DE1950595A1 - Benzodiazepin-Derivate - Google Patents

Description

Dr. ing. A. von der Werfh · . . _ « .. , Dr. Fmnz Lederer

r A rtN IANW ALTE .* ■ -

RAN 4008/142

F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Benzodlazepin^Derivate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Benzodiazepin-Derivate sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Im speziellen betrifft die Erfindung 4,5-Epoxy-l,j5.»4,5-fcet;rahydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-one der allgemeinen Formel

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worin R und R, unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Amino, niederes Alkylamino, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfonyl oder niederes Alkylsulfinyl, R₂ Wasserstoff,niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder niederes Alkenyl und R, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeuten.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" (für sich allein betrachtet oder in den Kombinationen "niederes Alkylamino","niederes Alkylthio", "niederes Alkylsulfinyl" und "niederes Alkylsulfonyl") bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7* vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl u.dgl. Der Ausdruck "niederes Alkenyl" bezeichnet geradkettige und verzweigte, ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, ) wie z.B. Allyl u.dgl. Unter "Cycloalkyl" sind cyclische Köhlenwasserstoffgruppen mit J>-6 Ringkohlenstoff atomen zu verstehen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl u.dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d.h. Fluor, Jod, Chlor und Brom, wobei Fluor, Chlor und Brom im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind. Der Ausdruck "Aralkyl" bezeichnet durch Phenyl substituierte niedere Alkylgruppen, wie z.B. Benzyl.

.In einer bevorzugten ÄucfUhrungsform der vorliegenden ,; - :^'^ 00 98 17/190 8

Erfindung bedeuten R Wasserstoff und R. ein Halogenatom, welches in 7-Stellung des Benzodiazepinrings sitzt. In einer besonders bevorzugten Ausführungεform ist dieses Halogenatom ein Chloratom. Dabei ist Rp vorzugsweise Wasserstoff oder niederes Alkyl, insbesondere Wasserstoff oder Methyl, und R, steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Halogen. Wenn R-. Halogen ist, so sitzt dieses vorzugsweise in der 2'—oder Orthosteilung und ist in einer besonders bevorzugten Ausführungsform Fluor.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemass erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin R, R,, Rp und R, obige Bedeutung besitzen, mit Licht, dessen Energie zur Hauptsache Im Wellenlängenbereich zwischen etwa 300 und 400 πιμ liegt, bestrahlt.

Die Lichtenergie rcit dem oben erwähnten spezifischen

0 0 9 8 17/1908 ^

ßAD ORfGINAL

1950S95

toelleniängenbereich wird mit Vorteil mittels einer ^

läffipe erzeugt» Mhe besonders bevorzugte'Liehtquelle für* die*· zweöke der vorliegenden Erfindung ist eine §ueokgiiber«mittel~

drückiämpei welche mit einem Pyrexfilter vergehen isst* Um

Liöht mit Wellenlängen unterhalb vöii etwa 3ÖÖ ίΐίμ zu eiifnini©i?eiti

Dei* so §i*hält@iia Mehfest^ähl 1st weitegtgghend äüf dea W längeftbepeiefr zWi&6heri §tWä 3OÖ Urid 4ÖÖ mp beiöh^änktj lind dieses Lieht ist genügend eneriiereiöh, um die

zu

niöht diejenigen Inefgiewerte* welöhe einen Abbau der ferbindungen der» Formel 1 mt Feige haben*

- i-

Die BestFählüngsreäktlon wird mit verteil in einem inerten öir-ganisehen* für gelehe Heaktiönen übiiöherweise ver« wendeten Lösungsmittel durchgeführt* beispielsweise in Äethern (wie ieträhydröfuran), Istern» iCetönen* Kohlenwasserstoffen oder halogeniert en Kohlenwasserstoffen·. Mn besonders bevsr» zugtes LBsüngsftiittel ist tetrahydrofuran.

Die Reaktion erfolgt in einer inerten Atmosphäre* bei* spielsweise unter Stickstoff* Argon* Helium usw» Öle Reäfctlöhstemperatur ist nicht kritisch,weshalb die Reaktion bei Temperaturen ausgeführt werden kann* welche Üblicherweise für Bestrahiungsreaktlonen verwendet werden, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa -70 bis 150°, vorzugsweise zwischen etwa 10 und 3O^Ö *

009817/1908

Die folgenden Verbindungen, welche der Formel I entsprechen, sind für d±e vorliegende Erfindung repräsentative Beispiele: .

7-Chlor-4,5-epoxy-l,;3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

diazepin-2-on.

7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-4,5-epoxy-l,5,4j5-tetra hydro-5taiielipi-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

2H-l_J4-benzodiazepin-2-on. .

4,5-Epoxy-7,8-dlmethyl-l,>,4,5-tetrahydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepIn-2-on.

4,5-Epoxy-l,3ί4,5-tetrahydro-5-phenyl-7-trifluormethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

7-Chlor-4_<5-epoxy-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-4,5-CPOXy-IiJi^,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

4,5-Epoxy-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,S-tetrahydro^-raethylt.hio-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

^{C: vv} '' 009817/1908 _{QmGm&t t}'^

OHlGfNAL INSPECTED

2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

4,5-Epoxy-l,^4,5-tetrahydro-7-niethylthio-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften aus und können als Heilmittel verwendet werden. Die Verbindungen können zu üblichen pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise durch Vermischenmit gebräuchlichen/ inerten, für parenterale oder enterale Verabreichung geeigneten Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe,Gummi Arabicum u.dgl. Ihre Verabreichung kann in Form gebräuchlicher pharmazeutischer Präparate erfolgen, beispielsweise in fester Form \ (z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien usw.) k oder in flüssiger Form (z.B. als Suspensionen, Emulsionen usw.). Ausserdem können die pharmazeutischen Präparate, welche die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung enthalten, gebräuchlichen, pharmazeutischen Verfahren (wie z.B. Sterilisierung) unterzogen werden und können gebräuchliche pharmazeutische

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Hilfsstoffe enthalten,wie Konservierungs-, Stabilisierungsoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Ausserdem können die Präparate noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

0,098 17/1908 ofaeWAL-inspected ■

> 19S0595

Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1-50Ö mg der oben erwähnten Verbindungen der Formel I enthalten. Geeignete Tagesdoseh zur oralen Verabreichung an warmblütige Säugetiere liegen im Bereich Von etwa 1 mg/kg bis etwa $Oo mg/kg* Für parenteraie Verabreichung an warmblütige Säuge·* tiere beträgt eine geeignete Tägesdösis etwa 1 mg/kg bis etwa 5Ö0 rtg/kg» Die spezifische dosierung soll jedoch in Jedem ein·^ meinen Fall nach dem fachlichen urteil der person* weiche die Verabreichung der besagten Verbindungen durchführt öder Über* waeht* den individuellen Bedürfnissen angepasst werden* Es ist zu beachten, dass die oben angegebenen Dösen lediglich im Sinne von Beispielen aufzufassen sind* und in keiner weise den umfang der vorliegenden Erfindung beschränken sollen*

Die tnuskelreläxierendeni sedativen Uhd antikönvulsiven Eigenschaften einer für die vorliegende Erfindung repräsentati^ ven Verbindung» nämlich des, t^Ghlor-^s-epoxv-iii^i^fcetrahydro-5-phenyi-2H-l»4-benzodiaS;epin-2*ons tiurdeftanhand einiger biologischer Versuchsanordnungen ermittelt ■. Irg Kampf test * welcher > muskelrelaxierende und/oder angstlösende Wirkungen erfasst* zeigte diese Verbindung eine lOG^ig hemmende Dosis von 20 mg/kg p.o» Im Test an der geneigten Ebene* welcher zur Ermittlung von muskelrelaxierenden und/oder sedativen Eigenschaften dient, zeigte die Verbindung eine PDf- von I50 mg/kg p.o* In einem teren Test auf muskelrelaxierende Eigenschaften, nämlich im Versuch an der wachen Katze, zeigte die Verbindung eine minimale

wirksame Dosis ("ED) von IO mg/kg p.o. Die antikonvulsiver Eigenschaften wurden anhand des Versuchs mit dem

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BAD ORIGINAL

■■.;. : :■■_ - - e - ■...■-■■■■■- ■■ ;

maximalea Elektroschock und dem minimalen Elektroschock ermittelt ,wobei die obige "Verbindung eine EDj.. von in ersterem Pail 48p mg/kg p.o. in letzterem Fall 800 mg/kg ρ*o. zeigte* Der Antimetrazoltest, bei welchem eine EDc₀ von 22/7 mg/kg^ p.o, beobachtet wurde, demonstriert ebenfalls die sedative und/oder antikonvulsive Aktivität der untersuchten Verbindung.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 26,8 g (0,0955 Mol) von 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-ÖH-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 1,4 Liter Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 20° während 22 Stunden durch ein Pyrexfliter mit einer Quecksilbermitteldrucklampe (Hanovia 250 VT, No, 654 A) bestrahlt.Man dampft die Lösung im Vakaum auf ein kleines Volumen ein, gibt Hexan zu, kühlt und erhält 21,0 g (78,5/^) 7-Chlor-4,5-epoxyl,3i4,5-tetrahydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form farbloser Prismen, welche unter plötzlicher Zersetzung im Temperaturbereich von 136-150° schmelzen. Durch Kristallisation aus Mischungen von Tetrahydrofuran und Methanol erhält man eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 1^6° (Zers.).

QO 9 8 17/19 Q π .. bad ORIGINAL

^r Beispiel 2

Eine Lösung von 50 g (0,10 Mol) Y-Chlor-l^ methyl-5-phenyl-2H-l,_:4*benzodiazepin-2-on-4*oxyd^; in. :Γ, Tetrahydrofuran wird unter den selben Bedingungen, wie sie in Beispiel 1 beschrieben sind, bestrahlt. Nach" der Bestrahlung dampft man die Lösung zur Trockne ein und verreibt den verbleibenden gummiartigen Rückstand mit wenigÄethänol, wobei T-Chlor-^y^- epoxy-l,3»^i5-tetrahydro-l-methyl-5-phenyl-2H-i,4-benzödiazepin-2-on auskristallisiert. Nach einmaliger Kristallisation aus Aethanol erhält man 22,1 g (73,7^) farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 99-100°.

ORIGiNAL INSPECTED 009817/1908

"■'■ ' " ''■..■■■ ' ■■■■■'■.' ' ■. ■ Beispiel 3 ^: ' "' . ' , '.' '...'.

In Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man die folgenden f Verbindungen der Formel I durch Bestrahlung der entsprechend substituierten Verbindung der Formel.II,

S ^ ■ ■ '" ■ . ■.:■■'■'■.■■■:' "'■'.'■■■:-'■ T AB E L LE " ^ ₂> .·" ', , '■..■'.■'■'.■ '.■:'■.■, ■'*■'"'■'■-,'.."

Ϊ Verbindung ; Schmelzpunkt, 1) kristallisiert Ausbeute Ansatz in .' Zeit

• > °C (Zers«) aus . % .Tetrahydro·* (Std.)

(a) 4,5-Epoxyr,l,3,4,5-tetrahydro- ; .^:" S-p'h'eny'i-SiH-liii-ibenzodiazepin-

2-on ■ 159 A

(b) 7-ChIOr-S-(2-chlorphenyl)-4,5-epoxy-l^^S-tetrahydro-lmethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

' V " ■

(c) l-

!,y l,4-benzodiazepin-2-on 148-150

(py),5

epoxy-l^^S-tetrahydro-l- 119-121 A

	■ -?f	furan .	1,1	1	ml	15	,5	O
96	O,	,Og in	150		1		'*■
61		,50 g in					I
				mi		,5
	Q1		150		1
63	,5Og In

4,5-Epoxy-7,8-dimethyl-l,3*4,5-⁰⁰ tetrahydro-S-phenyl^H-l^-

benzodiazepin-2^on :;;.,..,.;'. ./16*5 ,'■,.. ■■■"■ ^: ·. .■■■■." ..■■.■/^: ■, ß: ■■■:■■',.. ■■■,.:,■■■ §7

O (^e) ²^5^

3 pheny1-7-trifluormethyl-2^-1,4- ■

S benzodiazepln-2-on 128-131 G 80 1,0 g in I50 ml 0^5

.*"*'■ (f) 7-Chlor-4,5-epoxy-5-(2-fluor- " .. . . G

2 phenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2H- Λ . ;:.;,.::„: g

™ l,4-benzodlazepin-2-on , 139 .Q , ~ 80,...... 2p' g in 1,4 1 S

S ..-■ ■■ ^: "

TABELtE 1 (Ports·)

Verbindung

Schmelzpunkt, 1) kristallisiert 2) Ausbeute Ansatz in °C (Zers.)

aus

(g) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-4,5~epoxy-l,;5,4,5~tetra~ hydro-SH·*·!, 4-benzodlazepin-2-on

Tetrahydro-

furan

20 g in 1,4 1

(Ötd.)

30

(h) 4,5-Epoxy--5-(2-fluorphenyl)-

l,>.4,5--tetrahydro-7«methyl-* 126 thlö-2H-l,4->benzQdiazepin-2-on

(i)

ο ο co

7-methylsulfonyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

4,5-Epoxy-1,5,4> 5-tetrahydro-

benzodiai'.epin-2-on

0,50 g In 150 ml 0,25

88 O,6o g in 1,5 i 0,75

82 0,50 g in 150 ml 0,£5

.l}-'":^rakterisiert durch plötzliche Zersetzung; manchmal abhängig von der Geschwindigkeit des

Erhitzens.

2)A-Tetrahydrofuran/Hexan; B == Aethanol; C = Benzol/n-Heptan. '

5)T)3.s Ausgangsprodukt wird wie. folgt hergestellt: Eine Lösung von 11,28 g (40 mMol) 1,3-Dihydro-7-n.othylthio-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-ori. und 32,6 g (l6o mMol) m-Chlorperbenzoesäure in iiOO ml Methylenchlorid wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Ahschliessend trennt man den ausgefallenen Niederschlag ab und engt die Methylenchloridlösung allmählich ein, wobei man zwei weitere Portionen eines Festkörpers! erhält. Diese Pestkörper werden vereinigt und in überschüssiger wässriger Natriumbicarbonatlösung suspendiert, um saure Bestandteile herauszulösen¹. Nach Waschen mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser und anschliessendem Trocknen wiCRt dor nicht-aufgelöste Festkörper 6,-0 g. Durch zweimalige Kristallisation aus njrnetliylformarnid/Aethanol erhält man 5,l4 g farbloses l,3-Dihydro-7-methyl sulfonyl-5-phenyl-2H·- l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in amorpher Form vom Schmelzpunkt 256-257° (Zers,).

CJl O CJI CO CJI

195O59S

Beispiel 4 ^ ■■.■■= V" .; . ':. Herstellung von Suppositorien

für von	ein 1*3	Suppositorium
0,	010	ε ■'■"/" -: :
0,	0%	B ' Z~---':

Y^pyjJi^y 5-phenyl-2H-l_J,4-benzodiazepin-2-on Kakaobutter (Schmelzpunkt 36~37^P) Carnaubawachs ·

Kakaobutter und Carnaubawachs werden in einem geeigneten Glas- oder Stahlgefäss geschmolzen, gründlich vermischt Und auf 45⁰ abgekühlt. Hierauf gibt man das zu einem feinen, klumpen freien Pulver zerkleinerte 7-Chlor-4,5-epoxy-l,3>^i5-tⁱetrahydro-5"^henyl-_T2H-l,4-ben2iodiazepin-2--on zu und rührt, Ms es voll*- ständig und gleichförmig dispergiert ist. Die Mischung wird in Suppositorienformen gegossen, wobei man Suppositorien von je 1,3 g Gewicht erhält. Nach dem Abkühlen werden: die Suppositorien aus den Formen genommen und einzeln in Wachspapier oder Metallfolien verpackt. *

Beispiel 5

Herstellung von Kapseln	pro Kapsel
5-.phenyl-2H-^fr-benzodiazepin-2*on	10 mg
Milchzucker' "■*-"".	165 mg
Maisstarke "■"-. ..	30 mg
Talk ' . '--:-:\	5 mg '■■
Gesaifilgewicha ^	. 210 mg ■.'!■
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195Ö59S

7-Chlor-4,5-epoxy-l ,]5, 4,5-tetrahydro-5-phenyl~2H-l,4-

benzodiazepin-2-on, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Man bringt das vermischte Pulver wieder in den Mischer zurück, gibt den Talk zu und vermengt gründlich. Das Gemisch wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 6 Herstellung von Tabletten pro Tablette

7-Chlor-4,5-epoxy-l,>,4,5-tetrahydro- ^

5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 25,00mg

Dibasisches Calciumphosphat-dihydrat . 175,00 mg

Maisstärke 24,00 mg

Magnesiumstearat . l»0Q mg

Gesamtgewicht 225*00 mg

7-Chlor-4,5-epoxy-l, 3,4,5-teträhydro-5rPheny'l-äH-l, 4-benzodiazepin-2-on und Maisstärke werden miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit Calciumphosphat und der Hälfte des Maghesiumstearats vermengt, durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben und.gekörnt. Hierauf gibt man die Körner durch eine Zerkleinerungsmaschine und fügt den Rest des Magnesiumstearats bei. Nach gründlichem Vermengen wird die Mischung zu Tabletten gepresst.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von BenzOdiazepin-Derivaten

   der allgemeinen Formel

   worin R und R. unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Amino, niederes Alkylämino, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkylthiö, niederes Alkylsulfonyl oder niederes Alkylsulfinyl, R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl> Cycloalkyl, Aralkyloder niederes Alkenyl und R, Wasserstoff_# 'Ilalogen« Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen

   Formel

   009817/1908

   II

   worin R, R,, R₂ und R, obige Bedeutung besitzen,, mit Licht, dessen Energie zur Hauptsache im Wellenlängenbereich zwischen etwa 300 und 400 πιμ liegt, bestrahlt.

   2v Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rp Wasserstoff,· niederes Alkyl, Cycloalkyl oder niederes Alkenyl bedeutet und R> R₁ und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen. ^v

   jj. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet! dass R.Wasserstoff ist und R^ ein Halogenatom in 7-Stellung des Bensodiazepinrings bedeutet.

   4« Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Chlor ist»

   .0 0.9 6 1 -7 /_L-;9 Q 3

   ORIGINAL INSPECTED

   5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch • gekennzeichnet, dass R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist«

   6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet*, dass R₂Wasserstoff oder Methyl ist.

   7i Verfahren nach einem, der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass R* Wasserstoff oder Halogen ist.

   { 8. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass R-, Halogen iit o-Steilung ist.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R, Fluor ist.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch

   \. gekennzeichnet,dass man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-*2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxycl als Ausgangsprodukt verwendet.

   11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass T-Chlor-ljJ-dihydro-l-methyi-S-phenyl^H-

   . l,4^benzOdiazepin-2-on-4-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet ^: /wird. ■,."'.--.'"■■ '.' ,."■■" " ■ "; - - . "■ ■. ■.:.-■■

   12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet ; dass man 1.5-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2-on-4-oxyd als Ausgangsßrodukt verwendet. . ··

   Ό098 1 7/1908 V

   Γ5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch
   gekennzeichnet, dass man 7-ChIOr-S-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydrol-methyl-2H-l, 4-benzc-diazepin-2-on-4-oxyd als Aüsgangsmaterial verwendet. ' π .

   14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 4 und 7,
   dadurch gekennzeichnet, dass man l-Benzyl-T-chlör-l^-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd als Aüsgangsmaterial verwendet.

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 5* 6 und
   7, dadurch gekennzeichnet-, dass man 7,8-Dimethyl-l,j5-dihydro-5-phenyl-2H-*l,4-benzodiazepin-2-on-4~oxyd als Aüsgangsmaterial verwendet.

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 5* 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydrc~5-phenyl-7-tri-

   fluormethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet.

   17· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch
   gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch
   gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-(2~chlorphenyl)-r,3-dihydro-

   ■ 0098 17/190 8

   - ie -

   2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet,

   19* Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 5-9« dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-7-methylthio-2H-l,4-benzodiazepin-2~on-4-oxyd als Ausgangs- ι material verwendet.

   20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 5-7* dadurch gekennzeichnet, dass man !,^-Dihydro-T-methylsulfonyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet.

   21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 5-7* dadurch gekennzeichnet, dass man l,35-Dihydro-7-methylthio-5-phenyl-2H-l,4-benzodiaz"epin-2-on-4-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet.

   22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man besagte Lichtenergie mittels einer Quecksilber-mitteldrucklampe erzeugt.

   2>. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnete, dass man das Licht durch ein Pyrexfilter filtriert.

   24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23* dadurch gekennzeichnet, dass die Bestrahlungsreaktion in einem inerten

   009817/1908

   ORtQlNAtIWSPECTED

   organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

   25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen Aether, einen Ester, ein Keton, einen Kohlenwasserstoff oder einen halogenierten Kohlenwasserstoff verwendet*

   26. Verfahren nach Anspruch 25* dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.

   0 9 8 1". 1 9 C 3

   27. Verfahren zur' Herstellung von Präparaten mit sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere der in
   Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen* inerten, an sich in solchen Präparaten üblicher festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

   28* Präparate mit sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften, enthaltend eine oder mehrere der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I und einen Träger« * ' ,.

   29. Verbindungen der allgemeinen Formel

   worin B und R, unabhängig voneinander je Viasserstoff, Halogen, Trifluormethyl,Amino, niederes Alkylamino/ Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkylthio, niederes

   nose * 7/19C3

   ORIGINAL

   -. 21h - '■"■"■

   Alkylsulfonyl oder niedeieyAlkylsulfinyl, B₂ Wasserstoff, niederes Alkyl? Cycloalkyl, Aralkyl oder niederes

   Alkenyl und R- Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeuten.

   30. Verbindungen gernäss Anspruch 29, worin Rp Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl oder niederes Alkenyl ist und R, R. und R, die in Anspruch 29 angegebene Bedeutung besitzen.

   » Verbindungen gemäss Anspruch 29 oder 30, worin R Wasserstoff ist und R, Halogen in 7-Stellung des Benzodiazepinrings bedeutet.

   52» Verbindungen gemäss Anspruch 31, worin R* Chlor ist.

   . Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 29 bis 32, worin Rp Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.

   34. Verbindungen gemäss Anspruch 33, worin R₂ Wasserstoff oder Methyl ist.

   35· Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 29 bis 34, worin R-, Wasserstoff oder Halogen ist.

   • 0 0 9 8 17/1908 original inspected

   J* - - ■_■■ , .

   36. Verbindungen gemäss Anspruch 35* worin ft, Halogen in ό-Stellung ist**

   37· Verbindungen gemäss Anspruch 36* worin R, Fluor ist.

   38. Y-4-benzödlazepin-2-on·

   39,. 7-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

   #0. ^,5-Epoxy-l,>,4,5-tetrahydro-5-phenyl-2Ii-l,4-benzo diazepin-2-on.

   4l. T-Chlor^-(2-dilorphenyl>-4,5-epoxy-l,3,4,5-.tetrahydro-l«.methyX--2H-'l,4»benzodiazepin-2-on^:.-

   42..l-Benzyl-7-chlör-4,5-epoxy-l,>,4,5-tetrahydrq-5--phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. ,

   - ■ . ■ ν/

   *3-·· 7*8-Dimethyl-4,5-epoxy-l,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-

   2H-1,4-benzodlazepin-2-on.

   44. 4,5-Epoxy-l,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-7-trifluormethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

   mm^ma^mm^ 00 9 817 /1908 ^:

   45. 7-Chlor-4,5-epoxy-5-(2-fluorphenyl)-l,;5,4,5--tetra hydro-2H-l, ^-benzodiazepin^-on.

   46. 7-Chlor-5-(2-ehlorphenyl)-4,5-epoxy-l,;5,4,5-*tetra hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

   47. 4,5-Epoxy-5-(2-fluorpheny1)-1,3,4.,5-tetrahydro-7-methylthio-2H-l, 4^

   48. 4,5-Epoxy-l,.3,4,5-tetrahydΓO-7-πlethylsulfonyl-5-

   49. 4,5-Epoxy-l,J5,4,5-tetrahydro-7-^nethylthiö-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

   0 0 9 8 1 ^Ί ' - 9 0 S

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