestellt:
(6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo chinoxalin-1-yl)methanphosphonsäurediethylester
1-[(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo chinoxalin-1-yl)]-ethanphosphonsäurediethylester
1-[(6-Fluor-1,2,3,4-tetrahyd­ ro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)]ethanphosphonsäurediethylester
Beispiel 1
Analog der Herstellung der Ausgangsverbindung 5. A) werden erhalten:
6-Trifluormethyl-1-(1-methoxyeth-2-yl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-c-hinoxalin.
6-Trifluormethyl-1-(1-N-benzoylaminoeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3--dioxo-chinoxalin
6-Trifluormethyl-1-(1-N-methansulfonylaminoeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahy-dro-2,3-dioxo­ chinoxalin
1-(6Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl)-3-m-ethoxy propanphosphonsäurediethylester.
Beispiel 2
1 g 6-Trifluormethyl-1-(1-methoxyeth-2-yl)-1,2,3,4-tertrahydro-2,3-dioxo--chinoxalin werden in 20 ml absoluten Acetonitril mit 3,15 ml Trimethylbromsilan und 1,4 g Natriumjodid versetzt und 1h auf 80°C Badtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von 25 ml Wasser wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, eingeengt und über Kieselgel mit Toluol:Eisessig:Wasser=10 : 10 : 1 chromatographiert. Nach Einengen der entsprechenden Fraktionen und Ausrühren mit Ethanol erhält man 330 mg 6- Trifluormethyl-1-(1-hydroxyeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-ch-inoxalindion
Beispiel 3
615 mg (7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1yl-) methanphosphonsäure­ diethylester werden in 60 ml Methylenchlorid mit 743 mg Nitroniumtetrafluorborat ver­ setzt. Der Ansatz wird 2h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 50 ml Wasser versetzt und nach Abtrennen der organischen Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die gesammelte organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=10 : 1 chromatographiert. Man erhält 350 mg (6-Nitro-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)-methan-phosphonsäuredi­ ethylester.
Analog wird hergestellt:
(6-Fluor-7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl) methanphosphonsäurediethylester.
1-[(6-Fluor-7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)] ethanphosphonsäurediethylester.
1-[(7-Fluor-6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)] ethanphosphonsäurediethylester.
Beispiel 4
140 mg (6-Nitro-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl) methanphosphon­ säurediethylester werden mit 129 mg Morholin 1,5h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel mit Toluol:Eisessig:Wasser=10:10:1 chromatographiert. Nach Einengen der entsprechenden Fraktionen erhält man 300 mg (7-Morpholino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl) methanphos­ phonsäurediethylester.
Analog wird hergestellt:
[6-(N-Imidazolyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-y-l] methanphosphonsäurediethylester.
1-[6-(N-Imidazolyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1--yl] ethanphosphonsäurediethylester
1-[7-(N-Imidazolyl)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1--yl] ethanphosphonsäurediethylester
(6-Morpholino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl) methanphos­ phonsäurediethylester
1-[(6-Morpholino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl-)] ethanphos­ phonsäurediethylester
1-[(7-Morpholino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl-)] ethanphos­ phonsäurediethylester
Beispiel 5
375 mg (7-Fluor-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)methanp-hosphon­ säurediethylester werden zu einer Lösung gegeben, die aus 200 mg Trifluorethanol 60 mg Natriumhydrid (80%ig) in 20 ml absoluten Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Nach der Zugabe wird 4,5h auf 70°C Badtemperatur geheizt. Es wird eingeengt in 50 ml Wasser aufgenommen, mit 1N-Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Toluol:Eisessig:Wasser=10 : 10 : 1 chromatographiert. Nach Einengen der entsprechenden Fraktionen und Ausrühren mit Ethanol erhält man in Form des Rück­ standes 19 mg (6-Nitro-7-trifluorethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin- 1-yl)-me­ thanphosphonsäureethylester.
Beispiel 6
259 mg (6-Nitro-7-morpholino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl)--methanphos­ phonsäurediethylester werden in 10 ml absoluten Acetonitril mit 628 mg Trimethylbrom­ silan versetzt und 1h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird wenig Wasser zugegeben und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird über silanisiertes Kieselgel mit Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 60 mg (6-Nitro-7-morpholino- 1,2,3,4-tetra­ hydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl)methanphosphonsäure.
Analog wird hergestellt:
1-(6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)-3-m-ethoxypropanphos­ phonsäure.
(6-Morpholino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl) methanphosphonsäure 1-[(6-Morpholino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl-)] ethanphos­ phonsäure 1-[(7-Morpholino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl-)] ethanphos­ phonsäure
Beispiel 7
250 mg [(6-(N-Imidazolyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1--yl] methan­ phosphonsäurediethylester werden in 3 ml konzentrierter Salzsäure 2,5h auf 110°C Bad­ temperatur erwärmt. Nach Einengen wird in Wasser aufgenommen und das ausgefallenen Produkt abgesaugt. Man erhält 100 mg [6-(N-Imidazolyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3- dioxochinoxalin-1-yl]methanphosphonsäure
Analog wird hergestellt:
(6-Nitro-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl) methanphosphonsäure
(7-Nitro-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl) methanphosphonsäure.
1-[6-(N-Imidazolyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1--yl] ethanphosphonsäure
1-[7-(N-Imidazolyl)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1--yl] ethanphosphonsäure
1-[(6-Fluor-7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)] ethanphosphonsäure.
1-[(7-Fluor-6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)] ethanphosphonsäure.

Claims (3)

1. Verbindungen der Formel I worin
R¹ -(CH₂)n-CR²H-(CH2)m-Z und
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff C1-6-Alkyl, CF₃, Nitro,
Halogen, NR⁹R¹⁰, Cyano, SOpR¹¹, SO₂NR¹²R¹³, SO₃H, SO₃C1-6-Alkyl oder OR¹⁴ bedeuten,
wobei
R² Wasserstoff oder -(CH2)q-R³,
R³ Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR¹⁵R¹⁶,
n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
Z POXY, OPOXY, OR¹⁷, NR¹⁸R¹⁹, NH-COR²⁰, NH-SO₂R²¹, SO₂R²², CO₂R²³ oder Tetrazol,
R¹¹ H, C1-6-Alkyl, Phenyl,
p 0, 1 oder 2
R¹², R¹³, R¹⁷ und R²³ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R¹⁴ H oder gegebenenfalls 1-3fach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl,
R²⁰ und R²¹ C1-6-Alkyl, Phenyl oder Hetaryl,
R²² Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR²⁴R²⁵,
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkyl oder NR⁹R¹⁰ bedeuten,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder C1-6-Alkyl, das
gegebenenfalls mit C1-4-Alkoxy oder einer gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl mono- oder di­ substituierter Aminogruppe substituiert sein kann, oder gemeinsam mit dem Stickstoff­ atom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres N-, S- oder O-Atom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten kann,
R¹⁵ und R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten kann,
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, sowie deren Isomeren oder Salze,
wobei, falls R² Wasserstoff und Z POXY oder CO₂R²³ ist,
R⁵-R⁸ nicht Wasserstoff bedeuten und falls R² Wasserstoff, Z POXY oder CO₂R²³ und R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ CF₃, NO₂, Halogen, NH₂ oder Methyl bedeuten, disubstituierte Verbindungen der Formel I vorliegen und
falls R¹ Methylphosphonsäure, R⁷ Imidazol und R⁶ CF₃ oder NO₂ ist, können R⁵ und R⁸ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein und
falls R¹ -CH₂-COOH und R⁵ und R⁸ Wasserstoff bedeuten, können R⁶ und R⁷ nicht gleichzeitig Halogen oder Methyl bedeuten.
2. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II worin R¹ bis R⁸ die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäure­ derivaten cyclisiert oder
b) eine Verbindung der Formel III worin R¹ die obige Bedeutung hat und einer der Substituenten R5′, R6′, R7′ oder R8′ eine Fluchtgruppe darstellt, nucleophil substituiert und gewünschtenfalls anschließend die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder die Nitrogruppe reduziert zur Aminogruppe oder die Aminogruppe alkyliert oder acyliert oder die Aminogruppe gegen Halogen oder Cyano austauscht oder eine Nitrogruppe einführt oder eine Etherspaltung vornimmt oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
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