DE10017539A1 - New 6-acylamino-4-amino-quinazoline or quinoline derivatives, are tyrosine kinase-mediated signal transduction inhibitors useful e.g. for treating tumors or respiratory or gastrointestinal diseases - Google Patents
New 6-acylamino-4-amino-quinazoline or quinoline derivatives, are tyrosine kinase-mediated signal transduction inhibitors useful e.g. for treating tumors or respiratory or gastrointestinal diseasesInfo
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Abstract
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Hetero
cyclen der allgemeinen Formel
The present invention relates to bicyclic heterocycles of the general formula
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.their tautomers, their stereoisomers and their salts, in particular especially their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids or bases, which are valuable have pharmacological properties, in particular a Inhibitory effect on the signal mediated by tyrosine kinases transduction, its use in the treatment of diseases, especially tumor diseases, diseases of the lungs and the airways and their manufacture.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder
ein Stickstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der
Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist,
wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-,
C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der
ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft
sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul
fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-,
Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder
Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder
Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch
eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön
nen, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen
stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH-
oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe
darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder
C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe,
eine C2-6-Alkoxygruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxy-,
C1-4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkoxy-, Di-
(C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,
Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert
ist, wobei die vorstehend erwähnten cyclischen Iminogruppen
durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-,
Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder
Tetrahydropyranylmethoxygruppe,
A eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethyl
gruppe oder durch zwei Methylgruppen substituierte 1,1- oder
1,2-Vinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethyl
gruppe oder durch zwei Methylgruppen substituierte 1,3-Buta
dien-1,4-ylengruppe oder eine Ethinylengruppe,
B eine C1-6-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome
durch Fluoratome ersetzt sein können, oder, falls B an ein
Kohlenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung,
C eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome
in 2-Stellung durch eine Gruppe D ersetzt sind, in der
D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen
substituierte -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -CH2-O-
CO-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CO-CH2- oder -CH2CH2CH2-O-CO-Brücke
darstellt,
eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in
3-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, in der
E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen
substituierte -O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-,
-O-CO-CH2CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2CH2-, CH2-CH2-O-CO-CH2-,
-CH2CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NR4-CH2-, -CH2-O-CO-CH2-NR4-,
-O-CO-CH2-O-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-O-Brücke darstellt,
wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe
bedeutet,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen die
beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe D
ersetzt sind, wobei D wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen jeweils
die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung oder in 4-Stellung
durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend
erwähnt definiert ist,
eine Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe, in denen
die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung oder in 3-Stellung
des Piperazinoringes durch eine Gruppe D ersetzt sind, wobei D
wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen zwei vici
nale Wasserstoffatome durch eine gegebenenfalls durch eine
oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -O-CO-CH2-, -CH2-O-CO-,
-O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NR4- oder
-O-CO-CH2-O-Brücke ersetzt sind, wobei R4 wie vorstehend er
wähnt definiert ist und die Heteroatome der vorstehend erwähn
ten Brücken nicht an die 2- oder 5-Stellung des Pyrrolidinrin
ges und nicht an die 2- oder 6-Stellung des Piperidinoringes
gebunden sind,
eine Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe, in denen
ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasser
stoffatom in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine gege
benenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte
-CH2-O-CO-CH2- oder -CH2CH2-O-CO-Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel
lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine
gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substitu
ierte -CO-O-CH2CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind,
wobei jeweils das linke Ende der vorstehend erwähnten Brücken
an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-
oder Hexahydroazepinogruppe, in denen
R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup
pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetra
hydropyranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-al
kyl)-morpholinylgruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substitu
ierte Pyrrolidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe
durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe
substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, wobei
die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup
pen substituiert sein kann,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch R5 substituierte
4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazino
gruppe, in denen R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch den Rest R6 substituierte Piperazino-
oder Homopiperazinogruppe, in denen
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup
pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-te
trahydrofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo-
tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Grup
pe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder
R6SO2-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R6
wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-
oder R6SO2-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroaze
pinogruppe, in denen R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert
sind,
eine durch eine R5-C1-4-alkyl-, (R4NR6)-C1-4-alkyl-, R6O-C1-4-al
kyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6SO-C1-4-alkyl-, R6SO2-C1-4-alkyl- oder
R4NR6-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder
Hexahydroazepinogruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend er
wähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine R5-CO-NR4-, R5-C1-4-alkylen-CONR4-,
(R4NR6)-C1-4-alkylen-CONR4-, R6O-C1-4-alkylen-CONR4-, R6S-C1-4-al
kylen-CONR4-, R6SO-C1-4-alkylen-CONR4-, R6SO2-C1-4-alkylen-CONR4-,
2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CONR4-, R5-C1-4-alkylen-Y- oder
C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei der
C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2
durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe sub
stituiert ist und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder
zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann, in denen
R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-,
N-(C1-4-Alkyl)-imino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe
darstellt,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine R5-CO-NR4-, R5-C1-4-al
kylen-CONR4-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CONR4-, R6O-C1-4-alkylen-CONR4-,
R6S-C1-4-alkylen-CONR4-, R6SO-C1-4-alkylen-CONR4-, R6SO2-C1-4-al
kylen-CONR4-, 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CONR4-, R5-C1-4-al
kylen-Y- oder C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder
Hexahydroazepinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt
definiert ist, der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei
C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann und der C2-4-Alkylteil
der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine
(R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituiert ist,
wobei R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R5-C1-4-alkyl-,
(R4NR6)-C1-4-alkyl-, R6O-C1-4-alkyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6SO-C1-4-al
kyl-, R6SO2-C1-4-alkyl- oder R4NR6-CO-Gruppe substituierte
4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazino
gruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert
sind,
eine in 4-Stellung durch eine R5-C1-4-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-4-al
kylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S-
C1-4-alkylen-CO-, R6SO-C1-4-alkylen-CO- oder R6SO2-C1-4-alkylen-CO-
Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in
denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte
Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen die C2-4-Alkyl
gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-,
R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie
vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylgruppe substituierte
Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in
denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkyl
gruppen substituiert sein kann,
eine in 3-Stellung durch eine C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte
Pyrrolidinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert
ist und der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab
Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei
C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substitu
iert ist,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine C2-4-Alkyl-Y-Gruppe
substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in de
nen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2-4-Alkyl
teil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine
gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substitu
ierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine 2-Oxo-morpholino-
C1-4-alkyl-Gruppe substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder
4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpho
linoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert
sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CO-
Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in
denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkyl
gruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte
Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der C2-4-Alkyl
teil jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch
eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholino
gruppe substituiert ist,
eine in 1-Stellung durch den Rest R6, durch eine R5-C1-4-alkyl-,
R5-CO-, R5-C1-4-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CO-, R6O-C1-4-al
kylen-CO-, R6S-C1-4-alkylen-CO-, R6SO-C1-4-alkylen-CO-, R6SO2-
C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CO-Gruppe
substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen R4
bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-mor
pholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert
sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte
Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen der C2-4-Alkyl
teil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-,
R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist,
wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der
2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen
substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch den Rest R6, durch
eine R5-C1-4-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-4-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-al
kylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S-C1-4-alkylen-CO-, R6SO-
C1-4-alkylen-CO, R6SO2-C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-
C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR4-, Pipe
ridin-3-yl-NR4- oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen R4 bis
R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und der 2-Oxo-morpho
linoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert
sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch eine C2-4-Alkylgruppe
substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR4-, Piperidin-3-yl-NR4- oder
Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen der C2-4-Alkylteil jeweils
ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder
2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie
vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil
durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine R5-C1-4-alkylen-NR4-Gruppe, in der R4 und R5 wie vorstehend
erwähnt definiert sind, oder
eine C2-4-Alkyl-NR4-Gruppe, in denen der C2-4-Alkylteil jeweils
ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder
2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie
vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil
durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann.In the above general formula I means
X is a methine group substituted by a cyano group or a nitrogen atom,
R a is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R 1 to R 3 , where
R 1 and R 2 , which may be the same or different, each have a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
a C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkoxy, C 2-5 alkenyl or C 2-5 alkynyl group ,
an aryl, aryloxy, arylmethyl or arylmethoxy group,
a C 3-5 alkenyloxy or C 3-5 alkynyloxy group, where the unsaturated part cannot be linked to the oxygen atom,
a C 1-4 alkylsulfenyl, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfenyl, trifluoromethylsulfinyl or trifluoromethylsulfonyl group,
a methyl or methoxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms,
an ethyl or ethoxy group substituted by 1 to 5 fluorine atoms,
a cyano or nitro group or an amino group optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl groups, it being possible for the substituents to be identical or different, or
R 1 together with R 2 , if these are bonded to adjacent carbon atoms, a -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-NH- or -CH = N-NH group and
R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
represent a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl or C 1-4 alkoxy group,
R c is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
R d is a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy, C 4-7 cycloalkoxy or C 3-7 cycloalkylC 1-4 alkoxy group,
a C 2-6 alkoxy group which is from position 2 by a hydroxy, C 1-4 alkoxy, C 4-7 cycloalkoxy, C 3-7 cycloalkylC 1-3 alkoxy, di (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or 4- (C 1-4 alkyl) piperazino group is substituted, the above-mentioned cyclic imino groups being substituted by one or two C 1-2 alkyl groups can be substituted,
a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuranylmethoxy or tetrahydropyranylmethoxy group,
A is a 1,1- or 1,2-vinylene group which is optionally substituted by a methyl or trifluoromethyl group or by two methyl groups,
a 1,3-butadiene-1,4-ylene group which is optionally substituted by a methyl or trifluoromethyl group or by two methyl groups or an ethynylene group,
B is a C 1-6 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced by fluorine atoms or, if B is bonded to a carbon atom of group C, also a bond,
C is a pyrrolidino group in which the two hydrogen atoms in the 2-position are replaced by a group D in which
D is -CH 2 -O-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -O-CO-, -CH 2 -O- CO-CH 2 CH 2 - optionally substituted by one or two C 1-2 alkyl groups , -CH 2 CH 2 -O-CO-CH 2 - or -CH 2 CH 2 CH 2 -O-CO bridge,
a pyrrolidino group in which the two hydrogen atoms in the 3-position are replaced by a group E in which
E is a -O-CO-CH 2 CH 2 -, -CH 2 -O-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -O-CO-, -O, optionally substituted by one or two C 1-2 alkyl groups -CO-CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 -O-CO-CH 2 CH 2 -, CH 2 -CH 2 -O-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -O-CO -, -O-CO-CH 2 -NR 4 -CH 2 -, -CH 2 -O-CO-CH 2 -NR 4 -, -O-CO-CH 2 -O-CH 2 - or -CH 2 - Represents O-CO-CH 2 -O bridge,
where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
a piperidino or hexahydroazepino group in which the two hydrogen atoms in the 2-position are replaced by a group D, where D is defined as mentioned above,
a piperidino or hexahydroazepino group in which the two hydrogen atoms in the 3-position or in the 4-position are each replaced by a group E, where E is defined as mentioned above,
a piperazino or 4- (C 1-4 -alkyl) -piperazino group in which the two hydrogen atoms in the 2-position or in the 3-position of the piperazine ring are replaced by a group D, where D is defined as mentioned above,
a pyrrolidino or piperidino group in which two vici nale hydrogen atoms by an optionally substituted by one or two C 1-2 alkyl groups -O-CO-CH 2 -, -CH 2 -O-CO-, -O-CO-CH 2 CH 2 -, -CH 2 -O-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -O-CO-, -O-CO-CH 2 -NR 4 - or -O-CO-CH 2 -O- Bridge are replaced, wherein R 4 is as defined above and the heteroatoms of the aforementioned bridges are not attached to the 2- or 5-position of the pyrrolidinrin and not to the 2- or 6-position of the piperidino ring,
a piperazino or 4- (C 1-4 alkyl) piperazino group, in which a hydrogen atom in the 2-position together with a hydrogen atom in the 3-position of the piperazine ring by one where appropriate by one or two C 1-2 alkyl groups substituted -CH 2 -O-CO-CH 2 - or -CH 2 CH 2 -O-CO bridge are replaced,
a piperazino group in which a hydrogen atom in the 3-position together with the hydrogen atom in the 4-position by a -CO-O-CH 2 CH 2 - or -CH 2 - optionally substituted by one or two C 1-2 alkyl groups O-CO-CH 2 bridge are replaced, the left end of each of the bridges mentioned above being bound to the 3-position of the piperazine ring,
a pyrrolidino, piperidino or hexahydroazepino group substituted by the radical R 5 , in which
R 5 is an optionally pen by one or two C 1-2 -Alkylgrup substituted 2-oxo-tetrahydrofuranyl, 2-oxo-tetrahydro hydropyranyl-, 2-oxo-1,4-dioxanyl or 2-oxo-4- (C 1-4 -al kyl) -morpholinyl group,
a pyrrolidino group substituted in the 3-position by a 2-oxomorpholino group, it being possible for the 2-oxomorpholino group to be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a piperidino or hexahydroazepino group substituted in the 3- or 4-position by a 2-oxomorpholino group, it being possible for the 2-oxomorpholino group to be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a 4- (C 1-4 alkyl) piperazino or 4- (C 1-4 alkyl) homopiperazino group in which R 5 is defined as mentioned above, on a ring carbon atom substituted by R 5 ,
a piperazino or homopiperazino group substituted in the 4-position by the radical R 6 , in which
R 6 is a 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-trahydrofuran-4-yl-, 2-oxo-tetrahydropyran-3-yl-, optionally substituted by one or two C 1-2 -alkyl groups, Represents 2-oxotetrahydropyran-4-yl or 2-oxotetrahydropyran-5-yl group,
a pyrrolidino group substituted in the 3-position by an (R 4 NR 6 ), R 6 O, R 6 S, R 6 SO or R 6 SO 2 group, R 4 and R 6 being defined as mentioned above ,
a piperidino or hexahydroaze group substituted in the 3 or 4 position by a (R 4 NR 6 ), R 6 O, R 6 S, R 6 SO or R 6 SO 2 group, in which R 4 and R 6 are defined as mentioned above,
one by an R 5 -C 1-4 -alkyl-, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 -alkyl-, R 6 OC 1-4 -alkyl-, R 6 SC 1-4 -alkyl-, R 6 SO-C 1-4 alkyl, R 6 SO 2 -C 1-4 alkyl or R 4 NR 6 -CO group substituted pyrrolidino, piperidino or hexahydroazepino group in which R 4 to R 6 are like above he thinks are defined
one in the 3-position by an R 5 -CO-NR 4 -, R 5 -C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 OC 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 SC 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 SO-C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 SO 2 -C 1-4 - alkylene-CONR 4 -, 2-oxomorpholino-C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 5 -C 1-4 -alkylene-Y- or C 2-4 -alkyl-Y group substituted pyrrolidino group, where the C 2-4 -alkyl part of the C 2-4 -alkyl-Y group in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ) -, R 6 O-, R 6 S-, R 6 SO- or R 6 SO 2 group is substituted and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups in which
R 4 to R 6 are as defined above and
Y represents an oxygen or sulfur atom, an imino, N- (C 1-4 -alkyl) imino, sulfinyl or sulfonyl group,
one in the 3- or 4-position by an R 5 -CO-NR 4 -, R 5 -C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 OC 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 SC 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 SO-C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 SO 2 -C 1 -4- alkylene-CONR 4 -, 2-oxomorpholino-C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 5 -C 1-4 -al kylene-Y- or C 2-4 -alkyl-Y- A group substituted piperidino or hexahydroazepino group in which Y is defined as mentioned above, the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups and the C 2-4 alkyl part of the C 2-4 alkyl -Y group is substituted in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ), R 6 O, R 6 S, R 6 SO or R 6 SO 2 group, where R 4 to R 6 are as above mentioned are defined
one on a ring carbon atom by an R 5 -C 1-4 alkyl, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 alkyl, R 6 OC 1-4 alkyl, R 6 SC 1-4 alkyl -, R 6 SO-C 1-4 -alkyl-, R 6 SO 2 -C 1-4 -alkyl- or R 4 NR 6 -CO- group substituted 4- (C 1-4 -alkyl) -piperazino- or 4- (C 1-4 alkyl) homopiperazino group in which R 4 to R 6 are defined as mentioned above,
one in the 4-position by an R 5 -C 1-4 -alkyl-, R 5 -CO-, R 5 -C 1-4 -alkylene-CO-, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 - alkylene-CO-, R 6 OC 1-4 -alkylene-CO-, R 6 S- C 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SO-C 1-4 -alkylene-CO- or R 6 SO 2 - C 1-4 -alkylene-CO- group-substituted piperazino or homopiperazino group in which R 4 to R 6 are defined as mentioned above,
a piperazino or homopiperazino group substituted in the 4-position by a C 2-4 alkyl group, in which the C 2-4 alkyl group in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ) -, R 6 O-, R 6 S, R 6 SO or R 6 SO 2 group is substituted, where R 4 and R 6 are defined as mentioned above,
a pyrrolidino, piperidino or hexahydroazepino group substituted by a 2-oxomorpholino-C 1-4 alkyl group, in which the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a pyrrolidino group substituted in the 3-position by a C 2-4 -alkyl-Y group, in which Y is defined as mentioned above and the C 2-4 -alkyl part of the C 2-4 -alkyl-Y group in each case from position 2 is substituted by a 2-oxomorpholino group optionally substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a piperidino or hexahydroazepino group substituted in the 3- or 4-position by a C 2-4 -alkyl-Y group, in which Y is defined as mentioned above and the C 2-4 -alkyl part of the C 2-4 - Alkyl-Y group is in each case substituted from position 2 by a 2-oxomorpholino group which is optionally substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a 4- (C 1-4 alkyl) piperazino or 4- (C 1-4 alkyl) homopiperazino group substituted on a ring carbon atom by a 2-oxomorpholino-C 1-4 alkyl group, in which the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a piperazino or homopiperazino group substituted in the 4-position by a 2-oxomorpholino-C 1-4 alkylene-CO group, in which the 2-oxomorpholino part may be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups can,
a piperazino or homopiperazino group substituted in the 4-position by a C 2-4 alkyl group, in which the C 2-4 alkyl part in each case from position 2 by a 2-oxo optionally substituted by one or two C 1-2 alkyl groups -morpholino group is substituted,
one in the 1-position by the radical R 6 , by an R 5 -C 1-4 -alkyl-, R 5 -CO-, R 5 -C 1-4 -alkylene-CO-, (R 4 NR 6 ) - C 1-4 -alkylene-CO-, R 6 OC 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SC 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SO-C 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SO 2 - C 1-4 -alkylene-CO- or 2-oxomorpholino-C 1-4 -alkylene-CO group substituted pyrrolidinyl or piperidinyl group, in which R 4 to R 6 are as defined above and the 2-oxomorpholine part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a pyrrolidinyl or piperidinyl group substituted in the 1-position by a C 2-4 alkyl group, in which the C 2-4 alkyl part in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ) -, R 6 O-, R 6 S-, R 6 SO-, R 6 SO 2 - or 2-oxomorpholino group is substituted, wherein R 4 and R 6 are defined as mentioned above and the 2-oxomorpholino part by one or two C 1-2 alkyl groups can be substituted
one each on the ring nitrogen atom through the radical R 6 , through an R 5 -C 1-4 -alkyl-, R 5 -CO-, R 5 -C 1-4 -alkylene-CO-, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 -alkylene-CO-, R 6 OC 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SC 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SO- C 1-4 -alkylene-CO, R 6 SO 2 -C 1-4 -alkylene-CO- or 2-oxomorpholino-C 1-4 -alkylene-CO group substituted pyrrolidin-3-yl-NR 4 -, Pipe ridin-3-yl-NR 4 - or Piperidin-4-yl-NR 4 group in which R 4 to R 6 are as defined above and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a substituted respectively on the ring nitrogen atom by a C 2-4 alkyl group, pyrrolidin-3-yl-NR 4 -, piperidin-3-yl-NR 4 - or piperidin-4-yl-NR 4 group in which the C 2- 4 -alkyl part in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ) -, R 6 O-, R 6 S-, R 6 SO-, R 6 SO 2 - or 2-oxomorpholino group is substituted, where R 4 and R 6 are defined as mentioned above and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
an R 5 -C 1-4 alkylene-NR 4 group in which R 4 and R 5 are defined as mentioned above, or
a C 2-4 -alkyl-NR 4 group, in which the C 2-4 -alkyl part in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ) -, R 6 O-, R 6 S-, R 6 SO- , R 6 SO 2 - or 2-oxomorpholino group is substituted, wherein R 4 and R 6 are defined as mentioned above and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind
diejenigen, in denen
X ein Stickstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der
Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist,
wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-
oder Bromatom und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom,
Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, C4-6-Cycloalk
oxy-, C3-6-Cycloalkylmethoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-(Cyclobutyl
oxy)-ethoxy-, 2-(Cyclopentyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclohexyloxy)-
ethoxy-, 2-(Cyclopropylmethoxy)-ethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yl
oxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy-
oder Tetrahydropyran-2-ylmethoxygruppe,
A eine 1,2-Vinylengruppe,
B eine Methylen- oder Ethylengruppe oder, falls B an ein Koh
lenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung,
C eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome
in 3-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, in der
E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen
substituierte -O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-,
-O-CO-CH2-NR4-CH2-, -CH2-O-CO-CH2-NR4-, -O-CO-CH2-O-CH2- oder
-CH2-O-CO-CH2-O-Brücke darstellt,
wobei R4 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in
3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt
sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen zwei vici
nale Wasserstoffatome durch eine gegebenenfalls durch eine
oder zwei Methylgruppen substituierte -O-CO-CH2-, -CH2-O-CO-,
-O-CO-CH2-NR4- oder -O-CO-CH2-O-Brücke ersetzt sind, wobei R4
wie vorstehend erwähnt definiert ist und die Heteroatome der
vorstehend erwähnten Brücken nicht an die 2- oder 5-Stellung
des Pyrrolidinringes und nicht an die 2- oder 6-Stellung des
Piperidinoringes gebunden sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel
lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine
gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substitu
ierte -CO-O-CH2CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind,
wobei jeweils das linke Ende der vorstehend erwähnten Brücken
an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidino- oder
Piperidinogruppe, in denen
R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen
substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl-
oder 2-Oxo-4-(C1-4-alkyl)-morpholinylgruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substitu
ierte Pyrrolidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe
durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe
substituierte Piperidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholino
gruppe durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein
kann,
eine in 4-Stellung durch den Rest R6 substituierte Piperazino
gruppe, in der
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen
substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra
hydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder
R6SO2-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R6
wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-
oder R6SO2-Gruppe substituierte Piperidinogruppe, wobei R4 und
R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine (R4NR6)-C1-2-alkyl-, HNR6-CO- oder R4NR6-CO-Gruppe
substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei R4 und
R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine R5-CO-NH- oder R5-CO-NR4-Gruppe
substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R5 wie vorstehend
erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine R5-CO-NH- oder R5-CO-NR4-
Gruppe substituierte Piperidinogruppe, wobei R4 und R5 wie vor
stehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine R5-C1-2-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-2-al
kylen-CO-, (R4NR6)-C1-2-alkylen-CO-, R6O-C1-2-alkylen-CO-, R6S-
C1-2-alkylen-CO-, R6SO-C1-2-alkylen-CO- oder R6SO2-C1-2-alkylen-CO-
Gruppe substituierte Piperazinogruppe, in der R4 bis R6 wie
vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte
Piperazinogruppe, in der die C2-3-Alkylgruppe jeweils ab Posi
tion 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe
substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt defi
niert sind,
eine durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-2-alkylgruppe substituierte
Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpho
linoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein
kann,
eine in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-2-alkylen-CO-
Gruppe substituierte Piperazinogruppe, in der der 2-Oxo-mor
pholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert
sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte
Piperazinogruppe, in der der C2-3-Alkylteil jeweils ab Position
2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen
substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist,
eine in 1-Stellung durch den Rest R6, durch eine R5-C1-2-alkyl-,
R5-CO-, R5-C1-2-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-2-alkylen-CO-, R6O-
C1-2-alkylen-CO-, R6S-C1-2-alkylen-CO-, R6SO-C1-2-alkylen-CO-,
R6SO2-C1-2-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-C1-2-alkylen-CO-Grup
pe substituierte Piperidinylgruppe, wobei R4 bis R6 wie vorste
hend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch
eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte
Piperidinylgruppe, in der der C2-3-Alkylteil jeweils ab Position
2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo-
morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie
vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil
durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch den Rest R6, durch
eine R5-C1-2-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-2-alkylen-CO-, (R4NR6)-
C1-2-alkylen-CO-, R6O-C1-2-alkylen-CO-, R6S-C1-2-alkylen-CO-,
R6SO-C1-2-alkylen-CO-, R6SO2-C1-2-alkylen-CO- oder 2-Oxo-mor
pholino-C1-2-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-
NR4-, Piperidin-3-yl-NR4- oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in
denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und der
2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen sub
stituiert sein kann, oder
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch eine C2-3-Alkylgruppe
substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR4-, Piperidin-3-yl-NR4- oder
Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen der C2-3-Alkylteil jeweils
ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder
2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie
vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil
durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren
Salze.Preferred compounds of the above general formula I are those in which
X is a nitrogen atom,
R a is a hydrogen atom,
R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R 1 to R 3 , where
R 1 and R 2 , which may be the same or different, each represent a methyl group or a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom and
R 3 represents a hydrogen atom,
R c is a hydrogen atom,
R d is a hydrogen atom, a methoxy, ethoxy, C 4-6 cycloalkoxy, C 3-6 cycloalkylmethoxy, 2-methoxyethoxy, 2- (cyclobutyloxy) ethoxy, 2- (cyclopentyloxy ) ethoxy, 2- (cyclohexyloxy) ethoxy, 2- (cyclopropylmethoxy) ethoxy, tetrahydrofuran-3-yl oxy, tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuran-2-ylmethoxy or tetrahydropyran-2-ylmethoxy group ,
A is a 1,2-vinylene group,
B is a methylene or ethylene group or, if B is bonded to a carbon atom of group C, also a bond,
C is a pyrrolidino group in which the two hydrogen atoms in the 3-position are replaced by a group E in which
E is a -O-CO-CH 2 CH 2 -, -CH 2 -O-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -O-CO-, -O-CO-CH 2, optionally substituted by one or two methyl groups -NR 4 -CH 2 -, -CH 2 -O-CO-CH 2 -NR 4 -, -O-CO-CH 2 -O-CH 2 - or -CH 2 -O-CO-CH 2 -O- Represents bridge
where R 4 represents a methyl or ethyl group,
a piperidino group in which the two hydrogen atoms in the 3-position or in the 4-position are replaced by a group E, where E is defined as mentioned above,
a pyrrolidino or piperidino group in which two vici nale hydrogen atoms by an optionally substituted by one or two methyl groups -O-CO-CH 2 -, -CH 2 -O-CO-, -O-CO-CH 2 -NR 4 - or -O-CO-CH 2 -O-bridge are replaced, wherein R 4 is defined as mentioned above and the heteroatoms of the aforementioned bridges are not at the 2- or 5-position of the pyrrolidine ring and not at the 2- or 6- Position of the piperidino ring are bound,
a piperazino group in which a hydrogen atom in the 3-position together with the hydrogen atom in the 4-position by an optionally substituted by one or two methyl groups -CO-O-CH 2 CH 2 - or -CH 2 -O-CO-CH 2 bridge are replaced, the left end of each of the bridges mentioned above being bound to the 3 position of the piperazine ring,
a pyrrolidino or piperidino group substituted by the radical R 5 , in which
R 5 represents a 2-oxo-tetrahydrofuranyl, 2-oxo-1,4-dioxanyl or 2-oxo-4- (C 1-4 alkyl) morpholinyl group which is optionally substituted by one or two methyl groups,
a pyrrolidino group substituted in the 3-position by a 2-oxomorpholino group, where the 2-oxomorpholino group can be substituted by one or two methyl groups,
a piperidino group substituted in the 3- or 4-position by a 2-oxomorpholino group, it being possible for the 2-oxomorpholino group to be substituted by one or two methyl groups,
a piperazino group substituted in the 4-position by the radical R 6 , in which
R 6 represents a 2-oxotetrahydrofuran-3-yl or 2-oxotetra hydrofuran-4-yl group which is optionally substituted by one or two methyl groups,
a pyrrolidino group substituted in the 3-position by an (R 4 NR 6 ), R 6 O, R 6 S, R 6 SO or R 6 SO 2 group, R 4 and R 6 being defined as mentioned above ,
a piperidino group substituted in the 3- or 4-position by an (R 4 NR 6 ), R 6 O, R 6 S, R 6 SO or R 6 SO 2 group, R 4 and R 6 as above mentioned are defined
a pyrrolidino or piperidino group substituted by a (R 4 NR 6 ) -C 1-2 alkyl, HNR 6 -CO or R 4 NR 6 -CO group, where R 4 and R 6 are defined as mentioned above,
a pyrrolidino group substituted in the 3-position by an R 5 -CO-NH or R 5 -CO-NR 4 group, R 4 and R 5 being defined as mentioned above,
a piperidino group substituted in the 3- or 4-position by an R 5 -CO-NH or R 5 -CO-NR 4 group, where R 4 and R 5 are defined as mentioned above,
one in the 4-position by an R 5 -C 1-2 -alkyl-, R 5 -CO-, R 5 -C 1-2 -alkylene-CO-, (R 4 NR 6 ) -C 1-2 - alkylene-CO-, R 6 OC 1-2 -alkylene-CO-, R 6 S- C 1-2 -alkylene-CO-, R 6 SO-C 1-2 -alkylene-CO- or R 6 SO 2 - C 1-2 alkylene-CO group substituted piperazino group in which R 4 to R 6 are defined as mentioned above,
a piperazino group substituted in the 4-position by a C 2-3 alkyl group, in which the C 2-3 alkyl group in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ) -, R 6 O-, R 6 S-, R 6 SO or R 6 SO 2 group is substituted, R 4 and R 6 being defined as mentioned above,
a pyrrolidino or piperidino group substituted by a 2-oxomorpholino-C 1-2 alkyl group, in which the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two methyl groups,
a piperazino group substituted in the 4-position by a 2-oxomorpholino-C 1-2 -alkylene-CO group, in which the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two methyl groups,
a piperazino group substituted in the 4-position by a C 2-3 alkyl group, in which the C 2-3 alkyl part is in each case substituted from position 2 by a 2-oxomorpholino group optionally substituted by one or two methyl groups,
one in the 1-position by the radical R 6 , by an R 5 -C 1-2 -alkyl-, R 5 -CO-, R 5 -C 1-2 -alkylene-CO-, (R 4 NR 6 ) - C 1-2 -alkylene-CO-, R 6 O- C 1-2 -alkylene-CO-, R 6 SC 1-2 -alkylene-CO-, R 6 SO-C 1-2 -alkylene-CO-, R 6 SO 2 -C 1-2 -alkylene-CO- or 2-oxomorpholino-C 1-2 -alkylene-CO-group substituted piperidinyl group, where R 4 to R 6 are defined as mentioned above and the second -Oxo-morpholino part can be substituted by one or two methyl groups,
a piperidinyl group substituted in the 1-position by a C 2-3 alkyl group, in which the C 2-3 alkyl part in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ) -, R 6 O-, R 6 S-, R 6 SO-, R 6 SO 2 - or 2-oxomorpholino group is substituted, where R 4 and R 6 are defined as mentioned above and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two methyl groups,
one each on the ring nitrogen atom through the radical R 6 , through an R 5 -C 1-2 -alkyl-, R 5 -CO-, R 5 -C 1-2 -alkylene-CO-, (R 4 NR 6 ) - C 1-2 -alkylene-CO-, R 6 OC 1-2 -alkylene-CO-, R 6 SC 1-2 -alkylene-CO-, R 6 SO-C 1-2 -alkylene-CO-, R 6 SO 2 -C 1-2 -alkylene-CO- or 2-oxomorpholino-C 1-2 -alkylene-CO group substituted pyrrolidin-3-yl-NR 4 -, piperidin-3-yl-NR 4 - or Piperidin-4-yl-NR 4 group in which R 4 to R 6 are as defined above and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two methyl groups, or
a substituted respectively on the ring nitrogen atom by a C 2-3 alkyl group, pyrrolidin-3-yl-NR 4 -, piperidin-3-yl-NR 4 - or piperidin-4-yl-NR 4 group in which the C 2- 3 -alkyl part in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ), R 6 O, R 6 S, R 6 SO, R 6 SO 2 or 2-oxomorpholino group, where R 4 and R 6 are defined as mentioned above and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two methyl groups,
mean, their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For
mel I sind diejenigen, in denen
X ein Stickstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der
Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist,
wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-
oder Bromatom und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom,
Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, C4-6-Cycloalk
oxy-, C3-6-Cycloalkylmethoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-(Cyclobutyl
oxy)-ethoxy-, 2-(Cyclopentyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclohexyloxy)-
ethoxy-, 2-(Cyclopropylmethoxy)-ethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yl
oxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy-
oder Tetrahydropyran-2-ylmethoxygruppe,
A eine 1,2-Vinylengruppe,
B eine Methylen- oder Ethylengruppe oder, falls B an ein Koh
lenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung,
C eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in
4-Stellung durch eine -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-,
-O-CO-CH2-NCH3-CH2- oder -O-CO-CH2-O-CH2-Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel
lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine
-CO-O-CH2-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei
jeweils das linke Ende der vorstehenden Brücken an die 3-Stel
lung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuranylgruppe substituierte
Piperidinogruppe,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-
morpholino- oder 2-Oxo-morpholinomethylgruppe substituiert
ist, wobei der 2-Oxo-morpholinoteil jeweils durch eine oder
zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-
tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe
substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine CH3NR6-
oder R6S-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra
hydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo
tetrahydrofuranylmethyl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcar
bonylgruppe substituiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine gerad
kettige C2-3-Alkylgruppe substituiert ist, wobei der C2-3-Al
kylteil jeweils endständig durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-
3-ylsulfenylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine
2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-
Gruppe substituiert ist, oder
eine Piperidin-4-yl-NCH3-Gruppe, die am Ringstickstoffatom
durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra
hydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.Particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
X is a nitrogen atom,
R a is a hydrogen atom,
R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R 1 to R 3 , where
R 1 and R 2 , which may be the same or different, each represent a methyl group or a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom and
R 3 represents a hydrogen atom,
R c is a hydrogen atom,
R d is a hydrogen atom, a methoxy, ethoxy, C 4-6 cycloalkoxy, C 3-6 cycloalkylmethoxy, 2-methoxyethoxy, 2- (cyclobutyloxy) ethoxy, 2- (cyclopentyloxy ) ethoxy, 2- (cyclohexyloxy) ethoxy, 2- (cyclopropylmethoxy) ethoxy, tetrahydrofuran-3-yl oxy, tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuran-2-ylmethoxy or tetrahydropyran-2-ylmethoxy group ,
A is a 1,2-vinylene group,
B is a methylene or ethylene group or, if B is bonded to a carbon atom of group C, also a bond,
C is a piperidino group in which the two hydrogen atoms are in the 4-position by a -CH 2 -O-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -O-CO-, -O-CO-CH 2 -NCH 3 -CH 2 - or -O-CO-CH 2 -O-CH 2 bridge are replaced,
a piperazino group in which a hydrogen atom in the 3-position together with the hydrogen atom in the 4-position are replaced by a -CO-O-CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -O-CO-CH 2 bridge, wherein the left end of the protruding bridges is bound to the 3-position of the piperazin ring,
a piperidino group substituted by a 2-oxo-tetrahydrofuranyl group,
a piperidino group which is substituted in the 4-position by a 2-oxomorpholino or 2-oxomorpholinomethyl group, where the 2-oxomorpholino part can in each case be substituted by one or two methyl groups,
a piperazino group which is substituted in the 4-position by a 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl or 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl group,
a piperidino group which is substituted in the 4-position by a CH 3 NR 6 or R 6 S group, where
R 6 represents a 2-oxotetrahydrofuran-3-yl or 2-oxotetra hydrofuran-4-yl group,
a piperazino group which is substituted in the 4-position by a 2-oxo-tetrahydrofuranylmethyl or 2-oxo-tetrahydrofuranylcar bonyl group,
a piperazino group which is substituted in the 4-position by a straight-chain C 2-3 alkyl group, the C 2-3 alkyl part in each case being terminally substituted by a 2-oxotetrahydrofuran-3-ylsulfenyl group,
a piperidin-4-yl group which is substituted in the 1-position by a 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl or 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl group, or
a piperidin-4-yl-NCH 3 group which is substituted on the ring nitrogen atom by a 2-oxotetrahydrofuran-3-yl or 2-oxotetra hydrofuran-4-yl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbin
dungen erwähnt:
For example, the following particularly preferred compounds are mentioned:
- a) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-tetra hydrofuran-3-yl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,a) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [4- (2-oxotetra hydrofuran-3-yl) piperazin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline,
- b) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-tetra hydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,b) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [4- (2-oxotetra hydrofuran-4-yl) piperazin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline,
- c) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-([4-(4-(2-[(2-oxo- tetrahydrofuran-3-yl)sulfanyl]-ethyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und c) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ([4- (4- (2 - [(2-oxo- tetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl] ethyl} piperazin-1-yl) -1-oxo- 2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline and
- d) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolind) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydro pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclopropylmethoxy quinazoline
sowie deren Salze.and their salts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei
spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
The compounds of the general formula I can be prepared, for example, by the following processes:
a. Implementation of a compound of the general formula
in der
Ra bis Rd und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R a to R d and X are defined as mentioned at the beginning,
with a compound of the general formula
HO-CO - A - B - C, (III)
HO-CO - A - B - C, (III)
in der
A bis C wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren
reaktionsfähigen Derivaten.in the
A to C are defined as mentioned above, or with their reactive derivatives.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid,
Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gege
benenfalls in Gegenwart in Gegenwart eines wasserentziehenden
Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester,
Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos
phorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl
carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, Tri
phenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder O-(Benzotriazol-
1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat oder mit
einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat wie einem ent
sprechenden Ester, Säurehalogenid oder -anydrid gegebenenfalls
unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, vor
zugsweise unter Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin,
N-Ethyl-diisopropylamin oder 4-Dimethylamino-pyridin, zweck
mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs
weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
b. Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebil
deten Verbindung der allgemeinen Formel
The reaction is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of a dehydrating agent, for. B. in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexyl carbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-carbonylphenyl-phospholimidazole - (Benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate or with a corresponding reactive derivative such as a corresponding ester, acid halide or -anydride optionally with the addition of an inorganic or organic base, preferably under Addition of an organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or 4-dimethylamino-pyridine, advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.
b. Implementation of a compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture
in der
Ra bis Rd, B und X wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine sub
stituierte Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, z. B. ein Chlor-
oder Bromatom, eine Methylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Phenyl
sulfinyl-, Benzylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Propylsulfonyl-,
Phenylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R a to R d , B and X are defined as mentioned at the beginning and
Z 1 is an interchangeable group such as a halogen atom or a substituted sulfinyl or sulfonyl group, e.g. B. a chlorine or bromine atom, a methylsulfinyl, propylsulfinyl, phenylsulfinyl, benzylsulfinyl, methylsulfonyl, propylsulfonyl, phenylsulfonyl or benzylsulfonyl group,
with a compound of the general formula
H - G, (V)
H - G, (V)
in der
G einen der für C eingangs erwähnten Reste darstellt, der über
ein Stickstoffatom mit dem Rest B verknüpft ist.
in the
G represents one of the radicals mentioned at the outset for C, which is linked to the radical B via a nitrogen atom.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel
wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol,
Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylen
chlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethyl
ether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor
ganischen oder tertiären organischen Base, z. B. Natriumcar
bonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base,
z. B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropyl
amin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig
auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in
Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkaliha
logenid bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise
jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in
einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen
Formel V durchgeführt werden.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der C eine der für C eingangs erwähnten Gruppen darstellt,
die eine durch R6 oder durch eine R5-C1-4-alkyl-Gruppe sub
stituierte Imino- oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 bis R6 wie
eingangs erwähnt definiert sind:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
The reaction is advantageously carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base, e.g. B. sodium car bonate or potassium hydroxide, a tertiary organic base, e.g. As triethylamine, or in the presence of N-ethyl-diisopropyl amine (Hünig base), these organic bases can also serve as solvents, and optionally in the presence of a reaction accelerator such as an alkali metal halide at temperatures between -20 and 150 ° C. , but preferably at temperatures between -10 and 100 ° C. However, the reaction can also be carried out without a solvent or in an excess of the compound of the general formula V used.
c. For the preparation of a compound of the general formula I in which C represents one of the groups mentioned at the outset for C which contains an imino or HNR 4 group substituted by R 6 or by an R 5 -C 1-4 -alkyl group , where R 4 to R 6 are defined as mentioned at the beginning:
Implementation of a compound of the general formula
in der
Ra bis Rd, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und
C' eine der für C eingangs erwähnten Gruppen darstellt, die
eine entsprechende unsubstituierte Imino- oder HNR4-Gruppe
enthält, wobei R4 wie eingangs erwähnt definiert ist, dar
stellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R a to R d , A and B are defined as mentioned at the outset and C 'represents one of the groups mentioned at the outset for C which contains a corresponding unsubstituted imino or HNR 4 group, where R 4 is as defined at the outset ,
with a compound of the general formula
Z2 - U, (VII)
Z 2 - U, (VII)
in der
U den Rest R6 oder eine R5-C1-4-alkyl-Gruppe bedeutet, wobei R5
und R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, und
Z2 eine austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine sub
stituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom,
eine Methylsulfonyloxy-, Propylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyl
oxy- oder Benzylsulfonyloxygruppe, oder
Z2 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom eine weitere
Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, die mit einer Carbonylgruppe
verbunden ist, bedeutet.in the
U represents the radical R 6 or an R 5 -C 1-4 alkyl group, where R 5 and R 6 are defined as mentioned at the outset, and
Z 2 is an interchangeable group such as a halogen atom or a substituted sulfonyloxy group, e.g. B. a chlorine or bromine atom, a methylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, phenylsulfonyl oxy or benzylsulfonyloxy group, or
Z 2 together with an adjacent hydrogen atom represents a further carbon-carbon bond which is connected to a carbonyl group.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril und gege benenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, N-Ethyl- diisopropylamin oder 2-Dimethylamino-pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetempe ratur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol or acetonitrile and against also in the presence of a base such as triethylamine, N-ethyl diisopropylamine or 2-dimethylamino-pyridine at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at the boiling point rature of the reaction mixture.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII Z2 eine
austauschbare Gruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise in
einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen
chlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol,
Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran
oder Dioxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären or
ganischen Base wie Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin
(Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch
als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anor
ganischen Base wie Natriumkarbonat, Kaliumcarbonat oder Na
tronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und
200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C,
oder
bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII Z2 zu
sammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom eine weitere
Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, die mit einer Carbonylgruppe
verbunden ist, so wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lö
sungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Acetoni
tril bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch
bei der Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches, durchgeführt.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der C eine der für C eingangs erwähnten Gruppen darstellt,
die eine durch eine R5CO-, R5-C1-4-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-al
kylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S-C1-4-alkylen-CO-,
R6SO-C1-4-alkylen-CO-, R6SO2-C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-
morpholino-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Imino- oder
HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 bis R6 wie eingangs erwähnt defi
niert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei
C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
If in a compound of the general formula VII Z 2 is an exchangeable group, the reaction is preferably carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane in the presence a tertiary organic base such as triethylamine or N-ethyl-diisopropylamine (Hünig base), which organic bases can also serve as a solvent, or in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide preferably at temperatures between -20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 0 and 150 ° C, or
means in a compound of the general formula VII Z 2 together with an adjacent hydrogen atom a further carbon-carbon bond which is connected to a carbonyl group, the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol or acetonitrile at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the reaction mixture.
d. For the preparation of a compound of the general formula I in which C represents one of the groups mentioned at the outset for C, which is represented by an R 5 CO-, R 5 -C 1-4 -alkylene-CO-, (R 4 NR 6 ) - C 1-4 -alkylene-CO-, R 6 OC 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SC 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SO-C 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SO 2 -C 1-4 -alkylene-CO- or 2-oxomorpholino-C 1-4 -alkylene-CO group contains substituted imino or HNR 4 group, wherein R 4 to R 6 defi as mentioned above are nated and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups:
Implementation of a compound of the general formula
in der
Ra bis Rd, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und
C' eine der für C eingangs erwähnten Gruppen darstellt, die
eine entsprechende unsubstituierte Imino- oder HNR4-Gruppe
enthält, wobei R4 wie eingangs erwähnt definiert ist, dar
stellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R a to R d , A and B are defined as mentioned at the outset and C 'represents one of the groups mentioned at the outset for C which contains a corresponding unsubstituted imino or HNR 4 group, where R 4 is as defined at the outset ,
with a compound of the general formula
HO-CO - W, (VIII)
HO-CO - W, (VIII)
in der
W den Rest R5 oder eine R5-C1-4-alkyl-, (R4NR6)-C1-4-alkyl-,
R6O-C1-4-alkyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6SO-C1-4-alkyl-, R6SO2-C1-4-alkyl-
oder 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkyl-Gruppe darstellt, in denen R4
bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-mor
pholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert
sein kann.in the
W is the radical R 5 or an R 5 -C 1-4 -alkyl-, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 -alkyl-, R 6 OC 1-4 -alkyl-, R 6 SC 1-4 - represents alkyl, R 6 SO-C 1-4 alkyl, R 6 SO 2 -C 1-4 alkyl or 2-oxomorpholino-C 1-4 alkyl group in which R 4 to R 6 are defined as mentioned in the introduction and the 2-oxomorpholine part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gege benenfalls in Gegenwart in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos phorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, Tri phenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder O-(Benzotriazol- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat oder mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat wie einem ent sprechenden Ester, Säurehalogenid oder -anydrid gegebenenfalls unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, vor zugsweise unter Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder 4-Dimethylamino-pyridin, zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugswei se bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The reaction is optionally carried out in a solvent or Solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, Benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran or dioxane against also in the presence of a dehydrating agent By means of e.g. B. in the presence of isobutyl chloroformate, Thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, Phos phosphorus oxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexyl carbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-carbonyldiimidazole, tri phenyl-phosphine / carbon tetrachloride or O- (benzotriazole- 1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate or with a corresponding reactive derivative such as an ent speaking ester, acid halide or -anydride if necessary with the addition of an inorganic or organic base preferably with the addition of an organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or 4-dimethylamino-pyridine, purpose moderately at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably two se at temperatures between 0 and 80 ° C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. In the implementations described above, given if reactive groups such as hydroxy, carboxy, Amino, alkylamino or imino groups during the reaction are protected by usual protective groups, which after the Implementation to be split off again.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die
Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Bu
tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-,
Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran
ylgruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe
die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-
Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-
oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätz
lich die Phthalylgruppe in Betracht.For example, the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group,
as protective radicals for a carboxy group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyran yl group and
as protective residues for an amino, alkylamino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition Lich the phthalyl group into consideration.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.The subsequent subsequent splitting off of one used Protective residue takes place, for example, hydrolytically in one aqueous solvents, e.g. B. in water, isopropanol / water, Acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as Sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. B. in Presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls un ter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Tri fluoressigsäure in Gegenwart von Anisol. The removal of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxy However, carbonyl radical is carried out, for example, by hydrogenolysis, e.g. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pal ladium / coal in a suitable solvent such as methanol, Ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, if necessary, un ter addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. The split off of a However, 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in tri fluoroacetic acid in the presence of anisole.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di ethylether.The cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl the rest is preferably done by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a Solvents such as methylene chloride, dioxane, methanol or di ethyl ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.A trifluoroacetyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as hydrochloric acid if necessary in the presence of a solvent such as acetic acid at tempera tures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium bicarbonate lye optionally in the presence of a solvent such as Te trahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.A phthalyl radical is preferably cleaved in Presence of hydrazine or a primary amine such as methyl amine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as Methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane Temperatures between 20 and 50 ° C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the compounds of general form mel I, as already mentioned at the beginning, in their enantiomes ren and / or diastereomers are separated. So at for example cis / trans mixtures in their cis and trans iso mere, and compounds with at least one optically active Carbon atom are separated into their enantiomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En antiomeren getrennt werden können.For example, the cis / trans Ge obtained mix into their cis and trans isomers by chromatography, the compounds of general formula I obtained, which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physical chemical differences according to known methods, e.g. B. by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they are in racemi form, then into the En as mentioned above antiomers can be separated.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar bonyl in Betracht.The separation of enantiomers is preferably carried out by columns separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reacting with one with the racemic compound salts or derivatives such as e.g. B. ester or amide-forming optically active substance, ins special acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomer thus obtained Salt mixture or derivative, e.g. B. due to various Solubilities, being from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes by the action of appropriate Funds can be released. Particularly common, optically active acids are e.g. B. the D and L forms of wine acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid right, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, asparagine acid or quinic acid. Comes as an optically active alcohol for example (+) - or (-) - menthol and as optically more active Acyl radical in amides for example (+) - or (-) - mentyloxycar bonyl into consideration.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein säure in Betracht.Furthermore, the compounds of formula I obtained in their salts, especially for pharmaceutical use in their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids. Come as acids for this, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, Schwe rock acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, Bern tartaric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis VIII sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XV). The compounds of general use as starting materials NEN formulas II to VIII are known from the literature or these are obtained by processes known per se from the literature (see examples I to XV).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.As already mentioned at the beginning, the inventive Compounds of general formula I and their physiological tolerated salts valuable pharmacological properties on, especially an inhibitory effect on the epidermal Growth factor receptor (EGF-R) mediated signal transduction, this, for example, by inhibition of the ligands binding, receptor dimerization or tyrosine kinase itself can be effected. It is also possible that the Signal transmission to further downstream components is blocked.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden
wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B.
mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren
und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch
EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin-
3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die
derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen hu
manen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc
genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder
durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in
EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in
Science 239, 628-631 (1988)).The biological properties of the new compounds were tested as follows:
The inhibition of EGF-R mediated signal transmission can, for. B. with cells that express human EGF-R and whose survival and proliferation depends on stimulation by EGF or TGF-alpha. An interleukin-3 (IL-3) -dependent cell line of murine origin was used, which was genetically modified in such a way that it expresses functional human EGF-R. The proliferation of these cells called F / L-HERc can therefore be stimulated either by murine IL-3 or by EGF (see von Rüden, T. et al. In EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) and Pierce, JH et al. in Science 239: 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell linie FDC-P1 deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.The cell served as the starting material for the F / L-HERc cells line FDC-P1 their production by Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). Alternatively can also use other growth factor dependent cells can be used (see for example Pierce, J.H. et al. in Science 239: 628-631 (1988) Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) and Alexander, W.S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). For the expression of the human EGF-R cDNA (see Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) re combined retroviruses are used, as in von von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), with the difference that that the expression of the EGF-R cDNA the retroviral vector LXSN (see Miller, A.D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) was used and the line as a packaging cell GP + E86 (see Markowitz, D. et al. In J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) served.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker),
supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer
Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika
und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti
viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er
findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver
tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium
(200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent
weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde.
Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie
X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol.
18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden
in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen
Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO
Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden
bei 37°C inkubiert.The test was carried out as follows:
F / L-HERc cells were in RPMI / 1640 medium (BioWhittaker), supplemented with 10% fetal bovine serum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamine (BioWhittaker), standard antibiotics and 20 ng / ml human EGF (Promega), at 37 ° C and 5% CO 2 cultured. To investigate the inhibitory activity of the compounds according to the invention, 1.5 × 10 4 cells per well in triplicates in 96-well plates were cultured in the above medium (200 μl), the proliferation of the cells either using EGF (20 ng / ml) or murine IL-3 was stimulated. Culture supernatants from cell line X63 / 0 mIL-3 served as the source for IL-3 (see Karasuyama, H. et al. In Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). The compounds according to the invention were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) and added to the cultures in various dilutions, the maximum DMSO concentration being 1%. The cultures were incubated at 37 ° C for 48 hours.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs
gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell
Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay
(Promega) in O. D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl
wurde in Prozent der Kontrolle (F/L-HERc Zellen ohne Inhibitor)
berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera
tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Hierbei wur
den folgende Ergebnisse erhalten:
To determine the inhibitory activity of the compounds according to the invention, the relative cell number was measured using the Cell Titer 96 ™ AQ ueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in OD units. The relative cell number was calculated as a percentage of the control (F / L-HERc cells without inhibitor) and the active substance concentration, which inhibits the proliferation of the cells by 50% (IC 50 ), was derived. The following results were obtained:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel zellen (Neoangiogenese).The compounds of general formula I according to the invention thus inhibit signal transduction by tyrosine kinases, such as was shown using the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes, who are caused by hyperfunction of tyrosine kinases the. These are e.g. B. benign or malignant tumors, in particular Tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastatic as well as the abnormal proliferation of vascular endothelium cells (neoangiogenesis).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vor beugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimpro duktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht- allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-An titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib rose und hyperreaktiven Atemwegen.The compounds of the invention are also useful for the front prevention and treatment of respiratory and respiratory disorders Lungs with an increased or changed mucus production is accompanied by stimulation of tyrosine kinases is caused, such as. B. in inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive Bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non- allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, α1-An titrypsin deficiency, or for cough, emphysema, pulmonary fibula rose and hyper-reactive airways.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er
krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und
-blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen
einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Verän
derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis
ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei
Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten
Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernie
rende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von Nasenpolypen sowie von Polypen
des Gastrointestinaltraktes unterschiedlicher Genese wie z. B.
villöse oder adenomatöse Polypen des Dickdarms, aber auch von
Polypen bei familiärer Polyposis coli, bei Darmpolypen im Rah
men des Gardner-Syndroms, bei Polypen im gesamten Magen-Darm-
Trakt bei Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopoly
pen, bei juvenilen Polypen, bei Colitis cystica profunda und
bei Pneumatosis cystoides intestinales.The compounds are also suitable for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and the bile ducts and bladder, which are associated with a disturbed activity of the tyrosine kinases, such as, for. B. can be found in chronic inflammatory changes, such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and ulcers in the gastrointestinal tract or how they occur in diseases of the gastrointestinal tract which are associated with increased secretion, like M. Menetrier, secreting adenomas and protein loss syndromes,
furthermore for the treatment of nasal polyps as well as of polyps of the gastrointestinal tract of different genesis such as e.g. B. villous or adenomatous polyps of the colon, but also of polyps in familial polyposis coli, in intestinal polyps in the framework of Gardner syndrome, in polyps in the entire gastrointestinal tract in Peutz-Jeghers syndrome, in inflammatory pseudopoly pen, in juvenile polyps, in colitis cystica profunda and in pneumatosis cystoides intestinales.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Nierenerkrankungen, insbesondere bei zystischen Veränderungen wie bei Zystennieren, zur Behandlung von Nierenzysten, die idiopathischer Genese sein können oder im Rahmen von Syndromen auftreten wie z. B. bei der tuberöser Sklerose, bei dem von-Hippel-Lindau-Syndrom, bei der Nephronophthisis und Mark schwammniere sowie anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), inflam matorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyper proliferation hämatopoetischer Zellen etc.In addition, the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts for the treatment of Kidney disease, especially with cystic changes like cystic kidneys, to treat kidney cysts that can be of idiopathic origin or as part of syndromes occur such as B. in tuberous sclerosis, in which von Hippel-Lindau syndrome, in the case of nephronophthisis and marrow sponge kidney as well as other diseases that are used caused by aberrant function of tyrosine kinases, such as B. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflam Matory processes, diseases of the immune system, hyper proliferation of hematopoietic cells etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti litäts- oder Sekretions-beeinflussenden oder entzündungs hemmenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen kön nen entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.Due to their biological properties, inventions compounds according to the invention alone or in combination with whose pharmacologically active compounds are used den, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutic agents, for example in combination with topoisomerase inhibitors (e.g. Eto poside), mitosis inhibitors (e.g. vinblastine), with nucleus acid-interacting compounds (e.g. cis-platinum, cyclo phosphamide, adriamycin), hormone antagonists (e.g. tamoxifen), Inhibitors of metabolic processes (e.g. 5-FU etc.), cytokines (e.g. interferons), antibodies etc. For the treatment of Respiratory diseases can use these compounds alone or in Combination with other respiratory therapies, such as B. secret tolytic, broncholytic and / or anti-inflammatory seeds are used. For the treatment of Diseases in the gastrointestinal tract can cause this Connections also alone or in combination with Moti Impairment or secretion-influencing or inflammatory inhibiting substances are given. These combinations can can be administered either simultaneously or sequentially.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur In halation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.The use of these compounds either alone or in Combination with other active substances can be intravenous, subcutaneous, intramuscularly, intrarectally, intraperitoneally, intranasally, through Inhalation or transdermally or orally, with In Halation are particularly suitable aerosol formulations.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.In pharmaceutical application, the fiction moderate connections usually in warm-blooded vertebrates, especially in humans, in doses of 0.01-100 mg / kg Body weight, preferably used at 0.1-15 mg / kg. To These are administered using one or more common methods inert carriers and / or diluents, e.g. B. with Corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cell loose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, Water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearylal alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as Hard fat or their suitable mixtures in conventional galenic Preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions Sions, solutions, sprays or suppositories incorporated.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken: The following examples are intended to illustrate the present invention explain in more detail without restricting them:
Zu 1.80 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino-6-({4-[4-(tert.-
butyloxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin in 10 ml Methylenchlorid
werden unter Eisbad-Kühlung 5 ml Trifluoressigsäure getropft.
Nach einer Stunde wird das Eisbad entfernt und das Reaktions
gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wird das Gemisch zur Trockne eingeengt, der Kolbenrückstand
zwischen 150 ml Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) und 100 ml
1 N Natronlauge verteilt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal
mit dem Lösungsmittelgemisch extrahiert, die vereinigten orga
nischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und ein
geengt. Das bräunliche Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung
weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.32 g (88% der Theorie),
Rf-Wert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace
tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 511, 513 [M+H]+ To 1.80 g of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - ({4- [4- (tert-butyloxycarbonyl) piperazin-1-yl] -1-oxo-2-butene 1-yl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline in 10 ml of methylene chloride, 5 ml of trifluoroacetic acid are added dropwise with ice bath cooling. After an hour the ice bath is removed and the reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is then evaporated to dryness, the flask residue is distributed between 150 ml of methylene chloride / methanol (9: 1) and 100 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted twice with the solvent mixture, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated. The brownish raw product is used without further purification.
Yield: 1.32 g (88% of theory),
R f value: 0.60 (reversed phase DC finished plate (E. Merck), Ace tonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 511, 513 [M + H] +
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
The following compounds are obtained analogously to Example I:
-
1. N-{2-[(2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)sulfanyl]-ethyl}-pipe
razin × 2 Trifluoressigsäure
(Das Reaktionsgemisch wird ohne wäßrige Aufarbeitung einge engt.)
Rf-Wert: 0.68 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)1. N- {2 - [(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl] ethyl} -pipe razin × 2 trifluoroacetic acid
(The reaction mixture is concentrated without aqueous workup.)
R f value: 0.68 (reversed phase DC finished plate (E. Merck), Ace tonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1) -
2. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-methylamino
piperidin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl
methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 537, 539 [M-H]- 2. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-methylamino piperidin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropyl methoxy-quinazoline
R f value: 0.50 (reversed phase DC finished plate (E. Merck), Ace tonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 537, 539 [MH] - -
3. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[3-(piperidin-4-yl)-
1-oxo-2-propen-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 494, 496 [M-H]- 3. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[3- (piperidin-4-yl) -1-oxo-2-propen-1-yl] amino} -7- cyclopropylmethoxy quinazoline
R f value: 0.50 (reversed phase DC finished plate (E. Merck), Ace tonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 494, 496 [MH] - -
4. Perhydro-pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-on × 2 Trifluor
essigsäure
(Das Reaktionsgemisch wird ohne wäßrige Aufarbeitung einge engt.)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 157 [M+H]+ 4. Perhydro-pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-3-one × 2 trifluoroacetic acid
(The reaction mixture is concentrated without aqueous workup.)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 157 [M + H] + -
5. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[N-(piperidin-
4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopro
pylmethoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESI-): m/z = 537, 539 [M-H]- 5. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (piperidin-4-yl) -N-methylamino] -1-oxo-2-butene -1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 537, 539 [MH] - -
6. Perhydro-pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-1-on × 2 Trifluor
essigsäure
(Das Reaktionsgemisch wird ohne wäßrige Aufarbeitung einge engt.)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 157 [M+H]+ 6. Perhydro-pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-1-one × 2 trifluoroacetic acid
(The reaction mixture is concentrated without aqueous workup.)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 157 [M + H] + -
7. 4-[(2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)sulfanyl]-piperidin
× 1 Trifluoressigsäure
(Das Reaktionsgemisch wird ohne wäßrige Aufarbeitung einge engt.)
Rf-Wert: 0.57 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace tonittil/Wa 39252 00070 552 001000280000000200012000285913914100040 0002010017539 00004 39133sser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 202 [M+H]+ 7. 4 - [(2-Oxotetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl] piperidine × 1 trifluoroacetic acid
(The reaction mixture is concentrated without aqueous workup.)
R f value: 0.57 (reversed phase DC finished plate (E. Merck), Ace tonittil / Wa 39252 00070 552 001000280000000200012000285913914100040 0002010017539 00004 39133sser / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 202 [M + H] + -
8. 4-[(2-Oxo-6, 6-dimethyl-morpholin-4-yl)methyl]-piperidin
× Trifluoressigsäure
(Das Ausgangsmaterial, 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-[N-(ethoxy carbonylmethyl)-N-((2-hydroxy-2-methyl-propyl)-aminomethyl]- piperidin, wird durch Umsetzung von 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)- 4-(methansulfonyloxymethyl)-piperidin mit N-(Ethoxycarbonylme thyl)-2-hydroxy-2-methyl-propylamin erhalten)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 227 [M+H]+ 8. 4 - [(2-oxo-6, 6-dimethyl-morpholin-4-yl) methyl] piperidine × trifluoroacetic acid
(The starting material, 1- (tert-butyloxycarbonyl) -4- [N- (ethoxycarbonylmethyl) -N - ((2-hydroxy-2-methylpropyl) aminomethyl] piperidine is obtained by reacting 1- ( tert.-Butyloxycarbonyl) - 4- (methanesulfonyloxymethyl) piperidine obtained with N- (ethoxycarbonylmethyl) -2-hydroxy-2-methyl-propylamine)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 227 [M + H] +
4.7 ml Oxalylchlorid werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung
aus 4.51 g 4-Brom-crotonsäure in 100 ml Methylenchlorid ge
tropft. Nach Zugabe von einem Tropfen N,N-Dimethylformamid
wird das Reaktionsgemisch noch etwa 45 Minuten bei Raumtempe
ratur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Anschlie
ßend wird das Lösungsmittel vom entstandenen Säurechlorid im
Vakuum abdestilliert. Zwischenzeitlich werden 7.00 g 6-Amino-
4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chin
azolin und 10.2 ml Diisopropylethylamin in 250 ml Tetrahydro
furan in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Das rohe Säurechlorid
wird in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Eisbad-
Kühlung innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Das Reaktionsge
misch wird 45 Minuten bei 0°C und eine Stunde bei Raumtempe
ratur gerührt, dann wird eine Suspension aus 18.17 g Pipera
zin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 5 ml N,N-Dimethylformamid
zugegeben. Nach weiteren 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur
wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rück
stand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die wäßrige
Phase wird mit Essigester extrahiert, die vereinten organi
schen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das
Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit
Essigester/Methanol (15 : 1 bis 9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 5.2 g (44% der Theorie),
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 609, 611 [M-H]- 4.7 ml of oxalyl chloride are added dropwise at room temperature to a solution of 4.51 g of 4-bromo-crotonic acid in 100 ml of methylene chloride. After adding a drop of N, N-dimethylformamide, the reaction mixture is stirred for about 45 minutes at room temperature until the evolution of gas has ended. The solvent is then distilled off from the acid chloride formed in vacuo. In the meantime, 7.00 g of 6-amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinoline and 10.2 ml of diisopropylethylamine in 250 ml of tetrahydro furan are cooled to 0 ° C. in an ice bath. The crude acid chloride is taken up in 20 ml of methylene chloride and added dropwise with cooling in an ice bath within 5 minutes. The reaction mixture is stirred for 45 minutes at 0 ° C. and for one hour at room temperature, then a suspension of 18.17 g of tert-butyl piperazin-1-carboxylate in 5 ml of N, N-dimethylformamide is added. After stirring for a further 48 hours at room temperature, the solvent is distilled off in vacuo and the residue is partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column with ethyl acetate / methanol (15: 1 to 9: 1).
Yield: 5.2 g (44% of theory),
R f value: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 609, 611 [MH] -
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
The following compounds are obtained analogously to Example II:
-
1. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[N-(tert.-bu
tyloxycarbonyl)-N-methylamino]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-
1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 637, 639 [M-H]- 1.4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4- [N- (tert-butyloxycarbonyl) -N-methylamino] piperidin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R f value: 0.35 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 637, 639 [MH] - -
2. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino-6-[(4-{N-[1-(tert.-bu
tyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten-
1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 637, 639 [M-H]- 2. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino-6 - [(4- {N- [1- (tert-butyloxycarbonyl) piperidin-4-yl] -N-methylamino } -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R f value: 0.39 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 637, 639 [MH] -
30.00 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmeth
oxy-6-nitro-chinazolin werden in einem Gemisch aus 900 ml
Ethanol, 120 ml Eisessig und 300 ml Wasser suspendiert. Die
Suspension wird unter Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lö
sung entsteht. Dann werden vorsichtig 17.24 g Eisenpulver por
tionsweise zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch jeweils auf
schäumt. Etwa 15 Minuten nach beendeter Zugabe fällt ein Nie
derschlag aus. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 15 Mi
nuten gerührt und anschließend im Vakuum zu Trockne eingeengt.
Der Kolbenrückstand wird in 1000 ml Methylenchlorid/Methanol
(9 : 1) aufgenommen und mit 30 ml 33%iger wäßriger Ammoniaklö
sung versetzt. Der Eisenschlamm wird abfiltiert und mit Methy
lenchlorid : Methanol (9 : 1) nachgewaschen. Das braune Filtrat
wird über eine Kieselgelpackung filtriert und zur Trockne ein
geengt. Der Kolbenrückstand wird mit 60 ml Diethylether ver
rührt, abgesaugt und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 22.60 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 208°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+ 30.00 g of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-6-nitro-quinazoline are suspended in a mixture of 900 ml of ethanol, 120 ml of glacial acetic acid and 300 ml of water. The suspension is heated under reflux, a clear solution being formed. Then 17.24 g of iron powder are carefully added in portions, the reaction mixture foaming in each case. There is no precipitation about 15 minutes after the addition is complete. The reaction mixture is stirred for a further 15 minutes and then concentrated to dryness in vacuo. The flask residue is taken up in 1000 ml of methylene chloride / methanol (9: 1) and 30 ml of 33% aqueous ammonia solution are added. The iron sludge is filtered off and washed with methylene chloride: methanol (9: 1). The brown filtrate is filtered through a silica gel pack and concentrated to dryness. The flask residue is stirred with 60 ml of diethyl ether, suction filtered and air-dried.
Yield: 22.60 g (82% of theory),
Melting point: 208 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 359, 361 [M + H] +
Zu 47.07 ml Cyclopropylmethanol in 500 ml N,N-Dimethylformamid
werden unter Eisbad-Kühlung portionsweise 66.66 g Kalium-
tert.-butylat gegeben, wobei die Temperatur 12°C nicht über
steigt. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten im Kühlbad
gerührt, dann werden portionsweise 50.00 g 4-[(3-Chlor-4-flu
or-phenyl)amino]-7-fluor-6-nitro-chinazolin zugegeben, wobei
sich das Reaktionsgemisch tief rot färbt und die Temperatur
auf maximal 15°C ansteigt. Anschließend wird das Kühlbad ent
fernt und das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei Raum
temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch
auf 4000 ml Wasser gegossen und mit ca. 210 ml 2 N Salzsäure
neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt,
mit Wasser nachgewaschen und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 60.47 g Rohprodukt,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]- 66.66 g of potassium tert-butoxide are added in portions to 47.07 ml of cyclopropylmethanol in 500 ml of N, N-dimethylformamide while cooling with an ice bath, the temperature not exceeding 12 ° C. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes in a cooling bath, then 50.00 g of 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -7-fluoro-6-nitro-quinazoline are added in portions, the reaction mixture turning deep red colors and the temperature rises to a maximum of 15 ° C. The cooling bath is then removed and the reaction mixture is stirred for another hour at room temperature. For working up, the reaction mixture is poured onto 4000 ml of water and neutralized with approx. 210 ml of 2N hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered off, washed with water and dried at 40 ° C.
Yield: 60.47 g of crude product,
R f value: 0.60 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 387, 389 [MH] -
Zu einer methanolischen Lösung aus 1.40 g Natrium-2-oxo-tetra
hydrofuran-3-thiolat (hergestellt durch Behandeln von 3-[(Me
thylcarbonyl)sulfanyl]-tetrahydrofuran-2-on mit Natriummethy
lat in Methanol) werden 4.02 g 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-
4-[2-(methanesulfonyloxy)-ethyl]-piperazin gelöst in Methy
lenchlorid gegeben. Anschließend werden 10 ml N,N-Dimethyl
formamid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 2.5 Stunden
bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden 100 ml Essigester
zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser
und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge
trocknet und eingeengt. Das rote, ölige Rohprodukt wird ohne
weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 3.50 g (96% der Theorie)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 329 [M-H]- To a methanolic solution of 1.40 g of sodium 2-oxotetra hydrofuran-3-thiolate (prepared by treating 3 - [(methylcarbonyl) sulfanyl] tetrahydrofuran-2-one with sodium methylate in methanol), 4.02 g of 1- (Tert-butyloxycarbonyl) - 4- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] piperazine dissolved in methylene chloride. 10 ml of N, N-dimethylformamide are then added and the reaction mixture is stirred at 50 ° C. for 2.5 hours. For working up, 100 ml of ethyl acetate are added. The organic phase is separated off, washed with water and sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The red, oily raw product is reacted without further purification.
Yield: 3.50 g (96% of theory)
R f value: 0.48 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 329 [MH] -
3.60 g 3-(1-Benzyl-piperidin-4-yliden)-dihydro-furan-2-on wer
den in 40 ml Methanol gelöst, mit 360 mg Palladium auf Aktiv
kohle (10%ig) versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Nach
dem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der
Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Es bleibt ein farbloses Öl zurück, welches ohne weitere Reini
gung umgesetzt wird.
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 169 [M]+ 3.60 g of 3- (1-benzyl-piperidin-4-ylidene) dihydro-furan-2-one are dissolved in 40 ml of methanol, mixed with 360 mg of palladium on activated carbon (10%) and hydrogenated at room temperature. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. A colorless oil remains, which is implemented without further purification.
R f value: 0.16 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 169 [M] +
Zu 4.40 g Natriumhydrid in 25 ml Toluol werden langsam 24.00 g
(2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-phosphonsäurediethylester ge
tropft. Dann werden 1-Benzyl-9-piperidin-4-on zugegeben und
das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die überstehende Lösung
abdekantiert, mit Toluol verdünnt und mit Wasser und gesättig
ter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird
über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kie
selgelsäule mit Essigester/Methanol (95 : 5) als Laufmittel
chromatographiert.
Ausbeute: 14.43 g (52% der Theorie),
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 256 [M-H]- 24.00 g of diethyl 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) are slowly added dropwise to 4.40 g of sodium hydride in 25 ml of toluene. Then 1-benzyl-9-piperidin-4-one is added and the reaction mixture is heated under reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, the supernatant solution is decanted off, diluted with toluene and washed with water and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated and chromatographed on a silica gel column using ethyl acetate / methanol (95: 5) as the eluent.
Yield: 14.43 g (52% of theory),
R f value: 0.64 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 256 [MH] -
Zu 127 mg wasserfreiem Lithiumchlorid in 20 ml absolutem Te
trahydrofuran unter Argon werden 1.61 g 4-[(3-Chlor-4-fluor
phenyl)amino]-6-({[(diethoxyphosphoryl)methyl]carbonyl}amino)-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin gegeben. Das Gemisch wird
15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird es im
Eisbad auf 0°C abgekühlt und mit 0.45 ml 1,8-Diazabicyclo
[5.4.0]undec-7-en versetzt. Nach weiteren 30 Minuten bei 0°C
werden 690 mg 4-Formyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)-piperidin zu
gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtem
peratur erwärmen. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt und der Kolbenrückstand mit Essigester/Metha
nol (9 : 1) aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser und gesät
tigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Das ölige, braune Rohprodukt wird
chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester als
Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 1.30 g (73% der Theorie),
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (EI): m/z = 595, 597 [M]+ 1.61 g of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({[(diethoxyphosphoryl) methyl] carbonyl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy become 127 mg of anhydrous lithium chloride in 20 ml of absolute tetrahydrofuran under argon -quinazoline given. The mixture is stirred at room temperature for 15 minutes, then it is cooled to 0 ° C. in an ice bath and 0.45 ml of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene is added. After a further 30 minutes at 0 ° C., 690 mg of 4-formyl-1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine are added. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature overnight. For working up, the solvent is removed in vacuo and the flask residue is taken up in ethyl acetate / methanol (9: 1). The solution is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The oily, brown crude product is purified chromatographically on a silica gel column using ethyl acetate as the eluent.
Yield: 1.30 g (73% of theory),
R f value: 0.80 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (EI): m / z = 595, 597 [M] +
Zu 5.00 g 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclo
propylmethoxy-chinazolin in 25 ml N,N-Dimethylformamid werden
nacheinander 2.77 ml Triethylamin, 3.43 g Diethoxyphosphoryl
essigsäure und 5.62 g Benzotriazol-1-yl-N-tetramethyl-uronium
tetrafluoroborat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stun
de bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird es mit 250 ml
Wasser versetzt und mit 250 ml Essigester/Methanol (10 : 1) ex
trahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock
net und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird durch Verrühren
mit Diethylether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 7.00 g (94% der Theorie),
Schmelzpunkt: 186°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 535, 537 [M-H]- To 5.00 g of 6-amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline in 25 ml of N, N-dimethylformamide, 2.77 ml of triethylamine, 3.43 g of diethoxyphosphoryl acetic acid and 5.62 g of benzotriazol-1-yl-N-tetramethyluronium tetrafluoroborate. The reaction mixture is stirred for one hour at room temperature. Then it is mixed with 250 ml of water and extracted with 250 ml of ethyl acetate / methanol (10: 1). The organic phase is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The flask residue is crystallized by stirring with diethyl ether.
Yield: 7.00 g (94% of theory),
Melting point: 186 ° C
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 535, 537 [MH] -
2.00 g 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-[(ethoxycarbonyl)methyl]-
3-hydroxymethyl-piperazin in 2.5 ml Acetonitril werden mit
500 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Das Reaktions
gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bis die Umset
zung vollständig ist. Anschließend wird das Lösungsmittel im
Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reini
gung direkt weiter umgesetzt.
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)2.00 g of 1- (tert-butyloxycarbonyl) -4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] - 3-hydroxymethyl-piperazine in 2.5 ml of acetonitrile are mixed with 500 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate. The reaction mixture is heated under reflux for 3 hours until the reaction is complete. The solvent is then distilled off in vacuo. The raw product is directly implemented without further purification.
R f value: 0.80 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Analog Beispiel X wird folgende Verbindung erhalten:
The following connection is obtained analogously to Example X:
-
1. 8-(tert.-Butyloxycarbonyl)-perhydro-pyrazino[2,1-c][1,4]-
oxazin-1-on
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 257 [M+H]+ 1. 8- (tert-Butyloxycarbonyl) perhydropyrazino [2,1-c] [1,4] - oxazin-1-one
R f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 257 [M + H] +
Zu 5.80 g 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-hydroxymethyl-piperazin
und 4.50 ml Triethylamin in 60 ml Acetonitril werden 3.90 ml
Bromessigsäureethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird
über Nacht unter Rückfluss erhitzt, wobei laut Dünnschicht
chromatographie zwei Produkte entstehen. Zur Aufarbeitung wird
das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand
zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase
wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine
Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (97 : 3) chromatogra
phiert. Man erhält die beiden folgenden Produkte als gelbliche
Öle:
8-(tert.-Butyloxycarbonyl)-perhydro-pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-
3-on
Ausbeute: 3.43 g (50% der Theorie),
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-[(ethoxycarbonyl)methyl]-3-hy
droxymethyl-piperazin
Ausbeute: 2.08 g (26% der Theorie),
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 303 [M+H]+ 3.90 ml of ethyl bromoacetate are added to 5.80 g of 1- (tert-butyloxycarbonyl) -3-hydroxymethyl-piperazine and 4.50 ml of triethylamine in 60 ml of acetonitrile. The reaction mixture is heated under reflux overnight, whereby two products are formed according to thin layer chromatography. For working up, the reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated and chromatographed over a silica gel column with ethyl acetate / methanol (97: 3). The following two products are obtained as yellowish oils:
8- (tert-Butyloxycarbonyl) perhydropyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-3-one
Yield: 3.43 g (50% of theory),
R f value: 0.80 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
1- (tert-Butyloxycarbonyl) -4 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -3-hy droxymethyl-piperazine
Yield: 2.08 g (26% of theory),
R f value: 0.58 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 303 [M + H] +
Analog Beispiel XI werden folgende Verbindungen erhalten:
The following compounds are obtained analogously to Example XI:
-
1. 8-(tert.-Butyloxycarbonyl)-perhydro-pyrazino[2,1-c][1,4]-
oxazin-1-on
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 257 [M+H]+ 1. 8- (tert-Butyloxycarbonyl) perhydropyrazino [2,1-c] [1,4] - oxazin-1-one
R f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 257 [M + H] + -
2. 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(2-hydroxy
ethyl)-piperazin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (EI): m/z = 302 [M]+ 2. 1- (tert-Butyloxycarbonyl) -3- (ethoxycarbonyl) -4- (2-hydroxyethyl) piperazine
R f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
Mass spectrum (EI): m / z = 302 [M] +
Eine Suspension aus 900 mg Lithiumborhydrid in 20 ml Tetra
hydrofuran wird tropfenweise mit einer Lösung aus 8.00 g
1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-ethoxycarbonyl-piperazin in 10 ml
Tetrahydrofuran versetzt und anschließend 3 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch
eingeengt, mit 10%iger wäßriger Zitronensäurelösung auf pH 4
eingestellt und etwa 40 Minuten unter Eisbad-Kühlung gerührt.
Anschließend wird das Gemisch mit konzentrierter Natronlauge
alkalisch gestellt und über Nacht stehengelassen. Am nächsten
Morgen wird es mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die orga
nische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und einge
engt. Es bleibt ein klares Öl zurück, welches langsam kristal
lisiert.
Ausbeute: 5.80 g (87% der Theorie),
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 4 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 217 [M+H]+ A suspension of 900 mg of lithium borohydride in 20 ml of tetrahydrofuran is added dropwise with a solution of 8.00 g of 1- (tert-butyloxycarbonyl) -3-ethoxycarbonyl-piperazine in 10 ml of tetrahydrofuran and then heated under reflux for 3 hours. For working up, the reaction mixture is concentrated, adjusted to pH 4 with 10% aqueous citric acid solution and stirred for about 40 minutes while cooling with an ice bath. The mixture is then made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and left to stand overnight. The next morning it is extracted with tert-butyl methyl ether. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. A clear oil remains, which slowly crystallizes.
Yield: 5.80 g (87% of theory),
R f value: 0.28 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 4: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 217 [M + H] +
Zu 15.80 g 2-Ethoxycarbonyl-piperazin in 400 ml Ethanol werden
unter Eisbad-Kühlung 21.80 g Pyrokohlensäure-di-tert.-butyl
ester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden bei
0°C gerührt. Anschließend wird es eingeengt und der Rückstand
zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase
wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und chromato
graphisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol
(95 : 5) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 24.30 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 281 [M+Na]+
21.80 g of di-tert-butyl pyrocarbonate are added to 15.80 g of 2-ethoxycarbonylpiperazine in 400 ml of ethanol while cooling in an ice bath. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for a further 3 hours. It is then concentrated and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated and purified chromatographically on a silica gel column using ethyl acetate / methanol (95: 5) as the eluent.
Yield: 24.30 g (94% of theory),
R f value: 0.40 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 281 [M + Na] +
Zu 15.00 g 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-piperidinon und 31.20 g
Natriumacetat in 300 ml Tetrahydrofuran werden 25.50 g Methyl
aminhydrochlorid gegeben. Anschließend werden portionsweise
19.00 g Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsge
misch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und am nächs
ten Morgen eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 5%iger Na
triumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die
wäßrige Phase wird mit 4 N Salzsäure etwa auf pH 11 einge
stellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase
wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein
farbloses Öl zurückbleibt.
Ausbeute: 12.74 g (79% der Theorie),
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konzentrierte
wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+ 25.50 g of methylamine hydrochloride are added to 15.00 g of 1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidinone and 31.20 g of sodium acetate in 300 ml of tetrahydrofuran. Then 19.00 g of sodium triacetoxyborohydride are added in portions. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and concentrated the next morning. The residue is partitioned between 5% sodium hydrogen carbonate solution and methylene chloride. The aqueous phase is adjusted to about pH 11 with 4 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated, leaving a colorless oil.
Yield: 12.74 g (79% of theory),
R f value: 0.22 (silica gel, ethyl acetate / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 215 [M + H] +
Zu 5.28 g 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-mercapto-piperidin in
20 ml N,N-Dimethylformamid werden unter Eisbad-Kühlung langsam
2.73 g Kalium-tert.-butylat gegeben. Das Gemisch wird noch
30 Minuten unter Eisbad-Kühlung gerührt, dann wird eine Lösung
aus 2.02 ml 3-Brom-dihydro-furan-2-on in 20 ml N,N-Dimethyl
formamid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktions
gemisch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wird es mit Eisessig neutralisiert und eingeengt. Der Rück
stand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die orga
nische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und einge
engt. Es bleiben 7.60 g eines orangebraunen Öls zurück, wel
ches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 2 : 3)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 300 [M-H]-
2.73 g of potassium tert-butoxide are slowly added to 5.28 g of 1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-mercapto-piperidine in 20 ml of N, N-dimethylformamide while cooling in an ice bath. The mixture is stirred for a further 30 minutes while cooling with an ice bath, then a solution of 2.02 ml of 3-bromo-dihydro-furan-2-one in 20 ml of N, N-dimethylformamide is added dropwise. After the addition has ended, the reaction mixture is stirred for two hours at room temperature. Then it is neutralized with glacial acetic acid and concentrated. The residue is distributed between ethyl acetate and water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. 7.60 g of an orange-brown oil remain, which is implemented without further purification.
R f value: 0.32 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 2: 3)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 300 [MH] -
Zu 608 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(piperazin-
1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china
zolin in 3.0 ml Tetrahydrofuran werden 0.42 ml Triethylamin
gegeben. Das Gemisch wird im Eisbad abgekühlt und tropfenweise
mit einer Lösung aus 215 mg 3-Brom-dihydro-furan-2-on in
1.0 ml Tetrahydrofuran versetzt und eine Stunde unter Kühlung
gerührt. Anschließend wird das Eisbad entfernt und ca.
48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über eine Kieselgelsäule
mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5 bis 90 : 10) als Laufmittel
chromatographiert. Das schaumige Rohprodukt wird durch Verrei
ben mit wenig Diethylether zu Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 393 mg (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 130-131°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 593, 595 [M-H]- To 608 mg of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (piperazin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 -cyclopropylmethoxy-china zolin in 3.0 ml of tetrahydrofuran, 0.42 ml of triethylamine are added. The mixture is cooled in an ice bath and a solution of 215 mg of 3-bromo-dihydro-furan-2-one in 1.0 ml of tetrahydrofuran is added dropwise and the mixture is stirred for one hour with cooling. The ice bath is then removed and stirred at room temperature for about 48 hours. The reaction mixture is chromatographed directly on a silica gel column using methylene chloride / methanol (95: 5 to 90: 10) as the eluent without further working up. The foamy raw product is brought to crystallization by rubbing with a little diethyl ether.
Yield: 393 mg (56% of theory),
Melting point: 130-131 ° C
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 593, 595 [MH] -
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
The following compounds are obtained analogously to Example 1:
-
1. (R)-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino[-6-[(4-{4-[(5-oxo
tetrahydrofuran-2-yl)methyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-
1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(Die Reaktion wird ohne Lösungsmittel mit (R)-5-Mesyloxyme thyl-2-oxo-tetrahydrofuran durchgeführt)
Schmelzpunkt: 145-150°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 607, 609 [[M-H]- 1. (R) -4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino [-6 - [(4- {4 - [(5-oxo tetrahydrofuran-2-yl) methyl] piperazin-1- yl} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(The reaction is carried out without solvent using (R) -5-mesyloxymethyl-2-oxo-tetrahydrofuran)
Melting point: 145-150 ° C
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 607, 609 [[MH] - -
2. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[N-(2-oxo
tetrahydrofuran-3-yl)-N-methylamino]-piperidin-1-yl}-1-oxo-
2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 7 : 3)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 621, 623 [M-H]- 2. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4- [N- (2-oxo tetrahydrofuran-3-yl) -N-methylamino] piperidin-1 -yl} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R f value: 0.22 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 7: 3)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 621, 623 [MH] - -
3. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(2-oxo
tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-amino}-1-oxo-
2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.73 (Aluminiumoxid, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 621, 623 [M-H]- 3. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N- [1- (2-oxo tetrahydrofuran-3-yl) piperidin-4-yl] -N -methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R f value: 0.73 (aluminum oxide, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 621, 623 [MH] -
Zu 500 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(piperazin-
1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china
zolin in 2 ml Methanol werden 78 µl 2(5H)-Furanon gegeben. Das
Reaktionsgemisch wird etwa 48 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der
Kolbenrückstand wird chromatographisch über eine Kieselgel
säule mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5 bis 90 : 10) als Lauf
mittel gereinigt. Das erhaltene Produkt wird aus Essigester
umkristallisiert.
Ausbeute: 170 mg (29% der Theorie),
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 593, 595 [M-H]- To 500 mg of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (piperazin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 -cyclopropylmethoxy-china zolin in 2 ml of methanol, 78 ul 2 (5H) -Furanon are given. The reaction mixture is stirred for about 48 hours at room temperature and then concentrated to dryness in vacuo. The flask residue is purified chromatographically on a silica gel column using methylene chloride / methanol (95: 5 to 90: 10) as the eluent. The product obtained is recrystallized from ethyl acetate.
Yield: 170 mg (29% of theory),
R f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 593, 595 [MH] -
Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung erhalten:
The following compound is obtained analogously to Example 2:
-
1. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({3-[1-(2-oxo-tetra
hydrofuran-4-yl)-piperidin-4-yl]-1-oxo-2-propen-1-yl}amino)-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 138°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 578, 580 [M-H]- 1.4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({3- [1- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) piperidin-4-yl] -1- oxo-2-propen-1-yl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
Melting point: 138 ° C
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 578, 580 [MH] -
Zu 500 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(piperazin-
1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazo
lin in 3 ml N,N-Dimethylformamid werden 130 mg (S)-5-Oxo-te
trahydrofuran-2-carbonsäure, 0.21 ml Triethylamin und 321 mg
Benzotriazol-1-yl-N-tetramethyl-uroniumtetrafluoroborat gege
ben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 48 Stunden bei Raumtempe
ratur stehengelassen. Anschließend werden 20 ml Wasser zuge
geben, wobei sich ein schmieriger Niederschlag bildet. Dieser
wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und chromatographisch
über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5
bis 90 : 10) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 330 mg (54% der Theorie),
Schmelzpunkt: 155-157°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 621, 623 [M-H]- To 500 mg of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (piperazin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 -cyclopropylmethoxy-quinazo lin in 3 ml of N, N-dimethylformamide, 130 mg of (S) -5-oxo-trahydrofuran-2-carboxylic acid, 0.21 ml of triethylamine and 321 mg of benzotriazol-1-yl-N-tetramethyl-uronium tetrafluoroborate are given . The reaction mixture is left to stand at room temperature for about 48 hours. 20 ml of water are then added, a greasy precipitate forming. This is filtered off, washed with water and purified by chromatography on a silica gel column using methylene chloride / methanol (95: 5 to 90: 10) as the eluent.
Yield: 330 mg (54% of theory),
Melting point: 155-157 ° C
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 621, 623 [MH] -
0.67 ml Oxalylchlorid werden bei Raumtemperatur zu einer Lö
sung aus 644 mg g 4-Brom-crotonsäure in 15 ml Methylenchlorid
getropft. Nach Zugabe von einem Tropfen N,N-Dimethylformamid
wird das Reaktionsgemisch noch etwa eine stunde bei Raumtem
peratur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Anschlie
ßend wird das Lösungsmittel vom entstandenen Säurechlorid im
Vakuum abdestilliert. Zwischenzeitlich werden 1.00 g 6-Amino-
4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-china
zolin und 8.0 ml Diisopropylethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran
in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Das rohe Säurechlorid wird
in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung
innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird
noch eine Stunde bei 0°C und zwei Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wird eine Suspension aus 4.35 N-{2-[(2-
Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)sulfanyl]-ethyl}-piperazin in 5 ml
Methylenchlorid zugegeben und das Ganze weitere 48 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum
eingeengt und der Kolbenrückstand über eine Kieselgelsäule mit
Essigester/Methanol (95 : 5 bis 90 : 10) als Laufmittel chromato
graphiert.
Ausbeute: 20 mg (1% der Theorie),
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 653, 655 [M-H]- 0.67 ml of oxalyl chloride are added dropwise at room temperature to a solution of 644 mg of 4-bromo-crotonic acid in 15 ml of methylene chloride. After adding a drop of N, N-dimethylformamide, the reaction mixture is stirred for about an hour at room temperature until the evolution of gas has ended. The solvent is then distilled off from the acid chloride formed in vacuo. In the meantime, 1.00 g of 6-amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-china zoline and 8.0 ml of diisopropylethylamine in 30 ml of tetrahydrofuran are cooled to 0 ° C. in an ice bath. The crude acid chloride is taken up in 10 ml of methylene chloride and added dropwise with cooling in an ice bath within 5 minutes. The reaction mixture is stirred for another hour at 0 ° C and two hours at room temperature. A suspension of 4.35 N- {2 - [(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl] ethyl} piperazine in 5 ml of methylene chloride is then added and the whole is stirred for a further 48 hours at room temperature. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the flask residue is chromatographed on a silica gel column using ethyl acetate / methanol (95: 5 to 90: 10) as the eluent.
Yield: 20 mg (1% of theory),
R f value: 0.32 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 653, 655 [MH] -
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
The following compounds are obtained analogously to Example 4:
-
1. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-tetra
hydrofuran-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 592, 594 [M-H]- 1.4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [4- (2-oxotetrahydrofuran-3-yl) piperidin-1-yl] -1- oxo-2-buten-1-yl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R f value: 0.17 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 592, 594 [MH] - -
2. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-2-oxa-
8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo
propylmethoxy-chinazolin
(Das eingesetzte 2-Oxa-8-aza-spiro[4.5]decan-3-on wird aus 8-Benzyl-2-oxa-8-aza-spiro[4.5]decan-3-on durch hydroge nolytische Abspaltung der Benzylgruppe erhalten)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 579, 581 [M]+ 2. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-2-oxa- 8-aza-spiro [4.5] dec-8-yl) -1 -oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(The 2-oxa-8-aza-spiro [4.5] decan-3-one used is obtained from 8-benzyl-2-oxa-8-aza-spiro [4.5] decan-3-one by hydrogenolytic cleavage of the benzyl group )
R f value: 0.37 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 579, 581 [M] + -
3. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro
pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 579, 581 [M-H]- 3.4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydro pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R f value: 0.19 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 579, 581 [MH] - -
4. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6-{[4-(1-oxo-2-oxa-
8-aza-spiro[4.5)dec-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo
propylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 579, 581 [M]+ 4. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (1-oxo-2-oxa- 8-aza-spiro [4.5) dec-8-yl) -1 -oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R f value: 0.48 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 579, 581 [M] + -
5. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(1-oxo-perhydro
pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 579, 581 [M-H]- 5. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (1-oxo-perhydro pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R f value: 0.21 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 579, 581 [MH] - -
6. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(2-oxo-tetra
hydrofuran-3-yl)sulfanyl]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)-
amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 624, 626 [M-H]- 6. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(2-oxotetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl] piperidin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R f value: 0.23 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 624, 626 [MH] - -
7. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(2-oxo-6,6-di
methyl-morpholin-4-yl)methyl]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-
1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wäßriger Ammoniak = 9 : 1 : 0.2)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 649, 651 [M-H]- 7. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(2-oxo-6,6-di methylmorpholin-4-yl) methyl] - piperidin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R f value: 0.48 (silica gel, ethyl acetate / methanol / concentrated aqueous ammonia = 9: 1: 0.2)
Mass spectrum (ESI - ): m / z = 649, 651 [MH] -
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbe
kannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen er
halten werden:
Analogously to the above examples and other processes known from the literature, the following compounds can also be obtained:
- 1. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(7-oxo-6-oxa- 2,9-diaza-spiro[4.5]dec-2-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin1.4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (7-oxo-6-oxa- 2,9-diaza-spiro [4.5] dec-2-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclopropylmethoxy quinazoline
- 2. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(7-oxo-6,9-dioxa- 2-aza-spiro[4.5]dec-2-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin 2.4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (7-oxo-6,9-dioxa- 2-aza-spiro [4.5] dec-2-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclo propyl methoxy quinazoline
- 3. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-2-oxa- 7-aza-spiro[4.4]non-7-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin3.4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-2-oxa- 7-aza-spiro [4.4] non-7-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclo propyl methoxy quinazoline
- 4. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-1,4-dioxa- 9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin4. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2-oxo-1,4-dioxa- 9-aza-spiro [5.5] undec-9-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclo propyl methoxy quinazoline
- 5. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-4-methyl- 1-oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin5. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2-oxo-4-methyl- 1-oxa-4,9-diaza-spiro [5.5] undec-9-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] - amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 6. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-1-oxa- 9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin6.4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2-oxo-1-oxa- 9-aza-spiro [5.5] undec-9-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclo propyl methoxy quinazoline
- 7. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-1,4-dioxa- 9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin7.4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-1,4-dioxa- 9-aza-spiro [5.5] undec-9-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclo propyl methoxy quinazoline
- 8. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-oxo-perhydro furo[3.4-b]pyrrol-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin8.4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-oxo-perhydro furo [3.4-b] pyrrol-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclo propyl methoxy quinazoline
- 9. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(6-oxo-perhydro furo[3.4-b]pyrrol-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo propylmethoxy-chinazolin9. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (6-oxo-perhydro furo [3.4-b] pyrrol-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclo propyl methoxy quinazoline
- 10. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-perhydro furo[2,3-c]pyrrol-5-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopro pylmethoxy-chinazolin10. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2-oxo-perhydro furo [2,3-c] pyrrol-5-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopro pylmethoxy quinazoline
- 11. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-4-methyl perhydro-pyrrolo[3,4-b][1.4]oxazin-6-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin 11. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2-oxo-4-methyl perhydro-pyrrolo [3,4-b] [1.4] oxazin-6-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] - amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 12. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-perhydro [1.4]dioxino[2,3-c]pyrrol-6-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin12. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2-oxo-perhydro [1.4] dioxino [2,3-c] pyrrol-6-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclopropylmethoxy quinazoline
- 13. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-tetra hydrofuran-4-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin13. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [4- (2-oxotetra hydrofuran-4-yl) piperidin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy quinazoline
- 14. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-4-me thyl-morpholin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin14. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [4- (2-oxo-4-me thyl-morpholin-3-yl) -piperidin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 15. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-4-me thyl-morpholin-6-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin15. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [4- (2-oxo-4-me thyl-morpholin-6-yl) -piperidin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 16. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[3-(2-oxo-6,6-di methyl-morpholin-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin16. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [3- (2-oxo-6,6-di methyl-morpholin-4-yl) pyrrolidin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 17. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-6,6-di methyl-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-y1} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin17. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [4- (2-oxo-6,6-di methyl-morpholin-4-yl) -piperidin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-y1} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 18. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(2-oxo-tetra hydrofuran-3-yl)oxy]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)ami no]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin18. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(2-oxotetra hydrofuran-3-yl) oxy] -piperidin-1-yl} -1-oxo-2-buten-1-yl) ami no] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 19. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-{2-[(2-oxo-te trahydrofuran-3-yl)oxy]ethyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin19. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4- {2 - [(2-oxo trahydrofuran-3-yl) oxy] ethyl} -piperazin-1-yl) -1-oxo-2-butene 1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 20. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-{[(2-oxo-te trahydrofuran-3-yl)oxy]acetyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin 20. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4 - {[(2-oxo trahydrofuran-3-yl) oxy] acetyl} -piperazin-1-yl) -1-oxo-2-butene 1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 21. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-{[(2-oxo-te trahydrofuran-3-yl)sulfanyl]acetyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin21. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4 - {[(2-oxo trahydrofuran-3-yl) sulfanyl] acetyl} -piperazin-1-yl) -1-oxo- 2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 22. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[2-(2-oxo- 6,6-dimethyl-morpholin-4-yl)ethyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin22. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4- [2- (2-oxo- 6,6-dimethyl-morpholin-4-yl) ethyl] -piperazin-1-yl} -1-oxo- 2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 23. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(2-oxo- 6,6-dimethyl-morpholin-4-yl)acetyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin23. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(2-oxo- 6,6-dimethyl-morpholin-4-yl) acetyl] -piperazin-1-yl} -1-oxo- 2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 24. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(2-oxo- 6,6-dimethyl-morpholin-4-yl)methyl]-piperidin-1-yl}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin24. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(2-oxo- 6,6-dimethyl-morpholin-4-yl) methyl] -piperidin-1-yl} -1-oxo- 2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 25. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(N-{1-[(5-oxo- tetrahydrofuran-2-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl}-N-methyl amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china zolin25. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N- {1 - [(5-oxo- tetrahydrofuran-2-yl) carbonyl] piperidin-4-yl} -N-methyl amino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-china zolin
- 26. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{4-[(5-oxo-te trahydrofuran-2-yl)carbonylamino]-piperidin-1-yl}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin26. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(5-oxo trahydrofuran-2-yl) carbonylamino] -piperidin-1-yl} -1-oxo- 2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 27. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-{N-[(5-oxo- tetrahydrofuran-2-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-piperidin- 1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china zolin27. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4- {N - [(5-oxo- tetrahydrofuran-2-yl) carbonyl] -N-methyl-amino} -piperidine- 1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-china zolin
- 28. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro- pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclobutylmethoxy-chinazolin28. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydro- pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclobutylmethoxy quinazoline
- 29. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro- pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclobutyloxy-chinazolin 29. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydro- pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclobutyloxy quinazoline
- 30. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro- pyrazino[2,1-c][1,4)oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin30. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydro- pyrazino [2,1-c] [1,4) oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclopentyloxy quinazoline
- 31. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro- pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin31. 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydro- pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7 - [(tetrahydrofuran-3-yl) oxy] quinazoline
- 32. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro- pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclohexyloxy-chinazolin32.4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydro- pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclohexyloxy quinazoline
- 33. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro- pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin33.4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydro- pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7 - [(tetrahydropyran-4-yl) oxy] quinazoline
- 34. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro- pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[2-(cyclobutyloxy)ethoxy]-chinazolin34.4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydro- pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7- [2- (cyclobutyloxy) ethoxy] quinazoline
- 35. 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro- pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[2-(cyclopropylmethoxy)ethoxy]-chinazolin35.4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydro- pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7- [2- (cyclopropylmethoxy) ethoxy] quinazoline
- 36. (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyra zino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-china zolin36. (R) -4 - [(1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydropyra zino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -china zolin
- 37. (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyra zino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-meth oxy-chinazolin37. (R) -4 - [(1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydropyra zino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-meth oxy-quinazoline
- 38. (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyra zino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-eth oxy-chinazolin 38. (R) -4 - [(1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydropyra zino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-eth oxy-quinazoline
- 39. (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyra zino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[2-(methoxy)ethoxy]-chinazolin39. (R) -4 - [(1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydropyra zino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7- [2- (methoxy) ethoxy] quinazoline
- 40. (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyra zino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[3-(methoxy)propyloxy]-chinazolin40. (R) -4 - [(1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydropyra zino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7- [3- (methoxy) propyloxy] quinazoline
1 Dragéekern enthält:
1 tablet core contains:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvin
ylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der
angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablet
tiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca.
13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine
durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der
restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat
wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge
wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt.The active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. On a tablet animal machine, compacts with a diameter of approx. 13 mm are produced, these are rubbed on a suitable machine through a sieve with a 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets with the desired shape.
Core weight: 230 mg
Stamp: 9 mm, domed.
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film über
zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose
besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge
glänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.The dragee cores thus produced are coated with a film which consists essentially of hydroxypropylmethyl cellulose. The finished film coated tablets are polished with beeswax.
Sugar weight: 245 mg.
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Composition:
1 tablet contains:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer
wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuch
tet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und
Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt
(1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die
preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette
und einseitiger Teilkerbe.Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and evenly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack drying cabinet at 50 ° C, sieving is again carried out (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-press mixture is processed into tablets.
Tablet weight: 220 mg
Diameter: 10 mm, biplane with facet on both sides and partial notch on one side.
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Composition:
1 tablet contains:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirk substanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.The effect mixed with milk sugar, corn starch and silica Substance is with a 20% aqueous polyvinyl pyrrolidone solution moistened and through a sieve with a mesh size of 1.5 mm beaten.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe
Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat
gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flachThe granules dried at 45 ° C are rubbed through the same sieve again and mixed with the specified amount of magnesium stearate. Tablets are pressed from the mixture.
Tablet weight: 300 mg
Stamp: 10 mm, flat
1 Kapsel enthält:
1 capsule contains:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.The active ingredient is mixed with the excipients through a Given a sieve of 0.75 mm mesh size and in a suitable Device mixed homogeneously.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab
gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
Capsule filling: approx. 320 mg
Capsule shell: hard gelatin capsule size 1.
1 Zäpfchen enthält:
1 suppository contains:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.After the suppository mass has melted, the active ingredient becomes distributed homogeneously and the melt in pre-cooled molds poured.
100 ml Suspension enthalten:
100 ml suspension contain:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren
p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin
und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf
Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zuge
geben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des
Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension
zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.Dest. Water is heated to 70 ° C. P-Hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved therein with stirring. It is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously. After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated with stirring for deaeration.
5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
Zusammensetzung:
Composition:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.The active substance is 0.01 N HCl in the required amount dissolved, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled in 2 ml ampoules.
Zusammensetzung:
Composition:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt. The active substance is 0.01 N HCl in the required amount dissolved, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled in 10 ml ampoules.
1 Kapsel enthält:
1 capsule contains:
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke
gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in
Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße: 3The active substance is mixed with lactose for inhalation purposes. The mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 50 mg).
Capsule weight: 70.0 mg
Capsule size: 3
1 Hub enthält:
1 hub includes:
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser
(50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit
1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird
filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter
(Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 gThe active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50). The pH of the solution is adjusted with 1 N hydrochloric acid. The adjusted solution is filtered and filled into containers (cartridges) suitable for the hand-held nebuliser.
Filling mass of the container: 4.5 g
Claims (9)
in der
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön nen, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe,
eine C2-6-Alkoxygruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkoxy-, Di- (C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten cyclischen Iminogruppen durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe,
A eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethyl gruppe oder durch zwei Methylgruppen substituierte 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethyl gruppe oder durch zwei Methylgruppen substituierte 1,3-Buta dien-1,4-ylengruppe oder eine Ethinylengruppe,
B eine C1-6-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, oder, falls B an ein Kohlenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung,
C eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe D ersetzt sind, in der
D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -CH2-O- CO-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CO-CH2- oder -CH2CH2CH2-O-CO-Brücke darstellt,
eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, in der
E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2CH2-O-CO-,-O-CO-CH2-NR4-CH2-, -CH2-O-CO-CH2-NR4-, -O-CO-CH2-O-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-O-Brücke darstellt,
wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe D ersetzt sind, wobei D wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen jeweils die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe, in denen die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung oder in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine Gruppe D ersetzt sind, wobei D wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen zwei vici nale Wasserstoffatome durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte -O-CO-CH2-, -CH2-O-CO-, -O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NR4- oder -O-CO-CH2-O-Brücke ersetzt sind, wobei R4 wie vorstehend er wähnt definiert ist und die Heteroatome der vorstehend erwähn ten Brücken nicht an die 2- oder 5-Stellung des Pyrrolidinrin ges und nicht an die 2- oder 6-Stellung des Piperidinoringes gebunden sind,
eine Piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-piperazinogruppe, in denen ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasser stoffatom in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine gege benenfalls durch eine oder zwei C1-2- Alkylgruppen substituierte -CH2-O-CO-CH2- oder -CH2CH2-O-CO-Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substitu ierte -CO-O-CH2CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehend erwähnten Brücken an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen
R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetra hydropyranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-al kyl)-morpholinylgruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substitu ierte Pyrrolidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup pen substituiert sein kann,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch R5 substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazino gruppe, in denen R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch den Rest R6 substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgrup pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-te trahydrofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo- tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Grup pe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroaze pinogruppe, in denen R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine R5-C1-4-alkyl-, (R4NR6)-C1-4-alkyl-, R6O-C1-4-al kyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6SO-C1-4-alkyl-, R6SO2-C1-4-alkyl- oder R4NR6-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend er wähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine R5-CO-NR4-, R5-C1-4-alkylen-CONR4-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CONR4-, R6O-C1-4-alkylen-CONR4-, R6S-C1-4-al kylen-CONR4-, R6SO-C1-4-alkylen-CONR4-, R6SO2-C1-4-alkylen-CONR4-, 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CONR4-, R5-C1-4-alkylen-Y- oder C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe sub stituiert ist und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann, in denen
R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, N-(C1-4-Alkyl)-imino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine R5-CO-NR4-, R5-C1-4-al kylen-CONR4-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CONR4-, R6O-C1-4-alkylen-CONR4-, R6S-C1-4-alkylen-CONR4-, R6SO-C1-4-alkylen-CONR4-, R6SO2-C1-4-al kylen-CONR4-, 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CONR4-, R5-C1-4-al kylen-Y- oder C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist, der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann und der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R5-C1-4-alkyl-, (R4NR6)-C1-4-alkyl-, R6O-C1-4-alkyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6SO-C1-4-al kyl-, R6SO2-C1-4-alkyl- oder R4NR6-CO-Gruppe substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazino gruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine R5-C1-4-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-4-al kylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CO-, R6O-C2-4-alkylen-CO-, R6S- C1-4-alkylen-CO-, R6SO-C1-4-alkylen-CO- oder R6SO2-C1-4-alkylen-CO- Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen die C2-4-Alkyl gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkyl gruppen substituiert sein kann,
eine in 3-Stellung durch eine C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substitu iert ist,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in de nen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2-4-Alkyl teil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substitu ierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine 2-Oxo-morpholino- C1-4-alkyl-Gruppe substituierte 4-(C1-4-Alkyl)-piperazino- oder 4-(C1-4-Alkyl)-homopiperazinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpho linoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CO- Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkyl gruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der C2-4-Alkyl teil jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholino gruppe substituiert ist,
eine in 1-Stellung durch den Rest R6, durch eine R5-C1-4-alkyl-, R5-CO-, R6-C1-4-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CO-, R6O-C1-4-al kylen-CO-, R6S-C1-4-alkylen-CO-, R6SO-C1-4-alkylen-CO-, R6SO2- C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-mor pholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen der C2-4-Alkyl teil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch den Rest R6, durch eine R5-C1-4-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-4-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-al kylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S-C1-4-alkylen-CO-, R6SO- C1-4-alkylen-CO-, R6SO2-C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino- C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR4-, Pipe ridin-3-yl-NR4- oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und der 2-Oxo-morpho linoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR4-, Piperidin-3-yl-NR4- oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen der C2-4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine R5-C1-4-alkylen-NR4-Gruppe, in der R4 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
eine C2-4-Alkyl-NR4-Gruppe, in denen der C2-4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.1. Bicyclic heterocycles of the general formula
in the
X is a methine group substituted by a cyano group or a nitrogen atom,
R a is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R 1 to R 3 , where
R 1 and R 2 , which may be the same or different, each have a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
a C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkoxy, C 2-5 alkenyl or C 2-5 alkynyl group ,
an aryl, aryloxy, arylmethyl or arylmethoxy group,
a C 3-5 alkenyloxy or C 3-5 alkynyloxy group, where the unsaturated part cannot be linked to the oxygen atom,
a C 1-4 alkylsulfenyl, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfenyl, trifluoromethylsulfinyl or trifluoromethylsulfonyl group,
a methyl or methoxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms,
an ethyl or ethoxy group substituted by 1 to 5 fluorine atoms,
a cyano or nitro group or an amino group optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl groups, it being possible for the substituents to be identical or different, or
R 1 together with R 2 , if these are bonded to adjacent carbon atoms, a -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-NH- or -CH = N-NH group and
R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
represent a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl or C 1-4 alkoxy group,
R c is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
R d is a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy, C 4-7 cycloalkoxy or C 3-7 cycloalkylC 1-4 alkoxy group,
a C 2-6 alkoxy group which is from position 2 by a hydroxy, C 1-4 alkoxy, C 4-7 cycloalkoxy, C 3-7 cycloalkylC 1-3 alkoxy, di (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or 4- (C 1-4 alkyl) piperazino group is substituted, the above-mentioned cyclic imino groups being substituted by one or two C 1-2 alkyl groups can be substituted,
a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuranylmethoxy or tetrahydropyranylmethoxy group,
A is a 1,1- or 1,2-vinylene group which is optionally substituted by a methyl or trifluoromethyl group or by two methyl groups,
a 1,3-butadiene-1,4-ylene group which is optionally substituted by a methyl or trifluoromethyl group or by two methyl groups or an ethynylene group,
B is a C 1-6 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced by fluorine atoms or, if B is bonded to a carbon atom of group C, also a bond,
C is a pyrrolidino group in which the two hydrogen atoms in the 2-position are replaced by a group D in which
D is -CH 2 -O-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -O-CO-, -CH 2 -O- CO-CH 2 CH 2 - optionally substituted by one or two C 1-2 alkyl groups , -CH 2 CH 2 -O-CO-CH 2 - or -CH 2 CH 2 CH 2 -O-CO bridge,
a pyrrolidino group in which the two hydrogen atoms in the 3-position are replaced by a group E in which
E is a -O-CO-CH 2 CH 2 -, -CH 2 -O-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -O-CO-, -O, optionally substituted by one or two C 1-2 alkyl groups -CO-CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 -O-CO-CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 -O-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -O-CO -, - O-CO-CH 2 -NR 4 -CH 2 -, -CH 2 -O-CO-CH 2 -NR 4 -, -O-CO-CH 2 -O-CH 2 - or -CH 2 - Represents O-CO-CH 2 -O bridge,
where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
a piperidino or hexahydroazepino group in which the two hydrogen atoms in the 2-position are replaced by a group D, where D is defined as mentioned above,
a piperidino or hexahydroazepino group in which the two hydrogen atoms in the 3-position or in the 4-position are each replaced by a group E, where E is defined as mentioned above,
a piperazino or 4- (C 1-4 -alkyl) -piperazino group in which the two hydrogen atoms in the 2-position or in the 3-position of the piperazine ring are replaced by a group D, where D is defined as mentioned above,
a pyrrolidino or piperidino group in which two vici nale hydrogen atoms by an optionally substituted by one or two C 1-2 alkyl groups -O-CO-CH 2 -, -CH 2 -O-CO-, -O-CO-CH 2 CH 2 -, -CH 2 -O-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -O-CO-, -O-CO-CH 2 -NR 4 - or -O-CO-CH 2 -O- Bridge are replaced, wherein R 4 is as defined above and the heteroatoms of the aforementioned bridges are not attached to the 2- or 5-position of the pyrrolidinrin and not to the 2- or 6-position of the piperidino ring,
a piperazino or 4- (C 1-4 alkyl) piperazinogruppe, in which a hydrogen atom in the 2-position together with a hydrogen atom in the 3-position of the piperazine ring by one where appropriate by one or two C 1-2 - alkyl groups substituted -CH 2 -O-CO-CH 2 - or -CH 2 CH 2 -O-CO bridge are replaced,
a piperazino group in which a hydrogen atom in the 3-position together with the hydrogen atom in the 4-position by a -CO-O-CH 2 CH 2 - or -CH 2 - optionally substituted by one or two C 1-2 alkyl groups O-CO-CH 2 bridge are replaced, the left end of each of the bridges mentioned above being bound to the 3-position of the piperazine ring,
a pyrrolidino, piperidino or hexahydroazepino group substituted by the radical R 5 , in which
R 5 is an optionally pen by one or two C 1-2 -Alkylgrup substituted 2-oxo-tetrahydrofuranyl, 2-oxo-tetrahydro hydropyranyl-, 2-oxo-1,4-dioxanyl or 2-oxo-4- (C 1-4 -al kyl) -morpholinyl group,
a pyrrolidino group substituted in the 3-position by a 2-oxomorpholino group, it being possible for the 2-oxomorpholino group to be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a piperidino or hexahydroazepino group substituted in the 3- or 4-position by a 2-oxomorpholino group, it being possible for the 2-oxomorpholino group to be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a 4- (C 1-4 alkyl) piperazino or 4- (C 1-4 alkyl) homopiperazino group in which R 5 is defined as mentioned above, on a ring carbon atom substituted by R 5 ,
a piperazino or homopiperazino group substituted in the 4-position by the radical R 6 , in which
R 6 is a 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-trahydrofuran-4-yl-, 2-oxo-tetrahydropyran-3-yl-, optionally substituted by one or two C 1-2 -alkyl groups, Represents 2-oxotetrahydropyran-4-yl or 2-oxotetrahydropyran-5-yl group,
a pyrrolidino group substituted in the 3-position by an (R 4 NR 6 ), R 6 O, R 6 S, R 6 SO or R 6 SO 2 group, R 4 and R 6 being defined as mentioned above ,
a piperidino or hexahydroaze group substituted in the 3 or 4 position by a (R 4 NR 6 ), R 6 O, R 6 S, R 6 SO or R 6 SO 2 group, in which R 4 and R 6 are defined as mentioned above,
one by an R 5 -C 1-4 -alkyl-, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 -alkyl-, R 6 OC 1-4 -alkyl-, R 6 SC 1-4 -alkyl-, R 6 SO-C 1-4 alkyl, R 6 SO 2 -C 1-4 alkyl or R 4 NR 6 -CO group substituted pyrrolidino, piperidino or hexahydroazepino group in which R 4 to R 6 are like above he thinks are defined
one in the 3-position by an R 5 -CO-NR 4 -, R 5 -C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 OC 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 SC 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 SO-C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 SO 2 -C 1-4 - alkylene-CONR 4 -, 2-oxomorpholino-C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 5 -C 1-4 -alkylene-Y- or C 2-4 -alkyl-Y group substituted pyrrolidino group, where the C 2-4 -alkyl part of the C 2-4 -alkyl-Y group in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ) -, R 6 O-, R 6 S-, R 6 SO- or R 6 SO 2 group is substituted and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups in which
R 4 to R 6 are as defined above and
Y represents an oxygen or sulfur atom, an imino, N- (C 1-4 -alkyl) imino, sulfinyl or sulfonyl group,
one in the 3- or 4-position by an R 5 -CO-NR 4 -, R 5 -C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 OC 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 SC 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 SO-C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 6 SO 2 -C 1 -4- alkylene-CONR 4 -, 2-oxomorpholino-C 1-4 -alkylene-CONR 4 -, R 5 -C 1-4 -al kylene-Y- or C 2-4 -alkyl-Y- A group substituted piperidino or hexahydroazepino group in which Y is defined as mentioned above, the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups and the C 2-4 alkyl part of the C 2-4 alkyl -Y group is substituted in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ), R 6 O, R 6 S, R 6 SO or R 6 SO 2 group, where R 4 to R 6 are as above mentioned are defined
one on a ring carbon atom by an R 5 -C 1-4 alkyl, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 alkyl, R 6 OC 1-4 alkyl, R 6 SC 1-4 alkyl -, R 6 SO-C 1-4 -alkyl-, R 6 SO 2 -C 1-4 -alkyl- or R 4 NR 6 -CO- group substituted 4- (C 1-4 -alkyl) -piperazino- or 4- (C 1-4 alkyl) homopiperazino group in which R 4 to R 6 are defined as mentioned above,
one in the 4-position by an R 5 -C 1-4 -alkyl-, R 5 -CO-, R 5 -C 1-4 -alkylene-CO-, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 - alkylene-CO-, R 6 OC 2-4 -alkylene-CO-, R 6 S- C 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SO-C 1-4 -alkylene-CO- or R 6 SO 2 - C 1-4 -alkylene-CO- group-substituted piperazino or homopiperazino group in which R 4 to R 6 are defined as mentioned above,
a piperazino or homopiperazino group substituted in the 4-position by a C 2-4 alkyl group, in which the C 2-4 alkyl group in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ) -, R 6 O-, R 6 S, R 6 SO or R 6 SO 2 group is substituted, where R 4 and R 6 are defined as mentioned above,
a pyrrolidino, piperidino or hexahydroazepino group substituted by a 2-oxomorpholino-C 1-4 alkyl group, in which the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a pyrrolidino group substituted in the 3-position by a C 2-4 -alkyl-Y group, in which Y is defined as mentioned above and the C 2-4 -alkyl part of the C 2-4 -alkyl-Y group in each case from position 2 is substituted by a 2-oxomorpholino group optionally substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a piperidino or hexahydroazepino group substituted in the 3- or 4-position by a C 2-4 -alkyl-Y group, in which Y is defined as mentioned above and the C 2-4 -alkyl part of the C 2-4 - Alkyl-Y group is in each case substituted from position 2 by a 2-oxomorpholino group which is optionally substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a 4- (C 1-4 alkyl) piperazino or 4- (C 1-4 alkyl) homopiperazino group substituted on a ring carbon atom by a 2-oxomorpholino-C 1-4 alkyl group, in which the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a piperazino or homopiperazino group substituted in the 4-position by a 2-oxomorpholino-C 1-4 alkylene-CO group, in which the 2-oxomorpholino part may be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups can,
a piperazino or homopiperazino group substituted in the 4-position by a C 2-4 alkyl group, in which the C 2-4 alkyl part in each case from position 2 by a 2-oxo optionally substituted by one or two C 1-2 alkyl groups -morpholino group is substituted,
one in the 1-position by the radical R 6 , by an R 5 -C 1-4 -alkyl-, R 5 -CO-, R 6 -C 1-4 -alkylene-CO-, (R 4 NR 6 ) - C 1-4 -alkylene-CO-, R 6 OC 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SC 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SO-C 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SO 2 - C 1-4 -alkylene-CO- or 2-oxomorpholino-C 1-4 -alkylene-CO group substituted pyrrolidinyl or piperidinyl group, in which R 4 to R 6 are as defined above and the 2-oxomorpholine part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a pyrrolidinyl or piperidinyl group substituted in the 1-position by a C 2-4 alkyl group, in which the C 2-4 alkyl part in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ) -, R 6 O-, R 6 S-, R 6 SO-, R 6 SO 2 - or 2-oxomorpholino group is substituted, wherein R 4 and R 6 are defined as mentioned above and the 2-oxomorpholino part by one or two C 1-2 alkyl groups can be substituted
one each on the ring nitrogen atom through the radical R 6 , through an R 5 -C 1-4 -alkyl-, R 5 -CO-, R 5 -C 1-4 -alkylene-CO-, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 -alkylene-CO-, R 6 OC 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SC 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SO- C 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SO 2 -C 1-4 -alkylene-CO- or 2-oxomorpholino-C 1-4 -alkylene-CO group substituted pyrrolidin-3-yl-NR 4 -, pipin-3-yl-NR 4 - or piperidin-4-yl-NR 4 group in which R 4 to R 6 are defined as mentioned above and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a pyrrolidin-3-yl-NR 4 -, piperidin-3-yl-NR 4 - or piperidin-4-yl-NR 4 group, each of which is substituted on the ring nitrogen atom by a C 2-4 alkyl group, in which the C 2- 4 -alkyl part in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ) -, R 6 O-, R 6 S-, R 6 SO-, R 6 SO 2 - or 2-oxomorpholino group is substituted, where R 4 and R 6 are defined as mentioned above and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
an R 5 -C 1-4 alkylene-NR 4 group in which R 4 and R 5 are defined as mentioned above, or
a C 2-4 -alkyl-NR 4 group, in which the C 2-4 -alkyl part in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ) -, R 6 O-, R 6 S-, R 6 SO- , R 6 SO 2 - or 2-oxomorpholino group is substituted, where R 4 and R 6 are defined as mentioned above and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
mean, their tautomers, their stereoisomers and their salts.
X ein Stickstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom,
Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, C4-6-Cycloalk oxy-, C3-6-Cycloalkylmethoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-(Cyclobutyl oxy)-ethoxy-, 2-(Cyclopentyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclohexyloxy)- ethoxy-, 2-(Cyclopropylmethoxy)-ethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yl oxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy- oder Tetrahydropyran-2-ylmethoxygruppe,
A eine 1,2-Vinylengruppe,
B eine Methylen- oder Ethylengruppe oder, falls B an ein Koh lenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung,
C eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, in der
E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -O-CO-CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NR4-CH2-, -CH2-O-CO-CH2-NR4-, -O-CO-CH2-O-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-O-Brücke darstellt,
wobei R4 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen zwei vici nale Wasserstoffatome durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -O-CO-CH2-, -CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NR4- oder -O-CO-CH2-O-Brücke ersetzt sind, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die Heteroatome der vorstehend erwähnten Brücken nicht an die 2- oder 5-Stellung des Pyrrolidinringes und nicht an die 2- oder 6-Stellung des Piperidinoringes gebunden sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substitu ierte -CO-O-CH2CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehend erwähnten Brücken an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen
R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-1,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(C1-4-alkyl)-morpholinylgruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substitu ierte Pyrrolidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Piperidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholino gruppe durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch den Rest R6 substituierte Piperazino gruppe, in der
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra hydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituierte Piperidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine (R4NR6)-C1-2-alkyl-, HNR6-CO- oder R4NR6-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine R5-CO-NH- oder R5-CO-NR4-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine R5-CO-NH- oder R5-CO-NR4- Gruppe substituierte Piperidinogruppe, wobei R4 und R5 wie vor stehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine R5-C1-2-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-2-al kylen-CO-, (R4NR6)-C1-2-alkylen-CO-, R6O-C1-2-alkylen-CO-, R6S- C1-2-alkylen-CO-, R6SO-C1-2-alkylen-CO- oder R6SO2-C1-2-alkylen-CO- Gruppe substituierte Piperazinogruppe, in der R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe, in der die C2-3-Alkylgruppe jeweils ab Posi tion 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt defi niert sind,
eine durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-2-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpho linoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-C1-2-alkylen-CO- Gruppe substituierte Piperazinogruppe, in der der 2-Oxo-mor pholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe, in der der C2-3-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist,
eine in 1-Stellung durch den Rest R6, durch eine R5-C1-2-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-2-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-2-alkylen-CO-, R6O- C1-2-alkylen-CO-, R6S-C1-2-alkylen-CO-, R6SO-C1-2-alkylen-CO-, R6SO2-C1-2-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-C1-2-alkylen-CO-Grup pe substituierte Piperidinylgruppe, wobei R4 bis R6 wie vorste hend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte Piperidinylgruppe, in der der C2-3-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo- morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch den Rest R6, durch eine R5-C1-2-alkyl-, R5 -CO-, R5-C1-2-alkylen-CO-, (R4NR6)- C1-2-alkylen-CO-, R6O-C1-2-alkylen-CO-, R6S-C1-2-alkylen-CO-, R6SO-C1-2-alkylen-CO-, R6SO2-C1-2-alkylen-CO- oder 2-Oxo-mor pholino-C1-2-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl- NR4-, Piperidin-3-yl-NR4- oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituiert sein kann, oder
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch eine C2-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR4-, Piperidin-3-yl-NR4- oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen der C2-3-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R6O-, R6S-, R6SO-, R6SO2- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.2. Bicyclic heterocycles of the general formula I according to claim 1, in which
X is a nitrogen atom,
R a is a hydrogen atom,
R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R 1 to R 3 , where
R 1 and R 2 , which may be the same or different, each represent a methyl group or a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom and
R 3 represents a hydrogen atom,
R c is a hydrogen atom,
R d is a hydrogen atom, a methoxy, ethoxy, C 4-6 cycloalkoxy, C 3-6 cycloalkylmethoxy, 2-methoxyethoxy, 2- (cyclobutyloxy) ethoxy, 2- (cyclopentyloxy ) ethoxy, 2- (cyclohexyloxy) ethoxy, 2- (cyclopropylmethoxy) ethoxy, tetrahydrofuran-3-yl oxy, tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuran-2-ylmethoxy or tetrahydropyran-2-ylmethoxy group ,
A is a 1,2-vinylene group,
B is a methylene or ethylene group or, if B is bonded to a carbon atom of group C, also a bond,
C is a pyrrolidino group in which the two hydrogen atoms in the 3-position are replaced by a group E in which
E is a -O-CO-CH 2 CH 2 -, -CH 2 -O-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -O-CO-, -O-CO-CH 2, optionally substituted by one or two methyl groups -NR 4 -CH 2 -, -CH 2 -O-CO-CH 2 -NR 4 -, -O-CO-CH 2 -O-CH 2 - or -CH 2 -O-CO-CH 2 -O- Represents bridge
where R 4 represents a methyl or ethyl group,
a piperidino group in which the two hydrogen atoms in the 3-position or in the 4-position are replaced by a group E, where E is defined as mentioned above,
a pyrrolidino or piperidino group in which two vici nale hydrogen atoms by an optionally substituted by one or two methyl groups -O-CO-CH 2 -, -CH 2 -O-CO-, -O-CO-CH 2 -NR 4 - or -O-CO-CH 2 -O-bridge are replaced, wherein R 4 is defined as mentioned above and the heteroatoms of the aforementioned bridges are not at the 2- or 5-position of the pyrrolidine ring and not at the 2- or 6- Position of the piperidino ring are bound,
a piperazino group in which a hydrogen atom in the 3-position together with the hydrogen atom in the 4-position by an optionally substituted by one or two methyl groups -CO-O-CH 2 CH 2 - or -CH 2 -O-CO-CH 2 bridge are replaced, the left end of each of the bridges mentioned above being bound to the 3 position of the piperazine ring,
a pyrrolidino or piperidino group substituted by the radical R 5 , in which
R 5 represents a 2-oxo-tetrahydrofuranyl, 2-oxo-1,4-dioxanyl or 2-oxo-4- (C 1-4 alkyl) morpholinyl group which is optionally substituted by one or two methyl groups,
a pyrrolidino group substituted in the 3-position by a 2-oxomorpholino group, where the 2-oxomorpholino group can be substituted by one or two methyl groups,
a piperidino group substituted in the 3- or 4-position by a 2-oxomorpholino group, it being possible for the 2-oxomorpholino group to be substituted by one or two methyl groups,
a piperazino group substituted in the 4-position by the radical R 6 , in which
R 6 represents a 2-oxotetrahydrofuran-3-yl or 2-oxotetra hydrofuran-4-yl group which is optionally substituted by one or two methyl groups,
a pyrrolidino group substituted in the 3-position by an (R 4 NR 6 ), R 6 O, R 6 S, R 6 SO or R 6 SO 2 group, R 4 and R 6 being defined as mentioned above ,
a piperidino group substituted in the 3- or 4-position by an (R 4 NR 6 ), R 6 O, R 6 S, R 6 SO or R 6 SO 2 group, R 4 and R 6 as above mentioned are defined
a pyrrolidino or piperidino group substituted by a (R 4 NR 6 ) -C 1-2 alkyl, HNR 6 -CO or R 4 NR 6 -CO group, where R 4 and R 6 are defined as mentioned above,
a pyrrolidino group substituted in the 3-position by an R 5 -CO-NH or R 5 -CO-NR 4 group, R 4 and R 5 being defined as mentioned above,
a piperidino group substituted in the 3- or 4-position by an R 5 -CO-NH or R 5 -CO-NR 4 group, where R 4 and R 5 are defined as mentioned above,
one in the 4-position by an R 5 -C 1-2 -alkyl-, R 5 -CO-, R 5 -C 1-2 -alkylene-CO-, (R 4 NR 6 ) -C 1-2 - alkylene-CO-, R 6 OC 1-2 -alkylene-CO-, R 6 S- C 1-2 -alkylene-CO-, R 6 SO-C 1-2 -alkylene-CO- or R 6 SO 2 - C 1-2 alkylene-CO group substituted piperazino group in which R 4 to R 6 are defined as mentioned above,
a piperazino group substituted in the 4-position by a C 2-3 alkyl group, in which the C 2-3 alkyl group in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ) -, R 6 O-, R 6 S-, R 6 SO or R 6 SO 2 group is substituted, R 4 and R 6 being defined as mentioned above,
a pyrrolidino or piperidino group substituted by a 2-oxomorpholino-C 1-2 alkyl group, in which the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two methyl groups,
a piperazino group substituted in the 4-position by a 2-oxomorpholino-C 1-2 -alkylene-CO group, in which the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two methyl groups,
a piperazino group substituted in the 4-position by a C 2-3 alkyl group, in which the C 2-3 alkyl part is in each case substituted from position 2 by a 2-oxomorpholino group optionally substituted by one or two methyl groups,
one in the 1-position by the radical R 6 , by an R 5 -C 1-2 -alkyl-, R 5 -CO-, R 5 -C 1-2 -alkylene-CO-, (R 4 NR 6 ) - C 1-2 -alkylene-CO-, R 6 O- C 1-2 -alkylene-CO-, R 6 SC 1-2 -alkylene-CO-, R 6 SO-C 1-2 -alkylene-CO-, R 6 SO 2 -C 1-2 -alkylene-CO- or 2-oxomorpholino-C 1-2 -alkylene-CO-group substituted piperidinyl group, where R 4 to R 6 are defined as mentioned above and the second -Oxo-morpholino part can be substituted by one or two methyl groups,
a piperidinyl group substituted in the 1-position by a C 2-3 alkyl group, in which the C 2-3 alkyl part in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ) -, R 6 O-, R 6 S-, R 6 SO-, R 6 SO 2 - or 2-oxomorpholino group is substituted, where R 4 and R 6 are defined as mentioned above and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two methyl groups,
one each on the ring nitrogen atom through the radical R 6 , through an R 5 -C 1-2 -alkyl-, R 5 -CO-, R 5 -C 1-2 -alkylene-CO-, (R 4 NR 6 ) - C 1-2 -alkylene-CO-, R 6 OC 1-2 -alkylene-CO-, R 6 SC 1-2 -alkylene-CO-, R 6 SO-C 1-2 -alkylene-CO-, R 6 SO 2 -C 1-2 -alkylene-CO- or 2-oxomorpholino-C 1-2 -alkylene-CO group substituted pyrrolidin-3-yl-NR 4 -, piperidin-3-yl-NR 4 - or Piperidin-4-yl-NR 4 group in which R 4 to R 6 are as defined above and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two methyl groups, or
a substituted respectively on the ring nitrogen atom by a C 2-3 alkyl group, pyrrolidin-3-yl-NR 4 -, piperidin-3-yl-NR 4 - or piperidin-4-yl-NR 4 group in which the C 2- 3 -alkyl part in each case from position 2 by a (R 4 NR 6 ), R 6 O, R 6 S, R 6 SO, R 6 SO 2 or 2-oxomorpholino group, where R 4 and R 6 are defined as mentioned above and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two methyl groups,
mean, their tautomers, their stereoisomers and their salts.
X ein Stickstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom,
Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, C4-6-Cycloalk oxy-, C3-6-Cycloalkylmethoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-(Cyclobutyl oxy)-ethoxy-, 2-(Cyclopentyloxy)-ethoxy-, 2-(Cyclohexyloxy)- ethoxy-, 2-(Cyclopropylmethoxy)-ethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yl oxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy- oder Tetrahydropyran-2-ylmethoxygruppe,
A eine 1,2-Vinylengruppe,
B eine Methylen- oder Ethylengruppe oder, falls B an ein Koh lenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung,
C eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 4-Stellung durch eine -CH2-O-CO-CH2-, -CH2CH2-O-CO-, -O-CO-CH2-NCH3-CH2- oder -O-CO-CH2-O-CH2-Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine -CO-O-CH2-CH2- oder -CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehenden Brücken an die 3-Stel lung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuranylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo morpholino- oder 2-Oxo-morpholinomethylgruppe substituiert ist, wobei der 2-Oxo-morpholinoteil jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine CH3NR6- oder R6S-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra hydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo tetrahydrofuranylmethyl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcar bonylgruppe substituiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine gerad kettige C2-3-Alkylgruppe substituiert ist, wobei der C2-3-Al kylteil jeweils endständig durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran- 3-ylsulfenylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl- Gruppe substituiert ist, oder
eine Piperidin-4-yl-NCH3-Gruppe, die am Ringstickstoffatom durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra hydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.3. Bicyclic heterocycles of the general formula I according to claim 1, in which
X is a nitrogen atom,
R a is a hydrogen atom,
R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R 1 to R 3 , where
R 1 and R 2 , which may be the same or different, each represent a methyl group or a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom and
R 3 represents a hydrogen atom,
R c is a hydrogen atom,
R d is a hydrogen atom, a methoxy, ethoxy, C 4-6 cycloalkoxy, C 3-6 cycloalkylmethoxy, 2-methoxyethoxy, 2- (cyclobutyloxy) ethoxy, 2- (cyclopentyloxy ) ethoxy, 2- (cyclohexyloxy) ethoxy, 2- (cyclopropylmethoxy) ethoxy, tetrahydrofuran-3-yl oxy, tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuran-2-ylmethoxy or tetrahydropyran-2-ylmethoxy group ,
A is a 1,2-vinylene group,
B is a methylene or ethylene group or, if B is bonded to a carbon atom of group C, also a bond,
C is a piperidino group in which the two hydrogen atoms are in the 4-position by a -CH 2 -O-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -O-CO-, -O-CO-CH 2 -NCH 3 -CH 2 - or -O-CO-CH 2 -O-CH 2 bridge are replaced,
a piperazino group in which a hydrogen atom in the 3-position together with the hydrogen atom in the 4-position are replaced by a -CO-O-CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -O-CO-CH 2 bridge, wherein the left end of the protruding bridges is bound to the 3-position of the piperazin ring,
a piperidino group substituted by a 2-oxo-tetrahydrofuranyl group,
a piperidino group which is substituted in the 4-position by a 2-oxomorpholino or 2-oxomorpholinomethyl group, where the 2-oxomorpholino part can in each case be substituted by one or two methyl groups,
a piperazino group which is substituted in the 4-position by a 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl or 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl group,
a piperidino group which is substituted in the 4-position by a CH 3 NR 6 or R 6 S group, where
R 6 represents a 2-oxotetrahydrofuran-3-yl or 2-oxotetra hydrofuran-4-yl group,
a piperazino group which is substituted in the 4-position by a 2-oxo-tetrahydrofuranylmethyl or 2-oxo-tetrahydrofuranylcar bonyl group,
a piperazino group which is substituted in the 4-position by a straight-chain C 2-3 alkyl group, the C 2-3 alkyl part in each case being terminally substituted by a 2-oxotetrahydrofuran-3-ylsulfenyl group,
a piperidin-4-yl group which is substituted in the 1-position by a 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl or 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl group, or
a piperidin-4-yl-NCH 3 group which is substituted on the ring nitrogen atom by a 2-oxotetrahydrofuran-3-yl or 2-oxotetra hydrofuran-4-yl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
- a) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-tetra hydrofuran-3-yl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
- b) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-tetra hydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
- c) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-{2-[(2-oxo- tetrahydrofuran-3-yl)sulfanyl]-ethyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
- d) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- a) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [4- (2-oxotetrahydrofuran-3-yl) piperazin-1-yl] -1- oxo-2-buten-1-yl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline,
- b) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [4- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) piperazin-1-yl] -1- oxo-2-buten-1-yl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline,
- c) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4- {2 - [(2-oxotetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl] ethyl} piperazine -1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline and
- d) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-oxo-perhydro pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rd und X wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CO - A - B - C, (III)
in der
A bis C wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird,
b. eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbin dung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rd, B und X wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und
Z1 eine austauschbare Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - G, (V)
in der
G einen der für C in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest B ver knüpft ist, umgesetzt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der C eine der für C in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Gruppen darstellt, die eine durch R6 oder durch eine R5-C1-4-al kyl-Gruppe substituierte Imino- oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 bis R6 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rd, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und
C' eine der für C in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Gruppen darstellt, die eine entsprechende unsubstituierte Imino- oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 er wähnt definiert ist, darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - U, (VII)
in der
U den Rest R6 oder eine R5-C1-4-alkyl-Gruppe bedeutet, wobei R5 und R6 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, und
Z2 eine austauschbare Gruppe oder
Z2 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, die mit einer Carbonylgruppe verbunden ist, bedeutet, umgesetzt wird oder
d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der C eine der für C in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Gruppen darstellt, die eine durch eine R5CO-, R5-C1-4-alkylen- CO-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S-C1-4-al kylen-CO-, R6SO-C1-4-alkylen-CO-, R6SO2-C1-4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Imino- oder HNR1-Gruppe enthält, wobei R4 bis R6 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rd, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt defi niert sind und
C' eine der für C in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Gruppen darstellt, die eine entsprechende unsubstituierte Imino- oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist, darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CO - W, (VIII)
in der
W den Rest R5 oder eine R5-C1-4-alkyl-, (R4NR6)-C1-4-alkyl-, R6O-C1-4-alkyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6SO-C1-4-alkyl-, R6SO2-C1-4-alkyl- oder 2-Oxo-morpholino-C1-4-alkyl-Gruppe darstellt, in denen R4 bis R6 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.9. A process for the preparation of the compounds of general formula I according to claims 1 to 5, characterized in that
a. a compound of the general formula
in the
R a to R d and X are defined as mentioned in claims 1 to 4,
with a compound of the general formula
HO-CO - A - B - C, (III)
in the
A to C are as defined in claims 1 to 4, or reacted with their reactive derivatives,
b. an optionally formed in the reaction mixture compound of the general formula
in the
R a to R d , B and X are as defined in claims 1 to 4 and
Z 1 represents an interchangeable group,
with a compound of the general formula
H - G, (V)
in the
G represents one of the radicals mentioned for C in claims 1 to 4, which is linked to the radical B via a nitrogen atom, is reacted or
c. for the preparation of a compound of general formula I, in which C represents one of the groups mentioned for C in claims 1 to 4, which is an imino or substituted by R 6 or by an R 5 -C 1-4 alkyl group HNR 4 group, wherein R 4 to R 6 are defined as mentioned in claims 1 to 4, a compound of the general formula
in the
R a to R d , A and B are as defined in claims 1 to 4 and
C 'represents one of the groups mentioned for C in claims 1 to 4 which contains a corresponding unsubstituted imino or HNR 4 group, where R 4 is as defined in claims 1 to 4 as mentioned,
with a compound of the general formula
Z 2 - U, (VII)
in the
U represents the radical R 6 or an R 5 -C 1-4 alkyl group, where R 5 and R 6 are defined as mentioned in claims 1 to 4, and
Z 2 is an interchangeable group or
Z 2 together with an adjacent hydrogen atom means a further carbon-carbon bond which is connected to a carbonyl group, is reacted or
d. for the preparation of a compound of general formula I in which C represents one of the groups mentioned for C in claims 1 to 4, which is represented by an R 5 CO-, R 5 -C 1-4 -alkylene-CO-, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 -alkylene-CO-, R 6 OC 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SC 1-4 -alkylene-CO-, R 6 SO-C 1-4 -alkylene -CO-, R 6 SO 2 -C 1-4 -alkylene-CO- or 2-oxomorpholino-C 1-4 -alkylene-CO group contains substituted imino or HNR 1 group, where R 4 to R 6 are defined as mentioned in claims 1 to 4 and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups,
a compound of the general formula
in the
R a to R d , A and B as defined in claims 1 to 4 are defined and
C 'represents one of the groups mentioned for C in claims 1 to 4, which contains a corresponding unsubstituted imino or HNR 4 group, where R 4 is as defined in claims 1 to 4,
with a compound of the general formula
HO-CO - W, (VIII)
in the
W is the radical R 5 or an R 5 -C 1-4 -alkyl-, (R 4 NR 6 ) -C 1-4 -alkyl-, R 6 OC 1-4 -alkyl-, R 6 SC 1-4 - represents alkyl, R 6 SO-C 1-4 alkyl, R 6 SO 2 -C 1-4 alkyl or 2-oxomorpholino-C 1-4 alkyl group, in which R 4 to R 6 are defined as mentioned in claims 1 to 4 and the 2-oxomorpholino part can be substituted by one or two C 1-2 alkyl groups, is reacted and
if necessary, a protective residue used in the implementations described above is split off again and / or
if desired, a compound of the general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for its pharmaceutical use into its physiologically tolerable salts.
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