EP2118075A1

EP2118075A1 - Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof

Info

Publication number: EP2118075A1
Application number: EP08708456A
Authority: EP
Inventors: Frank Himmelsbach; Birgit Jung; Ralf Lotz; Markus Ostermeier
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2007-02-06
Filing date: 2008-01-30
Publication date: 2009-11-18
Also published as: TN2009000332A1; ECSP099562A; WO2008095847A1; JP5377332B2; US7998949B2; CA2677336A1; AR065195A1; EA200901041A1; JP2010518045A; CL2008000356A1; AU2008212999A1; KR20090116782A; IL199923A0; MA31171B1; TW200846330A; CO6210816A2; US20100022505A1; MX2009007610A; BRPI0807234A2

Abstract

The invention relates to bicyclic heterocycles of general formula (I), wherein Ra, Rb and Rc are defined as in claim 1, to the tautomers thereof, the stereoisomers thereof, the mixtures thereof and the salts thereof, especially the physiologically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids or bases, which have valuable pharmacological properties, especially an inhibitory effect on tyrosinkinase-mediated signal transduction. The invention also relates to the use of said compounds in the treatment of diseases, especially of tumors and of benign prostatic hyperplasia (BPH), lung diseases and respiratory tract diseases, and to the production thereof.

Description

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Heterocyclen der allgemeinen FormelThe present invention relates to bicyclic heterocycles of the general formula

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids and bases, which have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on tyrosine kinase-mediated signal transduction, their use for the treatment of diseases, in particular of Tumor diseases as well as benign prostatic hyperplasia (BPH), diseases of the lung and the respiratory tract and their production.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutetIn the above general formula I means

R^a eine Phenyl-, 1-Phenylethyl- oder lndan-4-yl-Gruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R¹ bis R³ substituiert ist, wobeiR ^{a represents} a phenyl, 1-phenylethyl or indan-4-yl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R ¹ to R ³ , where

R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,R ¹ and R ² , which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,

eine Ci_-4-Alkyl-, Hydroxy-, Ci_-4-Alkoxy-, C_2-3-Alkenyl- oder C_2-3-Alkinyl-Gruppe,a Ci _-4 alkyl, hydroxy, Ci _-4 alkoxy, C _2- 3-alkenyl or C _2- 3-alkynyl group,

eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxy-Gruppe, eine Heteroaryl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylmethyl- oder Heteroarylmethoxy- Gruppe,an aryl, aryloxy, arylmethyl or arylmethoxy group, a heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylmethyl or heteroarylmethoxy group,

eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe odera substituted by 1 to 3 fluorine atoms methyl or methoxy group or

eine Cyano-, Nitro- oder Amino-Gruppe, unda cyano, nitro or amino group, and

R³ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oderR ^{3 is} a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or

eine Methyl- oder Trifluormethyl-Gruppe darstellen,represent a methyl or trifluoromethyl group,

R^b eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1 -yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin- 4-yl-, Homomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4-(Ci_-4-Al kyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(Ci_-4-Al kyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl-, Homopiperazin-1 -yl-, 4-(Ci_-4-Al kyl-carbonyl)- homopiperazin-1 -yl- oder 4-(Ci_-4-Al kyl-sulfonyl)-homopiperazin-1 -yl-Gruppe, die jeweils durch R⁴ mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können undR ^{b is} an azetidine-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, homopiperidin-1-yl, morpholin-4-yl, homomorpholin-4-yl, piperazin-1-yl , 4- (Ci _-4 -alkyl-carbonyl) -piperazin-1-yl, 4- (Ci _-4 -alkyl-sulfonyl) -piperazin-1 -yl, homopiperazin-1 -yl, 4- (Ci _-4 -Al kyl-carbonyl) - homopiperazin-1 -yl or 4- (Ci _-4- alkylsulfonyl) homopiperazin-1-yl group, each mono-, di- or by R ⁴ mono- may be trisubstituted, where the substituents may be the same or different and

R⁴ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,R ^{4 is} a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,

eine Ci_-4-Alkyl-, C_2-4-Alkenyl- oder C_2-4-Alkinyl-Gruppe,a Ci _-4 alkyl, C _2-4 alkenyl or C _2-4 alkynyl group,

eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe,a methyl or methoxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms,

eine Amino-, Ci_-4-Alkylamino-, Di-(Ci_-4-alkyl)amino-, Ci_-4-Al kyl-carbonylamino-,an amino, Ci _-4 alkylamino, di- (Ci _-4 alkyl) amino, Ci _-4 -alkyl-carbonylamino,

N-(Ci_-4-Alkyl)-Ci_-4-alkyl-carbonylamino-, Ci_-4-Al kyl-sulfonylamino- oder N-(Ci_-4-AI kyl)-Ci_-4-alkyl-sulfonylamino-Gruppe,N- (Ci _-4 alkyl) -C _-4 alkyl-carbonylamino, Ci _-4 -alkyl-sulfonylamino, or N- (Ci _-4 alkyl -AI) -C _-4 alkyl-sulfonylamino group,

eine Amino-Ci_-4-alkyl-, Ci_-4-Alkylamino-Ci_-4-alkyl-, Di-(Ci_-4-alkyl)amino- Ci-₄-alkyl-, Ci_-4-Alkyl-carbonylamino-Ci_-4-alkyl-, N-(Ci_-4-Alkyl)-Ci_-4-alkyl- carbonylannino-Ci_-4-alkyl-, Ci_-4-Alkyl-sulfonylamino-Ci_-4-alkyl- oder N-(Ci- ₄-Alkyl)-Ci_-4-alkyl-sulfonylamino-Ci_-4-alkyl-Gruppe,an amino-Ci _-4 alkyl, Ci _-4 alkylamino-Ci _-4 alkyl, di- (Ci _-4 alkyl) amino- Ci- ₄ alkyl, Ci _-4 alkyl-carbonylamino-Ci _-4 alkyl, N- (Ci _-4 alkyl) -C _-4 alkyl carbonylannino-Ci _-4 alkyl, Ci _-4 alkyl-sulfonylamino-Ci _-4 alkyl or N- (Ci- ₄ alkyl) -C _-4 alkyl-sulfonylamino-Ci _-4 alkyl group,

eine Hydroxy-, Ci_-4-Alkyloxy- oder Ci_-4-Alkyl-carbonyloxy-Gruppea hydroxy, Ci _-4 alkyloxy or Ci _-4 alkyl-carbonyloxy group

eine Hydroxy-Ci_-4-alkyl-, Ci_-4-Alkyloxy-Ci_-4-alkyl- oder Ci_-4-Al kyl-carbonyloxy- Ci_-4-alkyl-Gruppe,a hydroxy-Ci _-4 alkyl, Ci _-4 alkyl or alkyloxy-Ci _-4 Ci _-4 -alkyl-carbonyloxy Ci _-4 alkyl group,

eine Ci_-4-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci_-4-Al kyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci_-4-Al kyl-aminocarbonyl-, Di-(Ci_-4-alkyl)amino-carbonyl-,a Ci _-4 alkyl-carbonyl, cyano, Ci _-4 -alkyl-oxycarbonyl, carboxy, aminocarbonyl, Ci _-4 -alkyl-aminocarbonyl, di- (Ci _-4 alkyl) amino carbonyl,

Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, Pipehdin-1 -yl-carbonyl-, Piperazin-1 -yl-carbonyl-, 4-Ci_-4-Al kyl-piperazin-1 -yl-carbonyl- oder Morpholin-4-yl-carbonyl-Gruppe,Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Pipehdin-1-yl-carbonyl, piperazin-1 -yl-carbonyl, 4-Ci _-4 -alkyl-piperazin-1-yl-carbonyl or morpholin-4-yl carbonyl group,

eine Ci_-4-Alkylcarbonyl-Ci_-4-alkyl-, Cyano-Ci_-4-alkyl-, Ci_-4-Al kyloxycarbonyl- Ci-₄-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci^-alkyl-, Ci_-4-Alkylaminocarbonyl-Ci_-4-alkyl-,a Ci _-4 alkyl alkylcarbonyl-Ci _-4, cyano-Ci _-4 alkyl, Ci _-4 -Al kyloxycarbonyl- Ci- ₄ alkyl, aminocarbonyl-Ci ^ alkyl, Ci _-4 alkylaminocarbonyl -C _-4 alkyl,

Di-(Ci_-4-alkyl)aminocarbonyl-Ci_-4-alkyl-, Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl-, Pipehdin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl-, Piperazin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl-, 4-Ci_-4-Al kyl-piperazin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl- oder Morpholin-4-yl-carbonyl- Ci_-4-alkyl-Gruppe,Di- (Ci _-4 alkyl) aminocarbonyl-Ci _-4 alkyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl-Ci ^ alkyl, Pipehdin-1-yl-carbonyl-Ci ^ alkyl, piperazin-1 - yl-carbonyl-Ci ^ alkyl, 4-Ci _-4 -alkyl-piperazin-1-yl-carbonyl-Ci ^ alkyl-, or morpholine-4-yl-carbonyl-Ci _-4 alkyl group,

eine Ci_-4-Alkylsulfanyl-, Ci_-4-Alkylsulfinyl-, Ci_-4-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Ci_-4-Al kyl-aminosulfonyl- oder Di-(Ci_-4-alkyl)amino-sulfonyl-Gruppe,a Ci _-4 alkylsulphanyl, Ci _-4 alkylsulfinyl, Ci _-4 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci _-4 -alkyl-aminosulphonyl or di- (Ci _-4 alkyl) amino-sulfonyl group,

eine Ci_-4-Alkylsulfanyl-Ci_-4-alkyl-, Ci_-4-Alkylsulfinyl-Ci_-4-alkyl-, Ci_-4-Al kylsulfonyl- Ci_-4-alkyl-, Aminosulfonyl-Ci_-4-alkyl-, Ci_-4-Alkyl- aminosulfonyl-Ci_-4-alkyl- oder Di-(Ci_-4-alkyl)amino-sulfonyl-Ci_-4-alkyl- Gruppea Ci _-4 alkylsulfanyl-Ci _-4 alkyl, Ci _-4 alkylsulfinyl-Ci _-4 alkyl, Ci _-4 alkyl Al kylsulfonyl- Ci _-4 alkyl, aminosulfonyl-C _-4, Ci _-4 alkyl aminosulfonyl-Ci _-4 alkyl or di- (Ci _-4 alkyl) aminosulfonyl-Ci _-4 alkyl group

darstellt, und wobei die unter R^b vorstehend erwähnten Heterocyclen zusätzlich durch eine Oxo-Gruppe substituiert sein können, R^c ein Wasserstoffatom,group, and wherein the above-mentioned under R ^b heterocycles may additionally be substituted by an oxo group, R ^{c is} a hydrogen atom,

ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,

eine Ci_-4-Al kylgruppe,a C kylgruppe _-4 Al,

eine Ci_-4-Al kylgruppe, die durch einen Rest R⁵ substituiert ist, wobeia Ci _-4 -Al kylgruppe, which is substituted by a radical R ⁵ , wherein

R⁵ eine Hydroxy-, Ci_-3-Alkyloxy-, Cs-e-Cycloalkyloxy-, Amino-, Ci_-3-Alkylamino-,R ⁵ is a hydroxy, Ci _-3 alkyloxy, Cs-e-cycloalkyloxy, amino, Ci _-3 alkylamino,

Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 - yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Ci-₃-Alkyl-piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl- oder Ci-3-Alkyl-homopiperazin-1-yl-Gruppe oderDi (Ci-3-alkyl) amino, bis (2-methoxyethyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, homopiperidin-1-yl, morpholin-4-yl , Homomorpholin-4-yl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, piperazin-1-yl, 4-Ci- _3- alkylpiperazin-1-yl, homopiperazin-1-yl or Ci-3-alkyl-homopiperazin-1-yl group or

eine Formylamino-, Ci_-4-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyl- carbonylamino-, Ci_-4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Ci-3-Alkylanninocarbonylannino-, Di-(Ci-3-alkyl)aminocarbonylannino-, Pyrrolidin- 1 -ylcarbonylamino-, Piperidin-1-ylcarbonylamino-, Piperazin-1- ylcarbonylamino-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1-ylcarbonylamino-, Morpholin-4- ylcarbonylamino- oder eine Ci_-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,a formylamino, Ci _-4 alkylcarbonylamino, Ci-3-alkyloxy-Ci-3-alkyl- carbonylamino, Ci _-4 -Alkyloxycarbonylamino-, aminocarbonylamino, Ci-3-Alkylanninocarbonylannino-, di- (Ci-3- alkyl) aminocarbonylannino, pyrrolidin-1 -ylcarbonylamino, piperidin-1-ylcarbonylamino, piperazin-1-ylcarbonylamino, 4-Ci-3-alkyl-piperazin-1-ylcarbonylamino, morpholin-4-ylcarbonylamino- or a Ci Represents _-4- alkylsulfonylamino group,

eine Hydroxygruppe,a hydroxy group,

eine Ci_-4-Al kyloxygruppe,a C kyloxygruppe _-4 Al,

eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxy- oder Ethyloxy-Gruppe, eine C2_-4-Alkyloxygruppe, die durch den Rest R substituiert ist, wobei R wie vorstehend erwähnt definiert ist,a methoxy or ethyloxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms, a C2 _-4 alkyloxy group which is substituted by the radical R, where R is as hereinbefore defined,

eine C_3-7-Cycloalkyloxy- oder C₃-7-Cycloalkyl-Ci_-4-alkyloxy-Gruppe,a C _3- 7 cycloalkyloxy or C ₃ -7-cycloalkyl-Ci _-4 alkyloxy group,

eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4- yloxyGruppe,a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy or tetrahydropyran-4-yloxy group,

eine Tetrahydrofuranyl-Ci_-4-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Ci_-4-alkyloxy-Gruppe,a tetrahydrofuranyl Ci _-4 alkyloxy or tetrahydropyranyl Ci _-4 alkyloxy group,

eine Ci_-4-Al koxygruppe, die durch eine in 1 -Stellung durch den Rest R⁶ substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinyl-Gruppe substituiert ist, wobeia Ci koxygruppe _-4 -alkyl which is substituted by a 1 in position by the radical R ⁶ is substituted pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl group wherein

R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Ci-₃-Alkylgruppe darstellt,R ^{6 represents} a hydrogen atom or a C _1-3 -alkyl group,

oder eine Ci_-4-Al koxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R⁶ substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R⁶ wie vorstehend erwähnt definiert ist, und wobei die bei der Definition des Restes R^c vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Gruppen jeweils durch eine oder zwei Ci-₃-Alkylgruppen substituiert sein können, undor a Ci _-4 koxygruppe -alkyl which is substituted by a substituted in the 4-position by the group R ⁶ morpholinyl, wherein R ⁶ is as hereinbefore defined, and wherein the above-mentioned in the definition of the radical R ^c pyrrolidinyl, Piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl groups may each be substituted by one or two c _1-3 -alkyl groups, and

wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen jeweils eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R⁷ mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können undwherein the aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are each to be understood as meaning a phenyl group which is monosubstituted or disubstituted by R ⁷ , where the substituents may be identical or different and

R⁷ ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Ci-₃-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-₃-Alkyloxy-, Difluormethyl- Trifluormethyl-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyano-Gruppe darstellt, undR ⁷ denotes a hydrogen atom, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a C _1-3 -alkyl, hydroxy, C _1-3 -alkyloxy, difluoromethyl-trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or cyano Group represents, and

unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen jeweils durch den Rest R⁷ mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R⁷ wie vorstehend erwähnt definiert ist, undamong the heteroaryl groups mentioned in the definition of the aforementioned radicals, a pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group is understood, wherein the above-mentioned heteroaryl groups are each mono- or disubstituted by the radical R ⁷ , where the substituents may be identical or different and R ⁷ is defined as mentioned above, and

soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können.Unless otherwise stated, the alkyl groups mentioned above may be straight-chain or branched.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenPreferred compounds of the above general formula I are those in which

R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,R ^{1 is} a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,

eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Ethinyl-Gruppe,a methyl, trifluoromethyl or ethynyl group,

eine Phenyloxy- oder Phenylmethoxy-Gruppe, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist, odera phenyloxy or phenylmethoxy group, wherein the phenyl portion of the aforementioned groups is optionally substituted by a fluorine or chlorine atom, or

eine Pyridyloxy- oder Pyridinylmethoxy-Gruppe, wobei der Pyridinylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethyl-Gruppe substituiert ist,a pyridyloxy or pyridinylmethoxy group, wherein the pyridinyl moiety of the aforementioned groups is optionally substituted by a methyl or trifluoromethyl group,

R² ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methylgruppe undR ^{2 is} a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl group and

R³ ein Wasserstoffatom darstellen, R^b eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1 -yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin- 4-yl-, Homonnorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4-(Ci-₃-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(Ci_-3-Alkyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl-, Homopiperazin-1 -yl-, 4-(Ci_-3-Al kyl-carbonyl)- homopiperazin-1 -yl- oder 4-(Ci_-3-Al kyl-sulfonyl)-homopiperazin-1 -yl-Gruppe, die jeweils durch R⁴ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können undR ^{3 represents} a hydrogen atom, R ^{b is} an azetidine-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, homopiperidin-1-yl, morpholin-4-yl, homonnorpholin-4-yl, piperazin-1-yl , 4- _(Ci-C3 alkyl-carbonyl) -piperazin-1-yl, 4- (Ci _-3 alkyl-sulfonyl) -piperazin-1 -yl, homopiperazin-1 -yl, 4- (Ci ₃ -alkyl-carbonyl) - homopiperazine-1-yl or 4- (Ci- _3- alkylsulfonyl) -homopiperazin-1-yl-group, each of which may be mono- or disubstituted by R ⁴ , wherein the substituents may be the same or different and

R⁴ ein Fluoratom,R ^{4 is} a fluorine atom,

eine Ci_-3-Alkylgruppe,a Ci _-3 alkyl group,

eine Amino-, Ci_-3-Alkylamino-, Di-(Ci_-3-alkyl)amino-, Ci_-3-Al kyl-carbonylamino-, N-(Ci_-3-Alkyl)-Ci_-3-alkyl-carbonylamino-, Ci_-3-Al kyl-sulfonylamino- oder N-(Ci_-3-AI kyl)-Ci_-3-alkyl-sulfonylamino-Gruppe,an amino, Ci _-3 alkylamino, di- (Ci _-3 alkyl) amino, Ci _-3 -alkyl-carbonylamino, N- (Ci _-3 alkyl) -C _-3 alkyl-carbonylamino -, Ci _-3 -alkyl-sulfonylamino, or N- (Ci _-3 -AI alkyl) -C _-3 alkyl-sulfonylamino group,

eine Amino-Ci_-3-alkyl-, Ci-s-Alkylannino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci_-3-alkyl)amino-Ci- 3-alkyl-, Ci-s-Alkyl-carbonylannino-Ci-s-alkyl-, N-(Ci_-3-Alkyl)-Ci_-3-alkyl- carbonylamino-Ci_-3-alkyl-, Ci-s-Alkyl-sulfonylannino-Ci-s-alkyl- oder N-(Ci- ₃-Alkyl)-Ci_-3-alkyl-sulfonylamino-Ci_-3-alkyl-Gruppe,an amino-Ci _-3- alkyl, Ci-s-alkylannino-Ci-s-alkyl, di- (Ci _-3 -alkyl) amino-C 3 -alkyl, Ci-s-alkyl-carbonylannino-Ci -S-alkyl, N- (Ci _-3 alkyl) -C _-3 alkyl- carbonylamino-Ci _-3 alkyl, Ci-s-alkyl-Ci-s-sulfonylannino-alkyl or N- (C - ₃ alkyl) -C _-3 alkyl-sulfonylamino-Ci _-3 alkyl group,

eine Hydroxy-, Ci_-3-Alkyloxy- oder Ci-s-Alkyl-carbonyloxy-Gruppe,a hydroxy, Ci- _3- alkyloxy or Ci-s-alkyl-carbonyloxy group,

eine Hydroxy-Ci-₃-alkyl-, Ci-₃-Alkyloxy-Ci-s-alkyl- oder Ci-₃-Alkyl-carbonyloxy- Ci-3-alkyl-Gruppe,a hydroxy-C _1-3 -alkyl, C _1-3 -alkyloxy-C 1-6 -alkyl or C _1-3 -alkyl-carbonyloxy-C _1-3 -alkyl group,

eine Ci-₃-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci^-Alkyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-₃-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Ci-₃-alkyl)amino-carbonyl- Gruppe, eine Ci-s-Alkylcarbonyl-Ci-s-alkyl-, Cyano-Ci_-3-alkyl-, Ci_-4-Al kyloxycarbonyl- Ci-₃-alkyl-gruppe, Anninocarbonyl-Ci-₃-alkyl-, Ci_-3-Alkylanninocarbonyl- Ci-3-alkyl- oder Di-^i-s-alky^aminocarbonyl-Ci-s-alkyl-Gruppe,a Ci- ₃ alkyl-carbonyl, cyano, Ci ^ alkyl-oxycarbonyl, carboxy, aminocarbonyl, _Ci-3 alkyl, aminocarbonyl or di- (Ci ₃ alkyl) amino-carbonyl group . a Ci-s-alkylcarbonyl-Ci-s-alkyl, cyano-Ci _-3 -alkyl, Ci _-4 -Al kyloxycarbonyl- C ₃ -alkyl group, Anninocarbonyl-C ₃ -alkyl-, Ci _-3 Alkylanninocarbonyl-C 1-3 -alkyl- or di-is-alkynylaminocarbonyl-C 1-6 -alkyl group,

eine Ci_-4-Alkylsulfanyl-, Ci_-4-Al kylsulfinyl-, Ci_-4-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-,a Ci _-4 alkylsulphanyl, Ci _-4 kylsulfinyl- Al, Ci _-4 alkylsulphonyl, aminosulphonyl,

Ci-3-Alkyl-anninosulfonyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)annino-sulfonyl-Gruppe,Ci-3-alkyl-anninosulfonyl or di (Ci-3-alkyl) anninosulfonyl group,

eine Ci_-4-Alkylsulfanyl-Ci-₃-alkyl-, Ci_-4-Alkylsulfinyl-Ci-₃-alkyl-,a Ci _-4 alkylsulfanyl-Ci ₃ alkyl, Ci _-4 alkyl alkylsulfinyl-Ci _3,

Ci^-Alkylsulfonyl-Ci-₃-alkyl-, Aminosulfonyl-Ci-₃-alkyl-, Ci-₃-Alkyl- anninosulfonyl-Ci-₃-alkyl- oder Di-(Ci-₃-alkyl)amino-sulfonyl-Ci-₃-alkyl-C 1-4 -alkylsulfonyl-C _1-3 -alkyl, aminosulfonyl-C _1-3 -alkyl, C _1-3 -alkyl -nanninosulphonyl-C _1-3 -alkyl or -di- (C _1-3 -alkyl) -amino-sulfonyl-Ci _3- alkyl

Gruppegroup

darstellt, und wobei die unter R^b vorstehend erwähnten Heterocyclen zusätzlich durch eine Oxo-Gruppe substituiert sein können,group, and wherein the above-mentioned under R ^b heterocycles may additionally be substituted by an oxo group,

R^c ein Wasserstoffatom,R ^{c is} a hydrogen atom,

eine Hydroxygruppe,a hydroxy group,

eine Ci_-3-Al kyloxygruppe,a C kyloxygruppe _-3 Al,

eine Methoxygruppe, die durch ein bis drei Fluoratome substituiert ist,a methoxy group substituted by one to three fluorine atoms,

eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R⁵ substituiert ist, wobeian ethyloxy group which is substituted in the 2-position by a radical R ⁵ , wherein

R⁵ eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di- (Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl- , Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl- oder eine 4-Ci-₃-Alkyl- piperazin-1 -yl-Gruppe darstellt, eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch den Rest R⁵ substituiert ist, wobei R⁵ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oderR ^{5 is} a hydroxy, Ci-3-alkyloxy, amino, Ci-3-alkylamino, di (Ci-3-alkyl) amino, bis (2-methoxyethyl) amino, pyrrolidine-1 - yl, piperidine-1-yl, morpholin-4-yl, homomorpholin-4-yl, piperazine-1-yl or a 4-Ci- _3- alkyl-piperazin-1-yl-group, a propyloxy group which is substituted at the 3-position by the radical R ⁵ , wherein R ⁵ is defined as mentioned above, or

eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R⁵ substituiert ist, wobei R⁵ wie vorstehend erwähnt definiert ist, unda butoxy group substituted in the 4-position by a radical R ⁵ , wherein R ⁵ is defined as mentioned above, and

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,Unless otherwise stated, the abovementioned alkyl groups may be straight-chain or branched,

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenParticularly preferred compounds of the above general formula I are those in which

R^a eine 1 -Phenylethyl-, 3-Ethinylphenyl-, 3-Brom-2-fluor-phenyl-, 3-Brom-4-fluor- phenyl-, 3-Chlor-2-fluor-phenyl-, 3-Chlor-4-fluor-phenyl-, 5-Chlor-2-fluor-phenyl, 2- Fluor-3-methyl-phenyl-, 2-Fluor-5-methyl-phenyl-, 3-Fluor-5-methyl-phenyl-, 4-Fluor- 3-methyl-phenyl-, 2,4-Difluor-3-methyl-phenyl-, 2,5-Difluor-3-methyl-phenyl-, 3-Chlor- 2-methyl-phenyl- oder eine lndan-4-yl-Gruppe,R ^a phenyl, a 1-phenylethyl, 3-Ethinylphenyl-, 3-bromo-2-fluoro-phenyl, 3-bromo-4-fluoro, 3-chloro-2-fluoro-phenyl, 3-chloro- 4-fluoro-phenyl, 5-chloro-2-fluoro-phenyl, 2-fluoro-3-methylphenyl, 2-fluoro-5-methylphenyl, 3-fluoro-5-methylphenyl, 4-fluoro-3-methyl-phenyl, 2,4-difluoro-3-methyl-phenyl, 2,5-difluoro-3-methyl-phenyl, 3-chloro-2-methyl-phenyl or an indan -4-yl group,

eine 3-Chlor-4-benzyloxy-phenyl-, 3-Chlor-4-[(3-fluor-benzyl)oxy]-phenyl-, 4-(Pyridin- 3-yloxy)-phenyl-, 4-[(6-Methyl-pyhdin-3-yl)oxy]-phenyl-, 3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl-, 3-Methyl-4-[(6-methyl-pyhdin-3-yl)oxy]-phenyl-, 3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl- oder 3-Chlor-4-[(6-methyl-pyridin-3-yl)oxy]-phenyl-Gruppe,a 3-chloro-4-benzyloxy-phenyl, 3-chloro-4 - [(3-fluoro-benzyl) oxy] -phenyl, 4- (pyridin- 3-yloxy) -phenyl, 4 - [(6 -Methylpyridin-3-yl) oxy] -phenyl, 3-methyl-4- (pyridin-3-yloxy) -phenyl, 3-methyl-4 - [(6-methyl-pyhdin-3-yl) oxy] -phenyl, 3-chloro-4- (pyridin-3-yloxy) -phenyl or 3-chloro-4 - [(6-methyl-pyridin-3-yl) oxy] -phenyl group,

R^b eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-,R ^{b is} an azetidine-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl,

4-(Ci_-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl- oder 4-(Ci_-3-Al kyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl- GGrruuppppee,, ddiiee jjeewweeiillss dduurrcchh RR⁴⁴ mmoonnoo-- ooddeerr ddiissuubbssttiituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R⁴ ein Fluoratom,4- (Ci _-3 alkyl-carbonyl) -piperazin-1-yl or 4- (Ci _-3 -alkyl-sulfonyl) -piperazin-1 -yl GGrruuppppee ,, tthhee RR jjeewweeiillss dduurrcchh ⁴⁴ mmoonnoo-- ooddeerr The substituents may be the same or different and R ^{4 is} a fluorine atom,

eine Ci-3-Alkylgruppe,a Ci-3-alkyl group,

eine Amino-, Ci-₃-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)annino-, Ci-3-Alkyl-carbonylannino-,an amino, C _1-3 -alkylamino, di- (C _1-3 -alkyl) -annino, C 1-3 -alkyl-carbonylannino,

N-(Ci-₃-Alkyl)-Ci-₃-alkyl-carbonylannino-, Ci-3-Alkyl-sulfonylamino- oder N-(Ci- s-AlkylJ-Ci-s-alkyl-sulfonylannino-Gruppe,N- (C _1-3 -alkyl) -ci- ₃ -alkylcarbonylannino, C _1-3 -alkylsulphonylamino or N- (C 1-6 -alkyl) -J-C 1-6 -alkylsulphonylannino group,

eine Amino-Ci-₃-alkyl-, Ci-s-Alkylannino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci- ₃-alkyl-, Ci-s-Alkyl-carbonylannino-Ci-s-alkyl-, N-(Ci-₃-Alkyl)-Ci-₃-alkyl- carbonylamino-Ci-₃-alkyl-, Ci-s-Alkyl-sulfonylannino-Ci-s-alkyl- oder N-(Ci- s-AlkyO-Ci-s-alkyl-sulfonylannino-Ci-s-alkyl-Gruppe,an amino-C _1-3 -alkyl, C 1-6 -alkyl-cinnamic-C 1-6 -alkyl, -di (C _1-3 -alkyl) amino-C _1-3 -alkyl, C 1-6 -alkyl-carbonylannino-C ₁ -s-alkyl-, N- (C _1-3 -alkyl) -ci- ₃ -alkyl-carbonylamino-C _1-3 -alkyl, C 1-6 -alkyl-sulfonylannino-C 1-6 -alkyl- or N- (Ci s-alkylo-C 1 -5-alkylsulfonylannino-C 1 -5 -alkyl group,

eine Hydroxy-, Ci-₃-Alkyloxy- oder Ci-3-Alkyl-carbonyloxy-Gruppe,a hydroxy, C _1-3 -alkyloxy or C _1-3 -alkyl-carbonyloxy group,

eine Hydroxy-Ci-₃-alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-s-alkyl- oder Ci-3-Alkyl-carbonyloxy- Ci-3-alkyl-Gruppe,a hydroxy-C _1-3 -alkyl, C 1-3 -alkyloxy-Ci-s-alkyl or C 1-3 -alkyl-carbonyloxy-C 1-3 -alkyl group,

eine Ci_-3-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci_-4-Alkyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-₃-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Ci_-3-alkyl)amino-carbonyl-a Ci _-3 alkyl-carbonyl, cyano, Ci _-4 alkyl-oxycarbonyl, carboxy, aminocarbonyl, _Ci-3 alkyl, aminocarbonyl or di- (Ci _-3 alkyl) amino-carbonyl

Gruppe,Group,

eine Ci-s-Alkylcarbonyl-Ci-s-alkyl-, Cyano-Ci-₃-alkyl-, Ci_-4-Al kyloxycarbonyl- Ci-₃-alkyl-gruppe, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl- Ci-₃-alkyl- oder Di-^i-s-alkylJaminocarbonyl-Ci-s-alkyl-Gruppe,a Ci-s-alkylcarbonyl-Ci-s-alkyl, cyano-Ci ₃ -alkyl, Ci _-4 -Al kyloxycarbonyl- C ₃ -alkyl group, aminocarbonyl-Ci-3-alkyl, Ci-3 -Alkylaminocarbonyl-C _1-3 -alkyl or di-C 1-4 -alkylaminocarbonyl-C 1-6 -alkyl group,

eine Ci_-4-Alkylsulfanyl-, Ci_-4-Al kylsulfinyl-, Ci_-4-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Ci_-3-Al kyl-aminosulfonyl- oder Di-(Ci_-3-alkyl)amino-sulfonyl-Gruppe, eine Ci_-4-Alkylsulfanyl-Ci-₃-alkyl-, Ci^-Alkylsulfinyl-Ci-₃-alkyl-,a Ci _-4 alkylsulphanyl, Ci kylsulfinyl- _-4 -alkyl, Ci _-4 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci _-3 -alkyl-aminosulphonyl or di- (Ci _-3 alkyl) amino-sulfonyl group . a Ci _-4 alkylsulfanyl-Ci ₃ alkyl, Ci ^ alkylsulfinyl-Ci ₃ alkyl,

Ci^-Alkylsulfonyl-Ci-₃-alkyl-, Aminosulfonyl-Ci-₃-alkyl-, Ci-₃-Alkyl- aminosulfonyl-Ci-3-alkyl- oder Di^Ci-s-alky^amino-sulfonyl-Ci-s-alkyl-Gruppe,C 1-4 -alkylsulfonyl-C _1-3 -alkyl, aminosulfonyl-C _1-3 -alkyl, C _1-3 -alkyl-aminosulfonyl-C 1-3 -alkyl or C 1-5 -sym-alkylamino-sulfonyl-C s-alkyl group,

R^c ein Wasserstoffatom,R ^{c is} a hydrogen atom,

eine Methoxy- oder Ethyloxy-Gruppe,a methoxy or ethyloxy group,

eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch den Rest R⁵ substituiert ist, wobeian ethyloxy group which is substituted in the 2-position by the radical R ⁵ , wherein

R⁵ eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-,R ^{5 is} a hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino, diethylamino, bis (2-methoxyethyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, morpholine-4 yl,

Homomorpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-Methylpiperazin-1 -yl- oder 4-Ethylpiperazin-1 -yl-Gruppe darstellt,Represents homomorpholin-4-yl, piperazine-1-yl, 4-methyl-piperazine-1-yl or 4-ethyl-piperazin-1-yl-group,

eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch den Rest R⁵ substituiert ist, wobei R⁵ wie vorstehend erwähnt definiert ist, odera propyloxy group which is substituted at the 3-position by the radical R ⁵ , wherein R ⁵ is defined as mentioned above, or

eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R⁵ substituiert ist, wobei R⁵ wie vorstehend erwähnt definiert ist, unda butoxy group substituted in the 4-position by the radical R ⁵ , wherein R ⁵ is defined as mentioned above, and

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denentheir tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts. Very particularly preferred compounds of general formula I are those in which

R^a eine 1 -Phenylethyl-, 3-Ethinylphenyl-, 3-Chlor-2-fluor-phenyl-, 3-Chlor-4-fluor- phenyl-, 5-Chlor-2-fluor-phenyl-, 2-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2-Fluor-5-methyl-phenyl-, 3-Fluor-5-methyl-phenyl-, 4-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2,4-Difluor-3-methyl-phenyl-, 2,5- Difluor-3-methyl-phenyl-, 3-Chlor-2-methyl-phenyl- oder eine lndan-4-yl-Gruppe,R ^a phenyl, a 1-phenylethyl, 3-Ethinylphenyl-, 3-chloro-2-fluoro-phenyl, 3-chloro-4-fluoro, 5-chloro-2-fluoro-phenyl, 2-fluoro- 3-methylphenyl, 2-fluoro-5-methyl-phenyl, 3-fluoro-5-methyl-phenyl, 4-fluoro-3-methyl-phenyl, 2,4-difluoro-3-methyl phenyl, 2,5-difluoro-3-methyl-phenyl, 3-chloro-2-methyl-phenyl or an indan-4-yl group,

R^b eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-(Ci_-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl- oder 4-(Ci_-3-Al kyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl- Gruppe, die jeweils durch R⁴ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können undR ^{b is} an azetidine-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, morpholin-4-yl, piperazine-1-yl, 4- (Ci- _3- alkyl-carbonyl) - piperazin-1-yl or 4- (Ci _-3 -alkyl-sulfonyl) -piperazin-1 -yl group mono- by each of R ^4, or may be disubstituted, wherein the substituents may be identical or different and

R⁴ ein Fluoratom,R ^{4 is} a fluorine atom,

eine Ci-3-Alkylgruppe,a Ci-3-alkyl group,

eine Amino-, Ci-2-Alkylamino-, Di-(Ci-2-alkyl)amino-, Ci-2-Alkyl-carbonylamino-, N-(Ci-2-Alkyl)-Ci-2-alkyl-carbonylamino-, Ci-2-Alkyl-sulfonylamino- oder N-(Ci-2-Alkyl)-Ci-2-alkyl-sulfonylamino-Gruppe,an amino, Ci-2-alkylamino, di (Ci-2-alkyl) amino, Ci-2-alkyl-carbonylamino, N- (Ci-2-alkyl) -Ci-2-alkyl-carbonylamino , Ci-2-alkyl-sulfonylamino or N- (Ci-2-alkyl) -Ci-2-alkyl-sulfonylamino group,

eine Amino-Ci-₂-alkyl-, Ci-₂-Alkylamino-Ci-₂-alkyl-, Di-(Ci-₂-alkyl)amino- Ci-₂-alkyl-, Ci^-Alkyl-carbonylamino-Ci^-alkyl-, N-(Ci-₂-Alkyl)-Ci-₂-alkyl- carbonylamino-Ci-₂-alkyl-, Ci-₂-Alkyl-sulfonylamino-Ci-₂-alkyl- oder N-(Ci-₂- Alkyl)-Ci-2-alkyl-sulfonylamino-Ci-2-alkyl-Gruppe,an amino-Ci- ₂ alkyl, Ci- alkyl ₂ alkylamino-Ci _2, di- (Ci- ₂ alkyl) amino Ci- ₂ alkyl, Ci ^ alkyl-carbonylamino-Ci ^ alkyl, N- (Ci- ₂ alkyl) ₂ -ci- alkyl- carbonylamino-Ci ₂ alkyl, Ci- ₂ alkyl-sulfonylamino-Ci- ₂ alkyl or N- (Ci ₂ Alkyl) -Ci-2-alkylsulfonylamino-C 1-2-alkyl group,

eine Hydroxy-, Ci_-2-Alkyloxy- oder Ci^-Alkyl-carbonyloxy-Gruppe,a hydroxy, Ci _-2 alkyloxy- or Ci ^ alkyl-carbonyloxy group,

eine Hydroxy-Ci-₂-alkyl-, Ci-₂-Alkyloxy-C_2-4-alkyl- oder Ci-₂-Alkyl-carbonyloxy- Ci-2-alkyl-Gruppe, eine Ci_-2-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci-₂-Alkyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-₂-Alkyl-anninocarbonyl- oder Di-(Ci-₂-alkyl)annino-carbonyl- Gruppe,a hydroxy-Ci ₂ alkyl, _Ci-2 alkyloxy C _2-4 alkyl or C ₂ alkyl-carbonyloxy Ci-2-alkyl group, a Ci _-2 alkyl-carbonyl, cyano, _Ci-2 alkyl oxycarbonyl, carboxy, aminocarbonyl, _Ci-2 alkyl anninocarbonyl- or di- (Ci- ₂ alkyl) Annino-carbonyl Group,

eine Ci-₂-Alkylcarbonyl-Ci-₂-alkyl-, Cyano-Ci-₂-alkyl-, Ci-₂-Alkyloxycarbonyl-a Ci alkyl _2-alkyl-Ci _2, cyano-Ci- ₂ alkyl, Ci- ₂ alkyloxycarbonyl-

Ci-₂-alkyl-gruppe, Aminocarbonyl-Ci-₂-alkyl-, Ci-₂-Alkylaminocarbonyl- Ci-2-alkyl- oder Di-^i^-alkylJaminocarbonyl-Ci^-alkyl-Gruppe,Ci ₂ alkyl group, aminocarbonyl-Ci- ₂ alkyl, Ci- ₂ -alkylaminocarbonyl- Ci-2-alkyl- or di- ^ i ^ -alkylJaminocarbonyl-Ci ^ alkyl group,

eine Ci-₂-Alkylsulfanyl-, Ci-₂-Alkylsulfinyl- oder Ci-₂-Alkylsulfonyl-Gruppe,a C _2-2 -alkylsulfanyl, C _2-2 -alkylsulfinyl or C _2-2 -alkylsulfonyl group,

eine Ci-₂-Alkylsulfanyl-Ci-₂-alkyl-, Ci-₂-Alkylsulfinyl-Ci-₂-alkyl- oder Ci_-2-Al kylsulfonyl-Ci-2-alkyl-Gruppe,a Ci- ₂ alkylsulfanyl-Ci- ₂ alkyl, _Ci-2 alkylsulfinyl Ci- ₂ alkyl or Ci _-2 -Al kylsulfonyl-Ci-2-alkyl group,

R^c ein Wasserstoffatom,R ^{c is} a hydrogen atom,

eine Methoxy-, Ethyloxy- oder 2-(Methoxy)-ethyloxy-Gruppe,a methoxy, ethyloxy or 2- (methoxy) -ethyloxy group,

eine 2-(Morpholin-4-yl)ethyloxy-, 3-(Morpholin-4-yl)propyloxy- oder 4-(Morpholin-4- yl)butyloxy-Gruppe,a 2- (morpholin-4-yl) ethyloxy, 3- (morpholin-4-yl) propyloxy or 4- (morpholin-4-yl) butyloxy group,

bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts.

Insbesonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenEspecially preferred compounds of general formula I are those in which

R^a eine 1 -Phenylethyl, 3-Chlor-2-fluor-phenyl-, 3-Chlor-4-fluor-phenyl-, 5-Chlor-2- fluor-phenyl-, 2-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2-Fluor-5-methyl-phenyl-, 3-Fluor-5-methyl- phenyl-, 4-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2,4-Difluor-3-methyl-phenyl-, 3-Chlor-2-methyl- phenyl- oder eine lndan-4-yl-Gruppe,R ^a is a 1-phenylethyl, 3-chloro-2-fluoro-phenyl, 3-chloro-4-fluoro-phenyl, 5-chloro-2-fluoro-phenyl, 2-fluoro-3-methyl-phenyl- , 2-fluoro-5-methyl-phenyl, 3-fluoro-5-methyl phenyl, 4-fluoro-3-methylphenyl, 2,4-difluoro-3-methylphenyl, 3-chloro-2-methylphenyl or an indan-4-yl group,

R^b eine Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl- oder 3-Oxo- piperazin-1 -yl-Gruppe, die jeweils durch R⁴ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können undR ^b is an azetidin-1-yl, pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1 -yl, morpholin-4-yl or 3-oxo-piperazin-1-yl group, each represented by R ⁴ mono- or may be disubstituted, wherein the substituents may be the same or different and

R⁴ eine Methyl-, Hydroxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Methylamino-carbonyl- oder Dimethylamino-carbonyl-Gruppe darstellt, undR ^{4 represents} a methyl, hydroxy, cyano, aminocarbonyl, methylamino-carbonyl or dimethylamino-carbonyl group, and

R^c eine Methoxy-Gruppe,R ^{c is} a methoxy group,

bedeuten,mean,

Unter den vorstehend beschriebenen bicyclischen Heterocyclen der allgemeinen Formel I sowie den jeweils als bevorzugt, besonders bevorzugt, ganz besonders bevorzugt und insbesonders bevorzugt gekennzeichneten Untergruppen sind jeweils diejenigen Verbindungen besonders hervorzuheben, in denenAmong the bicyclic heterocycles of the general formula I described above and the subgroups which are each identified as being preferred, particularly preferred, very particularly preferred and especially preferred, those compounds in which

R^a eine 3-Chlor-2-fluor-phenyl-Gruppe,R ^{a is} a 3-chloro-2-fluoro-phenyl group,

eine 2-Fluor-3-methyl-phenyl-Gruppe,a 2-fluoro-3-methyl-phenyl group,

eine 2-Fluor-5-methyl-phenyl-Gruppe odera 2-fluoro-5-methyl-phenyl group or

eine 3-Chlor-2-methyl-phenyl-Gruppe darstellt,represents a 3-chloro-2-methyl-phenyl group,

R^b eine 3-Oxo-piperazin-1 -yl-Gruppe oder eine 4-Methyl-3-oxo-piperazin-1-yl-Gruppe darstellt, undR ^{b is} a 3-oxo-piperazine-1-yl group or represents a 4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl group, and

R^c eine Methoxy-Gruppe darstellt,R ^{c represents} a methoxy group,

wobei für R^a insbesondere die 3-Chlor-2-fluor-phenyl-Gruppe, für R^b die 3-Oxo- piperazin-1 -yl- oder 4-Methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl-Gruppe und für R^c die Methoxy- Gruppe hervorzuheben ist, undwhere R ^{a is} in particular the 3-chloro-2-fluorophenyl group, R ^{b is} the 3-oxopiperazine-1-yl or 4-methyl-3-oxopiperazine-1-yl group and R ^{c is} the methoxy group, and

wobei die trans-Anordnung der Substituenten in 1 ,4-Stellung des Cyclohexanringes jeweils bevorzugt ist.wherein the trans arrangement of the substituents in the 1, 4-position of the cyclohexane ring is in each case preferred.

Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:For example, the following particularly preferred compounds of general formula I may be mentioned:

(a) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin,(a) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (morpholin-4-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline,

(b) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin,(b) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (morpholin-4-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline,

(c) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,(c) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(R) -cis-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy quinazoline,

(d) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)-trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,(d) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(R) -trans-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy quinazoline,

(e) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin, (f) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)-trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,(e) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(S) -cis-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy quinazoline, (f) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(S) -trans-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy quinazoline,

(g) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,(g) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline,

(h) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,(h) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline,

(i) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-dinnethylanninocarbonyl)- pyrrolidin-1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-nnethoxy-chinazolin,(i) 4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {(S) -cis-4- [2- (N, N-dinethylanninocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl] -cyclohexyloxy ] -7-nnethoxy-quinazoline,

(j) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N- dimethylanninocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl]-cyclohexyloxy]-7-nnethoxy-chinazolin,(j) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {(S) -trans-4- [2- (N, N-dimethylanninocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl] -cyclohexyloxy ] -7-nnethoxy-quinazoline,

(k) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(anninocarbonyl)-pyrrolidin-1- yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,(k) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {(S) -cis-4- [2- (anninocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl] -cyclohexyloxy] -7- methoxy-quinazoline,

(I) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(anninocarbonyl)-pyrrolidin- 1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,(I) 4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {(S) -trans-4- [2- (anninocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl] -cyclohexyloxy] -7- methoxy-quinazoline,

(m) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(4-nnethyl-3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,(m) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy quinazoline,

(n) 4-[(2-Fluor-3-methyl-phenyl)annino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,(n) 4 - [(2-fluoro-3-methyl-phenyl) -annino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline,

(o) 4-[(2-Fluor-5-methyl-phenyl)annino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin, (p) 4-[(2,4-Difluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und(o) 4 - [(2-fluoro-5-methylphenyl) -annino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxyquinazoline, (p) 4 - [(2,4-difluoro-3-methylphenyl) amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxyquinazoline and

(q) 4-[(3-Chlor-2-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin(q) 4 - [(3-Chloro-2-methyl-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

sowie deren Salze.and their salts.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:The compounds of general formula I can be prepared, for example, by the following processes:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formela) reaction of a compound of the general formula

in derin the

R^a und R^c wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR ^a and R ^c are defined as mentioned above, with a compound of the general formula

in der R^b wie eingangs erwähnt definiert ist und Z¹ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt.in the R ^b is defined as mentioned above and Z ^{1 represents} a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy or a hydroxy group.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der Z¹ ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, erfolgt die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Kalium-tert-butylat, Natriumhydrid oder N-Ethyl-diisopropylamin, bei Temperaturen im Bereich von 20⁰C bis 160⁰C, beispielsweise bei Temperaturen im Bereich von 80°C bis 140⁰C. Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z¹ eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B. Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Ethylenglycoldiethylether bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.With a compound of the general formula (III) in which Z ^{1 represents} a halogen atom or a sulphonyloxy group, the reaction is conveniently carried out in a solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidinone, preferably in the presence of a base such as potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydride or N-ethyl-diisopropylamine, at temperatures in the range of 20 ⁰ C to 160 ⁰ C, for example at temperatures in the range of 80 ° C to 140 ⁰ C. With a Compound of the general formula III in which Z ^{1 represents} a hydroxyl group, the reaction is carried out in the presence of a dehydrating agent, preferably in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative such as triphenylphosphine / Azodicarbonsäurediethylester, conveniently in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, Toluene or Ethylenglycoldiethylether at tempera temperatures between -50 and 150 ° C, but preferably at temperatures between -20 and 80 ° C performed.

b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formelb) reaction of a compound of the general formula

in derin the

R^a und R^c wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z² eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR ^a and R ^c are defined as mentioned above, and Z ^{2 is} a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom or a sulphonyloxy group such as a Methanesulfonyloxy- or p-toluenesulfonyloxy group, with a compound of the general formula

H-R^b ,(V)HR ^b , (V)

in derin the

R^b wie eingangs erwähnt definiert ist.R ^b is defined as mentioned above.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Kaliumcarbonat oder N-Ethyl-diisopropylamin beispielsweise in einem Lösemittel wie bei Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon bei Temperaturen im Bereich von 0⁰C und 150⁰C durchgeführt.The reaction is preferably carried out in the presence of an organic or inorganic base such as potassium carbonate or N-ethyl-diisopropylamine, for example in a solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or N-methylpyrrolidinone at temperatures in the range of 0 ⁰ C and 150 ⁰ C performed.

c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formelc) reaction of a compound of the general formula

in derin the

H-R^b ,(VII)HR ^b, (VII)

in der R^b wie eingangs erwähnt definiert ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels.in the R ^b is defined as mentioned above, in the presence of a reducing agent.

Die reduktive Aminierung wird beispielsweise in einem Lösemittel wie Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Methanol, Ethanol, Tetra hydrofu ran oder Dioxan in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natrium-triacetoxyborhydrid oder Natrium- cyanborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Essigsäure bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 80⁰C durchgeführt. Die reduktive Aminierung kann auch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Aktivkohle oder Platinoxid erfolgen. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, aus dem Keton der allgemeinen Formel VI und dem Amin der allgemeinen Formel VII unter Wasserabspaltung, beispielsweise mit Titan(IV)-isopropylat, das Enamin zu bilden und dieses anschließend zu reduzieren, beispielsweise mit Natriumborhydrid oder Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle.The reductive amination is, for example, in a solvent such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanborhydrid, optionally in the presence of acetic acid at temperatures between 0 ⁰ C. and 80 ⁰ C performed. The reductive amination can also be carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on activated carbon or platinum oxide. Another possibility is to form the enamine from the ketone of general formula VI and the amine of general formula VII with elimination of water, for example with titanium (IV) isopropoxide, and then to reduce this, for example with sodium borohydride or hydrogen / palladium activated carbon.

d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)d) reaction of a compound of general formula (VIII)

in der R^b und R^c wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einemin which R ^b and R ^c are defined as mentioned above, with a

Halogenierungsmittel, beispielsweise einem Säurehalogenid wie Thionylchlorid,Halogenating agent, for example an acid halide such as thionyl chloride,

Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IX),Thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride to an intermediate compound of general formula (IX),

in der R^b und R^c wie eingangs erwähnt definiert sind und Z³ ein Halogenatom wie ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in which R ^b and R ^c are defined as mentioned above and Z ^{3 represents} a halogen atom, such as a chlorine or bromine atom,

und anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X),and subsequent reaction with a compound of general formula (X),

R^a-NH₂ (X), in der R^a wie eingangs erwähnt definiert ist, oder dessen Salzen.R ^a -NH ₂ (X), in which R ^a is defined as mentioned at the beginning, or its salts.

Die Umsetzung mit dem Halogenierungsmittel wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril oder Toluol und gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie N,N-Diethylanilin, Triethylamin oder N-The reaction with the halogenating agent is optionally carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, acetonitrile or toluene and optionally in the presence of a base such as N, N-diethylaniline, triethylamine or N-

Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen im Bereich von 20⁰C bis 160⁰C, vorzugsweise von 40°C bis 120⁰C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch mit Thionylchlorid und katalytischen Mengen an Dimethylformamid bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder aber mit Phosphoroxychlorid inEthyl diisopropylamine at temperatures ranging from 20 ⁰ C to 160 ⁰ C, preferably carried out from 40 ° C to 120 ⁰ C. Preferably, however, the reaction with thionyl chloride and catalytic amounts of dimethylformamide at the boiling temperature of the reaction mixture or with phosphorus oxychloride in

Acetonitril in Gegenwart von Triethylamin bei der Siedetemperatur desAcetonitrile in the presence of triethylamine at the boiling point of

Reaktionsgemisches durchgeführt.Reaction mixture performed.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder deren Salzen erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Dioxan oder Dimethylformamid, gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Triethylamin oder N- Ethyl-diisopropylamin, bei Temperaturen im Bereich von 20°C und 160°C, vorzugsweise von 60⁰C bis 120°C. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch in Isopropanol bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.The reaction of the compound of the general formula (IX) with the compound of the general formula (X) or salts thereof is expediently carried out in a solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, dioxane or dimethylformamide, if appropriate in the presence of a base such as potassium carbonate, triethylamine or nitrogen. Ethyl diisopropylamine, at temperatures in the range of 20 ° C and 160 ° C, preferably from 60 ⁰ C to 120 ° C. Preferably, however, the reaction is carried out in isopropanol at the boiling temperature of the reaction mixture.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann auch als Eintopfreaktion, beispielsweise in Acetonitril in Gegenwart von Triethylamin, durchgeführt werden. e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^c eine der eingangs erwähnten, gegebenenfalls substituierten Alkyloxygruppen darstellt:The reaction of a compound of the general formula (VIII) to give a compound of the general formula (I) can also be carried out as a one-pot reaction, for example in acetonitrile in the presence of triethylamine. e) For the preparation of compounds of the general formula I, in which R ^{c represents} one of the abovementioned, optionally substituted alkyloxy groups:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelReaction of a compound of the general formula

in der R^a und R^b wie eingangs erwähnt definiert, sind mit einer mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin the R ^a and R ^b are defined as mentioned above, are one with a compound of the general formula

Z⁴ - R^c' ,(XII)Z ⁴ - R ^{c '} , (XII)

in der R^c eine Ci_-4-Alkylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyloder Ethylgruppe, eine C_3-7-Cycloalkyl- oder C₃-7-Cycloalkyl-Ci_-4-alkylgruppe, eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe, eine Tetrahydrofuranyl-Ci_-4-alkyl- oder Tetrahydropyranyl-Ci_-4-alkylgruppe, eine durch R⁷ substituierte C2_-4-Alkylgruppe, wobei R⁷ wie eingangs erwähnt definiert ist, eine Ci_-4-Al kylgruppe, die durch eine in 1 -Stellung durch den Rest R⁸ substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, oder eine Ci_-4-Al kylgruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R⁸ substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R⁸ jeweils wie eingangs erwähnt definiert ist, darstellt undin which R ^c is a Ci _-4 alkyl group, substituted by 1 to 3 fluorine atoms, methyl or ethyl group, a C _3- 7 cycloalkyl or C ₃ -7-cycloalkyl-Ci _-4 alkyl group, a tetrahydrofuran-3-yl alkyl, tetrahydropyran-3-yl or tetrahydropyran-4-yl group, a tetrahydrofuranyl-Ci _-4 or tetrahydropyranyl-Ci _-4 alkyl group, a substituted by R ⁷ C2 _-4 alkyl group, wherein R ⁷ is as hereinbefore defined is a Ci _-4 -Al kylgruppe, which is substituted by a 1-position by the radical R ⁸ substituted pyrrolidinyl, piperidinyl or Homopiperidinylgruppe, or a Ci _-4 -Al kylgruppe, by a in 4-position the radical R ^{8 is} substituted substituted Morpholinylgruppe, wherein R ^{8 is in} each case defined as mentioned above, and

Z⁴ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy- oder eine Hydroxygruppe darstellt. Handelt es sich bei der Austrittsgruppe um ein Halogenatom wie ein Chlor-, Bronnoder lodatom oder um eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe wie die die Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder N-Ethyl-diisopropylamin durchgeführt. Handelt es sich bei der Austrittsgruppe um eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B.Z ^{4 represents} a leaving group such as a halogen atom, an alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy or a hydroxy group. When the leaving group is a halogen atom such as a chlorine, bromine or iodine atom or an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group such as the methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, the reaction is preferably carried out in the presence of an organic or inorganic base such as potassium carbonate, sodium hydride or N- Ethyl diisopropylamine performed. If the leaving group is a hydroxy group, the reaction is carried out in the presence of a dehydrating agent, preferably in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative, such as

Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester durchgeführt.Triphenylphosphine / Azodicarbonsäurediethylester performed.

f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^c eine der eingangs erwähnten Alkyloxygruppen darstellt, die durch eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls substituierte, über ein Iminostickstoffatom gebundene heterocyclischen Gruppe substituiert ist: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formelf) For the preparation of compounds of the general formula I in which R ^{c represents} one of the abovementioned alkyloxy groups which is substituted by an optionally substituted amino, alkylamino or dialkylamino group or by an optionally substituted heterocyclic group bonded via an imino nitrogen atom: Reaction a compound of the general formula

in der R^a und R^b wie eingangs erwähnt definiert sind und Z⁵ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mitin which R ^a and R ^b are defined as mentioned above and Z ^{5 represents} a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom or a sulphonyloxy group such as a Methansulfonyloxy- or p-toluenesulfonyloxy group, with

Ammoniak, einem entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Alkylamin, Dialkylamin oder einer Iminoverbindung oder deren geeigneten Salzen oder Derivaten, wie beispielsweise Morpholin. g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^b eine oder mehrere Hydroxygruppen enthält:Ammonia, a corresponding, optionally substituted alkylamine, dialkylamine or an imino compound or their suitable salts or derivatives, such as morpholine. g) For the preparation of compounds of the general formula I, in which R ^{b contains} one or more hydroxyl groups:

Abspaltung von Schutzresten von einer Verbindung der allgemeinen FormelCleavage of protective residues from a compound of the general formula

in der R^a und R^c wie eingangs erwähnt definiert sind und R^b eine oder mehrere in Hydroxygruppen überführbare Gruppen enthält, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxygruppe, eine Silyloxy-, Acetyloxy-, Benzoyloxy-, Methoxy-, Ethoxy-, tert-Butoxy- oder Trityloxygruppe.in which R ^a and R ^c are defined as mentioned above and R ^{b contains} one or more groups convertible into hydroxyl groups, for example an optionally substituted benzyloxy group, a silyloxy, acetyloxy, benzoyloxy, methoxy, ethoxy, tert-butoxy or trityloxy group.

Die Abspaltung der Schutzreste erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodthmethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100⁰C.The cleavage of the protecting groups takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or Potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodothmethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ⁰ C, preferably at temperatures between 10 and 100 ⁰ C.

Die Abspaltung eines Benzyl- oder Methoxybenzylrestes erfolgt beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60⁰C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.The cleavage of a benzyl or Methoxybenzylrestes example, hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ⁰ C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. The splitting off of a However, 2,4-dimethoxybenzyl radical preferably occurs in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder Benzylrestes erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.The elimination of a tert-butyl or benzyl radical is carried out, for example, by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.

Die Spaltung einer Silyloxygruppe, beispielsweise einer tert.-Butyl-dimethylsilylgruppe, erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit Fluoriden wie Tetrabutylammoniumfluorid gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Tetra hydrofu ran oder Dioxan.The cleavage of a silyloxy group, for example a tert-butyl-dimethylsilyl group, is carried out, for example, by treatment with fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, if appropriate using a solvent such as tetrahydrofuran or dioxane.

h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^b eine -NH- Gruppe enthält:h) For the preparation of compounds of general formula I in which R ^{b contains} an -NH group:

Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen FormelCleavage of a protecting group from a compound of the general formula

in der R^a und R^c wie eingangs erwähnt definiert sind und R^b mit der Maßgabe die eingangs für R^b erwähnten Bedeutungen besitzt, dass R^b ein geschütztes Stickstoffatom enthält.in which R ^a and R ^c are defined as mentioned above and R ^b with the proviso has the meanings mentioned above for R ^b that R ^{b contains} a protected nitrogen atom.

Übliche Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe sind beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe , wobei für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht kommt.Typical protecting groups for an amino, alkylamino or imino group are, for example, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group, wherein the phthalyl group is additionally suitable for the amino group.

Die Abspaltung des Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser,The cleavage of the protecting group is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water,

Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wieTetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as

Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einerTrifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of a

Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. inAlkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in

Gegenwart von Jodthmethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100⁰C.Presence of iodothymethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ⁰ C, preferably at temperatures between 10 and 100 ⁰ C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest.es erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60⁰C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycarbonylrest.es, however, for example hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ⁰ C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. However, cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.The elimination of a tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C.The cleavage of a Trifluoracetylrestes preferably takes place by treatment with an acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C or by treatment with Sodium hydroxide, if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ⁰ C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin, n-Butylamin oder Ethanolamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50⁰C.The cleavage of a Phthalylrestes preferably takes place in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine, n-butylamine or ethanolamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ⁰ C.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oderIf, according to the invention, a compound of the general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group can be obtained by acylation or

Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinenSulfonylation into a corresponding acyl or sulfonyl compound of the general

Formel I übergeführt werden, wobei als Acylierungsmittel beispielsweiseFormula I are converted, wherein as the acylating agent, for example

Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureanhydride und Carbonsäuren mitCarboxylic acid halides, carboxylic anhydrides and carboxylic acids with

Aktivierungsmitteln wie N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und alsActivating agents such as N, N'-carbonyldiimidazole, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N'N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and as

Sulfonylierungsmittel Sulfonylhalogenide in Frage kommen, und/oderSulfonylating sulfonyl halides come into question, and / or

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/odera compound of the general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group, this can be converted by means of alkylation or reductive alkylation into a corresponding alkyl compound of the general formula I and / or

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese durch Esterspaltung in eine Carbonsäure übergeführt werden und/odera compound of the general formula I which contains an alkoxycarbonyl group, this can be converted by ester cleavage into a carboxylic acid and / or

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein Carbonsäureamid-Dehvat übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy-Gruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein Carbonsäureamid-Derivat übergeführt werden.a compound of general formula I which contains an alkoxycarbonyl group, this can be converted by reaction with an amine in a carboxylic acid Dehvat and / or a compound of general formula I which contains a carboxy group, this can be converted by reaction with an amine in a carboxylic acid amide derivative.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above, optionally present reactive groups such as hydroxyl, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protecting groups, which are cleaved again after the reaction.

Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.For example, come as a protective group for a hydroxy group, the trimethylsilyl, acetyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group into consideration.

Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4- Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.Suitable protective radicals for an amino, alkylamino or imino group are, for example, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl groups.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100⁰C.The optional subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ⁰ C, preferably at temperatures between 10 and 100 ⁰ C.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120⁰C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.The cleavage of a Trifluoracetylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ⁰ C or by treatment with sodium hydroxide, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C. ,

Weitere geeignete Schutzgruppen und Möglichkeiten zu ihrer Einführung und Abspaltung sind beispielsweise in „Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts , Wiley-VCH, beschrieben.Further suitable protecting groups and possibilities for their introduction and removal are described, for example, in "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Wiley-VCH.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Furthermore, as already mentioned, the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers. Thus, for example, cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be resolved into their enantiomers.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und ENeI E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 )) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.Thus, for example, the resulting cis / trans mixtures can be purified by chromatography in their cis and trans isomers, the resulting compounds of general formula I, which occur in racemates, according to known methods (see Allinger NL and ENeI EL in " Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) into their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to methods known per se, eg by chromatography and / or fractional crystallization, in their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, then can be separated into the enantiomers as mentioned above.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.The enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound, salts or derivatives such. Ester or amide-forming optically active substance, especially acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomeric salt mixture or derivative thus obtained, e.g. due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives the free antipodes can be released by the action of suitable agents. Particularly common optically active acids are e.g. the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. Examples of optically active alcohols are (+) - or (-) - menthol and, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl as the optically active acyl radical in amides.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Malonsäure, Zitronensäure, L-Äpfelsäure, L-Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natronlauge, Kalilauge, Calciumhydroxid, Diethanolamin oder N-Methyl-D-glucamine in Betracht. Unter dem Begriff "Ci_-4-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl oder te/t-Butyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, f-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl, alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/t-Butyl etc.Furthermore, the resulting compounds of the formula I can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases. Examples of suitable acids are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, phosphoric, fumaric, succinic, benzoic, salicylic, mandelic, lactic, malonic, citric, L-malic, L-tartaric or maleic acids , Suitable bases for this example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, diethanolamine or N-methyl-D-glucamine into consideration. The term "Ci _-4 alkyl" (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl or te / t-butyl. Optionally, the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, f-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups. Unless otherwise stated, the definitions propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and / so-propyl, butyl includes / so-butyl, sec-butyl and te / t-butyl, etc.

Unter dem Begriff "C₂-₃-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder AIIyI.The term "C ₂ - ₃ alkenyl" (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 3 carbon atoms, provided they have at least one double bond. For example: ethenyl or allyl.

Unter dem Begriff "C₂-₃-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkinylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl oder Propargyl.The term "C ₂ - ₃ -alkynyl" (including those which are part of other radicals) mean alkynyl groups having 2 to 3 carbon atoms, provided they have at least one triple bond. For example: ethinyl or propargyl.

Unter dem Begriff "C_3-7-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/t-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.The term "C _3-7 -cycloalkyl" (including those which are part of other groups) means cyclic alkyl groups having 3 to 7 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Unless otherwise stated, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.

Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6, 10 oder 14 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/t-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.The term "aryl" (even if they are part of other radicals) are understood as meaning aromatic ring systems having 6, 10 or 14 carbon atoms. For example: phenyl or naphthyl, more preferably aryl is phenyl. Unless otherwise stated, the aromatics may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il bis XV sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XVIII) oder den vorstehend beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten erhalten werden.Some of the compounds of the general formulas II to XV used as starting materials are known from the literature or can be obtained by processes known per se from the literature (see Examples I to XVIII) or the processes described above, if appropriate with additional introduction of protective radicals.

Standardverfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien sind beispielsweise in „March's Advanced Organic Chemistry" von Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-VCH oder in „Science of Synthesis/Houben-Weyl", Thieme, beschrieben.Standard methods for preparing the starting materials are described, for example, in "March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-VCH or in "Science of Synthesis / Houben-Weyl", Thieme.

Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) wie folgt erhalten werden:For example, the compounds of general formula (IX) can be obtained as follows:

Schema 1 Ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI), in der PG eine Schutzgruppe wie beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2,4- Dimethoxybenzyl bedeutet, erfolgt die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) analog des vorstehend beschriebenen Verfahrens a) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) sind literaturbekannt (siehe z. B. WO 2004/108664 oder WO 2007/003486) oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren erhalten werden. Die Abspaltung des Schutzrestes aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) erfolgt, falls PG Benzyl bedeutet, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle (z. B. analog Beispiel IV). Die Abspaltung des Schutzrestes, falls PG 4-Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl bedeutet, kann auch oxidativ (z.B. mit Cer(IV)-ammoniumnitrat oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1 ,4-benzochinon) oder mit Säuren (z.B. mit Trifluoressigssäure in Gegenwart von Anisol) erfolgen.Scheme 1 Starting from a compound of general formula (XVI) in which PG is a protective group such as benzyl, 4-methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl, the reaction is carried out with a compound of general formula (III) analogously to the process described above a) to a compound of general formula (XVII). The compounds of the general formula (XVI) are known from the literature (see, for example, WO 2004/108664 or WO 2007/003486) or can be obtained by methods known per se from the literature. The deprotection of a compound of the general formula (XVII) to give a compound of the general formula (VIII) is carried out if PG is benzyl, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon (for example analogously to Example IV). The cleavage of the protecting group, if PG is 4-methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl, may also be oxidative (eg with cerium (IV) ammonium nitrate or with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone) or with acids (eg with trifluoroacetic acid in the presence of anisole).

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) kann dann, wie im vorstehenden Verfahren d) beschrieben, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) übergeführt werden. Die Bedeutungen für R^b, R^c, Z¹ und Z³ in den Verbindungen des Schema 1 sind wie vorstehend erwähnt definiert.A compound of the general formula (VIII) can then be converted into a compound of the general formula (IX) as described in the above process d). The meanings for R ^b , R ^c , Z ¹ and Z ³ in the compounds of Scheme 1 are defined as mentioned above.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, dass die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird. Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen werden beispielsweise wie folgt geprüft:As already mentioned, the compounds according to the invention of the general formula I and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the signal transduction mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R), which is inhibited, for example, by inhibition of the Ligand binding, the receptor dimerization or the tyrosine kinase itself can be effected. In addition, it is possible that the signal transmission to further downstream components is blocked. The biological properties of the new compounds are tested, for example, as follows:

Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z.B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Eine murine hämatopoetische Zelllinie wird derart genetisch verändert, dass sie funktionellen humanen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser Zelllinie kann daher durch EGF stimuliert werden.Inhibition of EGF-R mediated signal transduction may be e.g. with cells expressing human EGF-R and whose survival and proliferation depends on stimulation by EGF or TGF-alpha, respectively. A murine hematopoietic cell line is genetically engineered to express functional human EGF-R. The proliferation of this cell line can therefore be stimulated by EGF.

Der Test wird wie folgt durchgeführt:The test is carried out as follows:

Die Zellen werden in RPMI/1640 Medium kultiviert. Die Proliferation wird mit 20 ng/ml humanem EGF (Promega) stimuliert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese Verbindungen in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1 % beträgt. Die Kulturen werden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.The cells are cultured in RPMI / 1640 medium. Proliferation is stimulated with 20 ng / ml human EGF (Promega). To investigate the inhibitory activity of the compounds according to the invention, these compounds are dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) and added to the cultures at various dilutions, the maximum DMSO concentration being 1%. The cultures are incubated for 48 hours at 37 ° C.

Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O. D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wird in Prozent der Kontrolle berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Proliferation der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen beispielsweise IC50-Werte von < 10 micromolar, vorzugsweise von < 1 micromolar. Beispielsweise werden die folgenden Resultate erhalten: To determine the inhibitory activity of the compounds according to the invention, the relative cell count is measured with the Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in OD units. The relative cell count is calculated as a percentage of the control and the drug concentration, which inhibits the proliferation of the cells to 50% (IC50) derived. The compounds of the general formula I according to the invention exhibit, for example, IC50 values of <10 micromolar, preferably of <1 micromolar. For example, the following results are obtained:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF- Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese).The compounds of the general formula I according to the invention thus inhibit the signal transduction by tyrosine kinases, as shown by the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes which are caused by hyperfunction of tyrosine kinases. These are e.g. benign or malignant tumors, in particular tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis and the abnormal proliferation of vascular endothelial cells (neoangiogenesis).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1 -Anti-trypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen.The compounds of the invention are also useful for the prevention and treatment of respiratory and pulmonary diseases associated with increased or altered mucus production caused by stimulation of tyrosine kinases, e.g. in inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, α1 -anti-trypsin deficiency, or in cough, pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis and hyper-reactive airways.

Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm- Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernierende Adenome und Proteinverlustsyndrome.The compounds are also suitable for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and the bile ducts and bladder, which are associated with a disrupted activity of tyrosine kinases, such as in chronic inflammatory Changes such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and ulcers in the gastrointestinal tract or as they occur in diseases of the gastrointestinal tract, which are associated with increased secretion, such as M. Menetrier, secreting Adenomas and protein loss syndromes.

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), benigner Prostatahyperplasie (BPH), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen, der Behandlung von Nasenpolypen, etc..In addition, the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts can be used to treat other diseases caused by aberrant function of tyrosine kinases, e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), benign prostatic hyperplasia (BPH), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells, the treatment of nasal polyps, etc ..

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adhamycin), Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z.B. sekretolytisch (z.B. Ambroxol, N-acetylcystein), broncholytisch (z.B. Tiotropium oder Ipratropium oder Fenoterol, Salmeterol, Salbutamol) und/oder entzündungshemmend (z.B. Theophylline oderDue to their biological properties, the compounds of the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutics, for example in combination with topoisomerase inhibitors (eg etoposide), mitotic inhibitors (eg, vinblastine), nucleic acid-interacting compounds (eg, cisplatin, cyclophosphamide, adhamycin), hormone antagonists (eg, tamoxifen), inhibitors of metabolic processes (eg, 5-FU, etc.), cytokines (eg, interferons), antibodies, etc. For the treatment of respiratory diseases, these compounds alone or in combination with other respiratory therapies, such as secretolytic (e.g., ambroxol, N-acetylcysteine), broncholytic (e.g., tiotropium or ipratropium or fenoterol, salmeterol, salbutamol), and / or anti-inflammatory (e.g., theophylline or

Glucocorticoide) wirksamen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Motilitäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden. Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.Glucocorticoids) are used. For the treatment of diseases in the region of the gastrointestinal tract, these compounds can also be given alone or in combination with motility or secretion-influencing substances. These combinations can be administered either simultaneously or sequentially. The use of these compounds, either alone or in combination with other active substances, may be intravenous, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, by inhalation or transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.

Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0.01 -100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0.1 -15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycehn, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.In the pharmaceutical application, the compounds according to the invention are generally used in warm-blooded vertebrates, in particular in humans, in dosages of 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.1-15 mg / kg. For administration, these are administered with one or more conventional inert carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycehn, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in usual galenic preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, sprays or suppositories incorporated.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken: The following examples are intended to illustrate the present invention without limiting it:

Herstellung der Ausgangsverbindungen:Preparation of the starting compounds:

Beispiel IExample I

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) amino] -6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-methoxy-quinazoline

Zu 9.0 g 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7- methoxy-chinazolin in 110 ml Tetrahydrofuran werden 25 ml 4M Schwefelsäure gegeben und das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 4M Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, eingeengt und mit Diethylether verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 7.4 g (90 % der Theorie) Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 416, 418 [M+H]⁺ To 9.0 g of 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-yl-oxy) -7-methoxy-quinazoline in 110 ml Tetrahydrofuran is added 25 ml of 4M sulfuric acid and the mixture stirred for 18 hours at room temperature. The mixture is made alkaline with 4M sodium hydroxide solution and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried, concentrated and stirred with diethyl ether. The solid is filtered off with suction and dried. Yield: 7.4 g (90% of theory) Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 416, 418 [M + H] ⁺

Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:Analogously to Example I, the following compounds are obtained:

(1 ) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin(1) 4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-methoxy-quinazoline

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 416, 418 [M+H]⁺ (2]_3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-nnethoxy-chinazolinMass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 416, 418 [M + H] ⁺ (2] _3-benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-nnethoxy-quinazoline

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 379 [M+H]⁺ Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 379 [M + H] ⁺

Beispiel IlExample Il

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-methoxy- chinazolin4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-yl-oxy) -7-methoxy-quinazoline

Zu 18.1 g 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin (siehe beispielsweise Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(18), 4908- 4912) in 125 ml Dimethylformamid werden bei 50⁰C 12.5 g Kaliumcarbonat und 16 g 8- Methansulfonyloxy-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan (siehe beispielsweise Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(12), 2243-7) gegeben und das Gemisch 18 Stunden bei 80⁰C gerührt. Es werden nochmals 4.7 g Kaliumcarbonat und 4.0 g 8- Methansulfonyloxy-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan zugegeben und weitere 7 Stunden bei 80⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser und Essigester verdünnt und der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 12.2 g (47 % der Theorie) Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 460, 462 [M+H]⁺ To 18.1 g of 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6-hydroxy-7-methoxy-quinazoline (see, for example, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16 (18), 4908-4912) in 125 ml of dimethylformamide at 50 ⁰ C 12.5 g of potassium carbonate and 16 g of 8- methanesulfonyloxy-1, 4-dioxa-spiro [4.5] decane (for example, see Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35 (12), 2243-7) and the mixture stirred at 80 ⁰ C for 18 hours. Another 4.7 g of potassium carbonate and 4.0 g of 8-methanesulfonyloxy-1,4-dioxa-spiro [4.5] decane are added and the reaction is continued for a further 7 hours 80 ⁰ C stirred. The reaction mixture is cooled, diluted with water and ethyl acetate and the precipitate formed is filtered off with suction and dried. Yield: 12.2 g (47% of theory) Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 460, 462 [M + H] ⁺

Analog Beispiel Il wird erhalten:Analogously to Example II is obtained:

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-methoxy- chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-yl-oxy) -7-methoxy-quinazoline

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 460, 462 [M+H]⁺ Mass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 460, 462 [M + H] ⁺

Beispielexample

4-[(2-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin4 - [(2-fluoro-5-methyl-phenyl) amino] -6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-methoxy-quinazoline

Zu 12.1 g 3,4-Dihydro-4-oxo-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-methoxy- chinazolin in 120 ml Acetonitril werden 6 ml Phosphoroxychlorid zugetropft und das Gemisch auf 40⁰C Innentemperatur erwärmt. Anschließend werden 9.3 ml Thethylamin zugetropft und das Reaktionsgemisch 3 Stunden refluxiert. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und nach Stehen über Nacht wird die Hälfte der Lösung des Zwischenprodukts (4-Chlor-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl- oxy)-7-methoxy-chinazolin, s. Beispiel IX) tropfenweise mit 2.7 ml 2-Fluor-5- methylanilin in 5 ml Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf 40⁰C erhitzt, danach abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und zwischen 1 M Natronlauge und Dichlormetan verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, eingeengt und mit Diisopropylether verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 396 [M+H]⁺ To 12.1 g of 3,4-dihydro-4-oxo-6- (1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-yl-oxy) -7-methoxy-quinazoline in 120 ml of acetonitrile are added dropwise 6 ml of phosphorus oxychloride and the mixture is heated to 40 ⁰ C internal temperature. Subsequently, 9.3 ml of methylamine are added dropwise and the reaction mixture is refluxed for 3 hours. The mixture is cooled to room temperature and after standing overnight the Half of the solution of the intermediate (4-chloro-6- (1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-yl-oxy) -7-methoxy-quinazoline, see Example IX) dropwise with 2.7 ml of 2-fluoro 5-methylaniline in 5 ml of acetonitrile. The reaction mixture is heated for 3 hours at 40 ⁰ C, then cooled and concentrated. The residue is mixed with water and stirred. The precipitate formed is filtered off with suction and partitioned between 1 M sodium hydroxide solution and dichloromethane. The organic phase is separated, dried, concentrated and stirred with diisopropyl ether. The solid is filtered off with suction and dried. Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 396 [M + H] ⁺

Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:The following compounds are obtained analogously to Example III:

(1 ) 4-[(2,4-Difluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy- chinazolin(1) 4 - [(2,4-Difluoro-3-methyl-phenyl) -amino] -6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-methoxy-quinazoline

Synthese von 2,4-Difluor-3-methyl-anilin siehe zum Beispiel EP 28698Synthesis of 2,4-difluoro-3-methylaniline see for example EP 28698

Zur vollständigen Spaltung des Ketals wird das Rohprodukt noch mit wässrigerFor complete cleavage of the ketal, the crude product is still with aqueous

Salzsäure gerührt.Hydrochloric acid stirred.

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 414 [M+H]⁺ Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 414 [M + H] ⁺

(2) 4-[(2-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin(2) 4 - [(2-Fluoro-3-methyl-phenyl) -amino] -6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-methoxy-quinazoline

Zur vollständigen Spaltung des Ketals wird das Rohprodukt noch mit wässriger For complete cleavage of the ketal, the crude product is still with aqueous

Salzsäure gerührt.Hydrochloric acid stirred.

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 396 [M+H]⁺ Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 396 [M + H] ⁺

(3) 4-[(3-Chlor-2-methyl-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin(3) 4 - [(3-Chloro-2-methyl-phenyl) -amino] -6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-methoxy-quinazoline

Salzsäure gerührt.Hydrochloric acid stirred.

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 412, 414 [M+H]⁺ Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 412, 414 [M + H] ⁺

(4) 4-[(5-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin(4) 4 - [(5-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-methoxy-quinazoline

Zur vollständigen Spaltung des Ketals wird das Rohprodukt noch mit wässriger Salzsäure gerührt. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 416, 418 [M+H]⁺ For complete cleavage of the ketal, the crude product is stirred with aqueous hydrochloric acid. Mass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 416, 418 [M + H] ⁺

(5) 4-[(4-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin (5) 4 - [(4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -amino] -6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-methoxy-quinazoline

Salzsäure gerührt.Hydrochloric acid stirred.

(6) 4-[(3-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin(6) 4 - [(3-Fluoro-5-methyl-phenyl) -amino] -6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-methoxy-quinazoline

Zur vollständigen Spaltung des Ketals wird das Rohprodukt noch mit wässriger Salzsäure gerührt.For complete cleavage of the ketal, the crude product is stirred with aqueous hydrochloric acid.

(7) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin(7) (R) -4 - [(1-Phenylethyl) amino] -6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-methoxy-quinazoline

Zur vollständigen Spaltung des Ketals wird das Rohprodukt noch mit wässriger Salzsäure gerührt. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 392 [M+H]⁺ For complete cleavage of the ketal, the crude product is stirred with aqueous hydrochloric acid. Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 392 [M + H] ⁺

(8) 4-[(4-lndanyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin(8) 4 - [(4-Indanyl) amino] -6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-methoxy-quinazoline

Salzsäure gerührt.Hydrochloric acid stirred.

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 404 [M+H]⁺ Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 404 [M + H] ⁺

(9) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin(9) 4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-methoxy-quinazoline

Salzsäure gerührt.Hydrochloric acid stirred.

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 416, 418 [M+H]⁺ Mass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 416, 418 [M + H] ⁺

Beispiel IVExample IV

3,4-Dihydro-4-oxo-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-methoxy-chinazolin3,4-Dihydro-4-oxo-6- (1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-yl-oxy) -7-methoxy-quinazoline

16.0 g 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-methoxy- chinazolin in 150 ml Eisessig werden in Gegenwart von 1.6 g Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) bei 60⁰C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt, mit Toluol versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung leicht alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 333 [M+H]⁺ 16.0 g of 3-benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6- (1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-yl-oxy) -7-methoxy-quinazoline in 150 ml of glacial acetic acid are dissolved in the presence of 1.6 g of palladium on activated carbon (10% Pd) at 60 ⁰ C and a hydrogen pressure of 50 psi hydrogenated. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated, treated with toluene and concentrated again. The residue is mixed with water and made slightly alkaline with saturated sodium bicarbonate solution. The precipitate is filtered off with suction and dried. Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 333 [M + H] ⁺

Analog Beispiel IV können folgende Verbindungen erhalten werden:Analogously to Example IV, the following compounds can be obtained:

(1 ) 3,4-Dihydro-4-oxo-6-[cis/trans-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy- chinazolin(1) 3,4-Dihydro-4-oxo-6- [cis / trans-4- (morpholin-4-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

Durchführung bei Raumtemperatur Carrying out at room temperature

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 360 [M+H]⁺ Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 360 [M + H] ⁺

(2) 3,4-Dihydro-4-oxo-6-[trans-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin(2) 3,4-Dihydro-4-oxo-6- [trans-4- (4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

Beispiel V Example V

3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-nnethoxy- chinazolin3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6- (1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-yl-oxy) -7-nethoxy-quinazoline

Zu 20.0 g 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin in 150 ml N₁N- Dimethylfornnannid werden bei 50⁰C 16.0 g Kaliumcarbonat und 20.0 g 8- Methansulfonyloxy-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan zugegeben und 18 Stunden bei 80⁰C kräftig gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch dreimal jeweils Kaliumcarbonat und 8-Methansulfonyloxy-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan zugegeben und jeweils mehrere Stunden bei 80°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und langsam mit insgesamt 500 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 423 [M+H]⁺ To 20.0 g of 3-benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-quinazoline in 150 ml N ₁ N- Dimethylfornnannid be (at 50 ⁰ C 16.0 g of potassium carbonate and 20.0 g of 8- methanesulfonyloxy 1, 4-dioxa-spiro [4.5] decane was added and stirred for 18 hours at 80 ⁰ C vigorously. to complete the reaction times each of potassium carbonate and 8-methanesulfonyloxy (1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan will be added, and The reaction mixture is cooled and 500 ml of water are added slowly, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 423 [M + H] ⁺

Beispiel VIExample VI

3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-chinazolin 169 g 3,4-Dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-chinazolin, 118.8 ml Benzylbromid und 138,2 g Kaliumcarbonat werden in 1600 ml Aceton für 8 Stunden auf 35-40⁰C erwärmt. Die Mischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 2000 ml Wasser versetzt. Die Suspension wird auf 0°C abgekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit 400 ml Wasser und 400 ml tert.- Butylmethylether gewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Der Feststoff wird in 4000 ml3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-quinazoline 169 g of 3,4-dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-quinazoline, 118.8 ml of benzyl bromide and 138 , 2 g of potassium carbonate are heated in 1600 ml of acetone for 8 hours at 35-40 ⁰ C. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature and then treated with 2000 ml of water. The suspension is cooled to 0 ° C, the precipitate is filtered off with suction, with 400 ml of water and 400 ml of tert. Butyl methyl ether and dried at 50 ⁰ C dried. The solid is dissolved in 4000 ml

Methylenchlorid gelöst, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in tert.-Methylene chloride dissolved, filtered and concentrated. The residue is in tert.

Butylmethylether suspendiert, abgesaugt und bei 50⁰C getrocknet. Ausbeute: 203 gButyl methyl ether suspended, filtered off with suction and dried at 50 ⁰ C. Yield: 203 g

(86% der Theorie)(86% of theory)

Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 )Rf value: 0.80 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 325 [M+H]⁺ Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 325 [M + H] ⁺

Beispiel VIIExample VII

3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin 3-benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-quinazoline

Verfahren A:Method A:

168.5 g 6-Hydroxy-7-methoxy-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-on werden in 1200 ml Toluol gelöst und 74.7 ml Benzylamin werden zugegeben. Die Mischung wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit tert. -Butylmethylether gewaschen. Ausbeute 124 g (72% der Theorie)168.5 g of 6-hydroxy-7-methoxy-benzo [d] [1,3] oxazin-4-one are dissolved in 1200 ml of toluene and 74.7 ml of benzylamine are added. The mixture is refluxed for 15 hours and then cooled to room temperature. The precipitate is filtered off and washed with tert. -Butylmethylether washed. Yield 124 g (72% of theory)

Verfahren B: 200 g 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-chinazolin werden in 200 ml Wasser und 1000 ml Ethanol suspendiert. 300 ml 10N Natriumhydroxid Lösung werden bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung 1 Stunde auf 30°C erwärmt. Nach Zugabe von 172 ml Essigsäure und 2000 ml Wasser wird die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und bei 60⁰C getrocknet. Ausbeute: 172,2 g (98% der Theorie) Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1 ) Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 283 [M+H]⁺ Beispiel VIIIMethod B: 200 g of 3-benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-quinazoline are suspended in 200 ml of water and 1000 ml of ethanol. 300 ml of 10N sodium hydroxide solution are added at room temperature and the mixture is heated to 30 ° C. for 1 hour. After addition of 172 ml of acetic acid and 2000 ml of water, the mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and acetone and dried at 60 ⁰ C. Yield: 172.2 g (98% of theory) Rf value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1) Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 283 [M + H] ⁺ Example VIII

6-Hydroxy-7-methoxy-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-on6-hydroxy-7-methoxybenzo [d] [1,3] oxazin-4-one

1 g 2-Amino-5-hydroxy-4-methoxy-benzoesäure (hergestellt durch Umsetzung von 2- Nitro-4,5-dimethoxy-benzoesäure-methylester mit Kalilauge zu 2-Nitro-5-hydroxy-4- methoxy-benzoesäure-Kaliumsalz und anschließender katalytischer Hydrierung in1 g of 2-amino-5-hydroxy-4-methoxy-benzoic acid (prepared by reacting 2-nitro-4,5-dimethoxy-benzoic acid methyl ester with potassium hydroxide solution to give 2-nitro-5-hydroxy-4-methoxybenzoic acid Potassium salt and subsequent catalytic hydrogenation in

Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle) und 20 ml Orthoameisensäure-thethylester werden für 2.5 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 0.97 g (93% der Theorie)Presence of palladium on activated carbon) and 20 ml of orthoformic acid-thethylester are heated for 2.5 hours at 100 ⁰ C. After cooling to room temperature, the precipitate is filtered off with suction and washed with diethyl ether. Yield: 0.97 g (93% of theory)

Rf-Wert: 0.86 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure = 90:10:1 )Rf value: 0.86 (silica gel, methylene chloride / methanol / acetic acid = 90: 10: 1)

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 194 [M+H]⁺ Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 194 [M + H] ⁺

Beispiel IXExample IX

4-Chlor-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-methoxy-chinazolin4-Chloro-6- (1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-yl-oxy) -7-methoxy-quinazoline

Zu 12.1 g 3,4-Dihydro-4-oxo-6-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-yl-oxy)-7-methoxy- chinazolin in 120 ml Acetonitril werden 6 ml Phosphoroxychlorid zugetropft und das Gemisch auf 40⁰C Innentemperatur erwärmt. Anschließend werden 9.3 ml Triethylamin zugetropft und das Reaktionsgemisch 3 Stunden refluxiert. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Die Lösung des Produkts wird ohne Reinigung weiter umgesetzt (s. Beispiel III).To 12.1 g of 3,4-dihydro-4-oxo-6- (1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-yl-oxy) -7-methoxy-quinazoline in 120 ml of acetonitrile are added dropwise 6 ml of phosphorus oxychloride and the mixture is heated to 40 ⁰ C internal temperature. Subsequently, 9.3 ml of triethylamine are added dropwise and the reaction mixture is refluxed for 3 hours. The mixture is cooled to room temperature and allowed to stand overnight. The solution of the product is further reacted without purification (see Example III).

Analog Beispiel IV können folgende Verbindungen erhalten werden: (1 ) 4-Chlor-6-[cis/trans-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7-nnethoxy-chinazolinAnalogously to Example IV, the following compounds can be obtained: (1) 4-Chloro-6- [cis / trans-4- (morpholin-4-yl) cyclohexyloxy] -7-nethoxyquinazoline

(2) 4-Chlor-6-[trans-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy- chinazolin(2) 4-Chloro-6- [trans-4- (4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

Beispiel XExample X

(cisJ-i-Methansulfonyloxy^^-methyl-S-oxo-piperazin-i -ylJ-cyclohexan(cis-1-Methanesulfonyloxy) - methyl-S-oxo -piperazine-i-yl-cyclohexane

Zu 500 mg (cis)-1 -Hydroxy-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexan und 0.52 ml N,N-Diisoproyl-ethylamin in 10 ml Dichlormethan werden 0.24 ml Methansulfonsäurechlorid bei 0⁰C zugetropft und 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird säulenchromatographisch aufgereinigt. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 291 [M+H]⁺ To 500 mg of (cis) -1-hydroxy-4- (4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexane and 0.52 ml of N, N-diisoproyl-ethylamine in 10 ml of dichloromethane are added 0.24 ml Methanesulfonyl chloride added dropwise at 0 ⁰ C and stirred for 1.5 hours at room temperature. The product is purified by column chromatography. Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 291 [M + H] ⁺

Beispiel XlExample Xl

(cis)-1 -Hydroxy-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexan(cis) -1-hydroxy-4- (4-methyl-3-oxopiperazine-1-yl) -cyclohexane

Zu 3.3 g 4-(4-Methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexan-1 -on in 100 ml abs. Tetrahydrofuran werden 17 ml einer 1 M L-Selctride- Lösung (in Tetra hydrofu ran) bei -78°C zugetropft. Nach 5.5 Stunden werden 20 ml Methanol zugesetzt und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch aufgereinigt. Das Gemisch aus eis- und trans-Verbindung wird durch präparative HPLC getrennt. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 213 [M+H]⁺ To 3.3 g of 4- (4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexan-1-one in 100 ml abs. Tetrahydrofuran are added dropwise 17 ml of a 1 M L-Selctride solution (in tetrahydrofuran) at -78 ° C. After 5.5 hours, 20 ml of methanol are added and the solution is concentrated. The residue is purified by column chromatography. The mixture of cis and trans compounds is separated by preparative HPLC. Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 213 [M + H] ⁺

Beispiel XIIExample XII

4-(4-Methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexan-1 -on4- (4-Methyl-3-oxopiperazine-1-yl) -cyclohexan-1-one

Zu 0.46 ml Oxalylchlorid in 10 ml Dichlormethan werden bei -60⁰C 0.55 ml Dimethylsulfoxid in 2 ml Dichlormethan innerhalb zwei Minuten zugetropft. Nach 5 Minuten werden 1.0 g (trans)-1 -Hydroxy-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexan in 8 ml Dichlormethan innerhalb von 5 min zugegeben. Nach 20 Minuten werden 3.3 ml Triethylamin zugegeben und der Ansatz bei Raumtemperatur für 70 Minuten gerührt. Es werden 15 ml Wasser zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels enthält der Rückstand das Produkt. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 211 [M+H]⁺ To 0.46 ml of oxalyl chloride in 10 ml of dichloromethane are added dropwise at -60 ⁰ C 0.55 ml of dimethyl sulfoxide in 2 ml of dichloromethane within two minutes. After 5 minutes, 1.0 g of (trans) -1-hydroxy-4- (4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexane in 8 ml of dichloromethane is added over 5 minutes. After 20 minutes, 3.3 ml of triethylamine are added and the mixture is stirred at room temperature for 70 minutes. 15 ml of water are added and extracted with dichloromethane. After evaporation of the solvent, the residue contains the product. Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 211 [M + H] ⁺

Beispiel XIIIExample XIII

2.3 g 8-(4-Methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan werden in 20 ml 4M HCl 48 Stunden lang bei Raumtemperatur, für 7 Stunden bei 50⁰C und zwei Stunden bei 70°C gerührt. Der Ansatz wird mit 4M Natronlauge alkalisch gestellt und fünfmal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und das Produkt säulenchromatographisch gereinigt. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 211 [M+H]⁺ 2.3 g of 8- (4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl) -1,4-dioxa-spiro [4.5] decane are dissolved in 20 ml of 4M HCl at room temperature for 48 hours, at 50 ^° C. for 7 hours and stirred at 70 ° C for two hours. The mixture is made alkaline with 4M sodium hydroxide solution and extracted five times with 40 ml dichloromethane. The organic phase is evaporated and the product purified by column chromatography. Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 211 [M + H] ⁺

Beispiel XIVExample XIV

(trans)-1 -Hydroxy-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexan (trans) -1-hydroxy-4- (4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexane

10.0 g (trans)-1 -Hydroxy-4-{[N-(2,2-dimethoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- carbonylmethylamino}-cyclohexan werden in einer Lösung aus 60 ml Wasser, 140 ml Methanol und 10.5 g Methansulfonsäure mit 3.25 g Platin auf Kohle (5% Pt) 24 Stunden lang bei 50⁰C hydriert. Die Lösung wird mit 50%iger Natronlauge alkalisch gestellt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 213 [M+H]⁺ 10.0 g of (trans) -1-hydroxy-4 - {[N- (2,2-dimethoxy-ethyl) -N-methylamino] -carbonylmethylamino} -cyclohexane are dissolved in a solution of 60 ml of water, 140 ml of methanol and Hydrogenated 10.5 g of methanesulfonic acid with 3.25 g of platinum on carbon (5% Pt) at 50 ^° C. for 24 hours. The solution is made alkaline with 50% sodium hydroxide solution and concentrated. The residue is extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated. Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 213 [M + H] ⁺

Analog Beispiel XIV kann erhalten werden:Analogously to Example XIV can be obtained:

Beispiel XVExample XV

(trans)-1 -Hydroxy-4-{[N-(2,2-dimethoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- carbonylmethylamino}-cyclohexan (trans) -1-hydroxy-4 - {[N- (2,2-dimethoxy-ethyl) -N-methyl-amino] -carbonylmethylamino} -cyclohexane

Zu einer 85°C warmen Suspension aus 10.6 g (trans)-4-Aminocyclohexanol, 16.25 g Natriumcarbonat und 0.64 g Kaliumjodid in 220 ml Acetonitril werden 15.0 g 2-Chlor- N-(2,2-dimethoxy-ethyl)-N-methyl-acetamide in 80 ml Acetonitril innerhalb einer Stunde zugetropft. Es wird eine Stunde bei 85°C und 16.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch aufgereinigt und anschließend in Methyl-tert- butylether und Cyclohexan umkristallisiert. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 275 [M+H]⁺ A suspension of 10.6 g of (trans) -4-aminocyclohexanol, 16.25 g of sodium carbonate and 0.64 g of potassium iodide in 220 ml of acetonitrile at 85 ° C., gives 15.0 g of 2-chloro-N- (2,2-dimethoxy-ethyl) -N- Methyl acetamide in 80 ml of acetonitrile was added dropwise within one hour. It is stirred for one hour at 85 ° C and 16.5 hours at room temperature. It is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is purified by chromatography and then recrystallized in methyl tert-butyl ether and cyclohexane. Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 275 [M + H] ⁺

Analog Beispiel XV kann erhalten werden:Analogously to Example XV can be obtained:

(cis)-1-Hydroxy-4-{[N-(2,2-dimethoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-carbonylmethylamino}- cyclohexan(cis) -1-Hydroxy-4 - {[N- (2,2-dimethoxy-ethyl) -N-methyl-amino] -carbonylmethylamino} -cyclohexane

Beispiel XVIExample XVI

8-(4-Methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan 8- (4-Methyl-3-oxopiperazin-1-yl) -1,4-dioxa-spiro [4.5] decane

Zu einer Lösung aus 10.0 g 4-Methyl-3-oxo-piperazin, 13.51 g 1 ,4-Dioxa- spiro[4.5]decan-8-on, 5.65 ml Essigsäure und 200 ml Dichlormethan werden bei 5°C 26.18 g Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben. Nach 23 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 100ml Dichlormethan und 100 ml 4N Natronlauge zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch aufgereinigt. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 255 [M+H]⁺ To a solution of 10.0 g of 4-methyl-3-oxo-piperazine, 13.51 g of 1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-one, 5.65 ml of acetic acid and 200 ml of dichloromethane are added at 5 ° C 26.18 g of sodium triacetoxyborohydride , After stirring for 23 hours at room temperature, 100 ml of dichloromethane and 100 ml of 4N sodium hydroxide solution are added. The phases are separated and the organic phase is evaporated. The residue is purified by chromatography. Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 255 [M + H] ⁺

Beispiel XVIIExample XVII

3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-[trans-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6- [trans-4- (4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

Zu 632 mg 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin und 1.09 g Cäsiumcarbonat in 4 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon werden bei 120⁰C 650 mg (cis)-1 - Methansulfonyloxy-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexan in 3 ml N-Methyl-2- pyrrolidinon über zwei Stunden lang zugetropft. Das Produkt wird mittels präparativer HPLC isoliert. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 477 [M+H]⁺ To 632 mg of 3-benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-quinazoline and 1.09g of cesium carbonate in 4 ml of N-methyl-2-pyrrolidinone at 120 ⁰ C 650 mg (cis) -1 - Methanesulfonyloxy-4- (4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexane in 3 ml of N-methyl-2-pyrrolidinone added dropwise over two hours. The product is isolated by preparative HPLC. Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 477 [M + H] ⁺

Beispiel XVIIIExample XVIII

3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-[cis/trans-4-(4-morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6- [cis / trans-4- (4-morpholin-4-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

hergestellt durch Umsetzung von 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(4-oxo- cyclohexyloxy)-7-methoxy-chinazolin mit Morpholin analog Beispiel 1. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 450 [M+H]⁺ prepared by reacting 3-benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-methoxy-quinazoline with morpholine analogously to Example 1. Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 450 [M + H] ⁺

Herstellung der Endverbindungen:Preparation of the end compounds:

Beispiel 1example 1

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy- chinazolin und 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(morpholin-4-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (morpholin-4-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline and 4 - [(3-chloro-2 fluorophenyl) amino] -6- [trans-4- (morpholin-4-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxyquinazoline

Zu 800 mg 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-(4-oxo-cyclohexyloxy)-7-methoxy- chinazolin in 25 ml 1 ,2-Dichlorethan werden mit 175 μl Morpholin, 600 mg Natrium- triacetoxyborhydrid und 115 μl Eisessig zugesetzt und das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Argon-Atmosphäre gerührt. Es wird noch etwas Natrium-triacetoxyborhydrid nachgesetzt und weitere 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 M Natronlauge versetzt und kurz gerührt, anschließend wird mit Dichlormethan mehrfach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol (99:1 bis 80:20) werden die beiden Titelverbindungen als Gemisch erhalten. Die Auftrennung des cis/trans-Gemisches erfolgt durch präparative HPLC (xBridge™ C18 der Fa. Waters; Aceton itril, Wasser, wässriges Ammoniak). Die Zuordnung der Isomeren erfolgt mittels 1 H-NMR- Spektroskopie. To 800 mg of 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- (4-oxo-cyclohexyloxy) -7-methoxy-quinazoline in 25 ml of 1,2-dichloroethane are added 175 μl of morpholine, 600 mg of sodium triacetoxyborohydride and 115 μl of glacial acetic acid, and the mixture was stirred for 18 hours at room temperature under an argon atmosphere. It is added a little more sodium triacetoxyborohydride and stirred for a further 3 hours. The reaction mixture is mixed with 1 M sodium hydroxide solution and stirred briefly, then extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated. Purification through a silica gel column with dichloromethane / methanol (99: 1 to 80:20) gives the two title compounds as a mixture. The cis / trans mixture is separated by preparative HPLC (xBridge ™ C18 from Waters, acetone itril, water, aqueous ammonia). The assignment of the isomers by means of 1 H NMR spectroscopy.

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy- chinazolin:4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (morpholin-4-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline:

Ausbeute: 250 mg (25 % der Theorie)Yield: 250 mg (25% of theory)

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 487, 489 [M+H]⁺ Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 487, 489 [M + H] ⁺

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(morpholin-4-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin:4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (morpholin-4-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline:

Ausbeute: 320 mg (33 % der Theorie)Yield: 320 mg (33% of theory)

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:Analogously to Example 1, the following compounds are obtained:

(1 ) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)- trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin (1) 4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(R) -cis-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy quinazoline and 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(R) -trans-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.The reaction is carried out in tetrahydrofuran.

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(R) -cis-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)-trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 487, 489 [M+H]⁺ 4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(R) -trans-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline Mass Spectrum ( ESI ⁺ ): m / z = 487, 489 [M + H] ⁺

(2) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)- trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin(2) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(S) -cis-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy quinazoline and 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(S) -trans-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 487, 489 [M+H]⁺ 4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(S) -cis-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 487, 489 [M + H] ⁺

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)-trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 487, 489 [M+H]⁺ 4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(S) -trans-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline Mass Spectrum ( ESI ⁺ ): m / z = 487, 489 [M + H] ⁺

(3) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo- piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin(3) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline and [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazine-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

Die Reaktion wird in 1 ,2-Dichlorethan durchgeführt.The reaction is carried out in 1, 2-dichloroethane.

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 500, 502 [M+H]⁺ Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 500, 502 [M + H] ⁺

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 500, 502 [M+H]⁺ 4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline Mass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 500, 502 [M + H] ⁺

(4) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-dimethylaminocarbonyl)- pyrrolidin-1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und(4) 4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {(S) -cis-4- [2- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl] -cyclohexyloxy ] -7-methoxy-quinazoline and

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N-dimethylaminocarbonyl)- pyrrolidin-1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin 4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {(S) -trans-4- [2- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl] -cyclohexyloxy] -7 methoxy-quinazoline

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-dimethylanninocarbonyl)- pyrrolidin-1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 542, 544 [M+H]⁺ 4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {(S) -cis-4- [2- (N, N-dimethylanninocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl] -cyclohexyloxy] -7 -methoxy-quinazoline mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 542, 544 [M + H] ⁺

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N-dimethylaminocarbonyl)- pyrrolidin-1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 542, 544 [M+H]⁺ 4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {(S) -trans-4- [2- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl] -cyclohexyloxy] -7 -methoxy-quinazoline mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 542, 544 [M + H] ⁺

(5) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(aminocarbonyl)-pyrrolidin-1 -yl]- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und(5) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {(S) -cis-4- [2- (aminocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl] -cyclohexyloxy] -7- methoxy-quinazoline and

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(aminocarbonyl)-pyrrolidin-1 -yl]- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {(S) -trans-4- [2- (aminocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl] -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(aminocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl]- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {(S) -cis-4- [2- (aminocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl] -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 514, 516 [M+H]⁺ 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)annino]-6-{(S)-trans-4-[2-(anninocarbonyl)-pyrrolidin-1 -yl]- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolinMass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 514, 516 [M + H] ⁺ 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -annino] -6 - {(S) -trans-4- [2- (anninocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl] -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 514, 516 [M+H]⁺ Mass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 514, 516 [M + H] ⁺

(6) 4-[(2-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin und 4-[(2-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo- piperazin-i -ylj-cyclohexyloxy^-methoxy-chinazolin(6) 4 - [(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline; [(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazine-i-yl-cyclohexyloxy) -methoxy-quinazoline

4-[(2-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin4 - [(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 480 [M+H]⁺ Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 480 [M + H] ⁺

4-[(2-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 480 [M+H]⁺ 4 - [(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline Mass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 480 [M + H] ⁺

(7) 4-[(2,4-Difluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und 4-[(2,4-Difluor-3-methyl-phenyl)amino]-6- [trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin (7) 4 - [(2,4-difluoro-3-methylphenyl) amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxyquinazoline and 4 - [(2,4-Difluoro-3-methyl-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

4-[(2,4-Difluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin4 - [(2,4-Difluoro-3-methyl-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 498 [M+H]⁺ Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 498 [M + H] ⁺

4-[(2,4-Difluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 498 [M+H]⁺ 4 - [(2,4-Difluoro-3-methylphenyl) amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 498 [M + H] ⁺

(8) 4-[(2-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin und 4-[(2-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo- piperazin-1 -ylJ-cyclohexyloxyl-Z-methoxy-chinazolin(8) 4 - [(2-fluoro-3-methyl-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline and [(2-Fluoro-3-methyl-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazine-1-yl-cyclohexyloxy-Z-methoxy-quinazoline

4-[(2-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 480 [M+H]⁺ 4-[(2-Fluor-3-methyl-phenyl)annino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin4 - [(2-Fluoro-3-methyl-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline Mass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 480 [M + H] ⁺ 4 - [(2-Fluoro-3-methyl-phenyl) -annino] -6- [trans-4- (3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

(9) 4-[(3-Chlor-2-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor-2-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo- piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin(9) 4 - [(3-chloro-2-methyl-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline and [(3-chloro-2-methylphenyl) amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazine-1-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxyquinazoline

4-[(3-Chlor-2-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 496, 498 [M+H]⁺ 4 - [(3-Chloro-2-methyl-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline Mass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 496, 498 [M + H] ⁺

4-[(3-Chlor-2-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-2-methyl-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 496, 498 [M+H]⁺ Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 496, 498 [M + H] ⁺

(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo- piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin (10) 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline and [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazine-1-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxyquinazoline

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 500, 502 [M+H]⁺ 4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline Mass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 500, 502 [M + H] ⁺

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

(11 ) 4-[(5-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin und 4-[(5-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo- piperazin-i -ylJ-cyclohexyloxyl-Z-methoxy-chinazolin(11) 4 - [(5-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline and [(5-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazine-i-yl-cyclohexyloxy-Z-methoxy-quinazoline

4-[(5-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 500, 502 [M+H]⁺ 4 - [(5-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline Mass spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 500, 502 [M + H] ⁺

4-[(5-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 500, 502 [M+H]⁺ 4 - [(5-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline Mass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 500, 502 [M + H] ⁺

(12) 4-[(4-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und 4-[(4-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6- [trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin(12) 4 - [(4-fluoro-3-methylphenyl) amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline and [(4-fluoro-3-methylphenyl) amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxyquinazoline

4-[(4-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 480 [M+H]⁺ 4 - [(4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline Mass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 480 [M + H] ⁺

4-[(4-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin4 - [(4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

(13) 4-[(3-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und 4-[(3-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6- [trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin (13) 4 - [(3-Fluoro-5-methylphenyl) amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline and [(3-Fluoro-5-methylphenyl) amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxyquinazoline

4-[(3-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin4 - [(3-Fluoro-5-methyl-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

4-[(3-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)-cyclohexyloxy]- 7-methoxy-chinazolin4 - [(3-Fluoro-5-methyl-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

(14) (R)-4-[(1 -Phenylethyl)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin und (R)-4-[(1 -Phenylethyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1- yl)-cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin(14) (R) -4 - [(1-Phenylethyl) amino] -6- [cis-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline and (R) - 4 - [(1-phenylethyl) amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

(R^-^i-PhenylethylJaminol-θ-tcis^^S-oxo-piperazin-i-ylJ-cyclohexyloxy]^- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 476 [M+H]⁺ (R ^ - ^ i-Phenylethyl-aminol-θ-tcis ^^ S -oxo-piperazin-i-ylJ-cyclohexyloxy] ^ - methoxy-quinazoline Mass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 476 [M + H] ⁺

(R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)-cyclohexyloxy]-7- methoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 476 [M+H]⁺ (R) -4 - [(1-phenylethyl) amino] -6- [trans-4- (3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline Mass Spectrum (ESI ⁺ ): m / z = 476 [M + H] ⁺

Beispiel 2Example 2

4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

hergestellt durch Umsetzung von 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-hydroxy-7- methoxy-chinazolin mit (cis)-1 -Methansulfonyloxy-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexan in N-Methyl-2-pyrrolidinon bei 125°C in Gegenwart von Kaliumcarbonat. prepared by reacting 4 - [(3-chloro-2-fluorophenyl) amino] -6-hydroxy-7-methoxy-quinazoline with (cis) -1-methanesulfonyloxy-4- (4-methyl-3-oxo) piperazine-1-yl) cyclohexane in N-methyl-2-pyrrolidinone at 125 ° C in the presence of potassium carbonate.

Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: Analogously to the abovementioned examples and other processes known from the literature, the following compounds can also be prepared:

Beispiel 2Example 2

Dragees mit 75 mg WirksubstanzDragees with 75 mg active substance

Zusammensetzung:Composition:

1 Drageekern enthält:1 drag core contains:

Wirksubstanz 75.0 mgActive substance 75.0 mg

Calciumphosphat 93.0 mgCalcium phosphate 93.0 mg

Maisstärke 35.5 mgCornstarch 35.5 mg

Polyvinylpyrrolidon 10.0 mgPolyvinylpyrrolidone 10.0 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 15.0 mgHydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg

Magnesiumstearat 1.5 mgMagnesium stearate 1.5 mg

230.0 mg230.0 mg

Herstellung:production:

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.The active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. On a tableting machine compacts are produced with a diameter of about 13 mm, these are ground on a suitable machine through a sieve with 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets of the desired shape.

Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbtCore weight: 230 mg. Stamp: 9 mm, curved

Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt.The coated dragee cores are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose. The finished film dragees are shined with beeswax.

Drageegewicht: 245 mg. Beispiel 3Dragee weight: 245 mg. Example 3

Tabletten mit 100 mg WirksubstanzTablets with 100 mg active substance

Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:Composition: 1 tablet contains:

Wirksubstanz 100.0 mgActive substance 100.0 mg

Milchzucker 80.0 mg Maisstärke 34.0 mgMilk sugar 80.0 mg Corn starch 34.0 mg

Polyvinylpyrrolidon 4.0 mgPolyvinylpyrrolidone 4.0 mg

Magnesiumstearat 2.0 mgMagnesium stearate 2.0 mg

220.0 mg220.0 mg

Herstellungverfahren:Production process:

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50⁰C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening of the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack oven at 50 ⁰ C is again sieved (1.5 mm mesh) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.

Tablettengewicht: 220 mgTablet weight: 220 mg

Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.Diameter: 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.

Beispiel 4Example 4

Tabletten mit 150 mg WirksubstanzTablets with 150 mg active substance

Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150.0 mgComposition: 1 tablet contains: Active substance 150.0 mg

Milchzucker pulv. 89.0 mgMilk sugar powder 89.0 mg

Maisstärke 40.0 mgCornstarch 40.0 mg

Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mgColloidal silicic acid 10.0 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg

Magnesiumstearat 1.0 mgMagnesium stearate 1.0 mg

300.0 mg300.0 mg

Herstellung: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mitProduction: The active substance mixed with milk sugar, corn starch and silicic acid is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and filtered through a sieve

1.5 mm-Maschenweite geschlagen.1.5 mm mesh hit.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.The granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.

Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flachTablet weight: 300 mg. Stamp: 10 mm, flat

Beispiel 5Example 5

Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg WirksubstanzHard gelatine capsules with 150 mg active substance

Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält:Composition: 1 capsule contains:

Wirkstoff 150.0 mgActive ingredient 150.0 mg

Maisstärke getr. ca. 180.0 mgCorn starch drink. about 180.0 mg

Milchzucker pulv. ca. 87.0 mgMilk sugar powder approx. 87.0 mg

Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg Herstellung:Magnesium stearate 3.0 mg approx. 420.0 mg production:

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mgThe active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device. The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg

Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.Capsule shell: hard gelatin capsule size 1

Beispiel 6Example 6

Suppositohen mit 150 mg WirksubstanzSuppositohen with 150 mg active substance

Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält:Composition: 1 suppository contains:

Wirkstoff 150.0 mg Polyäthylenglykol 1500 550.0 mgActive ingredient 150.0 mg Polyethylene glycol 1500 550.0 mg

Polyäthylenglykol 6000 460.0 mgPolyethylene glycol 6000 460.0 mg

Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mgPolyoxyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg

2000.0 mg2000.0 mg

Herstellung:production:

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.After the suppository mass has melted, the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.

Beispiel 7Example 7

Suspension mit 50 mg WirksubstanzSuspension with 50 mg active substance

Zusammensetzung: 100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1.00 gComposition: 100 ml Suspension contain: active substance 1.00 g

Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0.10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0.05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0.01 gCarboxymethylcellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g

Rohrzucker 10.00 gCane sugar 10.00 g

Glycerin 5.00 g Sorbitlösung 70%ig 20.00 gGlycerine 5.00 g sorbitol solution 70% 20.00 g

Aroma 0.30 g Wasser dest. ad 100.00 mlAroma 0.30 g of distilled water. ad 100.00 ml

Herstellung: Destilliertes Wasser wird auf 70⁰C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.Preparation: Distilled water is heated to 70 ⁰ C. Herein, p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After addition and dissolution of the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring.

5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.

Beispiel 8Example 8

Ampullen mit 10 mg WirksubstanzAmpoules with 10 mg active substance

Zusammensetzung:Composition:

Wirkstoff 10.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q.Active ingredient 10.0 mg 0.01 n hydrochloric acid s.q.

Aqua bidest ad 2.0 mlAqua bidest ad 2.0 ml

Herstellung:production:

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt. Beispiel 9The active ingredient is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules. Example 9

Ampullen mit 50 mg WirksubstanzAmpoules with 50 mg active substance

Zusammensetzung:Composition:

Wirkstoff 50.0 mgActive ingredient 50.0 mg

0.01 n Salzsäure s.q.0.01 n hydrochloric acid s.q.

Aqua bidest ad 10.0 mlAqua bidest ad 10.0 ml

Herstellung:production:

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.The active ingredient is dissolved in the required amount 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

Beispiel 10Example 10

Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg WirksubstanzCapsules for powder inhalation with 5 mg active substance

1 Kapsel enthält:1 capsule contains:

Wirksubstanz 5.0 mgActive substance 5.0 mg

Lactose für Inhalationszwecke 15.0 mgLactose for inhalation 15.0 mg

20.0 mg20.0 mg

Herstellung: Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.Preparation: The active substance is mixed with lactose for inhalation purposes. The mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 50 mg).

Kapselgewicht: 70.0 mg Kapselgröße: 3 Beispiel 11Capsule weight: 70.0 mg Capsule size: 3 Example 11

Inhalationslösung für Handvernebler mit 2.5 mg WirksubstanzInhalation solution for handheld nebulizers with 2.5 mg active substance

1 Hub enthält:1 hub contains:

Wirksubstanz 2.500 mgActive substance 2,500 mg

Benzalkoniumchlorid 0.001 mgBenzalkonium chloride 0.001 mg

1 N-Salzsäure q.s. Ethanol/Wasser (50/50) ad 15.000 mg1 N hydrochloric acid q.s. Ethanol / water (50/50) ad 15,000 mg

Herstellung:production:

Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.The active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50). The pH of the solution is adjusted with 1 N hydrochloric acid. The adjusted solution is filtered and filled into containers suitable for the hand nebulizer (cartridges).

Füllmasse des Behälters: 4.5 g Fill weight of the container: 4.5 g

Claims

Patentansprüche claims

1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel1. Bicyclic heterocycles of the general formula

in denenin which

eine Ci_-4-Alkyl-, Hydroxy-, Ci_-4-Alkoxy-, C₂-3-Alkenyl- oder C₂-3-Alkinyl-Gruppe,a Ci _-4 alkyl, hydroxy, Ci _-4 alkoxy, C ₂ alkenyl or C ₂ -3--3-alkynyl group,

eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxy-Gruppe,an aryl, aryloxy, arylmethyl or arylmethoxy group,

eine Heteroaryl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylmethyl- oder Heteroarylmethoxy- Gruppe,a heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylmethyl or heteroarylmethoxy group,

eine Cyano-, Nitro- oder Amino-Gruppe, unda cyano, nitro or amino group, and

eine Methyl- oder Trifluormethyl-Gruppe darstellen, R^b eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1 -yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin- 4-yl-, Homonnorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4-(Ci_-4-Al kyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(Ci_-4-Al kyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl-, Homopiperazin-1 -yl-, 4-(Ci_-4-Al kyl-carbonyl)- homopiperazin-1 -yl- oder 4-(Ci_-4-Al kyl-sulfonyl)-homopiperazin-1 -yl-Gruppe, die jeweils durch R⁴ mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können undrepresent a methyl or trifluoromethyl group, R ^{b is} an azetidine-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, homopiperidin-1-yl, morpholin-4-yl, homonnorpholin-4-yl, piperazin-1-yl , 4- (Ci _-4 -alkyl-carbonyl) -piperazin-1-yl, 4- (Ci _-4 -alkyl-sulfonyl) -piperazin-1 -yl, homopiperazin-1 -yl, 4- (Ci _-4 -Al kyl-carbonyl) - homopiperazin-1 -yl or 4- (Ci _-4- alkylsulfonyl) homopiperazin-1-yl group, each mono-, di- or by R ⁴ mono- may be trisubstituted, where the substituents may be the same or different and

N-(Ci_-4-Alkyl)-Ci_-4-alkyl-carbonylamino-, Ci_-4-Alkyl-sulfonylamino- oder N-(Ci_-4-AI kyl)-Ci_-4-alkyl-sulfonylamino-Gruppe,N- (Ci _-4 alkyl) -C _-4 alkyl-carbonylamino, Ci _-4 alkyl-sulfonylamino or N- (Ci _-4 alkyl -AI) -C _-4 alkyl-sulfonylamino group,

eine Amino-Ci_-4-alkyl-, Ci_-4-Alkylamino-Ci_-4-alkyl-, Di-(Ci_-4-alkyl)amino- Ci-₄-alkyl-, Ci_-4-Alkyl-carbonylamino-Ci_-4-alkyl-, N-(Ci_-4-Alkyl)-Ci_-4-alkyl- carbonylamino-Ci_-4-alkyl-, Ci_-4-Alkyl-sulfonylamino-Ci_-4-alkyl- oder N-(Ci_-4-AI kyl)-Ci_-4-alkyl-sulfonylamino-Ci_-4-alkyl-Gruppe,an amino-Ci _-4 alkyl, Ci _-4 alkylamino-Ci _-4 alkyl, di- (Ci _-4 alkyl) amino- Ci- ₄ alkyl, Ci _-4 alkyl-carbonylamino-Ci _-4 alkyl, N- (Ci _-4 alkyl) -C _-4 alkyl- carbonylamino-Ci _-4 alkyl, Ci _-4 alkyl-sulfonylamino-Ci _-4 alkyl or N- (C _-4 -Al alkyl) -C _-4 alkyl-sulfonylamino-Ci _-4 alkyl group,

eine Hydroxy-, Ci_-4-Alkyloxy- oder Ci^-Alkyl-carbonyloxy-Gruppe,a hydroxy, Ci _-4 alkyloxy or Ci ^ alkyl-carbonyloxy group,

Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, Pipehdin-1 -yl-carbonyl-, Piperazin-1 -yl-carbonyl-, 4-Ci_-4-Al kyl-piperazin-1 -yl-carbonyl- oder Morpholin-4-yl-carbonyl-Gruppe,Pyrrolidine-1-yl-carbonyl, pipehdin-1-yl-carbonyl, piperazine-1-yl-carbonyl, 4-Ci _-4 -alkyl-piperazin-1-yl-carbonyl or morpholin-4-yl-carbonyl group,

eine Ci_-4-Alkylcarbonyl-Ci_-4-alkyl-, Cyano-Ci_-4-alkyl-, Ci_-4-Al kyloxycarbonyl- Ci-₄-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci^-alkyl-, Ci_-4-Alkylaminocarbonyl-Ci_-4-alkyl-, Di-(Ci_-4-alkyl)aminocarbonyl-Ci_-4-alkyl-, Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl-,a Ci _-4 alkyl alkylcarbonyl-Ci _-4, cyano-Ci _-4 alkyl, Ci _-4 -Al kyloxycarbonyl- Ci- ₄ alkyl, aminocarbonyl-Ci ^ alkyl, Ci _-4 alkylaminocarbonyl -C _-4 alkyl, di- (Ci _-4 alkyl) aminocarbonyl-Ci _-4 alkyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl-Ci ^ alkyl,

Piperidin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl-, Piperazin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl-, 4-Ci_-4-Al kyl-piperazin-1 -yl-carbonyl-Ci^-alkyl- oder Morpholin-4-yl-carbonyl- Ci_-4-alkyl-Gruppe,Piperidin-1-yl-carbonyl-Ci ^ alkyl, piperazin-1-yl-carbonyl-Ci ^ alkyl, 4-Ci _-4 -alkyl-piperazin-1-yl-carbonyl-Ci ^ alkyl- or morpholin-4-yl-carbonyl-Ci _-4 alkyl group,

eine Ci_-4-Alkylsulfanyl-, Ci_-4-Alkylsulfinyl-, Ci_-4-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-,a Ci _-4 alkylsulphanyl, Ci _-4 alkylsulfinyl, Ci _-4 alkylsulphonyl, aminosulphonyl,

Ci_-4-Al kyl-aminosulfonyl- oder Di-(Ci_-4-alkyl)amino-sulfonyl-Gruppe,Ci _-4 -alkyl-aminosulphonyl or di- (Ci _-4 alkyl) amino-sulfonyl group,

eine Ci_-4-Alkylsulfanyl-Ci_-4-alkyl-, Ci_-4-Alkylsulfinyl-Ci_-4-alkyl-,a Ci _-4 alkylsulfanyl-Ci _-4 alkyl, Ci _-4 alkylsulfinyl-alkyl Ci _-4,

Ci-₄-Alkylsulfonyl-Ci-₄-alkyl-, Aminosulfonyl-Ci_-4-alkyl-, Ci_-4-Alkyl- aminosulfonyl-Ci_-4-alkyl- oder Di-(Ci_-4-alkyl)amino-sulfonyl-Ci_-4-alkyl-GruppeCi- ₄ alkylsulfonyl-Ci- ₄ alkyl, aminosulfonyl-Ci -alkyl _-4, Ci _-4 alkyl aminosulfonyl-Ci _-4 alkyl or di- (Ci _-4 alkyl) amino-sulfonyl Ci _-4 alkyl group

R^c ein Wasserstoffatom,R ^{c is} a hydrogen atom,

eine Ci_-4-Al kylgruppe,a C kylgruppe _-4 Al,

Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 - yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Ci_-3-Alkyl-piperazin-1-yl-,Di (Ci-3-alkyl) amino, bis (2-methoxyethyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, homopiperidin-1-yl, morpholin-4-yl , Homomorpholin-4-yl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl, 8-oxa-3-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl, piperazin-1-yl, 4-Ci _-3 alkyl-piperazin-1-yl,

Homopiperazin-1-yl- oder Ci_-3-Alkyl-honnopiperazin-1-yl-Gruppe oderHomopiperazin-1-yl or Ci _-3 alkyl honnopiperazin-1-yl group or

eine Formylamino-, Ci^-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyl- carbonylamino-, Ci^-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-,a formylamino, C 1-4 -alkylcarbonylamino, C 1-3 -alkyloxy-C 1-3 -alkylcarbonylamino, C 1-4 -alkyloxycarbonylamino, aminocarbonylamino,

Ci-3-Alkylanninocarbonylannino-, Di-(Ci-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin- 1 -ylcarbonylamino-, Piperidin-1-ylcarbonylamino-, Piperazin-1- ylcarbonylamino-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1-ylcarbonylamino-, Morpholin-4- ylcarbonylamino- oder eine Ci_-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,Ci-3-Alkylanninocarbonylannino, di- (Ci-3-alkyl) aminocarbonylamino, pyrrolidin-1-ylcarbonylamino, piperidin-1-ylcarbonylamino, piperazin-1-ylcarbonylamino, 4-Ci-3-alkyl-piperazine- Represents 1-ylcarbonylamino, morpholin-4-ylcarbonylamino or a Ci _-4 alkylsulfonylamino group,

eine Hydroxygruppe,a hydroxy group,

eine Ci_-4-Alkyloxygruppe,a Ci _-4 alkyloxy,

eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxy- oder Ethyloxy-Gruppe,a methoxy or ethyloxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms,

eine C2_-4-Alkyloxygruppe, die durch den Rest R⁵ substituiert ist, wobei R⁵ wie vorstehend erwähnt definiert ist,a C2 _-4 alkyloxy group which is substituted by the radical R ^5, wherein R ⁵ is as hereinbefore defined,

eine Cs-z-Cycloalkyloxy- oder Cs-z-Cycloalkyl-d^-alkyloxy-Gruppe,a Cs-z-cycloalkyloxy or Cs-z-cycloalkyl-d ^ -alkyloxy group,

R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Ci-₃-Alkylgruppe darstellt, oder eine Ci_-4-Al koxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R⁶ substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R⁶ wie vorstehend erwähnt definiert ist, und wobei die bei der Definition des Restes R^c vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Gruppen jeweils durch eine oder zwei Ci-₃-Alkylgruppen substituiert sein können, undR ^{6 represents} a hydrogen atom or a C _1-3 -alkyl group, or a Ci _-4 koxygruppe -alkyl which is substituted by a substituted in the 4-position by the group R ⁶ morpholinyl, wherein R ⁶ is as hereinbefore defined, and wherein the above-mentioned in the definition of the radical R ^c pyrrolidinyl, Piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl groups may each be substituted by one or two c _1-3 -alkyl groups, and

unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen jeweils durch den Rest R⁷ mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R⁷ wie vorstehend erwähnt definiert ist, undthe heteroaryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals is to be understood as meaning a pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, where the heteroaryl groups mentioned above are in each case mono- or disubstituted by the radical R ⁷ , where the substituents are identical or may be different and R ⁷ is defined as mentioned above, and

soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,Unless otherwise stated, the abovementioned alkyl groups may be straight-chain or branched,

2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen2. bicyclic heterocycles of the general formula I according to claim 1, in which

R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Ethinyl-Gruppe,R ^{1 is} a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl or ethynyl group,

eine Phenyloxy- oder Phenylmethoxy-Gruppe, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch ein Fluor- odera phenyloxy or phenylmethoxy group, wherein the phenyl part of the above-mentioned groups is optionally substituted by a fluoro or phenyl

Chloratom substituiert ist, oderChlorine atom is substituted, or

R³ ein Wasserstoffatom darstellen,R ^{3 represents} a hydrogen atom,

R^b eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1 -yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin- 4-yl-, Homomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4-(Ci-₃-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(Ci_-3-Alkyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl-, Homopiperazin-1 -yl-, 4-(Ci_-3-Al kyl-carbonyl)- homopiperazin-1 -yl- oder 4-(Ci_-3-Al kyl-sulfonyl)-homopiperazin-1 -yl-Gruppe, die jeweils durch R⁴ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können undR ^{b is} an azetidine-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, homopiperidin-1-yl, morpholin-4-yl, homomorpholin-4-yl, piperazin-1-yl , 4- _(Ci-C3 alkyl-carbonyl) -piperazin-1-yl, 4- (Ci _-3 alkyl-sulfonyl) -piperazin-1 -yl, homopiperazin-1 -yl, 4- (Ci ₃ -alkyl-carbonyl) - homopiperazine-1-yl or 4- (Ci- _3- alkylsulfonyl) -homopiperazin-1-yl-group, each of which may be mono- or disubstituted by R ⁴ , wherein the substituents may be the same or different and

R⁴ ein Fluoratom,R ^{4 is} a fluorine atom,

eine Ci_-3-Alkylgruppe,a Ci _-3 alkyl group,

eine Amino-, Ci_-3-Alkylamino-, Di-(Ci_-3-alkyl)amino-, Ci_-3-Al kyl-carbonylamino-, N-(Ci_-3-Alkyl)-Ci_-3-alkyl-carbonylamino-, Ci_-3-Al kyl-sulfonylamino- oder N-(Ci_-3-Alkyl)-Ci_-3-alkyl-sulfonylamino-Gruppe, eine Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci-3- alkyl-, Ci-s-Alkyl-carbonylamino-Ci-s-alkyl-, N-(Ci-₃-Alkyl)-Ci-₃-alkyl- carbonylamino-Ci-₃-alkyl-, Ci-s-Alkyl-sulfonylamino-Ci-s-alkyl- oder N-(Ci_-3-AI kyO-Ci-s-alkyl-sulfonylannino-Ci-s-alkyl-Gruppe,an amino, Ci _-3 alkylamino, di- (Ci _-3 alkyl) amino, Ci _-3 -alkyl-carbonylamino, N- (Ci _-3 alkyl) -C _-3 alkyl-carbonylamino -, Ci _-3 -alkyl-sulfonylamino, or N- (Ci _-3 alkyl) -C _-3 alkyl-sulfonylamino group, an amino-Ci-3-alkyl, Ci-s-alkylamino-Ci-s-alkyl, di- (Ci-3-alkyl) amino-Ci-3-alkyl, Ci-s-alkyl-carbonylamino-Ci -s-alkyl-, N- (C _1-3 -alkyl) -ci- ₃ -alkyl-carbonylamino-C _1-3 -alkyl, C 1-6 -alkyl-sulfonylamino-C 1-6 -alkyl- or N- (Ci ₃ -alkyl-kyO-Ci-s-alkyl-sulfonylannino-Ci-s-alkyl group,

eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy- oder Ci-3-Alkyl-carbonyloxy-Gruppe,a hydroxy, Ci-3-alkyloxy or Ci-3-alkyl-carbonyloxy group,

eine Hydroxy-Ci-₃-alkyl-, Ci-s-Alkyloxy-Ci-s-alkyl- oder Ci-₃-Alkyl-carbonyloxy- Ci-3-alkyl-Gruppe,a hydroxy-C _1-3 -alkyl, C 1-6 -alkyloxy-C 1-6 -alkyl or C 3-3 -alkyl-carbonyloxy-C _1-3 -alkyl group,

eine Ci-₃-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci_-4-Alkyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-₃-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Ci-₃-alkyl)amino-carbonyl- Gruppe,a Ci- ₃ alkyl-carbonyl, cyano, Ci _-4 alkyl-oxycarbonyl, carboxy, aminocarbonyl, _Ci-3 alkyl, aminocarbonyl or di- (Ci ₃ alkyl) amino-carbonyl Group,

eine Ci-s-Alkylcarbonyl-Ci-s-alkyl-, Cyano-Ci-₃-alkyl-, Ci_-4-Al kyloxycarbonyl-a Ci-s-alkylcarbonyl-Ci-s-alkyl, cyano-Ci- ₃ -alkyl, Ci _-4 -alkyloxycarbonyl-

Ci-₃-alkyl-gruppe, Aminocarbonyl-Ci-₃-alkyl-, Ci-₃-Alkylaminocarbonyl- Ci-3-alkyl- oder Di-^i-s-alkylJaminocarbonyl-Ci-s-alkyl-Gruppe,C _1-3 -alkyl group, aminocarbonyl-C _1-3 -alkyl, C _1-3 -alkylaminocarbonyl-C 1-3 -alkyl or di- C 1-4 -alkylaminocarbonyl-C 1-6 -alkyl group,

eine Ci_-4-Alkylsulfanyl-, Ci_-4-Al kylsulfinyl-, Ci_-4-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Ci_-3-Al kyl-aminosulfonyl- oder Di-(Ci_-3-alkyl)amino-sulfonyl-Gruppe,a Ci _-4 alkylsulphanyl, Ci kylsulfinyl- _-4 -alkyl, Ci _-4 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci _-3 -alkyl-aminosulphonyl or di- (Ci _-3 alkyl) amino-sulfonyl group .

eine Ci_-4-Alkylsulfanyl-Ci_-3-alkyl-, Ci_-4-Alkylsulfinyl-Ci_-3-alkyl-,a Ci _-4 alkylsulfanyl-Ci _-3 alkyl, Ci _-4 alkylsulfinyl-alkyl Ci _-3,

Ci^-Alkylsulfonyl-Ci-s-alkyl-, Aminosulfonyl-Ci-₃-alkyl-, Ci-₃-Alkyl- aminosulfonyl-Ci-3-alkyl- oder Di^Ci-s-alkylJamino-sulfonyl-Ci-s-alkyl-GruppeC 1-6 -alkylsulfonyl-C 1-6 -alkyl-, aminosulfonyl-C _1-3 -alkyl-, C _1-3 -alkylaminosulfonyl-C 1-3 -alkyl- or C 1-8 -alkylamino-sulfonyl-C 1-5 -alkyl- alkyl group

R^c ein Wasserstoffatom,R ^{c is} a hydrogen atom,

eine Hydroxygruppe, eine Ci_-3-Al kyloxygruppe,a hydroxy group, a C kyloxygruppe _-3 Al,

R⁵ eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di- (Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl- , Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl- oder eine 4-Ci-₃-Alkyl- piperazin-1 -yl-Gruppe darstellt,R ^{5 is} a hydroxy, Ci-3-alkyloxy, amino, Ci-3-alkylamino, di (Ci-3-alkyl) amino, bis (2-methoxyethyl) amino, pyrrolidine-1 - yl, piperidine-1-yl, morpholin-4-yl, homomorpholin-4-yl, piperazine-1-yl or a 4-Ci- _3- alkyl-piperazin-1-yl-group,

3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 , in denen3. bicyclic heterocycles of the general formula 1 according to claim 1, in which

R^a eine 1 -Phenylethyl-, 3-Ethinylphenyl-, 3-Brom-2-fluor-phenyl-, 3-Brom-4-fluor- phenyl-, 3-Chlor-2-fluor-phenyl-, 3-Chlor-4-fluor-phenyl-, 5-Chlor-2-fluor-phenyl, 2- Fluor-3-methyl-phenyl-, 2-Fluor-5-methyl-phenyl-, 3-Fluor-5-methyl-phenyl-, 4-Fluor- 3-methyl-phenyl-, 2,4-Difluor-3-methyl-phenyl-, 2,5-Difluor-3-methyl-phenyl-, 3-Chlor- 2-methyl-phenyl- oder eine lndan-4-yl-Gruppe, eine 3-Chlor-4-benzyloxy-phenyl-, 3-Chlor-4-[(3-fluor-benzyl)oxy]-phenyl-, 4-(Pyridin- 3-yloxy)-phenyl-, 4-[(6-Methyl-pyridin-3-yl)oxy]-phenyl-, 3-Methyl-4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl-, 3-Methyl-4-[(6-methyl-pyridin-3-yl)oxy]-phenyl-, 3-Chlor-4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl- oder 3-Chlor-4-[(6-methyl-pyridin-3-yl)oxy]-phenyl-Gruppe,R ^a phenyl, a 1-phenylethyl, 3-Ethinylphenyl-, 3-bromo-2-fluoro-phenyl, 3-bromo-4-fluoro, 3-chloro-2-fluoro-phenyl, 3-chloro- 4-fluoro-phenyl, 5-chloro-2-fluoro-phenyl, 2-fluoro-3-methylphenyl, 2-fluoro-5-methylphenyl, 3-fluoro-5-methylphenyl, 4-fluoro-3-methyl-phenyl, 2,4-difluoro-3-methyl-phenyl, 2,5-difluoro-3-methyl-phenyl, 3-chloro-2-methyl-phenyl or an indan -4-yl group, a 3-chloro-4-benzyloxy-phenyl, 3-chloro-4 - [(3-fluoro-benzyl) oxy] -phenyl, 4- (pyridin- 3-yloxy) -phenyl, 4 - [(6 -Methyl-pyridin-3-yl) oxy] -phenyl, 3-methyl-4- (pyridin-3-yloxy) -phenyl, 3-methyl-4 - [(6-methylpyridin-3-yl) oxy] -phenyl, 3-chloro-4- (pyridin-3-yloxy) -phenyl or 3-chloro-4 - [(6-methyl-pyridin-3-yl) oxy] -phenyl group,

R^b eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-(Ci-₃-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl- oder 4-(Ci-₃-Alkyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl- Gruppe, die jeweils durch R⁴ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können undR ^{b is} an azetidine-1 -yl, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, morpholin-4-yl, piperazine-1-yl, 4- (cyclo- _3- alkyl-carbonyl) - piperazin-1-yl or 4- (ci- _3- alkylsulfonyl) -piperazin-1-yl group, each of which may be mono- or disubstituted by R ⁴ , wherein the substituents may be the same or different, and

R⁴ ein Fluoratom,R ^{4 is} a fluorine atom,

eine Ci_-3-Alkylgruppe,a Ci _-3 alkyl group,

eine Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Ci-3-Alkyl-carbonylamino-,an amino, Ci-3-alkylamino, di (Ci-3-alkyl) amino, Ci-3-alkyl-carbonylamino,

N-(Ci-3-Alkyl)-Ci-3-alkyl-carbonylannino-, Ci-3-Alkyl-sulfonylamino- oder N-(Ci-3-Alkyl)-Ci-3-alkyl-sulfonylannino-Gruppe,N- (C 1-3 -alkyl) -Ci-3-alkylcarbonylannino, C 1-3 -alkylsulphonylamino or N- (C 1-3 -alkyl) -Ci-3-alkylsulphonylannino group,

eine Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylannino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci-3- alkyl-, Ci-s-Alkyl-carbonylamino-Ci-s-alkyl-, N-(Ci-₃-Alkyl)-Ci-₃-alkyl- carbonylamino-Ci-₃-alkyl-, Ci-s-Alkyl-sulfonylamino-Ci-s-alkyl- oder N-(Ci_-3- Alkyl)-Ci-3-alkyl- sulfonylamino-Ci-3-alkyl-Gruppe,an amino-Ci-3-alkyl, Ci-s-alkylannino-Ci-s-alkyl, di (Ci-3-alkyl) amino-Ci-3-alkyl, Ci-s-alkyl-carbonylamino-Ci -s-alkyl-, N- (C _1-3 -alkyl) -ci- ₃ -alkyl-carbonylamino-C _1-3 -alkyl, C 1-6 -alkyl-sulfonylamino-C 1-6 -alkyl- or N- (Ci ₃ -alkyl) -Ci-3-alkylsulfonylamino-C 1-3 -alkyl group,

eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy- oder Ci-s-Alkyl-carbonyloxy-Gruppea hydroxy, Ci-3-alkyloxy or Ci-s-alkyl-carbonyloxy group

eine Hydroxy-Ci_-3-alkyl-, Ci-s-Alkyloxy-Ci-s-alkyl- oder Ci_-3-Alkyl-carbonyloxy- Ci-3-alkyl-Gruppe,a hydroxy-Ci _-3 alkyl, Ci-s-alkoxy-Ci-s-alkyl or Ci _-3 alkyl-carbonyloxy Ci-3-alkyl group,

eine Ci-₃-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci^-Alkyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-₃-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Ci-₃-alkyl)amino-carbonyl-a Ci- ₃ alkyl-carbonyl, cyano, Ci ^ alkyl-oxycarbonyl, carboxy, aminocarbonyl, _Ci-3 alkyl, aminocarbonyl or di- (Ci ₃ alkyl) amino-carbonyl

Gruppe, eine Ci-s-Alkylcarbonyl-Ci-s-alkyl-, Cyano-Ci_-3-alkyl-, Ci_-4-Al kyloxycarbonyl- Ci-₃-alkyl-gruppe, Anninocarbonyl-Ci-₃-alkyl-, Ci_-3-Alkylanninocarbonyl- Ci-3-alkyl- oder Di-^i-s-alky^aminocarbonyl-Ci-s-alkyl-Gruppe,Group, a Ci-s-alkylcarbonyl-Ci-s-alkyl, cyano-Ci _-3 -alkyl, Ci _-4 -Al kyloxycarbonyl- C ₃ -alkyl group, Anninocarbonyl-C ₃ -alkyl-, Ci _-3 Alkylanninocarbonyl-C 1-3 -alkyl- or di-is-alkynylaminocarbonyl-C 1-6 -alkyl group,

eine Ci_-4-Alkylsulfanyl-, Ci_-4-Al kylsulfinyl-, Ci_-4-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-3-Alkyl-anninosulfonyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)annino-sulfonyl-Gruppe,a Ci _-4 alkylsulphanyl, Ci kylsulfinyl- _-4 -alkyl, Ci _-4 alkylsulphonyl, aminosulphonyl, Ci-3-alkyl-anninosulfonyl- or di- (Ci-3-alkyl) Annino-sulfonyl group,

eine Ci_-4-Alkylsulfanyl-Ci-₃-alkyl-, Ci_-4-Alkylsulfinyl-Ci-₃-alkyl-, Ci_-4-Al kylsulfonyl- Ci-₃-alkyl-, Aminosulfonyl-Ci-₃-alkyl-, Ci-₃-Alkyl- aminosulfonyl-Ci-3-alkyl- oder Di^Ci-s-alky^amino-sulfonyl-Ci-s-alkyl-Gruppe,a Ci alkyl _-4 alkylsulfanyl-Ci ₃ Ci alkyl _-4 alkylsulfinyl-Ci ₃ Ci _-4 alkyl Al kylsulfonyl- Ci _{3-aminosulfonyl} Ci ₃ alkyl, C _1-3 -alkyl-aminosulfonyl-C 1-3 -alkyl or C 1-4 -alkylamino-sulfonyl-C 1-6 -alkyl group,

R^c ein Wasserstoffatom,R ^{c is} a hydrogen atom,

eine Methoxy- oder Ethyloxy-Gruppe,a methoxy or ethyloxy group,

R⁵ eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-Methylpiperazin-1 -yl- oder 4-Ethylpiperazin-1 -yl-Gruppe darstellt,R ^{5 is} a hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino, diethylamino, bis (2-methoxyethyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, morpholine-4 represents yl, homomorpholin-4-yl, piperazine-1-yl, 4-methyl-piperazine-1-yl or 4-ethyl-piperazin-1-yl-group,

eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R⁵ substituiert ist, wobei R⁵ wie vorstehend erwähnt definiert ist, und wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,a butoxy group substituted in the 4-position by the radical R ⁵ , wherein R ⁵ is defined as mentioned above, and Unless otherwise stated, the abovementioned alkyl groups may be straight-chain or branched,

4. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen4. bicyclic heterocycles of the general formula I according to claim 1, in which

R⁴ ein Fluoratom,R ^{4 is} a fluorine atom,

eine Ci_-3-Alkylgruppe,a Ci _-3 alkyl group,

eine Amino-Ci-₂-alkyl-, Ci-₂-Alkylamino-Ci-₂-alkyl-, Di-(Ci-₂-alkyl)amino- Ci-₂-alkyl-, Ci^-Alkyl-carbonylamino-Ci^-alkyl-, N-(Ci-₂-Alkyl)-Ci-₂-alkyl- carbonylamino-Ci-₂-alkyl-, Ci-₂-Alkyl-sulfonylamino-Ci-₂-alkyl- oder N-(Ci-₂- Alkyl)-Ci-2-alkyl-sulfonylamino-Ci-2-alkyl-Gruppe, eine Hydroxy-, Ci_-2-Alkyloxy- oder Ci-2-Alkyl-carbonyloxy-Gruppe,an amino-Ci- ₂ alkyl, Ci- alkyl ₂ alkylamino-Ci _2, di- (Ci- ₂ alkyl) amino Ci- ₂ alkyl, Ci ^ alkyl-carbonylamino-Ci ^ alkyl, N- (Ci- ₂ alkyl) ₂ -ci- alkyl- carbonylamino-Ci ₂ alkyl, Ci- ₂ alkyl-sulfonylamino-Ci- ₂ alkyl or N- (Ci ₂ Alkyl) -Ci-2-alkylsulfonylamino-C 1-2-alkyl group, a hydroxy, Ci _-2 alkyloxy- or Ci-2-alkyl-carbonyloxy group,

eine Hydroxy-Ci_-2-alkyl-, Ci-2-Alkyloxy-C₂-₄-alkyl- oder Ci_-2-Al kyl-carbonyloxy- Ci-2-alkyl-Gruppe,a hydroxy-Ci _-2 alkyl, Ci-2-alkyloxy-C _{_2-4} alkyl or Ci _-2 -alkyl-carbonyloxy Ci-2-alkyl group,

eine Ci-₂-Alkyl-carbonyl-, Cyano-, Ci-2-Alkyl-oxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-₂-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Ci_-2-alkyl)amino-carbonyl- Gruppe,a Ci- ₂ alkyl-carbonyl, cyano, Ci-2-alkyl-oxycarbonyl, carboxy, aminocarbonyl, Ci- ₂ alkyl-aminocarbonyl or di- (Ci _-2 alkyl) amino-carbonyl Group,

eine Ci-₂-Alkylcarbonyl-Ci-₂-alkyl-, Cyano-Ci_-2-alkyl-, Ci_-2-Al kyloxycarbonyl-a _Ci-2 alkylcarbonyl Ci- ₂ alkyl, cyano-Ci _-2 alkyl, Ci _-2 -Al kyloxycarbonyl-

Ci-₂-alkyl-gruppe, Aminocarbonyl-Ci-2-alkyl-, Ci_-2-Alkylaminocarbonyl- Ci-₂-alkyl- oder Di-^i^-alky^aminocarbonyl-Ci^-alkyl-Gruppe,Ci ₂ alkyl group, aminocarbonyl-Ci-2-alkyl, Ci _-2 -alkylaminocarbonyl- Ci ₂ alkyl or di ^ i ^ -alky ^ aminocarbonyl-Ci ^ alkyl group,

eine Ci-₂-Alkylsulfanyl-, Ci-2-Alkylsulfinyl- oder Ci-2-Alkylsulfonyl-Gruppe,a C _2-2 -alkylsulfanyl, C 1- ₂ -alkylsulfinyl or C 1-2 -alkylsulfonyl group,

eine Ci-₂-Alkylsulfanyl-Ci-₂-alkyl-, Ci-₂-Alkylsulfinyl-Ci-₂-alkyl- oder Ci-₂-Alkylsulfonyl-Ci-₂-alkyl-Gruppea Ci alkyl ₂ alkylsulphanyl-Ci _2, Ci-Ci ₂ alkyl sulfinyl ₂ alkyl or C ₂ alkylsulfonyl-Ci ₂ alkyl group

R^c ein Wasserstoffatom,R ^{c is} a hydrogen atom,

bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts.

5. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen5. bicyclic heterocycles of the general formula I according to claim 1, in which

R^a eine 1 -Phenylethyl, 3-Chlor-2-fluor-phenyl-, 3-Chlor-4-fluor-phenyl-, 5-Chlor-2- fluor-phenyl-, 2-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2-Fluor-5-methyl-phenyl-, 3-Fluor-5-methyl- phenyl-, 4-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2,4-Difluor-3-methyl-phenyl-, 3-Chlor-2-methyl- phenyl- oder eine lndan-4-yl-Gruppe,R ^a is a 1-phenylethyl, 3-chloro-2-fluoro-phenyl, 3-chloro-4-fluoro-phenyl, 5-chloro-2-fluoro-phenyl, 2-fluoro-3-methyl-phenyl- , 2-Fluoro-5-methyl-phenyl, 3-fluoro-5-methyl-phenyl, 4-fluoro-3-methyl-phenyl, 2,4-difluoro-3-methyl-phenyl, 3-chloro 2-methyl-phenyl or an indan-4-yl group,

R^b eine Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl- oder 3-Oxo- piperazin-1 -yl -Gruppe, die jeweils durch R⁴ mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können undR ^b is an azetidin-1-yl, pyrrolidin-1 -yl, piperidin-1 -yl, morpholin-4-yl or 3-oxo-piperazin-1-yl group, each represented by R ⁴ mono- or may be disubstituted, wherein the substituents may be the same or different and

R^c eine Methoxy -Gruppe,R ^{c is} a methoxy group,

bedeuten,mean,

6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :6. The following compounds of general formula I according to claim 1:

(c) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin, (d) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(R)-trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,(c) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(R) -cis-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy quinazoline, (d) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(R) -trans-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy quinazoline,

(e) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)-cis-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,(e) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(S) -cis-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy quinazoline,

(f) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[(S)-trans-4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,(f) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(S) -trans-4- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy quinazoline,

(i) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-dinnethylanninocarbonyl)- pyrrolidin-i -yll-cyclohexyloxy^-methoxy-chinazolin,(i) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {(S) -cis-4- [2- (N, N-din-ethylanninocarbonyl) -pyrrolidine-i-yl-cyclohexyloxy] methoxy-quinazoline,

(j) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N- dimethylaminocarbonyl)- pyrrolidin-1 -yl]-cyclohexyloxy]-7-methoxy- chinazolin,(j) 4 - [(3-Chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {(S) -trans-4- [2- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl] -cyclohexyloxy ] -7-methoxy-quinazoline,

(m) 4-[(3-Chlor-2-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(4-nnethyl-3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin, (n) 4-[(2-Fluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,(m) 4 - [(3-chloro-2-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy quinazoline, (n) 4 - [(2-fluoro-3-methylphenyl) amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxyquinazoline,

(o) 4-[(2-Fluor-5-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin,(o) 4 - [(2-fluoro-5-methylphenyl) amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxyquinazoline,

(p) 4-[(2,4-Difluor-3-methyl-phenyl)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin und(p) 4 - [(2,4-difluoro-3-methylphenyl) amino] -6- [trans-4- (3-oxopiperazin-1-yl) cyclohexyloxy] -7-methoxyquinazoline and

(q) 4-[(3-Chlor-2-methyl-phenyl)annino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl)- cyclohexyloxy]-7-methoxy-chinazolin(q) 4 - [(3-Chloro-2-methyl-phenyl) -annino] -6- [trans-4- (3-oxo-piperazin-1-yl) -cyclohexyloxy] -7-methoxy-quinazoline

sowie deren Salze.and their salts.

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.7. Physiologically acceptable salts of the compounds according to at least one of claims 1 to 6 with inorganic or organic acids or bases.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.8. A pharmaceutical composition comprising a compound according to at least one of claims 1 to 6 or a physiologically acceptable salt according to claim 7 besides optionally one or more inert carriers and / or diluents.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen -Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist.9. Use of a compound according to any one of claims 1 to 7 for the manufacture of a medicament for the treatment of benign or malignant tumors, for the prevention and treatment of respiratory and pulmonary diseases and for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and the bile duct and bladder is suitable.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.10. A process for the preparation of a medicament according to claim 8, characterized in that a non-chemical way to a compound at least one of claims 1 to 7 is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass11. A process for the preparation of the compounds of general formula I according to claims 1 to 6, characterized in that

a) eine Verbindung der allgemeinen Formela) a compound of the general formula

in derin the

R^b wie eingangs erwähnt definiert ist und Z¹ eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird, oderR ^b is defined as mentioned above and Z ^{1 represents} a leaving group, is reacted, or

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel b) a compound of the general formula

in derin the

R^a und R^c wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z² eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR ^a and R ^c are defined as mentioned above, and Z ^{2 represents} a leaving group, with a compound of the general formula

H-R^b ,(V)HR ^b , (V)

in derin the

R^b wie eingangs erwähnt definiert ist, umgesetzt wird, oderR ^{b is} as defined above, is implemented, or

c) eine Verbindung der allgemeinen Formelc) a compound of the general formula

in derin the

H-R^b ,(VII) in derHR ^b, (VII) in the

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)d) a compound of the general formula (VIII)

in der R^b und R^c wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Halogenierungsmittel zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IX),in which R ^b and R ^c are defined as mentioned above, with a halogenating agent to give an intermediate of the general formula (IX),

in der R^b und R^c wie eingangs erwähnt definiert sind und Z³ ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird, und diese anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X),in which R ^b and R ^c are defined as mentioned above and Z ^{3 represents} a halogen atom, is reacted, and this then with a compound of general formula (X),

R^a-NH₂ (X), in der R^a wie eingangs erwähnt definiert ist, umgesetzt wird.R ^a -NH ₂ (X) in which R ^a is defined as mentioned above, is reacted.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^c eine der eingangs erwähnten, gegebenenfalls substituierten Alkyloxygruppen darstellt,e) For the preparation of compounds of the general formula I, in which R ^{c represents} one of the abovementioned, optionally substituted alkyloxy groups,

eine Verbindung der allgemeinen Formel a compound of the general formula

in der R^a und R^b wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin which R ^a and R ^b are defined as mentioned above, with one with a compound of the general formula

Z⁴ - R^c' ,(XII)Z ⁴ - R ^{c '} , (XII)

in der R^c wie eingangs erwähnt definiert ist und Z⁴ eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird, oderin which R ^c is defined as mentioned above and Z ^{4 represents} a leaving group, is reacted, or

f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^c eine der eingangs erwähnten Alkyloxygruppen darstellt, die durch eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls substituierte, über ein Iminostickstoffatom gebundene heterocyclischen Gruppe substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formelf) For the preparation of compounds of the general formula I in which R ^{c represents} one of the abovementioned alkyloxy groups which is substituted by an optionally substituted amino, alkylamino or dialkylamino group or by an optionally substituted heterocyclic group bonded via an imino nitrogen atom Compound of the general formula

in der R^a und R^b wie eingangs erwähnt definiert sind und Z⁵ eine Austrittsgruppe darstellt, mit Ammoniak, einem entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Alkylamin, Dialkylamin oder einer Iminoverbindung oder deren geeigneten Salzen oder Derivaten, umgesetzt wird, oder g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^b eine oder mehrere Hydroxygruppen enthält,in which R ^a and R ^b are defined as mentioned above and Z ^{5 represents} a leaving group, with ammonia, a corresponding, optionally substituted alkylamine, dialkylamine or an imino compound or their suitable salts or derivatives, is reacted, or g) For the preparation of compounds of the general formula I in which R ^{b contains} one or more hydroxyl groups,

Schutzreste von einer Verbindung der allgemeinen FormelProtective residues of a compound of the general formula

in der R^a und R^c wie eingangs erwähnt definiert sind und R^b eine oder mehrere in Hydroxygruppen überführbare Gruppen enthält, abgespalten werden, oderin which R ^a and R ^c are defined as mentioned above and R ^{b contains} one or more groups which can be converted into hydroxyl groups, are split off, or

ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formela protecting group of a compound of the general formula

in der R^a und R^c wie eingangs erwähnt definiert sind und R^b mit der Maßgabe die eingangs für R^b erwähnten Bedeutungen besitzt, dass R^b ein geschütztes Stickstoffatom enthält, abgespalten wird, undin which R ^a and R ^c are defined as mentioned above and R ^b, with the proviso has the meaning mentioned above for R ^b , that R ^{b contains} a protected nitrogen atom, is cleaved, and

gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oderif desired, a compound of the general formula I thus obtained which contains an amino, alkylamino or imino group is converted by means of acylation or sulfonylation into a corresponding acyl or sulfonyl compound of the general formula I, and / or a compound of general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group is converted by means of alkylation or reductive alkylation into a corresponding alkyl compound of general formula I and / or

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, durch Esterspaltung in eine Carbonsäure übergeführt wird, und/odera compound of general formula I which contains an alkoxycarbonyl group is converted by ester cleavage into a carboxylic acid, and / or

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, durch Umsetzung mit einem Amin in ein Carbonsäureamid-Derivat übergeführt wird, und/odera compound of general formula I containing an alkoxycarbonyl group is converted by reaction with an amine into a carboxylic acid amide derivative, and / or

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy-Gruppe enthält, durch Umsetzung mit einem Amin in ein Carbonsäureamid-Derivat übergeführt wird, und/odera compound of the general formula I containing a carboxy group is converted by reaction with an amine into a carboxylic acid amide derivative, and / or

erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oderif necessary, a protective moiety used in the reactions described above is split off again and / or

gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oderif desired, a compound of general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or

eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird. a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application into its physiologically tolerated salts.