DE19502179A1 - New tri:substd. pyrimido(5,4-d)pyrimidine cpds. useful in treatment of tumours - Google Patents

New tri:substd. pyrimido(5,4-d)pyrimidine cpds. useful in treatment of tumours

Info

Publication number
DE19502179A1
DE19502179A1 DE1995102179 DE19502179A DE19502179A1 DE 19502179 A1 DE19502179 A1 DE 19502179A1 DE 1995102179 DE1995102179 DE 1995102179 DE 19502179 A DE19502179 A DE 19502179A DE 19502179 A1 DE19502179 A1 DE 19502179A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
pyrimido
general formula
pyrimidine
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1995102179
Other languages
German (de)
Inventor
Armin Dipl Chem Dr Heckel
Uwe Dr Bamberger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE1995102179 priority Critical patent/DE19502179A1/en
Publication of DE19502179A1 publication Critical patent/DE19502179A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Trisubstd. pyrimido(5,4-d)pyrimidine derivs. of formula (I) and their enantiomers and salts are new: R1 = 5-7 membered cyclic alkyleneimino or alkenyleneimino (opt. substd. by NH2, TNH, T2N, T2N-T, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1-oxidothiomorpholino or 1,1-dioxidothiomorpholino; Rb = piperidino or hexamethyleneimino, in which a CH2 gp. in position 4 may be replaced by NR1; R1 = H, or acyl residue of an organic carboxylic or sulphonic acid residue; Rc = 5-7 membered cyclic alkyleneimino or alkenyleneimino opt having a 1,4-butadienyl bridge attached in positions 2-,3- or 3-,4- (the cyclic gp. being opt. mono substd. by OCH2O, or mono-, di- or trisubstd. by F, Cl, Br, T, TO, NH2, TNH, T2N or QNH); or TNH, T2N or (Ar)(T)N; Ar = phenylalkyl (opt. ring monosubstd. by OCH2O, or ring mono-, di- or trisubstd. by F, Cl, Br, T, TO, NH2, TNH, T2N or QNH), T = 1-3C alkyl; Q = 2-3C alkanoylamino; the term 'acyl residue of an organic carboxylic or sulphonic acid' includes the acyl residue of a natural amino acid (in which the amino gp. is opt. substd. by 2-5C alkanoyl, 1-5C alkoxycarbonyl, phenyl(1-3C)alkylcarbonyl, benzoyl or naphthylcarbonyl), formyl, 1-5C alkylcarbonyl (opt. substd. by 1-2 phenyl), 1-5C alkylsulphonyl (opt. substd. by 1-2 phenyl), Ar'CO or Ar'SO2; Ar' = mono-, di- or tricyclic aryl (opt. partially hydrogenated, opt. contg. 1-2 N in place of 1-2 CH and opt. monosubstd. by OCH2O or mono-, di- or trisubstd. by R, F, Cl, Br, OH, RO, NH2, RNH, (R)2N, alkanoylamino, H2NCO or H2NSO2); R = alkyl.

Description

Die Chemotherapie von malignen Erkrankungen hat nur bei wenigen Erkrankungen Erfolge im Sinne einer Heilung erbracht. Unter an­ derem verhindern vor Beginn der Behandlung vorhandene oder un­ ter Therapie entstandene Resistenzen bessere Therapieerfolge. Die Ursache und das Erscheinungsbild dieser Resistenzen sind vielfältig. Doch ist häufig eine nicht auf bestimmte chemische oder pharmakologische Gruppen von Wirkstoffen beschränkte pleiotrope Resistenz zu beobachten, die meist auf dem Transport von Wirkstoffen aus Tumorzellen und damit auf einer verminder­ ten intrazellulären Wirkstoffakkumulation beruhen. Ein kli­ nisch bedeutsamer und bis heute der am besten untersuchte Me­ chanismus der pleiotropen Resistenz beruht auf der Expression des Transportproteins gp170 (P-Glykoprotein) in der Membran von Tumorzellen (siehe Ferguson und Cheng, Critical Issues Relating to Clinical Drug Resistance, Cancer Bulletin 41: 7-13, 1989) Dieses Transportprotein besitzt eine Spezifität für lipophile Substanzen und beeinflußt somit die intrazelluläre Konzentration von heute klinisch bedeutsamen Zytostatika der Klasse der Vin­ kaalkaloide, der Anthrazyklin-Antibiotika, der Epipodophylo­ toxine, der Taxolderivate und anderer Naturstoffe (siehe van der Bliek and Borst, Multidrug Resistance, Advances in Cancer Research 52: 165-203, 1989).The chemotherapy of malignant diseases has only a few Diseases Achieved successes in the sense of a cure. Under at prevent pre-treatment or existing Therapy developed resistances better therapy successes. The cause and the appearance of these resistances are diverse. However, one is often not specific to chemical or pharmacological groups of drugs to observe pleiotropic resistance, mostly on the transport of drugs from tumor cells and thus on a verminder ten intracellular drug accumulation. A kli more important and to date the most studied Me The mechanism of pleiotropic resistance is based on expression of the transport protein gp170 (P-glycoprotein) in the membrane of Tumor cells (see Ferguson and Cheng, Critical Issues Relating to Clinical Drug Resistance, Cancer Bulletin 41: 7-13, 1989) This transport protein has a specificity for lipophilic Substances and thus influences the intracellular concentration clinically important cytostatic drugs of the class of Vin alkaloid, the anthracycline antibiotics, the epipodophyte toxins, taxol derivatives and other natural products (see van Bliek and Borst, Multidrug Resistance, Advances in Cancer Research 52: 165-203, 1989).

Es wurde nun gefunden, daß trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]py­ rimidine der allgemeinen FormelIt has now been found that trisubstituted pyrimido [5,4-d] py rimidine of the general formula

wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesonde­ re bei der Chemotherapie eine sensibilisierende Wirkung auf re­ sistente Tumore.have valuable pharmacological properties, esp In chemotherapy, it has a sensitizing effect on re resistant tumors.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Ver­ bindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Enantiomere, deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung de­ ren physiologisch verträgliche Salze, diese Verbindungen ent­ haltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.The present invention thus relates to the new Ver compounds of the above general formula I, their enantiomers, their salts, in particular for the pharmaceutical application de physiologically acceptable salts, these compounds ent medicines, their use and procedures for their use Production.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
Ra eine cyclische Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern, welche durch eine Amino-, Alkylamino-, Di­ alkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, 1-Oxidothiomorpholino- oder 1,1-Dioxidothio­ morpholinogruppe substituiert sind,
Rb eine Piperidino- oder Mexamethyleniminogruppe, wobei jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <NR₁-Gruppe er­ setzt ist, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure darstellt, und
Rc eine cyclische Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern, an die über die 2-, 3- oder 3-, 4-Stel­ lungen eine 1,4-Butadienylbrücke angefügt sein kann, welche durch eine Methylendioxygruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, eine Alkylamino-, Dialkylami­ no- oder N-Phenylalkyl-alkylaminogruppe, in der der Phenylteil durch eine Methylendioxygruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann,
wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoylteil 2 oder 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können, und
unter dem Ausdruck "einen Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure" der Acylrest einer natürlichen Aminosäure, in der die Aminogruppe durch eine C2-5-Alkanoyl-, C1-5-Alk­ oxycarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Benzoyl- oder Naphthylcarbonylgruppe substituieret sein kann, eine Formyl­ gruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituierte C1-5-Alkylcarbonyl- oder C1-5-Alkylsulfonyl­ gruppe, eine mono-, di- oder tricyclische Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe, in denen eine oder zwei Methingruppen je­ weils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können und zusätz­ lich die vorstehend erwähnten Arylgruppen teilweise hydriert und im Kohlenstoffgerüst durch eine Methylendioxygruppe mono­ substituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Hyroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, zu verstehen ist.In the above general formula
R a is a cyclic alkyleneimino or alkenyleneimino group having 5 to 7 ring members which is represented by an amino, alkylamino, dialkylamino, dialkylaminoalkyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1-oxidothiomorpholino or 1,1-dioxothio-morpholino group are substituted
R b is a piperidino or Mexamethyleniminogruppe, wherein in each case a methylene group in the 4-position by a <NR₁ group he sets is, wherein
R₁ represents a hydrogen atom or an acyl radical of an organic carboxylic or sulfonic acid, and
R c is a cyclic alkyleneimino or alkenyleneimino group having 5 to 7 ring members to which a 1,4-butadienyl bridge may be added via the 2, 3 or 3, 4 positions, which is monosubstituted by a methylenedioxy group or substituted by fluoro , Chlorine or bromine atoms, by mono-, di- or trisubstituted by alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino or alkanoylamino groups, an alkylamino, dialkylamino or N-phenylalkyl-alkylamino group, in which Phenyl moiety monosubstituted by a methylenedioxy group or may be mono-, di- or trisubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino or alkanoylamino groups,
wherein the abovementioned alkyl and alkoxy moieties may each contain 1 to 3 carbon atoms and the alkanoyl moiety may contain 2 or 3 carbon atoms, and
the term "an acyl radical of an organic carboxylic or sulfonic acid" means the acyl radical of a natural amino acid in which the amino group is represented by a C 2-5 alkanoyl, C 1-5 alkyloxycarbonyl, phenyl C 1-3 alkylcarbonyl , Benzoyl or naphthylcarbonyl group, a formyl group, an optionally substituted by one or two phenyl groups C 1-5 alkylcarbonyl or C 1-5 alkylsulfonyl group, a mono-, di- or tricyclic arylcarbonyl or arylsulfonyl group in which one or two methine groups may each be replaced by a nitrogen atom and additionally Lich the above-mentioned aryl groups partially hydrogenated and monosubstituted in the carbon skeleton by a methylenedioxy or by fluorine, chlorine or bromine atoms, by alkyl, hyroxy, alkoxy , Amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, aminocarbonyl or aminosulfonyl mono-, di- or trisubstituted be understood.

Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeu­ tungen kommt beispielsweise für
Ra die der 4-Aminopiperidino-, 4-Methylaminopiperidino-, 4-Ethylaminopiperidino-, 4-n-Propylaminopiperidino-, 4-Iso­ propaminopiperidino-, 4-Dimethylaminopiperidino-, 4-Diethyl­ aminopiperidino-, 4-Di-n-propylaminopiperidino-, 4-Diisopro­ pylaminopiperidino-, 4-Methyl-ethylaminopiperidino-, 4-Methyl­ propylaminopiperidino-, 4-Methyl-isopropylaminopiperidino-, 4-Ethyl-isopropylaminopiperidino-, 4-Piperidinyl-piperidino-, 4-Morpholinyl-piperidino-, 4-Dimethylaminomethylpiperidino-, 4-Diethylaminomethylpiperidino-, 4-Di-n-propylaminomethyl­ piperidino-, 4-Diisopropylaminomethylpiperidino-, 4-Methyl­ ethylaminomethylpiperidino-, 4-Methyl-propylaminomethyl­ piperidino-, 4-Methyl-isopropylaminomethylpiperidino-, 4-Ethyl-isopropylaminomethylpiperidino-, 4-Piperidinylmethyl­ piperidino-, 4-Morpholinylmethyl-piperidino-, 4-(2-Dimethyl­ aminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Diethylaminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Di-n-propylaminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Diisopropyl­ aminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Methyl-ethylaminoethyl)-pipe­ ridino-, 4-(2-Methyl-propylaminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Me­ thyl-isopropylaminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Ethyl-isopropyl­ aminoethyl)-piperidino-, 4-(2-Piperidinylethyl)-piperidino-, 4-(2-Morpholinylethyl)-piperidino-, 4-(3-Dimethylaminopropyl)­ piperidino-, 4-(3-Diethylaminopropyl)-piperidino-, 4-(3-Di­ n-propylaminopropyl)-piperidino-, 4-(3-Diisopropylaminopropyl)­ piperidino-, 4-(3-Methyl-ethylaminopropyl)-piperidino-, 4-(3-Methyl-propylaminopropyl)-piperidino-, 4-(3-Methyl­ isopropylaminopropyl)-piperidino-, 4-(3-Ethyl-isopropyl­ aminopropyl)-piperidino-, 4-(3-Piperidinylpropyl)-piperidino- oder 4-(3-Morpholinylpropyl)-piperidino-Gruppe,
für R₁ die des Wasserstoffatoms, der Formyl-, Acetyl-, Pro­ pionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Diphenyl­ acetyl-, Naphth-1-yl-carbonyl-, Naphth-2-yl-carbonyl-, 8-Chinolylcarbonyl-, Gycinyl-, N-Methoxycarbonyl-glycinyl-, N-Ethoxycarbonyl-glycinyl-, N-Propoxycarbonyl-glycinyl-, N-tert.Butoxycarbonyl-glycinyl-, N-(9,10-Dihydro-5-methoxy- 9-oxo-acridin-4-carbonyl)-glycinyl-, 9, 10-Dihydro-5-methoxy- 9-oxo-acridin-4-carbonyl-, 8-Chinolylcarbonyl-, Methansul­ fonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Isopropansulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Phenylmethansulfonyl-, Phenylethansulfonyl-, Phenylpropansulfonyl-, Naphth-1-yl-sulfonyl-, Naphth-2-yl­ sulfonyl-, 5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonyl-oder 1-Hy­ droxy-4-aminosulfonyl-naphth-2-yl-sulfonyl-Gruppe und
für Rc die der Pyrrolidino-, Piperidino-, Mexamethylen­ imino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Pro­ pylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di- n-propylamino-, Diisopropylamino-, Benzylamino-, 4-Fluor­ benzylamino-, 4-Chlor-benzylamino-, 4-Brom-benzylamino-, 4-Me­ thyl-benzylamino-, 4-Methoxy-benzylamino-, Naphth-1-yl-methyl­ amino-, Naphth-2-yl-methylamino-, 4-Fluor-naphth-1-yl-methyl­ amino-, 4-Chlor-naphth-1-yl-methylamino-, 4-Brom-naphth-2-yl- methylamino-, 4-Methyl-naphth-2-yl-methylamino-, 4-Methoxy­ naphth-1-yl-methylamino-, 4-Dimethylamino-naphth-2-yl-methyl­ amino-, N-Benzyl-methylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-methylamino-, N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino-, N-(4-Brom-benzyl)-methyl­ amino-, N-(4-Methyl-benzyl)-methylamino-, N-(4-Methoxy-benzyl)­ methylamino-, N-(Naphth-1-yl-methyl)-methylamino-, N-(Naphth- 2-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-Fluor-naphth-1-yl-methyl)- methylamino-, N-(4-Chlor-naphth-1-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-Brom-naphth-2-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-Methyl-naphth- 2-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-Methoxy-naphth-1-yl-methyl)- methylamino-, N-(4-Dimethylamino)-naphth-2-yl-methyl)-methyl­ amino-, N-Benzyl-ethylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-ethylamino-, N-(4-Chlor-benzyl)-ethylamino-, N-(4-Brom-benzyl)-ethylamino-, N-(4-Methyl-benzyl)-ethylamino-, N-(4-Methoxy-benzyl)-ethyl­ amino-, N-(Naphth-1-yl-methyl)-ethylamino-, N-(Naphth-2-yl- methyl)-ethylamino-, N-(4-Fluor-naphth-1-yl-methyl)-ethyl­ amino-, N-(4-Chlor-naphth-1-yl-methyl)-ethylamino-, N-(4-Brom­ naphth-2-yl-methyl)-ethylamino-, N-(4-Methyl-naphth-2-yl- methyl)-ethylamino-, N-(4-Methoxy-naphth-1-yl-methyl)-ethyl­ amino-, N-(4-Dimethylamino)-naphth-2-yl-ethyl)-methylamino-, N-Benzyl-n-propylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-n-propylamino-, N-(4-Chlor-benzyl)-n-propylamino-, N-(4-Bom-benzyl)-n-propyl­ amino-, N-(4-Methyl-benzyl)-n-propylamino-, N-(4-Methoxy­ benzyl)-n-propylamino-, N-(Naphth-1-yl-methyl)-n-propylamino- N-(Naphth-2-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Fluor-naphth-1-yl- methyl)-n-propylamino-, N-(4-Chlor-naphth-1-yl-methyl)-n-pro­ pylamino-, N-(4-Brom-naphth-2-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Methyl-naphth-2-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Methoxy­ naphth-1-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Dimethylamino)-naphth- 2-yl-ethyl)-n-propylamino-, N-Benzyl-isopropylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-isopropylamino-, N-(4-Chlor-benzyl)-isopro­ pylamino-, N-(4-Brom-benzyl)-isopropylamino-, N-(4-Methyl­ benzyl)-isopropylamino-, N-(4-Methoxy-benzyl)-isopropylamino-, N-(Naphth-1-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(Naphth-2-yl-methyl)- isopropylamino-, N-(4-Fluor-naphth-1-yl-methyl)-isopropylami­ no-, N-(4-Chlor-naphth-1-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(4-Brom­ naphth-2-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(4-Methyl-naphth-2-yl- methyl)-isopropylamino-, N-(4-Methoxy-naphth-1-yl-methyl)-iso­ propylamino-, N-(4-Dimethylamino)-naphth-2-yl-ethyl)-isopro­ pylamino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-amino-, N-(3-Phenyl-propyl)- amino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-methylamino-, N-(3-Phenyl-propyl)- methylamino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-ethylamino-, N-(3-Phenyl­ propyl)-ethylamino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-n-propylamino-, N-(3-Phenyl-propyl)-n-propylamino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-isopro­ pylamino-, N-(3-Phenyl-propyl)-isopropylamino-, 1,2,3,4-Te­ trahydro-isochinolin-2-yl-, 5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro­ isochinolin-2-yl-, 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 2-yl-, 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-, 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-, 6,7-Methy­ lendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-, 5-Acetamido- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-oder 5-Propionylamino- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-Gruppe in Betracht.For in the definition of remainders mentioned at the outset obligations, for example
R a is the 4-aminopiperidino, 4-methylaminopiperidino, 4-ethylaminopiperidino, 4-n-propylaminopiperidino, 4-iso-propaminopiperidino, 4-dimethylaminopiperidino, 4-diethylaminopiperidino, 4-di-n-propylaminopiperidino -, 4-Diisopro pylaminopiperidino-, 4-methyl-ethylaminopiperidino-, 4-methyl propylaminopiperidino-, 4-methyl-isopropylaminopiperidino-, 4-ethyl-isopropylaminopiperidino-, 4-piperidinyl-piperidino-, 4-morpholinyl-piperidino-, 4 Dimethylaminomethylpiperidino, 4-diethylaminomethylpiperidino, 4-di-n-propylaminomethylpiperidino, 4-diisopropylaminomethylpiperidino, 4-methylethylaminomethylpiperidino, 4-methylpropylaminomethylpiperidino, 4-methylisopropylaminomethylpiperidino, 4-ethylisopropylaminomethylpiperidino , 4-piperidinylmethylpiperidino, 4-morpholinylmethylpiperidino, 4- (2-dimethylaminoethyl) piperidino, 4- (2-diethylaminoethyl) piperidino, 4- (2-di-n-propylaminoethyl) - piperidino, 4- (2-diisopropylaminoethyl) -piperidino, 4- (2-methyl-ethylaminoet hyl) -pipe-ridino-, 4- (2-methyl-propylaminoethyl) -piperidino-, 4- (2-methyl-isopropylaminoethyl) -piperidino-, 4- (2-ethyl-isopropylaminoethyl) -piperidino-, 4- (2-piperidinylethyl) piperidino, 4- (2-morpholinylethyl) piperidino, 4- (3-dimethylaminopropyl) piperidino, 4- (3-diethylaminopropyl) piperidino, 4- (3-di-n-propylaminopropyl ) -piperidino-, 4- (3-diisopropylaminopropyl) -piperidino-, 4- (3-methyl-ethylaminopropyl) -piperidino-, 4- (3-methyl-propylaminopropyl) -piperidino-, 4- (3-methyl-isopropylaminopropyl) - piperidino, 4- (3-ethyl-isopropylaminopropyl) -piperidino, 4- (3-piperidinylpropyl) -piperidino or 4- (3-morpholinylpropyl) -piperidino group,
R₁ is hydrogen, formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, diphenylacetyl, naphth-1-ylcarbonyl, naphth-2-ylcarbonyl, 8- Quinolylcarbonyl, glycine, N-methoxycarbonyl-glycinyl, N-ethoxycarbonyl-glycinyl, N-propoxycarbonyl-glycinyl, N-tert-butoxycarbonyl-glycinyl, N- (9,10-dihydro-5-methoxy-9 -oxo-acridine-4-carbonyl) -glycinyl, 9, 10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-acridine-4-carbonyl, 8-quinolylcarbonyl, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropanesulfonyl -, phenylsulfonyl, phenylmethanesulfonyl, phenylethanesulfonyl, phenylpropanesulfonyl, naphth-1-yl-sulfonyl, naphth-2-yl sulfonyl, 5-dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonyl or 1-Hy droxy-4 -aminosulfonyl-naphth-2-yl-sulfonyl group and
for R c, pyrrolidino, piperidino, mexamethylene imino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxidothiomorpholino, 1,1-dioxo-thiomorpholino, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino -, dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, benzylamino, 4-fluoro-benzylamino, 4-chloro-benzylamino, 4-bromo-benzylamino, 4-methylbenzylamino-, 4 -Methoxybenzylamino, naphth-1-ylmethylamino, naphth-2-ylmethylamino, 4-fluoro-naphth-1-ylmethylamino, 4-chloro-naphth-1-ylmethylamino , 4-Bromo-naphth-2-yl-methylamino, 4-methyl-naphth-2-yl-methylamino, 4-methoxy-naphth-1-yl-methylamino, 4-dimethylamino-naphth-2-yl methylamino, N-benzyl-methylamino, N- (4-fluoro-benzyl) -methylamino, N- (4-chloro-benzyl) -methylamino, N- (4-bromo-benzyl) -methyl-amino , N- (4-methyl-benzyl) -methylamino, N- (4-methoxy-benzyl) -methylamino, N- (naphth-1-yl-methyl) -methylamino, N- (naphth-2-yl) methyl) -methylamino, N- (4-fluoro-naphth-1-yl-methyl) -methylamino, N- (4-chloro) naphth-1-ylmethyl) -methylamino, N- (4-bromo-naphth-2-yl-methyl) -methylamino, N- (4-methyl-naphth-2-yl-methyl) -methylamino, N- (4-methoxynaphth-1-ylmethyl) methylamino, N- (4-dimethylamino) naphth-2-ylmethyl) -methylamino, N -benzylethylamino, N- ( 4-fluoro-benzyl) -ethylamino, N- (4-chloro-benzyl) -ethyl-amino, N- (4-bromo-benzyl) -ethyl-amino, N- (4-methyl-benzyl) -ethyl-amino, N (4-methoxybenzyl) ethylamino, N- (naphth-1-ylmethyl) ethylamino, N- (naphth-2-ylmethyl) ethylamino, N- (4-fluoro) naphth-1-ylmethyl) -ethylamino, N- (4-chloronaphth-1-ylmethyl) -ethylamino, N- (4-bromo-naphth-2-ylmethyl) -ethylamino, N- (4-methyl-naphth-2-yl-methyl) -ethyl-amino, N- (4-methoxy-naphth-1-yl-methyl) -ethyl-amino, N- (4-dimethyl-amino) -naphth-2 -yl-ethyl) -methylamino, N-benzyl-n-propylamino, N- (4-fluoro-benzyl) -n-propylamino, N- (4-chloro-benzyl) -n-propylamino, N- (4-bombenzyl) -n-propylamino, N- (4-methylbenzyl) -n-propylamino, N- (4-methoxybenzyl) -n-propylamino, N- (naphtha-1) yl-methyl) -N-propylami no-N- (naphth-2-yl-methyl) -n-propylamino, N- (4-fluoro-naphth-1-yl-methyl) -n-propylamino, N- (4-chloronaphth-1 -yl-methyl) -n-propylamino, N- (4-bromo-naphth-2-yl-methyl) -n-propylamino, N- (4-methyl-naphth-2-yl-methyl) -n -propylamino, N- (4-methoxy-naphth-1-yl-methyl) -n-propylamino, N- (4-dimethylamino) -naphth-2-yl-ethyl) -n-propylamino, N-benzyl isopropylamino, N- (4-fluorobenzyl) -isopropylamino, N- (4-chloro-benzyl) -isopropylamino, N- (4-bromo-benzyl) -isopropylamino, N- (4-methylbenzyl ) -isopropylamino, N- (4-methoxy-benzyl) -isopropylamino, N- (Naphth-1-yl-methyl) -isopropylamino, N- (Naphth-2-yl-methyl) -isopropylamino, N- (4-Fluoro-naphth-1-yl-methyl) -isopropylamino N, N- (4-chloronaphth-1-yl-methyl) -isopropylamino, N- (4-bromo-naphth-2-yl-methyl ) -isopropylamino, N- (4-methyl-naphth-2-ylmethyl) -isopropylamino, N- (4-methoxynaphth-1-ylmethyl) -isopropylamino, N- (4-dimethylamino ) -naphth-2-yl-ethyl) -isoproylamino, N- (2-phenyl-ethyl) -amino, N- (3-phenyl-propyl) -amino, N- (2-phenyl-et hyl) -methylamino, N- (3-phenyl-propyl) -methylamino, N- (2-phenyl-ethyl) -ethylamino, N- (3-phenylpropyl) -ethylamino, N- (2-phenyl -ethyl) -n-propylamino, N- (3-phenyl-propyl) -n-propylamino, N- (2-phenyl-ethyl) -isopropylamino, N- (3-phenyl-propyl) -isopropylamino- , 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl, 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl, 6-methoxy-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolin-2-yl, 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl, 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-2 -yl, 6,7-methyl-lendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl, 5-acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl or 5 Propionylamino-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl group.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine Piperidinogruppe, die in 4 Stellung durch eine Dime­ thylamino-, Diethylamino-, Dimethylaminomethyl-, 4-Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe substituiert ist,
Rb eine Piperidinogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stel­ lung durch eine <NR₁ Gruppe ersetzt ist, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Gycinylgruppe, in der die Amino­ gruppe durch eine C1-5-Alkoxycarbonyl- oder 9,10-Dihydro- 5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonylgruppe substituiert sein kann, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituierte C1-3-Alkylcarbonyl-oder C1-3-Al­ kylsulfonylgruppe, eine Naphthylcarbonyl- oder Naphthylsul­ fonylgruppe, in denen eine Methingruppen durch ein Stickstoff­ atom ersetzt sein kann und zusätzlich die vorstehend erwähnten Naphthylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine Dimethylamino­ gruppe substituiert sein können, oder eine 1-Hydroxy-4-amino­ sulfonyl-naphth-2-yl-Gruppe darstellt,
oder eine Hexamethyleniminogruppe, in der in 4-Stellung eine Methylengruppe durch eine <NM-oder <NCHO-Gruppe ersetzt ist, und
Rc eine gegebenenfalls durch eine Methylendioxygruppe oder durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte 1,2,3,4-Te­ trahydro-isochinolylgruppe, eine N-Phenylalkyl-amino-oder N-Phenylalkyl-methylaminogruppe, in der der Phenylteil durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff­ atome enthalten können, bedeuten,
deren Enantiomere und deren Salze.Preferred compounds of the above general formula I are those in which
R a is a piperidino group which is substituted in the 4 position by a dimethylamino, diethylamino, dimethylaminomethyl, 4-piperidinyl or 4-morpholinyl group,
R b is a piperidino group in which the methylene group is replaced in the 4-position by a <NR 1 group, wherein
R₁ is a hydrogen atom, a glycyl group in which the amino group may be substituted by a C 1-5 alkoxycarbonyl or 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridinecarbonyl group, a formyl group, optionally substituted with one or two phenyl-substituted C 1-3 alkylcarbonyl or C 1-3 alkylsulfonyl group, a naphthylcarbonyl or naphthylsulfonyl group in which one methine group may be replaced by a nitrogen atom and additionally the above-mentioned naphthyl groups in the carbon skeleton by a dimethylamino group may be substituted or is a 1-hydroxy-4-amino-sulfonyl-naphth-2-yl group,
or a hexamethyleneimino group in which a methylene group is replaced by a <NM or <NCHO group in the 4-position, and
R c is an optionally substituted by a methylenedioxy or by one or two methoxy groups 1,2,3,4-Te trahydro-isoquinolyl, an N-phenylalkyl-amino or N-phenylalkyl-methylamino group in which the phenyl moiety by one or two methoxy groups may be substituted, wherein the above-mentioned alkyl moieties may each contain 1 to 3 carbon atoms, mean
their enantiomers and their salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind diejenigen, in denen
Ra eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Dime­ thylaminogruppe substituiert ist,
Rb eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Benzo­ yl-, Phenylsulfonyl-, Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionyl-, Naphthoyl- oder Naphthylsulfonylgruppe substituiert ist, und
Rc eine 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-Gruppe bedeuten,
und deren Salze.Particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
R a is a piperidino group which is substituted in the 4-position by a dimethylamino group,
R b is a piperazino group which is substituted at the 4-position by a benzo yl, phenylsulfonyl, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, naphthoyl or naphthylsulfonyl group, and
R c is a 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl group,
and their salts.

Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der all­ gemeinen Formel I erwähnt:For example, the following preferred compounds of all mentions general formula I:

  • (a) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin,(a) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-benzoyl-piperazin-1-yl) -pyrido mido [5,4-d] pyrimidine,
  • (b) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylsulfonyl-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,(b) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-phenylsulfonyl-piperazine 1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine,
  • (c) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylacetyl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,(c) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-phenylacetyl-piperazin-1-yl) - pyrimido [5,4-d] pyrimidine,
  • (d) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(3-phenyl-propionyl)-pipera­ zin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und(d) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (3-phenyl-propionyl) -pipera zin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and
  • (e) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin(e) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (naphtho-2-yl) -piperazine 1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine

sowie deren Salze.and their salts.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allge­ meinen Formel I nach folgenden Verfahren:According to obtain the new compounds of the general my formula I according to the following procedure:

  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Rb und Rc wie eingangs definiert sind und
    Z eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Phenyl- oder Methylsulfonylgruppe dar­ stellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-Ra (III)in der
    Ra wie eingangs definiert ist, und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse.    a) reaction of a compound of the general formula in the
    R b and R c are as defined above and
    Z is a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. represents a chlorine or bromine atom, a phenyl or methylsulfonyl group, with a compound of the general formula H-R a (III) in the
    R a is as defined above, and optionally subsequent hydrolysis.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungs­ mittel wie Aceton, Methyl-ethylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chlorbenzol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenen­ falls in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. Natriumcarbo­ nat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letztere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Ver­ bindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden.The reaction is conveniently carried out in an inert solution such as acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, dioxane, Chlorobenzene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide given if in the presence of an inorganic base, e.g. B. sodium carbo or potassium hydroxide, or a tertiary organic base, z. Triethylamine or pyridine, the latter being simultaneously can also serve as a solvent, at temperatures between 0 and 150 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 120 ° C, performed. The implementation can however also without Solvent or in an excess of Ver used Compound of general formula III are performed.

Die gegebenenfalls anschließende Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Was­ ser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siede­ temperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.The optional subsequent hydrolysis is preferably in an aqueous solvent, e.g. In water, isopropanol / what water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide Temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at the boiling point temperature of the reaction mixture.

  • b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe dar­ stellt, in denen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <NR₁-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs definiert ist:
    Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra und Rc wie eingangs definiert sind und
    Rb′ eine Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe darstellt, wobei die Methylengruppe jeweils in 4-Stellung durch eine <NM-Gruppe ersetzt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHO-R₁′ (V)in der
    R₁ der Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.    b) For the preparation of compounds of general formula I, in which R b is a piperidino or Hexamethyleniminogruppe represents, in each of which a methylene group in the 4-position is replaced by a <NR₁ group, wherein R₁ except the hydrogen atom as defined above is:
    Acylation of a compound of the general formula in the
    R a and R c are as defined above and
    R b 'represents a piperidino or hexamethyleneimino group, the methylene group in each case being replaced at the 4-position by a <NM group, with a compound of the general formula HO-R 1' (V) in the
    R₁ represents the acyl radical of an organic carboxylic or sulfonic acid, or with their reactive derivatives.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor­ benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh­ lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di­ methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl­ chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclo­ hexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc­ cinimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor­ borat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 30°C, durchgeführt.The reaction of a compound of general formula V is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorine benzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane optionally in the presence of a dehydrating agent, z. In the presence of isobutyl chloroformate, Orthokoh Lentyl tetraethyl ester, trimethyl orthoacetate, 2,2-di methoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethyl chlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclo hexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuc cinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxybenzotriazole,  2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate borate / 1-hydroxybenzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or Triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or triethylamine expediently at Temperatures between -20 and 150 ° C, preferably at Tempe between 0 and 30 ° C.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel V wie deren Ester, Imidazoliden oder Ha­ logeniden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methylen­ chlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer terti­ ären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C, durchgeführt.The implementation of a corresponding reactive compound the general formula V such as their esters, imidazolides or Ha lidenides with a compound of general formula IV is preferably in the presence of a solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between -20 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 30 ° C, carried out.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For­ mel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, oder
erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylamino­ carbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe enthält, übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomorpho­ linogruppe enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende 1-Oxido-thiomorpholinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomorpho­ lino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende 1,1-Dioxido-thiomorpho­ linoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.If, according to the invention, a compound of general formula I containing an alkoxycarbonyl group is obtained, it can be converted by hydrolysis into a corresponding carboxy compound of general formula I, or
to obtain a compound of general formula I which contains a carboxy group, it may be converted by esterification or amidation into a corresponding compound of general formula I which contains an alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylamino carbonyl or dialkylaminocarbonyl group, or
a compound of general formula I which contains a thiomorpho-lino group, it can be converted by oxidation into a corresponding 1-Oxido-thiomorpholinoverbindung the general formula I, or
a compound of the general formula I which contains a thiomorpholino or 1-oxidothiomorpholino group, this can be converted by oxidation into a corresponding 1,1-dioxo-thiomorpho-lino compound of the general formula I.

Die gegebenenfalls anschließende Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Was­ ser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siede­ temperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.The optional subsequent hydrolysis is preferably in an aqueous solvent, e.g. In water, isopropanol / what water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide Temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at the boiling point temperature of the reaction mixture.

Die gegebenenfalls anschließende Veresterung und/oder Amidie­ rung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungs­ mittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol oder Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentzie­ henden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobu­ tylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclo­ hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino­ pyridin, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra­ chlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The optionally subsequent esterification and / or amidy tion is optionally in a solvent or solution mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, Toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, or particularly advantageous in a corresponding one Alcohol or amine as a solvent, optionally in the presence an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a water extract means, e.g. In the presence of isobutyl chloroformate tylester, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, Methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, Phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclo hexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole and optionally in addition in the presence of 4-dimethylamino pyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / tetra Chlorocarbon, expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, carried out.

Die nachträgliche Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungs­ mittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Wasser/Pyri­ din, Aceton, Methylenchlorid, Eisessig, Eisessig/Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt. The subsequent oxidation is preferably in a solution medium or solvent mixture, for. In water, water / pyri din, acetone, methylene chloride, glacial acetic acid, glacial acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, as appropriate used oxidizing agent conveniently at temperatures between -80 and 100 ° C performed.  

Zur Herstellung einer entsprechenden 1-Oxidoverbindung der all­ gemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchge­ führt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressig­ säure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20 bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wäßri­ gem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eises­ sig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat, mit N-Brom-succinimid in Ethanol, mit tert.Butyl-hypochlorit in Methanol bei -80 bis 30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chrom­ säure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfu­ rylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.For the preparation of a corresponding 1-Oxidoverbindung the all of the general formula I, the oxidation is expediently with one equivalent of the oxidizing agent used leads, z. With hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid acid or formic acid at 0 to 20 ° C, with a peracid such as Performic acid in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C or with m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride or Chloroform at -20 to 60 ° C, with Natriummetaperjodat in aq methanol or ethanol at -15 to 25 ° C, with bromine in ice or aqueous acetic acid, if appropriate in the presence of a weak base such as sodium acetate, with N-bromo-succinimide in Ethanol, with tert-butyl hypochlorite in methanol at -80 to 30 ° C, with iodobenzodichloride in aqueous pyridine at 0 to 50 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromium acid in glacial acetic acid or in acetone at 0 to 20 ° C and with sulfu ryl chloride in methylene chloride at -70 ° C, the obtained hereby Thioether-chlorine complex is suitably with aqueous Ethanol hydrolyzed.

Zur Herstellung einer entsprechenden 1,1-Dioxidoverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden 1-Oxidoverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Thioverbindung zweckmäßiger­ weise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxida­ tionsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eis­ essig/Acetanhydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methy­ lenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chrom­ säure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.For the preparation of a corresponding 1,1-Dioxidoverbindung the general formula I, the oxidation is based on a corresponding 1-Oxidoverbindung advantageously with a or more equivalents of the oxidizing agent or starting from a corresponding thio compound expedient with two or more equivalents of the Oxida used carried out, for. B. with hydrogen peroxide in ice vinegar / acetic anhydride, trifluoroacetic acid or in formic acid 20 to 100 ° C, with a peracid such as performic acid or m-chloroperbenzoic acid in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid, methyl chloride or chloroform at temperatures between 0 and 60 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromium acid or potassium permanganate in glacial acetic acid, water / sulfuric acid or in acetone at 0 to 20 ° C.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-, Alkyl­ amino- oder Carbonylgruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wie­ der abgespalten werden.In the reactions described above can be given if any reactive groups such as hydroxy, amino, alkyl amino or carbonyl groups during the reaction by conventional  Protective groups are protected, which after the implementation like which are split off.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu­ tyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzrest für eine Carbonylgruppe die 1,3-Dioxan- oder 1,3-Dioxolangruppe in Betracht.For example, the protective radical for a hydroxy group is the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert.butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
as a protective group for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl or benzyl group and
as protective group for a carbonyl group, the 1,3-dioxane or 1,3-dioxolane.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahy­ drofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alka­ libase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lö­ sungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.The optional subsequent cleavage of a used Protective residue is preferably hydrolytically in an aqueous Solvent, for. In water, isopropanol / water, Tetrahy drofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alka libase such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at the boiling point of Reaction mixture. The cleavage of a benzyl radical takes place but preferably hydrogenolytically, e.g. B. with hydrogen in Presence of a catalyst such as palladium / carbon in a Lö such as methanol, ethanol, ethyl acetate or If necessary, glacial acetic acid with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at Room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phos­ phorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronen­ säure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the obtained compounds of the general Formula I in their acid addition salts, especially for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable Salts with inorganic or organic acids, converted become. As acids for this example, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, Phos  phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, lemons acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man er­ hält diese nach literaturbekannten Verfahren.The compounds used as starting materials of the general Formulas II to V are partly known from the literature or he keeps these according to literature methods.

So erhält man beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV durch stufenwei­ sen Ersatz der Chloratome des 2,4,8-Trichlor-pyrimido[5,4-d]­ pyrimidins (siehe DE-C 11 16 676).So you get for example the used as starting materials Compounds of the general formulas II and IV by Stufenwei replacement of the chlorine atoms of 2,4,8-trichloropyrimido [5,4-d] pyrimidines (see DE-C 11 16 676).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine sensibilisierende Wirkung auf resistente Tumore bei der Chemotherapie.As already mentioned, the new compounds have the general formula I valuable pharmacological properties on, in particular a sensitizing effect on resistant Tumors in chemotherapy.

Beispielsweise wurde die Sensibilisierung durch die Verbin­ dungen
A = 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin,
B = 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylsulfonyl-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
C = 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylacetyl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
D = 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(3-phenyl-propionyl)-pipera­ zin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und
E = 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
auf multidrug resistente Zellen wie folgt geprüft:For example, the sensitization was caused by the compounds
A = 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-benzoyl-piperazin-1-yl ) -pyri-mido [5,4-d] pyrimidine,
B = 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-phenylsulfonyl-piperazin-1-yl ) pyrimido [5,4-d] pyrimidine,
C = 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-phenylacetyl-piperazin-1-yl ) - pyrimido [5,4-d] pyrimidine,
D = 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (3-phenyl-propionyl) -pipera-zin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and
E = 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (naphtho-2-yl) -piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
tested for multidrug resistant cells as follows:

Die intrazelluläre Akkumulation von Fluorochromen wie FluoIII (1-[2-Amino-5-(2,7-dichloro-6-hydroxy-3-oxy-9-xanthenyl)-phen­ oxy]-2-[2-amino-5-methylphenoxy]ethane-N,N,N′,N′-tetraacetic acid) ist in Tumorzellen mit dem Phänotyp der klassischen, auf der Expression von membranständigen Transportpumpen beruhenden Multidrugresistenz gegenüber der Akkumulation in vergleich­ baren, aber Zytostatika-sensitiven Tumorzellen deutlich redu­ ziert. Diese Unterschiede in der Akkumulation von FluoIII kann mit der Methode der Zytofluorometrie bestimmt werden (Wall, Mu, Zalcberg & Parkin (1991), J. Natl. Cancer Inst. 83 : 206-207).Intracellular accumulation of fluorochromes such as FluoIII (Phen 1- [2-amino-5- (2,7-dichloro-6-hydroxy-3-oxy-9-xanthenyl) oxy] -2- [2-amino-5-methylphenoxy] ethane-N, N, N ', N'-tetraacetic acid) is present in tumor cells with the phenotype of classical, up based on the expression of membrane transport pumps Multidrug resistance to accumulation in comparison ble, but cytostatic-sensitive tumor cells clearly redu ed. These differences in the accumulation of FluoIII can determined by the method of cytofluorometry (Wall, Mu, Zalcberg & Parkin (1991), J. Natl. Cancer Inst. 83: 206-207).

Um die Wirkstärke von Testsubstanzen zu prüfen, wurden deshalb Bestimmungen der zellulären Fluoreszenz von menschlichen Leu­ kämiezellen mit den Charakteristika der Multidrugresistenz (K562ADR) im Vergleich mit entsprechenden sensitiven Leukä­ miezellen (K562) durchgeführt. Diese Bestimmungen erfolgten in Anwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen der zu prüfenden Testsubstanzen.To test the potency of test substances, therefore, were Determinations of cellular fluorescence of human leu kinematic cells with the characteristics of multidrug resistance (K562ADR) in comparison with corresponding sensitive Leuka Mice (K562) performed. These provisions were made in Presence of different concentrations of the tested Test substances.

Das Verhältnis der unter vergleichbaren experimentellen Bedin­ gungen erhaltenen Werte MS für die Fluoreszenz (FLres) multi­ drug-resistenter Tumorzellen zu den Werten der Fluoreszenz (FLres/FLsen) sensitiver Tumorzellen (MS = FLres/FLsen) wurde berechnet. Als Maß für die Fähigkeit einer Testsubstanz zur Überwindung der verminderten Akkumulation von FluoIII in multi­ drug-resistenten Tumorzellen wurden die erhaltenen Werte für Versuche in Anwesenheit von 2 µmol/l einer Testsubstanz in Pro­ zent der entsprechenden Werte in Abwesenheit der Testsubstanz berechnet (MS + Testsubstanz/MS ohne Testsubstanz × 100). The ratio of comparable experimental condition obtained values MS for fluorescence (FLres) multi drug-resistant tumor cells to the values of fluorescence (FLres / FLsen) of sensitive tumor cells (MS = FLres / FLsen) calculated. As a measure of the ability of a test substance to Overcoming the decreased accumulation of FluoIII in multi drug-resistant tumor cells were the values obtained for Experiments in the presence of 2 .mu.mol / l of a test substance in Pro cent of the corresponding values in the absence of the test substance calculated (MS + test substance / MS without test substance × 100).  

VersuchsdurchführungExperimental Procedure

1 × 10⁶ Tumorzellen der verwendeten Zytostatika-sensitiven menschlichen Leukämiezellen (K562) respektive der entsprechen­ den multidrug-resistenten Zellen (K562ADR) werden in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml eines mit 10% fetalem Kälberserum versetzten Wachstumsmediums aufgenommen und über 45 Minuten bei 37°C im Wasserbad alleine oder in Anwesenheit von 1 µmol/l der zu prüfenden Testsubstanz inkubiert. Anschließend wird die zum Erreichen der notwendigen Konzentration von 6 µmol/l notwendige Menge FluoIII zugegeben. Die zytofluorometrische Analyse des unter Bestrahlung mit Laserlicht von 499 nm von den Zellen emittierten grünen Lichtes erfolgt fortlaufend über 5 Minuten.1 × 10⁶ tumor cells of the used cytostatic-sensitive human leukemia cells (K562) respectively the multidrug-resistant cells (K562ADR) are in one Total volume of 0.2 ml of one with 10% fetal calf serum added growth medium and over 45 minutes at 37 ° C in a water bath alone or in the presence of 1 .mu.mol / l of incubated test substance to be tested. Subsequently, the to the Achieve the necessary concentration of 6 μmol / l necessary Amount of FluoIII added. The cytofluorometric analysis of under irradiation with laser light of 499 nm from the cells emitted green light is continuously over 5 minutes.

Die Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der obigen allgemeinen Formel I weisen somit eine ausgeprägte Sensibilisierung auf adriamycin­ resistente Leukämiezellen auf und eignen sich daher gegebenen­ falls in Kombination mit einem Chemotherapeuticum zur Sensibi­ lisierung von bei der Chemotherapie resistenten Tumoren, das heißt, deren Resistenz gegenüber einer diesbezüglichen Chemo­ therapie wird aufgehoben und somit die Remission der gegenüber diesen Substanzen resistenten Tumoren bewirkt. Als Chemothera­ peutica kommen beispielsweise Vinca Alkaloide wie Vinblastin, Vincristin oder Vindesin, Epipodophyllotoxine wie VP16 oder An­ tracyllin-Antibiotica wie Daunorubicin, Doxorubicin oder Bleo­ mycin, Colchicin, Mitoxantron, Taxolderivate wie Taxol selbst, Mithramycin oder Mitomycin in Betracht. The pyrimido [5,4-d] pyrimidines of the above general formula I thus have a pronounced sensitization to adriamycin resistant leukemia cells and are therefore given if used in combination with a chemotherapeuticum for Sensibi tion of chemotherapy-resistant tumors, the whose resistance to a related chemo Therapy is canceled and thus the remission of the opposite causes these substances resistant tumors. As Chemothera peutica, for example, come from vinca alkaloids such as vinblastine, Vincristine or vindesine, epipodophyllotoxins such as VP16 or An tracylline antibiotics such as daunorubicin, doxorubicin or bleo mycin, colchicine, mitoxantrone, taxol derivatives such as taxol itself, Mithramycin or mitomycin into consideration.  

Die vorstehend erwähnten neuen Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der Formel I verhindern also zusammen mit einem Chemotherapeuticum, daß therapieresistente Tumorzellsubpopulationen die Therapie überleben und zum Rezidiv führen können.The above-mentioned new pyrimido [5,4-d] pyrimidines of Formula I thus prevent together with a chemotherapeuticum, Therapy-resistant tumor cell subpopulations therapy survive and lead to recurrence.

Die Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I sind gut verträgliche, da an der Maus keine toxischen Nebenwirkungen be­ obachtet werden konnten.The pyrimido [5,4-d] pyrimidines of general formula I are good tolerable because no toxic side effects on the mouse could be watched.

Die Applikation der erfindungsgemäßen neuen Pyrimido[5,4-d]py­ rimidine erfolgt vorzugsweise getrennt und zweckmäßig bereits einige Tage, z. B. ein oder zwei Tage, vor der Application eines Chemotherapeuticums oder kombiniert mit einem in der üblichen Dosis applizierten Chemotherapeuticum; die Dosis des eingesetz­ ten Pyrimido[5,4-d]pyrimidins liegt hierbei zwischen 1 und 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen 3 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verteilt auf 1 bis 4 Einzeldosen. Die Applikation erfolgt jedoch vorzugsweise per Infusion.The application of the novel pyrimido [5,4-d] py Rimidine preferably takes place separately and expediently already a few days, eg B. one or two days before the application of a Chemotherapeuticums or combined with one in the usual Dose of applied chemotherapeuticum; the dose of the used th pyrimido [5,4-d] pyrimidine is between 1 and 50 mg / kg of body weight per day, preferably between 3 to 20 mg / kg body weight per day, divided into 1 to 4 single doses. However, the application is preferably by infusion.

Kombiniert mit einem entsprechenden Chemotherapeuticum kommt hierbei eine intravenöse Darreichungsform wie Ampullen und bei einer getrennten Applikation eine vorherige oder parallele Dar­ reichungsform von Tabletten, Drag´es, Suspensionen, Säfte, Kap­ seln oder Zäpfchen in Betracht.Combined with an appropriate chemotherapeuticum comes here an intravenous dosage form such as ampoules and at a separate application a previous or parallel Dar Form of Administration of Tablets, Drag'es, Suspensions, Juices, Chap or suppositories.

Beispielsweise erfolgt auf Grund des literaturbekannten Appli­ kationsschemas der bei der Chemotherapie von neoplastischen Er­ krankungen eingesetzten Naturprodukte (siehe Goodman and Gil­ man′s, The Pharmacoligical Basis of Therapeutics, Macmillan Pu­ blishing Company, New York, 7. Auflage, Seiten 1240-1247 und 1277-1289 (1985)) die erste Application eines Pyrimido[5,4-d]­ pyrimidins der Formel I oder dessen physiologisch verträglichem Säureadditionssalz zweckmäßigerweise vor dem oder zusammen mit dem verwendeten Chemotherapeuticum bzw. vor oder mit einer Kom­ bination mehrerer Chemotherapeutica (siehe DeVita et al. in "Cancer, Principles & Practice of Oncology", 2nd Edition, J. B. Lippincott Company Philadelphia). For example, due to the literature Appli cation Scheme of the chemotherapy of neoplastic Er natural products (see Goodman and Gil man's, The Pharmacoligical Basis of Therapeutics, Macmillan Pu Blishing Company, New York, 7th Edition, pages 1240-1247 and 1277-1289 (1985)) the first application of a pyrimido [5.4-d] pyrimidine of the formula I or its physiologically acceptable Acid addition salt expediently before or together with the chemotherapeuticum used or before or with a Kom combination of several chemotherapeutics (see DeVita et al "Cancer, Principles & Practice of Oncology", 2nd Edition, J.B. Lippincott Company Philadelphia).  

Die übrigen Applikationen eines Pyrimido[5,4-d]pyrimidins der Formel I oder dessen physiologisch verträglichen Säureaddi­ tionssalzes können den Umständen entsprechend peroral oder ebenfalls intravenös erfolgen.The remaining applications of a pyrimido [5,4-d] pyrimidine the Formula I or its physiologically acceptable Säureaddi Salt may be either orally in accordance with the circumstances also be done intravenously.

Eine erfindungsgemäß für die i.v.-Application geeignete Kombi­ nation enthält somit zweckmäßigerweise 1 bis 25 mg/kg, vorzugs­ weise 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht, eines Pyrimido[5,4-d]py­ rimidins der Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz und ein geeignetes Chemotherapeuticum oder eine Kombination verschiedener geeigneter Chemotherapeutica.A combination suitable for the i.v. application according to the invention nation thus conveniently contains 1 to 25 mg / kg, preferably 1 to 20 mg / kg body weight of a pyrimido [5,4-d] py rimidins of the formula I or its physiologically acceptable Acid addition salt and a suitable chemotherapeuticum or a combination of various suitable chemotherapeutics.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern: The following examples are intended to explain the invention in more detail tern:  

Herstellung der AusgangsverbindungenPreparation of the starting compounds Beispiel AExample A 2,8-Dichlor-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimi­ din2,8-dichloro-4- (4-formyl-piperazin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidin din

14 g (0,06 Mol) 2,4,8-Trichlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden in 100 ml Aceton suspendiert und bei 0 bis -5°C mit einer Lö­ sung von 6,10 g (0,06 Mol) Triethylamin und 6,85 g (0,06 Mol) N-Formyl-piperazin versetzt. Der Ansatz wird 2 Stunden unter Eiskühlung und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 300 ml Wasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird dekantiert, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 15,1 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 200-203°C14 g (0.06 mol) of 2,4,8-trichloro-pyrimido [5,4-d] pyrimidine are suspended in 100 ml of acetone and at 0 to -5 ° C with a solution of 6.10 g (0 , 06 mol) of triethylamine and 6.85 g (0.06 mol) of N-formyl-piperazine. The mixture is stirred for 2 hours under ice-cooling and for a further 2 hours at room temperature and then poured into 300 ml of water. The precipitate is decanted off, washed with water and dried at 40.degree.
Yield: 15.1 g (80% of theory),
Melting point: 200-203 ° C

C₁₁H₁₀Cl₂N₆O (313,15)
Ber.: C 42,19; H 3,22; N 26,84;
Gef.: C 41,90; H 3,20; N 26,83.C₁₁HH₁₀Cl₂N₆O (313,15)
Ber .: C 42.19; H 3,22; N 26.84;
Found: C 41.90; H 3.20; N 26.83.

Analog kann folgende Verbindung hergestellt werden:The following compound can be prepared analogously:

(1) 2,8-Dichlor-4-(4-formyl-homopiperazin-1-yl)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2,4, 8-Trichlorpyrimido[5,4-d]pyrimidin und 4-Formyl-homopiperazin.(1) 2,8-Dichloro-4- (4-formyl-homopiperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
Prepared from 2,4,8-trichloropyrimido [5,4-d] pyrimidine and 4-formyl-homopiperazine.

Beispiel Bexample B 2-Chlor-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4- (4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin2-chloro-8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-yl) -4- (4-formyl-piperazin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine

15 g (0,048 Mol) 2,8-Dichlor-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin werden in 400 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur langsam mit 11,5 g (0,05 Mol) 6,7-Dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid und 12,1 g (0,12 Mol) Triethylamin in wenig Aceton versetzt. Nach 3 Stunden Rühren wird die Lösung auf 1 l Wasser gegossen, der entstandene Niederschlag abgesaugt und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 19,7 g ( 83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 192-196°C15 g (0.048 mol) of 2,8-dichloro-4- (4-formyl-piperazin-1-yl) -pyri-mido [5,4-d] pyrimidine are dissolved in 400 ml of acetone and slowly at room temperature with 11.5 g (0.05 mol) of 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride and 12.1 g (0.12 mol) of triethylamine in a little acetone. After stirring for 3 hours, the solution is poured into 1 liter of water, and the resulting precipitate is filtered off with suction and dried at 40.degree.
Yield: 19.7 g (83% of theory),
Melting point: 192-196 ° C

C₂₂H₂₄ClN₇O₃ (469,93)
Ber.: C 56,23; H 5,15; N 20,86;
Gef.: C 55,96; H 5,05; N 20,91.C₂₂H₂₄ClN₇O₃ (469.93)
Re: C 56.23; H 5.15; N 20,86;
Found .: C 55.96; H, 5.05; N 20,91.

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:Analogously, the following compounds can be prepared:

(1) 2-Chlor-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 2-yl)-4-(4-formyl-homopiperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(2) 2-Chlor-8-(N-benzyl-methylamino)-4-(4-formyl-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(3) 2-Chlor-8-(3,4-dimethoxy-benzyl-methylamino)-4-(4-formyl­ piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(4) 2-Chlor-8-(phenylethylamino)-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(5) 2-Chlor-8-(4-methoxybenzyl-methylamino)-4-(4-formyl-pipe­ razin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(6) 2-Chlor-8-(6,7-methylendioxy-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4- (4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (1) 2-Chloro-8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-formyl-homopiperazin-1-yl) -pyrimido [5.4 d] pyrimidine
(2) 2-Chloro-8- (N-benzyl-methylamino) -4- (4-formylpiperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(3) 2-Chloro-8- (3,4-dimethoxy-benzyl-methylamino) -4- (4-formyl-piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(4) 2-Chloro-8- (phenylethylamino) -4- (4-formylpiperazin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(5) 2-Chloro-8- (4-methoxybenzyl-methylamino) -4- (4-formyl-piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(6) 2-Chloro-8- (6,7-methylenedioxy-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-formylpiperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Herstellung der EndprodukteProduction of final products Beispiel 1example 1 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimi­ do[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te trahydroisochinolin-2-yl) -4- (4-formyl-piperazin-1-yl) -pyrimi do [5,4-d] pyrimidine

14,1 g (30 mMol) 2-Chlor-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro­ isochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]­ pyrimidin werden in 150 ml Dioxan gelöst, mit 11,5 g (90 mMol) 4-Dimethylaminopiperidin versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung auf Wasser gegossen und das Produkt mit Essigsäurethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird mit wenig Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 14,0 g ( 83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160-163°C14.1 g (30 mmol) of 2-chloro-8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-formylpiperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine are dissolved in 150 ml of dioxane, treated with 11.5 g (90 mmol) of 4-dimethylaminopiperidine and boiled for 2 hours at reflux. Then the solution is poured onto water and the product extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation. The residue is washed with a little diethyl ether and dried.
Yield: 14.0 g (83% of theory),
Melting point: 160-163 ° C

C₂₉H₃₉N₉O₃ (561,69)
Ber.: C 62,01; H 7,00; N 22,44;
Gef.: C 61,77; H 7,02; N 22,28.C₂₉H₃₉N₉O₃ (561,69)
Calc .: C, 62.01; H 7,00; N, 22:44;
Found: C 61.77; H 7.02; N 22,28.

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:Analogously, the following compounds can be prepared:

(1) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-homopiperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(2) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-benzyl-methylamino)- 4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(3) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-3,4-dimethoxy-ben­ zyl-methylamino)-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]­ pyrimidin
(4) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(phenylethylamino)- 4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(5) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-4-methoxybenzyl­ methylamino)-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin
(6) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6, 7-methylendioxy-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-piperazin-1-yl)-pyrimi­ do[5,4-d]pyrimidin
(7) 2-(4-N,N-Diethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-homopiperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(8) 2-(4-Morpholinyl-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-homopiperazin-1-yl)-py­ rimido[5,4-d]pyrimidin
(9) 2-(4-Piperidinyl-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-homopiperazin-1-yl)-py­ rimido[5,4-d]pyrimidin
(10) 2-(4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino)-8-(6, 7-dimeth­ oxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-homopipe­ razin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin(1) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-formyl-homopiperazine-1) yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(2) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (N -benzylmethylamino) -4- (4-formylpiperazin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(3) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (N-3,4-dimethoxybenzylmethylamino) -4- (4-formylpiperazin-1-yl) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidine
(4) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (phenylethylamino) -4- (4-formylpiperazin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(5) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (N-4-methoxybenzylmethylamino) -4- (4-formylpiperazin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyridinium
(6) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-methylenedioxy-te-trahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-formylpiperazin-1-yl) -pyrimidine [5 , 4-d] pyrimidine
(7) 2- (4-N, N-diethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-formyl-homopiperazine-1) yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(8) 2- (4-Morpholinyl-piperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-th-trahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-formyl-homopiperazin-1-yl ) -pyramido [5,4-d] pyrimidine
(9) 2- (4-piperidinyl-piperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-th-trahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-formyl-homopiperazin-1-yl ) -pyramido [5,4-d] pyrimidine
(10) 2- (4- (N, N-Dimethylaminomethyl) -piperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-formyl homopipe razin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Beispiel 2Example 2 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-glycinyl-piperazin-1-yl)-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te trahydroisochinolin-2-yl) -4- (4-glycinyl-piperazin-1-yl) -pyrido mido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-[4-(N-tert.bu­ tyloxycarbonyl-glycinyl)-piperazin-1-yl]-pyrimido[5,4-d]py­ rimidin durch Rühren mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid bei Raumtemperatur. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase eingeengt.
Ausbeute: 62% der Theorie,
Schmelzpunkt: 141-143°CPrepared from 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-di-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- [4- (N-tert.bu tyloxycarbonyl-glycinyl) -piperazin-1-yl] pyrimido [5,4-d] py rimidine by stirring with trifluoroacetic acid in methylene chloride at room temperature. The reaction mixture is then made alkaline with sodium hydroxide solution, extracted with methylene chloride and the organic phase is concentrated.
Yield: 62% of theory,
Melting point: 141-143 ° C

C₃₀H₄₂N₁₀O₃ (590,73)
Ber.: C 61,00; H 7,17; N 23,71;
Gef.: C 60,81; H 7,25; N 23,51.C₃₀H₄₂N₁₀O₃ (590.73)
Calc .: C 61.00; H 7,17; N, 23.71;
Found: C, 60.81; H 7,25; N 23.51.

Beispiel 3Example 3 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazinyl)-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te trahydroisochinolin-2-yl) -4- (piperazinyl) -pyrimido [5,4-d] pyri pyrimidine-

13,5 g (24 mMol) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-formyl-pipe­ razin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden mit 9,6 g Natrium­ hydroxid in 560 ml Methanol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. An­ schließend gießt man die Lösung in Wasser und extrahiert 2 mal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Produkt wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 9,0 g ( 77% der Theorie),
Schmelzpunkt: 79-81°C13.5 g (24 mmol) of 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-di-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- Formyl-pipe razin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine are heated with 9.6 g of sodium hydroxide in 560 ml of methanol for 4 hours under reflux. At closing, the solution is poured into water and extracted 2 times with methylene chloride. The organic phase is dried and concentrated. The product obtained is chromatographed on a silica gel column (methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1).
Yield: 9.0 g (77% of theory),
Melting point: 79-81 ° C

C₂₉H₃₉N₉O₃ (561,69)
Ber.: C 63,02; H 7,37; N 23,62;
Gef.: C 63,08; H 7,40; N 23,72.C₂₉H₃₉N₉O₃ (561,69)
Re: C 63.02; H 7:37; N, 23.62;
Found: C, 63.08; H 7.40; N 23,72.

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:Analogously, the following compounds can be prepared:

(1) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(homopiperazin-1-yl)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
(2) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-benzyl-methylamino)- 4-(piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(3) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-3,4-dimethoxy-ben­ zyl-methylamino)-4-(piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(4) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(phenylethylamino)- 4-(piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(5) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-4-methoxybenzyl-me­ thylamino)-4-(piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(6) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-methylendioxy-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]­ pyrimidin
(7) 2-(4-N,N-Diethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazinyl)-pyrimido[5,4-d]­ pyrimidin
(8) 2-(4-Morpholinyl-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazinyl)-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin
(9) 2-(4-Piperidinyl-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazinyl)-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin
(10) 2-(4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino)-8-(6,7-dimeth­ oxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazinyl)-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin (1) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (homopiperazin-1-yl) -pyrimido - [5,4-d] pyrimidine
(2) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (N -benzyl-methylamino) -4- (piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(3) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (N-3,4-dimethoxybenzylmethylamino) -4- (piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(4) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (phenylethylamino) -4- (piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(5) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (N-4-methoxybenzylmethylamino) -4- (piperazin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(6) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-methylenedioxy-te-trahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(7) 2- (4-N, N-diethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazinyl) -pyrimido [5.4 -d] pyrimidine
(8) 2- (4-morpholinyl-piperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-th-trahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazinyl) -pyrimido [5.4- d] pyridine
(9) 2- (4-piperidinyl-piperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-th-trahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazinyl) -pyrimido [5.4- d] pyridine
(10) 2- (4- (N, N-Dimethylaminomethyl) -piperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazinyl) - pyri-mido [5,4-d] pyrimidine

Beispiel 4Example 4 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te trahydroisochinolin-2-yl) -4- (4- (naphtho-2-yl) piperazin-1-yl) - pyrimido [5,4-d] pyrimidine

0,427 g (0,8 mMol) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazinyl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 0,138 g 2-Naphthoesäure, 0,120 1-Hy­ droxy-1H-benztriazol, 0,26 g O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N′,N′- tetramethyluronium-tetrafluoroborat werden in 15 ml Tetrahydro­ furan 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man Wasser zu, extrahiert mit Essigsäureethylester und engt die organische Phase ein. Der Rückstand wird mit Diethylether ge­ waschen und getrocknet.
Ausbeute: 400 mg (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: 168-170°C0.427 g (0.8 mmol) of 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-di-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazinyl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine, 0.138 g 2-naphthoic acid, 0.120 1-hydroxy-1H-benzotriazole, 0.26 g O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N' - Tetramethyluronium tetrafluoroborate are stirred in 15 ml of tetrahydrofuran for 2.5 hours at room temperature. Water is then added, extracted with ethyl acetate and the organic phase is concentrated. The residue is washed with diethyl ether and dried.
Yield: 400 mg (73% of theory),
Melting point: 168-170 ° C

C₃₉H₄₅N₉O₃ (687,85)
Ber.: C 68,10; H 6,59; N 18,33;
Gef.: C 67,80; H 6,62; N 18,25.C₃₉H₄₅N₉O₃ (687,85)
Re: C 68.10; H 6,59; N 18.33;
Found: C, 67.80; H, 6.62; N 18,25.

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:Analogously, the following compounds can be prepared:

(1) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-homopiperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(2) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-benzyl-methyl­ amino)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]­ pyrimidin
(3) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-3,4-dimethoxy-ben­ zyl-methylamino)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
(4) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(phenylethylamino)- 4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(5) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(N-4-methoxybenzyl-me­ thylamino)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)-pyrimido­ [5,4-d]pyrimidin
(6) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-methylendioxy-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(7) 2-(4-N,N-Diethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(8) 2-(4-Morpholinyl-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(9) 2-(4-Piperidinyl-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(10) 2-(4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino)-8-(6,7-dimeth­ oxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)- piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin(1) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (naphtho-2-yl ) homopiperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(2) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (N-benzylmethylamino) -4- (4- (naphtho-2-yl) -piperazin-1-yl) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidine
(3) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (N-3,4-dimethoxybenzylmethylamino) -4- (4- (naphtho-2-yl) -piperazin-1-yl ) -pyrimido- [5,4-d] pyrimidine
(4) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (phenylethylamino) -4- (4- (naphtho-2-yl) -piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(5) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (N-4-methoxybenzylmethylamino) -4- (4- (naphtho-2-yl) -piperazin-1-yl) -pyrimido [ 5,4-d] pyrimidine
(6) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-methylenedioxy-te-trahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (naphtho-2-yl) -piperazin-1-yl ) - pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(7) 2- (4-N, N-Diethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (naphtho-2-yl ) -piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(8) 2- (4-Morpholinyl-piperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-th-trahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (naphtho-2-yl) -piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(9) 2- (4-piperidinyl-piperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-th-trahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (naphtho-2-yl) -piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
(10) 2- (4- (N, N-Dimethylaminomethyl) -piperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- naphtho-2-yl) -piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Beispiel 5Example 5 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-diphenylacetyl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te trahydroisochinolin-2-yl) -4- (4-diphenylacetyl-piperazin-1-yl) - pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Diphenylessigsäure analog Beispiel 4.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 148-150°CPrepared from 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-di-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and diphenylacetic acid analogously to Example 4.
Yield: 77% of theory,
Melting point: 148-150 ° C

C₄₂H₄₉N₉O₃ (727,91)
Ber.: C 69,30; H 6,79; N 17,32;
Gef.: C 69,00; H 6,83; N 17,12.C₄₂H₄₉N₉O₃ (727,91)
Calc .: C 69.30; H 6.79; N 17.32;
Gef .: C 69.00; H 6,83; N 17:12.

Beispiel 6Example 6 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4- acridincarbonyl)-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te trahydroisochinolin-2-yl) -4- (4- (9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4 acridincarbonyl) piperazin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo- 4-acridincarbonsäure analog Beispiel 4.
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 167-169°CPrepared from 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-di-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridinecarboxylic acid analogously to Example 4.
Yield: 69% of theory,
Melting point: 167-169 ° C

C₄₃H₄₈N₁₀O₅ (784,93)
Ber.: C 65,80; H 6,16; N 17,84;
Gef.: C 65,88; H 6,30; N 17,92.C₄₃H₄₈N₁₀O₅ (784.93)
Calc .: C, 65.80; H 6,16; N 17,84;
Found: C, 65.88; H 6,30; N 17.92.

Beispiel 7Example 7 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-N-(tert.butyloxycarbonyl-gly­ cinyl)-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te trahydroisochinolin-2-yl) -4- (4-N- (tert-gly cinyl) piperazin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und N-tert.Butyloxycarbonyl-glycin analog Beispiel 4.
Ausbeute: 96% der Theorie,
Schmelzpunkt: 140-142°CPrepared from 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-di-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and N-tert-butyloxycarbonyl-glycine analogously to Example 4.
Yield: 96% of theory,
Melting point: 140-142 ° C

C₃₅H₅₀N₁₀O₅ (690,85)
Ber.: C 60,85; H 7,30; N 20,27;
Gef. C 60,45; H 7,09; N 20,02. C₃₅H₅₀N₁₀O₅ (690,85)
Calcd .: C, 60.85; H 7,30; N 20,27;
Gef. C 60.45; H 7.09; N 20.02.

Beispiel 8Example 8 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo- acridin-4-carbonyl)-glycinyl-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]­ pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te trahydroisochinolin-2-yl) -4- (4- (9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo- acridine-4-carbonyl) -glycinyl-piperazin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(N-glycinyl-pi­ perazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 9,10-Dihydro-5-meth­ oxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure analog Beispiel 4.
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: 175-179°CPrepared from 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-di-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (N-glycinyl-pi perazine-1 -yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridinecarboxylic acid analogously to Example 4.
Yield: 50% of theory,
Melting point: 175-179 ° C

C₄₅H₅₁N₁₁O₆ (841,99)
Ber.: C 64,19; H 6,11; N 18,30;
Gef.: C 63,93; H 6,28, N 18,28.C₄₅H₅₁N₁₁O₆ (841.99)
Ber .: C 64.19; H 6,11; N 18.30;
Found: C, 63.93; H 6,28, N 18,28.

Beispiel 9Example 9 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-pyrimi­ do[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te trahydroisochinolin-2-yl) -4- (4-benzoyl-piperazin-1-yl) -pyrimi do [5,4-d] pyrimidine

1,07 g (2mMol) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 0,4 g Triethylamin werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0°C langsam mit 0,31 g Benzoyl­ chlorid versetzt. Nach 1 Stunde wäscht man die Reaktionslösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromgatographiert (Me­ thylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 1,2 g (51% der Theorie),
Schmelzpunkt: 169-171°C1.07 g (2 mmol) of 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-di-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazine-1 -yl) - pyrimido [5,4-d] pyrimidine and 0.4 g of triethylamine are dissolved in 20 ml of methylene chloride and slowly added at 0 ° C with 0.31 g of benzoyl chloride. After 1 hour, the reaction solution is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on a silica gel column (methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1).
Yield: 1.2 g (51% of theory),
Melting point: 169-171 ° C

C₃₅H₄₃N₉O₃ (637,79)
Ber.: C 65,91; H 6,79; N 19,76;
Gef.: C 65,81; H 6,93; N 19,62. C₃₅H₄₃N₉O₃ (637.79)
Calc .: C, 65.91; H 6.79; N 19,76;
Found: C, 65.81; H 6,93; N 19.62.

Beispiel 10Example 10 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylacetyl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te trahydroisochinolin-2-yl) -4- (4-phenylacetyl-piperazin-1-yl) - pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus (2 mMol) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)- 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(pipe­ razin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Phenylessigsäure­ chlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 151-153°CPrepared from (2 mmol) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (pipe razin-1 yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and phenylacetic acid chloride analogously to Example 9.
Yield: 77% of theory,
Melting point: 151-153 ° C

C₃₆H₄₅N₉O₃ (651,82)
Ber.: C 66,34; H 6,96; N 19,34;
Gef.: C 66,33; H 7,04; N 19,98.C₃₆H₄₅N₉O₃ (651,82)
Ber .: C 66.34; H 6,96; N 19.34;
Found: C 66.33; H 7.04; N 19,98.

Beispiel 11Example 11 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(3-phenyl-propionyl)-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te trahydroisochinolin-2-yl) -4- (4- (3-phenyl-propionyl) -piperazine 1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus (2 mMol) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)- 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(pipe­ razin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Phenylpropionsäure­ chlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: 142-145°CPrepared from (2 mmol) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (pipe razin-1 yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and phenylpropionic acid chloride analogously to Example 9.
Yield: 76% of theory,
Melting point: 142-145 ° C

C₃₇H₄₇N₉O₃ (665,85)
Ber.: C 66,74; H 7,11; N 18,93;
Gef.: C 66,96; H 7,12; N 18,61. C₃₇H₄₇N₉O₃ (665,85)
Ber .: C 66.74; H 7.11; N, 18.93;
Found: C 66.96; H 7,12; N 18.61.

Beispiel 12Example 12 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylsulfonyl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te trahydroisochinolin-2-yl) -4- (4-phenylsulfonyl-piperazin-1-yl) - pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus (2 mMol) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)- 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(pipera­ zin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Phenylsulfonsäurechlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Schmelzpunkt: 105-107°CPrepared from (2 mmol) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazine-1-) yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and phenylsulfonyl chloride analogously to Example 9.
Yield: 44% of theory,
Melting point: 105-107 ° C

C₃₄H₄₃N₉O₄S (673,84)
Ber.: C 60,60; H 6,43; N 18,71; S 4,76;
Gef.: C 60,46; H 6,59; N 18,44; S 4,81.C₃₄H₄₃N₉O₄S (673.84)
Calc .: C 60.60; H 6,43; N 18.71; S 4,76;
Found: C, 60.46; H 6,59; N 18.44; S 4,81.

Beispiel 13Example 13 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylmethansulfonyl-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te trahydroisochinolin-2-yl) -4- (4-phenylmethanesulfonyl-piperazin- 1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus (2 mMol) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)- 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(pipe­ razin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Benzylsulfonsäurechlo­ rid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150-153°CPrepared from (2 mmol) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (pipe razin-1 yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and Benzylsulfonsäurechlo rid analogously to Example 9.
Yield: 77% of theory,
Melting point: 150-153 ° C

C₃₅H₄₅N₉O₄S (687,87)
Ber.: C 61,11; H 6,59; N 18,33; S 4,66;
Gef.: C 60,98; H 6,66; N 18,05; S 4,69. C₃₅H₄₅N₉O₄S (687,87)
Re: C 61.11; H 6,59; N 18.33; S 4,66;
Found: C, 60.98; H, 6.66; N 18.05; S 4,69.

Beispiel 14Example 14 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te­ trahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-naphtho-1-yl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-te trahydroisochinolin-2-yl) -4- (4-naphtho-1-yl-piperazin-1-yl) - pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 1-Naphthoesäure analog Beispiel 4.
Ausbeute: 36% der Theorie,
Schmelzpunkt: 158-160°CPrepared from 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-di-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and 1-naphthoic acid analogously to Example 4.
Yield: 36% of theory,
Melting point: 158-160 ° C

C₃₈H₄₅N₉O₄S (723,90)
Ber.: C 63,05; H 6,27; N 17,41; S 4,43;
Gef.: C 63,39; H 5,99; N 17,17; S 4,73.C₃₈H₄₅N₉O₄S (723,90)
Calc .: C 63.05; H 6,27; N 17,41; S 4:43;
Gef .: C 63.39; H 5.99; N 17,17; S 4,73.

Beispiel 15Example 15 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(5-dimethylamino-naphth-1-yl- sulfonyl)-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (5-dimethylamino-naphth-1-yl sulfonyl) -piperazin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 5-Dimethylamino-naphthalin-1-sul­ fonsäurechlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: 147-149°CPrepared from 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-di-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and 5-dimethylamino-naphthalene-1-sulfonic acid chloride analogously to Example 9.
Yield: 63% of theory,
Melting point: 147-149 ° C

C₄₀H₅₀N₁₀O₄S (766,97)
Ber.: C 62,64; H 6,57; N 18,26; S 4,18;
Gef.: C 62,13; H 6,58; N 18,76; S 4,47. C₄₀H₅₀N₁₀O₄S (766,97)
Calcd .: C, 62.64; H 6,57; N 18,26; S 4,18;
Found .: C 62.13; H, 6.58; N 18.76; S 4,47.

Beispiel 16Example 16 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphth-2-yl-sulfonyl)-pipera­ zin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (naphth-2-yl-sulfonyl) -pipera zin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Naphthalin-2-sulfonsäurechlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 41% der Theorie,
Schmelzpunkt: 139-141°CPrepared from 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-di-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and naphthalene-2-sulfonic acid chloride analogously to Example 9.
Yield: 41% of theory,
Melting point: 139-141 ° C

C₃₈H₄₅N₉O₄S (723,80)
Ber.: C 63,05; H 6,27; N 17,41;
Gef. C 62,75; H 6,17; N 16,98.C₃₈H₄₅N₉O₄S (723,80)
Calc .: C 63.05; H 6,27; N 17,41;
Gef. C 62.75; H 6,17; N 16.98.

Beispiel 17Example 17 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphth-1-yl-sulfonyl)-pipe­ razin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (naphth-1-yl-sulfonyl) -pipe Razin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Naphthalin-1-sulfonsäurechlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: 158-160°CPrepared from 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-di-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and naphthalene-1-sulphonyl chloride analogously to Example 9.
Yield: 86% of theory,
Melting point: 158-160 ° C

C₃₈H₄₅N₉O₄S (723,90)
Ber.: C 63,05; H 6,27; N 17,41;
Gef.: C 63,33 H 5,99; N 16,97. C₃₈H₄₅N₉O₄S (723,90)
Calc .: C 63.05; H 6,27; N 17,41;
Found: C 63.33 H 5.99; N 16.97.

Beispiel 18Example 18 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(chinolin-8-yl-sulfonyl)- piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (quinolin-8-yl-sulfonyl) - piperazin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 8-Chinolinsulfonsäurechlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: 168-170°CPrepared from 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-di-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and 8-quinolinesulfonyl chloride analogously to Example 9.
Yield: 71% of theory,
Melting point: 168-170 ° C

C₃₇H₄₄N₁₀O₄S (729,84)
Ber.: C 61,31; H 6,12; N 29,32; S 4,42;
Gef.: C 61,09; H 6,28; N 29,32; S 4,32.C₃₇H₄₄N₁₀O₄S (729,84)
Re: C 61.31; H 6,12; N 29.32; S 4:42;
Found: C 61.09; H 6,28; N 29.32; S 4:32.

Beispiel 19Example 19 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(1-hydroxy-4-sulfamoyl-napht- 2-yl-sulfonyl)-piperazin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (1-hydroxy-4-sulfamoyl-napht- 2-yl-sulfonyl) -piperazin-1-yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine

Hergestellt aus 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-di­ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 1-Hydroxy-4-sulfamoyl-2-naphthoe­ säure analog Beispiel 4.
Ausbeute: 56% der Theorie,Prepared from 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-di-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and 1-hydroxy-4-sulfamoyl-2-naphthoic acid analogously to Example 4.
Yield: 56% of theory,

C₃₉H₄₆N₁₀O₆S (782,93)
Ber.: C 59,83; H 5,92; N 17,89;
Gef.: C 59,63; H 6,38; N 17,93.C₃₉H₄₆N₁₀O₆S (782,93)
Calc .: C 59.83; H 5.92; N 17,89;
Found: C, 59.63; H 6,38; N 17.93.

Beispiel 20Example 20 Drag´es mit 75 mg WirksubstanzDrag'es with 75 mg active substance

1 Drag´ekern enthält:1 drag core contains:

Wirksubstanz|75,0 mg Active substance | 75,0 mg   Calciumphosphatcalcium phosphate 93,0 mg93.0 mg Maisstärkecorn starch 35,5 mg35.5 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 10,0 mg10.0 mg Hydroxypropylmethylcellulosehydroxypropyl methylcellulose 15,0 mg15.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,5 mg 1.5 mg 230,0 mg230.0 mg

Herstellungmanufacturing

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Po­ lyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Ta­ blettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5-mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge­ wünschten Form gepreßt.The active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, Po lyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half the stated amount of magnesium stearate mixed. On a ta Blotting machine will be compacts with a diameter of approx. 13 mm, these are on a suitable machine rubbed through a sieve with 1.5 mm mesh size and with the remaining amount of magnesium stearate mixed. This granulate is on a tabletting machine to tablets with the ge desired shape pressed.

Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbtCore weight: 230 mg
Stamp: 9 mm, curved

Die so hergestellten Drag´ekerne werden mit einem Film überzo­ gen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose be­ steht. Die fertigen Filmdrag´es werden mit Bienenwachs ge­ glänzt.The Drag'ekerne thus produced are covered with a film gene consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose be stands. The finished film drags are made with beeswax shines.

Drag´egewicht: 245 mg.Drag'e weight: 245 mg.

Beispiel 21Example 21 Tabletten mit 100 mg WirksubstanzTablets with 100 mg active substance Zusammensetzungcomposition

1 Tablette enthält:1 tablet contains:

Wirksubstanz|100,0 mgActive substance | 100.0 mg Milchzuckerlactose 80,0 mg80.0 mg Maisstärkecorn starch 34,0 mg34.0 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 4,0 mg4.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 2,0 mg 2.0 mg 220,0 mg220.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuch­ tet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0-mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.Active ingredient, lactose and starch are mixed and mixed with one aqueous solution of polyvinylpyrrolidone even moisten tet. After sieving the wet mass (2.0 mm mesh size) and Drying in a rack oven at 50 ° C is again sieved (1.5 mm mesh) and the lubricant mixed. The ready to use mixture is processed into tablets.

Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.Tablet weight: 220 mg
Diameter: 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.

Beispiel 22Example 22 Tabletten mit 150 mg WirksubstanzTablets with 150 mg active substance Zusammensetzungcomposition

1 Tablette enthält:1 tablet contains:

Wirksubstanz|150,0 mgActive substance | 150,0 mg Milchzucker pulv.Milk sugar powder. 89,0 mg89.0 mg Maisstärkecorn starch 40,0 mg40.0 mg Kolloide KieselgelsäureColloidal silicic acid 10,0 mg10.0 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 10,0 mg10.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,0 mg 1.0 mg 300,0 mg300.0 mg

Herstellungmanufacturing

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirk­ substanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon­ lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5-mm-Maschenweite geschlagen.The mixed with lactose, corn starch and silica Wirk substance is mixed with a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone solution moistened and through a sieve with 1.5 mm mesh size beaten.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.The dried granules at 45 ° C again by the same Grated sieve and with the specified amount of magnesium stearate mixed. From the mixture tablets are pressed.

Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flachTablet weight: 300 mg
Stamp: 10 mm, flat

Beispiel 23Example 23 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg WirksubstanzHard gelatine capsules with 150 mg active substance

1 Kapsel enthält:1 capsule contains:

Wirkstoff|150,0 mgActive ingredient | 150.0 mg Maisstärke getr.Corn starch drink. ca. 180,0 mgabout 180.0 mg Milchzucker pulv.Milk sugar powder. ca. 87,0 mgabout 87.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 3,0 mg 3.0 mg ca. 420,0 mgabout 420.0 mg

Herstellungmanufacturing

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75-mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.The active ingredient is mixed with the excipients, by a Sieve of 0.75 mm mesh size and placed in a suitable Device homogeneously mixed.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab­ gefüllt.The final mixture is sized into hard gelatin capsules of size 1 filled.

Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.Capsule filling: approx. 320 mg
Capsule shell: hard gelatin capsule size 1.

Beispiel 24Example 24 Suppositorien mit 150 mg WirksubstanzSuppositories with 150 mg active substance

1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:

Wirkstoff|150,0 mgActive ingredient | 150.0 mg Polyäthylenglykol 1500Polyethylene glycol 1500 550,0 mg550.0 mg Polyäthylenglykol 6000Polyethylene glycol 6000 460,0 mg460.0 mg PolyoxyäthylensorbitanmonostearatPolyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg 840.0 mg 2000,0 mg2000.0 mg

Herstellungmanufacturing

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.After melting of the suppository mass, the active ingredient homogeneously distributed therein and the melt in pre-cooled molds cast.

Beispiel 25Example 25 Lösung mit 50 mg WirksubstanzSolution with 50 mg active substance

100 ml Suspension enthalten:100 ml suspension contain:

Wirkstoff|1,00 gActive ingredient | 1.00 g Carboxymethylcellulose-Na-SalzCarboxymethylcellulose-Na-salt 0,10 g0.10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylesterp-hydroxybenzoate 0,05 g0.05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylesterp-hydroxybenzoate 0,01 g0.01 g Rohrzuckercane sugar 10,00 g10.00 g Glyceringlycerin 5,00 g5.00 g Sorbitlösung 70%igSorbitol solution 70% 20,00 g20.00 g AromaAroma 0,30 g0.30 g Wasser dest., adWater dist., Ad 100 ml100 ml

Herstellungmanufacturing

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester wobei Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zuge­ geben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Lösung zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.Dest. Water is heated to 70 ° C. Herein is stirring p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester wherein glycerol and carboxymethylcellulose sodium salt. It will open Cooled room temperature and added with stirring, the active ingredient give and homogeneously dispersed. After adding and loosening the Sugar, the sorbitol solution and the aroma becomes the solution Venting evacuated with stirring.

5 ml Lösung enthalten 50 mg Wirkstoff. 5 ml of solution contains 50 mg of active ingredient.  

Beispiel 26Example 26 Ampullen mit 10 mg WirksubstanzAmpoules with 10 mg active substance

Zusammensetzungcomposition Wirkstoff|10,0 mgActive substance | 10.0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. @0.01 n hydrochloric acid s.q. @ Aqua bidest, adAqua bidest, ad 2,0 ml2.0 ml

Herstellungmanufacturing

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.The active substance is added in the required amount 0.01 N HCl dissolved, isotonic with saline, sterile filtered and bottled in 2 ml ampoules.

Beispiel 27Example 27 Ampullen mit 50 mg WirksubstanzAmpoules with 50 mg active substance

Zusammensetzungcomposition Wirkstoff|50,0 mgActive ingredient | 50.0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. @0.01 n hydrochloric acid s.q. @ Aqua bidest, adAqua bidest, ad 10,0 ml10.0 ml

Herstellungmanufacturing

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.The active substance is added in the required amount 0.01 N HCl dissolved, isotonic with saline, sterile filtered and filled in 10 ml ampoules.

Claims (12)

1. Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel in der
Ra eine cyclische Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern, welche durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, 1-Oxidothiomorpholino-oder 1,1-Dioxidothi­ omorpholinogruppe substituiert sind,
Rb eine Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe, wobei jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <NR₁-Gruppe er­ setzt ist, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure darstellt, und
Rc eine cyclische Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern, an die über die 2-, 3- oder 3-, 4-Stel­ lungen eine 1,4-Butadienylbrücke angefügt sein kann, welche durch eine Methylendioxygruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-oder Alkanoylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, eine Alkylamino-, Dialkyl­ amino- oder N-Phenylalkyl-alkylaminogruppe, in der der Phe­ nylteil durch eine Methylendioxygruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere und deren Salze,
wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoylteil 2 oder 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können, und
unter dem Ausdruck "einen Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure" der Acylrest einer natürlichen Aminosäure, in der die Aminogruppe durch eine C2-5-Alkanoyl-, C1-5-Alkoxy­ carbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Benzoyl- oder Naphthyl­ carbonylgruppe substituieret sein kann, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituierte C1-5-Alkylcarbonyl- oder C1-5-Alkylsulfonylgruppe, eine mono-, di- oder tricyclische Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe, in denen eine oder zwei Methingruppen jeweils durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein können und zusätzlich die vorstehend erwähnten Arylgruppen teilweise hydriert und im Kohlenstoff­ gerüst durch eine Methylendioxygruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Hyroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppen mono-, di- oder tri­ substituiert sein können, zu verstehen ist.1. Trisubstituted pyrimido [5,4-d] pyrimidines of the general formula in the
R a is a cyclic alkyleneimino or alkenyleneimino group having 5 to 7 ring members which is substituted by an amino, alkylamino, dialkylamino, dialkylaminoalkyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1-oxidothiomorpholino or 1,1-dioxothiomorpholino group are,
R b is a piperidino or hexamethyleneimino group, wherein in each case a methylene group in the 4-position by a <NR₁ group he sets is, wherein
R₁ represents a hydrogen atom or an acyl radical of an organic carboxylic or sulfonic acid, and
R c is a cyclic alkyleneimino or alkenyleneimino group having 5 to 7 ring members to which a 1,4-butadienyl bridge may be added via the 2, 3 or 3, 4 positions, which is monosubstituted by a methylenedioxy group or substituted by fluoro , Chloro or bromo, by mono-, di- or trisubstituted by alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino or alkanoylamino groups, an alkylamino, dialkylamino or N-phenylalkyl-alkylamino group, in which Phenyl moiety monosubstituted by a methylenedioxy group or may be mono-, di- or trisubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino or alkanoylamino groups,
their enantiomers and their salts,
wherein the abovementioned alkyl and alkoxy moieties may each contain 1 to 3 carbon atoms and the alkanoyl moiety may contain 2 or 3 carbon atoms, and
the term "an acyl radical of an organic carboxylic or sulfonic acid" means the acyl radical of a natural amino acid in which the amino group is represented by a C 2-5 alkanoyl, C 1-5 alkoxy carbonyl, phenyl C 1-3 alkylcarbonyl , Benzoyl or naphthyl carbonyl group, a formyl group, an optionally substituted by one or two phenyl groups C 1-5 alkylcarbonyl or C 1-5 alkylsulfonyl group, a mono-, di- or tricyclic arylcarbonyl or arylsulfonyl group, in which one or two methine groups can each be replaced by a nitrogen atom and additionally the above-mentioned aryl groups are partially hydrogenated and monosubstituted in the carbon skeleton by a methylenedioxy group or by fluorine, chlorine or bromine atoms, by alkyl, hydroxy, alkoxy, Amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, aminocarbonyl or aminosulfonyl mono-, di- or tri-substituted be understood. 2. Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Dime­ thylamino-, Diethylamino-, Dimethylaminomethyl-, 4-Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe substituiert ist,
Rb eine Piperidinogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stel­ lung durch eine <NR₁-Gruppe ersetzt ist, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Gycinylgruppe, in der die Amino­ gruppe durch eine C1-5-Alkoxycarbonyl- oder 9,10-Dihydro- 5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonylgruppe substituiert sein kann, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituierte C1-3-Alkylcarbonyl- oder C1-3-Al­ kylsulfonylgruppe, eine Naphthylcarbonyl- oder Naphthylsul­ fonylgruppe, in denen eine Methingruppen durch ein Stickstoff­ atom ersetzt sein kann und zusätzlich die vorstehend erwähnten Naphthylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine Dimethylamino­ gruppe substituiert sein können, oder eine 1-Hydroxy-4-amino­ sulfonyl-naphth-2-yl-Gruppe darstellt,
oder eine Hexamethyleniminogruppe, in der in 4-Stellung eine Methylengruppe durch eine <NH- oder <NCHO-Gruppe ersetzt ist, und
Rc eine gegebenenfalls durch eine Methylendioxygruppe oder durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolylgruppe, eine N-Phenylalkyl-amino- oder N-Phenylalkyl-methylaminogruppe, in der der Phenylteil durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff­ atome enthalten können, bedeuten.2. Trisubstituted pyrimido [5,4-d] pyrimidines of the general formula I according to claim 1, in which
R a is a piperidino group which is substituted in the 4-position by a dimethylamino, diethylamino, dimethylaminomethyl, 4-piperidinyl or 4-morpholinyl group,
R b is a piperidino group in which the methylene group is replaced in the 4-position by a <NR₁ group, wherein
R₁ is a hydrogen atom, a glycyl group in which the amino group may be substituted by a C 1-5 alkoxycarbonyl or 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridinecarbonyl group, a formyl group, optionally substituted with one or two phenyl-substituted C 1-3 alkylcarbonyl or C 1-3 alkylsulfonyl group, a naphthylcarbonyl or naphthylsulfonyl group in which one methine group may be replaced by a nitrogen atom and additionally the above-mentioned naphthyl groups in the carbon skeleton by a dimethylamino group may be substituted or is a 1-hydroxy-4-amino-sulfonyl-naphth-2-yl group,
or a hexamethyleneimino group in which a methylene group is replaced by a <NH or <NCHO group in the 4-position, and
R c is a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl group, optionally substituted by a methylenedioxy group or by one or two methoxy groups, an N-phenylalkylamino or N-phenylalkylmethylamino group in which the phenyl moiety is substituted by one or two methoxy groups may be, wherein the above-mentioned alkyl moieties may each contain 1 to 3 carbon atoms mean. 3. Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Dime­ thylaminogruppe substituiert ist,
Rb eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Ben­ zoyl-, Phenylsulfonyl-, Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionyl-, Naphthoyl- oder Naphthylsulfonylgruppe substituiert ist, und
Rc eine 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-Gruppe bedeuten,
und deren Salze.3. Trisubstituted pyrimido [5,4-d] pyrimidines of the general formula I according to claim 1, in which
R a is a piperidino group which is substituted in the 4-position by a dimethylamino group,
R b is a piperazino group which is substituted in the 4-position by a benzoyl, phenylsulfonyl, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, naphthoyl or naphthylsulfonyl group, and
R c is a 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl group,
and their salts. 4. Folgende trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine dem gemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • (a) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin,
  • (b) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylsulfonyl-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
  • (c) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-phenylacetyl-piperazin-1-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
  • (d) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(3-phenyl-propionyl)-pipera­ zin-1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und
  • (e) 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-(4-(naphtho-2-yl)-piperazin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
4. The following trisubstituted pyrimido [5,4-d] pyrimidines of the formula I according to claim 1:
  • (a) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-benzoyl-piperazine-1) yl) -pyri-mido [5,4-d] pyrimidine,
  • (b) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-phenylsulfonyl-piperazine-1) yl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine,
  • (c) 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4-phenylacetyl-piperazine-1) yl) - pyrimido [5,4-d] pyrimidine,
  • (d) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (3-phenyl-propionyl ) -pipera-zin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine and
  • (e) 2- (4-N, N-Dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -4- (4- (naphtho-2-yl ) -piperazin-1-yl) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine
sowie deren Salze.and their salts. 5. 2-(4-N,N-Dimethylaminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-vl)-4-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin und dessen Salze.5. 2- (4-N, N-dimethylaminopiperidino) -8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-2-vl) -4- (4-benzoyl-piperazin-1-yl) -pyrido mido [5,4-d] pyrimidine and its salts. 6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren oder Basen. 6. Physiologically acceptable salts of the compounds after min at least one of claims 1 to 5 with inorganic or or ganic acids or bases.   7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.7. A pharmaceutical composition containing a compound after at least one of claims 1 to 5 or a physiologically acceptable Lich salt according to claim 6 in addition to optionally one or several inert carriers and / or diluents. 8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, der Metastasierung sowie der abnormen Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese), geeignet ist.8. Use of a compound according to at least one of Claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament intended for Treatment of benign or malignant tumors, in particular Tumors of epithelial and neuroepithelial origin, the Metastasis as well as the abnormal proliferation of vascular Endothelial cells (neoangiogenesis), is suitable. 9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.9. A process for the preparation of a medicament according to claim 7, characterized in that non-chemically A compound according to any one of claims 1 to 6 in one or more inert carriers and / or diluents is incorporated. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Rb und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Z eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-Ra (III)in der
    Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung hydro­ lysiert wird oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe dar­ stellt, in denen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <NR₁-Gruppe ersetzt ist, wobei R₁ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Rb′ eine Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe darstellt, wobei die Methylengruppe jeweils in 4-Stellung durch eine <NM-Gruppe ersetzt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHO-R₁′ (V)in der
    R₁′ der Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird und
10. A process for the preparation of the compounds of general formula I according to claims 1 to 6, characterized in that
  • a) a compound of the general formula in the
    R b and R c are as defined in claims 1 to 5 and Z represents a leaving group, with a compound of general formula H-R a (III) in the
    R a is as defined in claims 1 to 5, reacted and optionally subsequently a compound thus obtained is hydro lysed or
  • b) for the preparation of compounds of general formula I in which R b is a piperidino or Hexamethyleniminogruppe represents, in each of which a methylene group in the 4-position is replaced by a <NR₁ group, wherein R₁ except the hydrogen atom as in Claims 1 to 5 is defined, a compound of the general formula in the
    R a and R c are as defined in claims 1 to 5 and R b 'is a piperidino or hexamethyleneimino group, the methylene group being replaced in each case by a <NM group in the 4-position, with a compound of the general formula HO-R₁ '(V) in the
    R₁ 'represents the acyl radical of an organic carboxylic or sulfonic acid, or is reacted with their reactive derivatives, and
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hy­ drolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe enthält, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomorpholinogruppe enthält, mittels Oxidation in eine ent­ sprechende 1-Oxido-thiomorpholinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomorpholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe enthält, mit­ tels Oxidation in eine entsprechende 1,1-Dioxido-thiomorpho­ linoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz übergeführt wird.if desired, a resulting compound of the general formula I which contains an alkoxycarbonyl group is converted by hydrolysis into a corresponding carboxy compound of the general formula I or
a compound of the general formula I thus obtained, which contains a carboxy group, is converted by means of esterification or amidation into a corresponding compound of the general formula I which contains an alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group, or
a compound of the general formula I thus obtained, which contains a thiomorpholino group, is converted by oxidation into an ent speaking 1-Oxido-thiomorpholinoverbindung the general formula I or
a compound of the general formula I thus obtained, which contains a thiomorpholino or 1-oxidothiomorpholino group, is converted by means of oxidation into a corresponding 1,1-dioxo-thiomorpholino compound of the general formula I or
a compound of general formula I thus obtained is converted into its salt.
DE1995102179 1995-01-25 1995-01-25 New tri:substd. pyrimido(5,4-d)pyrimidine cpds. useful in treatment of tumours Withdrawn DE19502179A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1995102179 DE19502179A1 (en) 1995-01-25 1995-01-25 New tri:substd. pyrimido(5,4-d)pyrimidine cpds. useful in treatment of tumours

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1995102179 DE19502179A1 (en) 1995-01-25 1995-01-25 New tri:substd. pyrimido(5,4-d)pyrimidine cpds. useful in treatment of tumours

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19502179A1 true DE19502179A1 (en) 1996-08-01

Family

ID=7752250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1995102179 Withdrawn DE19502179A1 (en) 1995-01-25 1995-01-25 New tri:substd. pyrimido(5,4-d)pyrimidine cpds. useful in treatment of tumours

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19502179A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1033369A1 (en) * 1997-11-19 2000-09-06 Tets, Viktor Veniaminovich 5H-PYRANO [2,3-d:6,5-d']DIPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING AN ANTIBACTERIAL, ANTIVIRAL AND IMMUNO-MODULATING ACTIVITY
WO2017011323A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 University Of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of the mcl-1 oncoprotein and uses thereof

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1033369A1 (en) * 1997-11-19 2000-09-06 Tets, Viktor Veniaminovich 5H-PYRANO [2,3-d:6,5-d']DIPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING AN ANTIBACTERIAL, ANTIVIRAL AND IMMUNO-MODULATING ACTIVITY
EP1033369A4 (en) * 1997-11-19 2001-07-18 Tets Viktor Veniaminovich 5H-PYRANO [2,3-d:6,5-d']DIPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING AN ANTIBACTERIAL, ANTIVIRAL AND IMMUNO-MODULATING ACTIVITY
WO2017011323A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 University Of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of the mcl-1 oncoprotein and uses thereof
EP3319938A4 (en) * 2015-07-10 2019-06-05 University of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of the mcl-1 oncoprotein and uses thereof
US10858316B2 (en) 2015-07-10 2020-12-08 University Of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of the MCL-1 oncoprotein and uses thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10042059A1 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
EP1280798B1 (en) Bicyclic heterocylces, medicaments containing said compounds, the use thereof and method for producing them
EP1731511A1 (en) BicyclischeI heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
WO2003020722A1 (en) Novel dihydropteridinones, method for producing the same and the use thereof as medicaments
WO1997032881A1 (en) 4-amino pyrimidine derivates, medicaments containing these compounds, their use and process for their production
DE19911509A1 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE19608588A1 (en) Pyrimido [5,4-d] pyrimidines, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE19608653A1 (en) Pyrimido [5,4-d] pyrimidines, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
EP2799437A1 (en) Quinoline and cinnoline compounds and use thereof
DE10042061A1 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
CN101166719A (en) BCRP/ABCG2 inhibitor
DE10042062A1 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods of preparation
DE60214359T2 (en) NITROGEN-BASED CAMPTOTHECINE DERIVATIVES
EP2118075A1 (en) Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
KR102304532B1 (en) A Novel Benzopyran Derivatives or its Pharmaceutically Acceptable Salts and Pharmaceutical Composition Containing the Same as an Active Ingredient
DE19911510A1 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
EP0645390A1 (en) Trisubstituted pyrimido 5,4-d pyrimidines for modulating multidrug resistance, drugs containing these compounds and processes for their preparation
DE10017539A1 (en) New 6-acylamino-4-amino-quinazoline or quinoline derivatives, are tyrosine kinase-mediated signal transduction inhibitors useful e.g. for treating tumors or respiratory or gastrointestinal diseases
DE19502179A1 (en) New tri:substd. pyrimido(5,4-d)pyrimidine cpds. useful in treatment of tumours
DE19911366A1 (en) New 4-amino-quinazoline or quinoline derivatives, are tyrosine kinase-mediated signal transduction inhibitors useful e.g. for treating tumors, polyps or respiratory or gastrointestinal diseases
EP1670781A1 (en) Quinoline derivatives and quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds, use thereof, and method for the production thereof
JPWO2009072267A1 (en) ABCG2 inhibitor
KR102293709B1 (en) A Novel Quinoline Derivatives or its Pharmaceutically Acceptable Salts and Pharmaceutical Composition Containing the Same as an Active Ingredient
DE19928281A1 (en) Arylamino and aralkylamino substituted quinoline and quinazoline derivatives, useful for the treatment of e.g. tumors, pulmonary, respiratory and gastrointestinal disorders and psoriasis
CN114634453A (en) Quinazoline derivatives, their preparation and their use

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee