DE1949800A1 - Neue Indanderivate und deren Herstellung - Google Patents

Neue Indanderivate und deren Herstellung

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Description

Dr. Ing. A. van der Werft Dr. Franz Lederer
PATENTANWÄLTE
RAN 4104/77-01
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Neue Indanderivate und deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indanderivate und eine Methode zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft diese Erfindung Verbindungen der Formel
worin R Wasserstoff oder nieder-Alkyl;
Z Carbonyl, nieder-Alkylendioxy-methylen oder
Mez/I2.9.69
009819/1860
R2 Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-
nieder-alkyl, Phenyl-nieder-alkyl, Tetrahydropyranyl, nieder-Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxy-nieder-alkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl und
m 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre optischen Enantiomeren und die zugehörigen Racemate.
Unter dem Ausdruck "nieder-Alkyl" sind sowohl verzweigte wie unverzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7 C-Atomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, zu verstehen. Bevorzugt sind dabei solche Verbindungen der Formel I in denen R^ Methyl, Aethyl und Propyl ist, die in pharmakologisch besonders aktive Steroide überführt v/erden können. In Substituen.ten, die Alkylreste enthalten, hat der Ausdruck "nieder-Alkyl" ebenfalls die oben genannte Bedeutung. ^ Beispiele für "nieder-Alkoxy-nieder-alkyl" sind 2-Aethoxy-äthyl oder 3-Propoxy-propyl; Beispiele für "nieder-Alkanoyl" sind Acetyl- oder Propionyl- oder Acylreste weitererAlkancarbonsäuren mit bis zu 6 C-Atomen. In "nieder-Alkylendioxy"-Resten kann der Alkylenrest 1-6 C-Atome besitzen, wie beispielsweise in Aethylendioxy, Propylendioxy, 2,2-Dimethyl-trimethylendioxy oder Butylen-2,3-dioxy. "Nitrobenzoyl" is ein durch eine oder mehrere Nitrogruppen substituierter Benzoylrest, beispielsweise 4-Nitro- oder 3,5-Dinitro-benzoyl. Der Ausdruck "Carboxy-nleder-
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alkanoyl" bezieht sich auf Monoacylreste von aliphatischen Dicarbonsäuren mit bis zu 7 C-Atomen; entsprechend ist unter "Carboxy-benzoyl" der Monoacylrest einer Phthalsäure (ο-, m- oder P-HOOC-C6H4-CO-) zu verstehen.
Nach der oben gegebenen Definition enthält ein nnieder-AlköxyB-Rest ebenfalls 1-7 C-Atome.
. Die Verbindungen der Formel I können erfiridungscemäss dadurch hergestellt werden, dass man ein Racemat oder ein optisch aktives Enantiomereü einer Verbindung der Formel
II
6 0OH
in der RJ', Z und m die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
in Dirnethylsulfoxid oder einem gleich wirkenden Lösungsmittel löst und mit Formaldehyd in Gegenwart eines primären oder sekundären Amins oder eines sich davon ableitenden Salzes umsetzt.
Die üeberführung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I mit trans-verknüpften Ringen wird durch eine Unisetzung vorn Typ öer Mannich-Kondensation
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erreicht. Sie kann mit Formaldehyd in Gegenwart eines Salzes eines primären oder sekundären Amins durchgeführt werden. Als Salze sind besonders solche geeignet, die sich von starken anorganischen oder organischen Säuren wie beispielsweise Halogenwasserstoffen, insbesondere Salzsäure, ferner Schwefelsäure oder Oxalsäure ableiten. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Temperaturbereich von O-8o C, vorzugsweise 15-40 C durchgeführt. Das Mengenverhältnis der Reaktionspartner ist fe nicht von entscheidendem Einfluss auf die Reaktion, doch hat sich ein Molverhältnis von etwa 10:1 für Formaldehyd zu Ketosäure und von 0,1-1:1 für Amin zu Ketosäure als vorteilhaft erwiesen.
Als Lösungsmittel hat sich Dimethylsulfoxid als bestens geeignet erwiesen, da es gleichzeitig als Decarboxylierungsinittel wirkt. Die besten Ergebnisse wurden erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Mannichk System aus Formaldehyd und einem Salz eines primären oder sekundären Amins in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel; das Anion der Verbindung II wird erst in Dimethylsulfoxid gebildet und reagiert dann in situ mit dem Mannich-System. Eine geeignete Formaldehyd-Quelle ist im allgemeinen wässriges Formalin (37-40^). Beispiele für geeignete Amine sind sekundäre Amine wie Diäthylamin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, sowie primäre Amine wie Methylamin, Butylamin und Benzylamih; besonders geeignet ist Piperidin. Andere polare Lösungsmittel
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wie beispielsweise Dimethylformamid und Hexamethy1phosphoramid, die den Reaktanten gegenüber inert sind, können in Verbindung mit Dimethylsulfoxid verwendet werden. Das Lösungsmittel Dimethylsulfoxid fördert die Decarboxylierung, wodurch Enolisierung in 4,5-Steilung des bicyclischen Ringsystems eintritt. Eine Enolisierung in Richtung auf die energetisch bevorzugte 5,6-Stellung des trans-verknüpften bicyclischen Systems wird durch Abfangen mit dem Mannich-System in Dimethylformamid verhindert.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II durch Hydrierung einer Verbindung der Formel
in der R , Z und m die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators.
Ein Charakter!stikum dieses Erfindungsgedarikens ist, dass die zu einem trans-verknüpften bicyclischen System führende Hydrierung in aussergewöhnlich hoher Ausbeute durchgeführt
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werden kann. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, Rhodium, Iridium oder Platin durchgeführt; besonders bevorzugt ist Palladium. Der Katalysator kann mit oder ohne Träger eingesetzt werden. Bei Verwendung eines Trägers kommen die üblichen Materialien, vorzugsweise Barium- oder Calciumsulfat, in Frage. Besonders bevorzugt ist 10$ Pd/BaS04. Obgleich das Verhältnis von Katalysator zu Substrat nicht von entscheidendem Einfluss
Gew./Gew. ist, ist es vorteilhaft, ein solches von 1:1-10 {'W/w) --iriZu-
Gew./Gew. halten; besonders vorteilhaft ist ein Verhältnis von 1:3
Als mmUmmam organische Lösungsmittel kommen für die Hydrierung einsr Verbindung der Formel III in Fragemiedere Alkanole wie Methanol, Isopropanol oder Octanol; niedere Dialkylketone wie Aceton oder Methy1-äthylketon; niedere Alkylester niederer Alkancarbonsäuren v/ie Aethylacetat; niedere Al^yläther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran; aromatische Kohlen- k Wasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Vorzugsweise wird die Hydrierung in einem niederen Alkanol unter nicht sauren, insbesondere neutralen Bedingungen durchgeführt.
Druck und Temperatur der Hydrierung können im Rahmen der üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden beliebig gewählt werden; bevorzugt werden Drucke von 1-50 Atmosphären und Raumtemperatur. Nach der üblichen Verfahrensweise wird die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge
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abgebrochen oder, wenn die Wasserstoffaufnahme vorzeitig zum Stillstand kommen sollte, nach Zusatz von weiterem Katalysator zu Ende geführt. Ein Vorzug der Hydrierung entSvprechend dem erfindungsgemässen Verfahren liegt in der Tatsache, dass keine wesentliche Decarboxylierung in U-Steilung des Indan-Ringes stattfindet. Je nach den speziellen Hydrierungsbedingungen kann ein durch OR dargestellter Substituent in einer Verbindung der Formel III modifiziert werden; beispielsweise kann eine Tetrahydropyranyloxy- oder eine nieder-Alkoxy-nieder-alkoxygruppe in eine OH-Gruppe überführt werden. Für die Hydrierung vorzugsweise geeignet sind Verbindungen der Formel III in denen
R nieder-Alkyl, insbesondere tert.-Butyl, darstellt.
Die Erfindung betrifft ferner die Ueberführung von Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel
IV
k
worin R , Z und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
durch Decarboxylierung unter Erhitzen zum Rückfluss in einen Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Toluol, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Mineralsäure wie HCl.
Die neuen trans-verknüpften Indanone der Formel IV sind 009819/1860
ihrerseits wertvolle Zwischenprodukte in der Totalsynthese von Steroiden, beispielsweise unter Benutzung der von FUE. Ireland und M.Chaykovsky in J. Org. Chem. 28, 748 (I963) beschriebenen Methoden. Sie können zu den entsprechenden A6-Verbindungen durch Bromierung und Dehydrobromierung dehydriert werden, die sich ihrerseits nach den oben zitierten Methoden in tricyclische Verbindungen und ferner nach bekannten Methoden in pharmakologisch wertvolle Steroide überführen lassen.
^ Verbindungen der Formel III können dargestellt werden
aus Verbindungen der Formel
4 worin R , Z und m wie oben definiert sind.
| Viele der Ausgangsverbindunge-n der Formel V mit
Z = Carbonyl und m = 1 sind bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Michael-Addition von Methyl·-vinyl-keton aus 2-nieder-Alkyl-l,3-dioxocyclopentan. Die Cyclisierung kann mit Pyrrolidin in einem benzolischen Lösungsmittel unter Erhitzen zum Rückfluss vorgenommen werden (vgl. U.S. Patent 3-j 321,488). Gewünschtenfalls können auch andere Derivate hergestellt werden (vgl. beispielsweise Verbindungen der Formel VII). Verbindungen der Formel V,
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in denen Z Hydroxymethylen ist, werden beispielsweise aus den entsprechenden Oxo-Verbindungen durch Reduktion mit Lithiumaluminium-tri-(nieder-alkoxy)-hydrid oder mit einem Alkaliborhydrid, wie NaBH4 oder KBH4, bei niederen Temperaturen erhalten. Verbindungen der Formel V, in denen Z nieder-Alkoxymethylen, beispielsweise tert.-Butoxy-methylen, darstellt, lassen sich erhalten durch Umsetzung der entsprechenden Hydroxymethylen-Verbindungen mit Isobuten nach dem Fachmann bekannten Methoden. Verbindungen der Formel V, in denen Z eine Carboxy-nieder-alkanoyloxy-methylen- oder eine Carboxy-benzoyloxymethylen-Gruppe darstellt, lassen sich aus den entsprechenden Hydroxymethylen-Verbindungen durch Umsetzung mit einer nieder-Alkan-diearbonsäure wie Bernsteinsäure oder einer aromatischen Dicarbonsäure wie Phthalsäure darstellen. Andere Verbindungen der Formel V, in denen Z einen weiteren, der oben gegebenen Definition entsprechenden Rest bedeutet, lassen sich durch entsprechende, dem Fachmann geläufige Umsetzungen erhalten.
der
Das bicyclische Keton am Formel V kann in Verbindungen
der Formel III durch Umsetzung mit einer Base überführt werden, die stark genug ist, um die Bildung des entsprechenden konjugierten Enolat-anions zu bewirken. Geeignete Basen hierfür sind beispielsweise Alkalimetallamide wie NaNH , Alkalimetallalkoxide wie LiOCH, und Alkalimetallhydride wie NaH, Im allgemeinen wird die Reaktion bei Zimmertemperatur ausgeführt^ obgleich Temperaturen von -40°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches
in Frage kommen. Als Reaktionsmedia eignen sich flüssiges
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Ammoniak oder den Reaktanten gegenüber inerte organische Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, oder Aether wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion ist Dimethylsulfoxid. Das als Zwischenprodukt auftretende bicyclische Enolat kann in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation.
^ Das auf diese V/eise als Rückstand erhaltene Anion kann
mit überschüssigem CO2 zu dem 4-Carboxy-indan der Formel III carboxyliert werden. Die CarboxyIierung wird üblicherweise mit festem CO2 oder durch Einleiten von gasförmigem CO2 in die Reaktionslösung ausgeführt. Als Lösungsmittel sind die im vorangehenden Absatz erwähnten, mit Ausnahme von flüssigem Ammoniak und Dimethylsulfoxid, welches die Decarboxylierung fördert, geeignet. Werden diese beiden Lösungsmittel zur Herstellung des Anions verwendet, müssen sie für die Carboxylierung durch ein inertes Lösungsmittel ersetzt werden. Die geeignete Temperatur für die CarboxyIierung liegt ,zwischen -60° und+40°C. Es empfiehlt sich zunächst für etwa 6 Stunden bei niedriger Temperatur zu arbeiten, das Gemisch dann innerhalb von 4 Stunden auf Zimmertemperatur zu erwärmen und' es weitere 12 Stunden bei dieser Temperatur stehen zu lassen. Das gewünschte Reaktionsprodukt wird durch Extraktion mit Wasser vorzugsweise aus einem Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel
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in Gegenwart einer verdünnten wässrigen Lösung einer Base wie NaOH oder Li2CO3, wodurch sich das entsprechende wasserlösliche Salz bildet, erhalten. Die wässrige Phase wird vorsichtig mit einer verdünnten Mineralsäure auf pH 4,5-2,5 gebracht und das 4-Carboxy-indan mit Hilfe einer der üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden, isoliert. Obgleich die Umsetzung unter Normaldruck durchgeführt werden kann, liefert sie unter höheren Drucken, beispielsweise im Bereich von ^jO-3*7 Atmosphären höhere Ausbeuten. Eine Carboxy lierunr; findet nur in 4-Stellung des Indan-Ringes statt.
Die optisch aktiven Enantiomoren von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können entweder durch Racemattrennung des Endproduktes oder eines Zwischenproduktes oder durch Einsatz von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht aus einzelnen stereospezifischen Reaktionsschritten, sodass, ausgehend von optisch aktiven Verbindungen auch die entsprechenden, optisch aktiven Endprodukte erhalten werden. Die Trennung der Racemate kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Veresterung von Verbindungen, in denen Z Hydroxyrr.ethylen bedeutet.mit einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonstiure, beispielsweise Oxalsäure, Kalonsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure oder Phthalsäure, anschliessende Umsetzung ir.it einer der üblichen optisch aktiven Basen wie Brucin, Ephedrin oder Chinin und Trennung der diastereorr.eren Salze. Andererseits
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kann in Verbindungen,. in denen Z Hydroxymethylen bedeutet, die Hydroxygruppe mit einer optisch aktiven Säure, wie beispielsweise Camphersulfonsäure, verestert werden mit anschliessender Trennung der diastereomeren Ester. Aus den diastereomeren Salzen und Estern können die optisch aktiven Enantiomeren auf konventionelle Weise erhalten werden. Die vorstehend genannten Methoden der Racematspaltung können auf alle Verbindungen angewandt werden, deren Gruppierung Z in eine Hydroxymethyigruppe überführbar ist. Sie kann beispielsweise auf Verbindungen angewendet werden, in denen Z Carbonyl bedeutet oder eine Aether- oder Estergruppierung enthält.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Zwischenprodukte in der Totalsynthese von pharmakologisch wertvollen Steroiden, beispielsweise 19-Norsteroiden.
Das folgende Reaktionsschema zeigt die weitere Ueber-
führung einer Verbindung der Formel Ia in ein 19-Norsteroid,
2 4
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und V/
den Rest der ketalisierten Oxo-gruppe, beispielsweise
einen Alkylenrest darstellt, beispielsweise in 19-Nortestosteron
(mit R = CH3).
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REAKTIONSSCHEMA
O £0 ©Ο
_ SD
ί i ^ ■f «
C02C2H5 (a.)
VII
U>-:iori;osto5te
Auf dem im vorstehenden Forme!schema aufgezeigten Weg
kann Norgestrel hergestellt werden, indem als Ausgangsrnaterial
4 eine Verbindung der Formel Ia, in der R · Aethyl darstellt,
eingesetzt, anschliessend an den Reaktionsschritt (e) nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise mit Jones-Reagens ^
oxydiert und äthinyliert wird. Ausgehend von optisch aktiven
h
Verbindungen der Formel Ia mit R = Aethyl erhält man optisch
aktives Norgestrel.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern, sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die IR-Spektren wurden in Chloroform, die UV-Spektren in Aethanol aufgenommen.
Beispiel 1
Eine 0,5 gew.-#ige Lösung von lß-tert.-Butoxy-7a/3-
ψ , methyl-5-oxo-5,6,7>7a-tetrahydroindan ^n absolutem Aethanol wurde unter Normaldruck und bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Katalysators aus 10^ Palladium auf CaCO3 hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wurde die Hydrierung beendet, ; die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch 6 stündiges Erhitzen zum Rückfluss mit-einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und 2 N HOl.
Vol./Vol.
(1:1, ¥j4fc) unter Rühren und Stickstoff-Atmosphäre hydrolys;iem%f.|
Die mittels eines Eisbades gekühlte Lösung wurde dann mit ■:", 1^ 5 N NaOH neutralisiert, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen
009319/1360
und der Rückstand zunächst mit Aethylacetat,dann mit Aether extrahiert, der Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmitte]» im Vakuum wurde ein Isomeren-Gemisch aus lA-Hydroxy-7aj!>-methyl-5-oxo-3ac<- und -3a^-perhydroindan erhalten (Analyse durch Gaschromatographie und NMR)f aus dem durch präparative Gaschromatographie reines lß-Hydroxy~7a^-methyl-5-oxo-3&«<-perhydroindan als OeI isoliert wurde. IR: y 3620,
inax
33OO-355O und 1715 cm"1.
Beispiel 2
110 mg gereinigtes l(/j-Hydroxy-7ap-methyl-5-oxo-3a^- perhydroindan in 5 "»1 Aceton wurden durch Behandlung mit 0,175 ml einer 8 N Lösung von CrO3 in H2SO4 bei 10°C unter N2-Atmosphäre innerhalb von etwa 5 Minuten oxydiert. Dem Reaktionsgemisch wurden 5 "il Eiswasser zugesetzt. Das organische Lösungsmittel wurde abgezogen und die wässrige Lösung mit Aethylacetat/Aether extrahiert. Die organische Phase wurde mit NaHCO5- und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde als Rohprodukt l,5-Dioxo-7a Vmethyl-3a«<-perhydroindan in Form eines OeIs erhalten. Reines 1,5-Dioxo-7aßmethyl-3a<~perhydroindan wurde durch präparative Gaschroraatographie von 68 mg des Rohproduktes erhalten; P. 52-53 C (aus Aether/Petroläther); IR: y- v 171IO und 1712 cm"1.
009819/1860
Beispiel 3
if5 ml über CaH2 destilliertes Dimethylsulfoxid wurden zu einer 53$igen Dispersion von 1,03 g NaH in vorher mit wasserfreiem Aether gewaschenem und unter N2«Atmosphäre getrockne tem Mineralöl gegeben, Das Gemisch wurde bei 20° gerührt und eine Lösung von 5,0 g l^-tert.-Butojcy-7a^methyl~5-oxo-5*6,7*7ä-tetrahydroindan ^n 45 wl Dimethylsulfoxid zugesetzt, Dann wurde etwa 4 Stunden lang, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelte, gerührt, das Dimethylsulfoxid unter hohem Vakuum bei 75 C abdestilliert, der Rückstand in 90 ml trockenem Aether gelöst und so schnell wie möglich (etwa innerhalb von 2 Minuten) zu einem dicken Brei von wasserfreiem festen CO2 in 225 nil wasserfreiem Aether gegeben. Das COa-Aether-Gemisch wurde durch Einleiten von trockenem CO2 in 2~3 ml gekühlten Aether (Trockeneis'-Methanol) und Verdünnung des entstandenen dicken Breis mit trockenem Aether auf 225 0^ erhalten» der Wasser^ ausschluss durch Zwischenschalten von Troakentürmen mit wasserfreiem CaSO4 erreicht, Das Reaktionsgeroisch wurde unter Kühlung (Trockeneis-Methanol)' β Stunden lang stark gerührt und dann bei 20° l6 Stunden lang stehengelassen, Ein Gemisch aus 200 ml Wasser und 50 ml 0,1 N NaOH wurde der ätherischen Lösung zugesetzt. Es wurde 1 Stunde unter H2-Atmo5phäre gerührt. Nach Trennung der beiden Phasen wurde die Aetherschicht zweimal mit Wasser gewaschen, die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit Aether extrahiert. Aus den vereinigten, über wasser-
009 8 19/1860
freiem Na2SO4 getrockneten und im Vakuum eingeengten Aether-Extrakten wurde als Ausgangsmaterial eingesetztes 1/3-tert.-Butoxy-7a,^-methyl-5-oxo-5i6,7i7a-'tetrahydroindan zurückgewonnen. Die wässrige Lösung wurde filtriert und vorsichtig bei etwa 0°C mit 2 N HCl auf pH 2,5 gebracht. Nach Extraktion mit Benzol (2 x) und Aether wurde der Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht. Das erhaltene l^-tert.-Butoxy-4-carboxy-7a/^-methyl-5-oxo-5,6,7j7a-tetrahydroindan schmilzt bei 159*5 (aus Aceton).
Beispiel 4
1,84 g ip-tert.-Butoxy-ij—carboxy^a^-methyl^-oxo-
5,6,7,7a-tetrahydroindan wurden in 92 ml absolutem Alkohol
Gew./Gew. in Gegenwart von 1Ö4 mg Pd/BaS04 (10$ wj^w) unter Normaldruck und bei Raumtemperatur hydriert.. Nach 20 Minuten war die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum zur Trockene gebracht und das Reaktions-
5-0X0-produkt lß-tert.-Butoxy-^-carboxy^a/S-methyl-oaK-perhydroindan,
aus Aether umkristallisiert; P. 114-114,5 C. ·
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 3O>7 mg l/3-terfc,-Butoxy-4tv-carboxy-
S'Oxo "
7aß-methyl-^ao<-perhydroindan, 2,5 ml Tetrahydrofuran und 2,5
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2 N HCl wurde unter N2-Atmosphäre 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann mit 2 N NaOH neutralisiert und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wurde mit Aether extrahiert. Der Extrakt; mit wenig gesättigter NaCl-Lösung gewaschen,über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, lieferte l^-Hydroxy-yaß-methyl-S-oxo-^a^-perhydroindan, F. 41-42°. NMR-Spektrum in Übereinstimmung mit dem des gereinigten Endproduktes aus Beispiel 1.
Beispiel 6
246 mg dl-
3ac<-perhydroindan wurden in 6 ml konzentrierter HCl suspendiert und die Suspension unter ^-Atmosphäre bei Raumtemperatur 2 1/2 Stunden bis zur völligen Lösung gerührt. Die Lösung, unter N2-Atmospähre im Reaktionsgefäss eingeschlossen, wurde 20 Stunden stehengelassen, dann bei 30 C eingeengt und der Rückstand mit Aceton behandelt, wodurch er kristallin wurde. Durch Umkristallisation aus Aether wurde dl-2/*-Hydroxy-4oi-
(Zers.) erhalten.
Beispiel 7
Zu 2,95 g in einem Gemisch aus 22 ml Dimethylsulfoxid und 12,2 ml 36-38$igem wässrigem Formaldehyd gelöstem 1/5-tert
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Butoxy-'K-carboxy — JaPi-methyl^-OXQ^a.^-perhydvoinaan wurden 1,35 ß Piperidinhydroehlorid gegeben. Na'ch dreistündigem Rühren unter N2-Atmosphäre wurden 9,35 g NaHCO3 in 100 ml Wasser zugesetzt, das Gemisch dreimal mit Benzol extrahiert und der Extrakt mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht. Aus dem als OeI erhaltenen Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch aus Kieselgel mit Fluoreszenzindikator
Vol./Vol. und Bensol-Aethylacetat (92,557,5 '+Φ*) reines l/i-tert.-Butoxy-
Soxo- o
7a^~methyl-Jl-methylen-^a«<-perhydroindan, F. ^2,5-'^ , isoliert.
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Claims (12)

  1. Formel
    (V
    Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
    worin R Viasserstoff oder nieder-Alkyl;
    Z Carbonyl, nieder-Alkylendioxy-methylen oder
    >CH(0R2);
    R Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-
    nieder-alkyl, Phenyl-nieder-alkyl, Tetrahydropyranyl, nieder-Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxy-nieder-alkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl und
    m 1 oder 2 bedeuten,
    in Form ihrer Racemate oder der optisch aktiven Enantiomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    II
    COOH
    009819/1860
    in der R , Z und m die oben angegebenen Bedeutungen
    haben,
    als Raceraat oder in Form den optisch aktiven Enantiomeren in Dimethylsulfoxid oder einem gleichwirkenden Lösungsmittel löst und mit Formaldehyd in Gegenwart eines primären oder sekundären Amins oder eines davon sich ableitenden Salzes umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei 0-80 C durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung II ausgeht, in der m = 1 ist.
  4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen l->, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung II ausgeht, in der Z
    ν CH(OR2), R2 nieder-Alkyl und R Methyl oder Aethyl darstellen.
  5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung II ausgeht, in der
    R = tert.-Butyl ist.
  6. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung II ausgeht, in der
    R = Methyl ist.
    0 0 9 8 19/1860
  7. 7« Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial der Formel II durch Hydrierung einer Verbindung der Formel
    III
    ;ooh
    in der R , Z und m die in Anspruch 1 angegebenen
    Bedeutungen haben,
    in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hergestellt wird.
  8. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Palladium auf Bariumsulfat als Träger eingesetzt wird.
    QG9819/1880
  9. 9· Verbindungen der Formel
    worin R Wasserstoff oder nieder-Alkyl j
    Z Carbonyl, nieder-Allcylendioxy-methylen oder
    >CH(0R2);
    R Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-
    nieder-alkyl, Phenyl-nieder-alkyl, Tetrahydropyranyl, nieder-Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxy-nieder-alkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder Carnphersulfonyl· und
    in 1 oder 2 bedeuten,
    in Form ihrer Racemate oder der optisch aktiven Enantiomeren.
    4
  10. 10. Verbindungen gemäss Anspruch 9» wobei R Methyl
    2 2
    oder Aethyl; Z ">CH(OR ); R nieder-Alkyl und m 1 bedeuten.
  11. 11. 1 ^-tert.-Butoxy-7a/}-methyl-it-njethylen-5-oxo-3a^-
    perhydroindan.
    Q09819/1860
    - 211 -
  12. 12. Verbindungen der Formel
    IV
    worin R Wasserstoff oder nieder-Alkyl;
    Z Carbonyl, nieder-Alkylendioxy-methylen oder
    > CH(OR2);
    R Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-
    nieder-alkyl, .Phenyl-nieder-alkyl, Tetrahydropyranyl, nieder-Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxy-nieder-alkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl und
    m 1 oder 2 bedeuten, in Form ihrer Racemate oder der optisch aktiven Enantiomeren.
    009819/1860
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2320285A1 (de) * 1973-04-18 1974-11-07 Schering Ag Verfahren zur herstellung von bicycloalkan-derivaten
DE2409597A1 (de) * 1974-02-25 1975-09-04 Schering Ag Verfahren zur herstellung von bicycloalkan-derivaten

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3979458A (en) * 1967-12-04 1976-09-07 Syntex Corporation Production of unsaturated carbocyclic ketones
US3975440A (en) * 1970-01-21 1976-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Asymmetric synthesis of organic compounds
CH583167A5 (de) * 1973-04-18 1976-12-31 Schering Ag
US3971809A (en) * 1973-07-02 1976-07-27 Hoffmann-La Roche Inc. 3A,4,7,7A-Tetrahydro-4-phenylethyl-7a-alkyl-5(6H)-indanones and process for the preparation thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1364556A (fr) * 1962-03-06 1964-06-26 Roussel Uclaf Nouveau procédé de synthèse de stéroïdes et de composés apparentés et produits utilisés dans ce procédé
DE1468531B1 (de) * 1962-03-06 1977-03-31 Roussel Uclaf Rechtsdrehende hexahydroindanpropionsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3019252A (en) * 1959-06-18 1962-01-30 Lab Francais Chimiotherapie Process for the preparation of novel derivatives of cyclopentanonaphthalene and products obtained thereby
US3117979A (en) * 1960-01-22 1964-01-14 Roussel Uclaf Esters of 10beta-substituted 4, 5-seco-delta9(11)-19-nor-androstene-17beta-ol-3, 5-dines, intermediates and process

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1364556A (fr) * 1962-03-06 1964-06-26 Roussel Uclaf Nouveau procédé de synthèse de stéroïdes et de composés apparentés et produits utilisés dans ce procédé
DE1468531B1 (de) * 1962-03-06 1977-03-31 Roussel Uclaf Rechtsdrehende hexahydroindanpropionsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Angewandte Chemie, Bd. 77, 1965, S. 185-205 *
Bull.Soc.Chim.Fs., 1968, S. 3664-3673 *
J.Chem.Soc., 1960, S. 4547-4553 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2320285A1 (de) * 1973-04-18 1974-11-07 Schering Ag Verfahren zur herstellung von bicycloalkan-derivaten
DE2409597A1 (de) * 1974-02-25 1975-09-04 Schering Ag Verfahren zur herstellung von bicycloalkan-derivaten

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