DE1795701B2 - Alpha- substituierte benzylpenicillinsaeureester - Google Patents
Alpha- substituierte benzylpenicillinsaeureesterInfo
- Publication number
- DE1795701B2 DE1795701B2 DE19681795701 DE1795701A DE1795701B2 DE 1795701 B2 DE1795701 B2 DE 1795701B2 DE 19681795701 DE19681795701 DE 19681795701 DE 1795701 A DE1795701 A DE 1795701A DE 1795701 B2 DE1795701 B2 DE 1795701B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- group
- acid
- oco
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Esier der α-substituierten Benzylpenicillinsäure der allgemeinen Formel
S CH3
CH- CONH- CH- CH C
O=C
N-
♦) asymmetrisches Kohlenstoffatom
und ihre Stereoisomeren der allgemeinen Formel CH3
CH-COOCH2OCO-A
CH-COOCH2OCO-A
CH · CONH H HS CH3
R C C C
(Ia)
CO — N CH3
CH-COOCH2OCO-A
CH-COOCH2OCO-A
in der A eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
ist oder die Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet und R eine in üblicher Weise geschützte Aminogruppe
2_NH— oder eine Azido- oder eine Nitrogruppe oder
ein Halogenatom ist, sowie die Salze dieser Ester mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Verfahren
zur Herstellung der neuen Ester.
Die Alkylgruppen bzw. gesättigten aliphatischen
Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette
sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl- und tertButylgruppe. Der Substituent R ist
eine Gruppe, die durch ausreichend milde Arbeitsweisen, damit das Molekül weder an der Estergruppe noch
am Lactamring zerstört wird, in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann. Entspricht der Substituent
R der Formel Z-NH, so ist die Schutzgruppe Z eine Benzyloxycarbonyl-, p-Halogen-, p-Nitro- oder p-Meth-
oxybenzyloxycarbonylgruppe, eine 0,0,0-Trichloroxycarbonyl-
oder eine Allyloxycarbonylgruppe; Z kann auch eine schwefelhaltige Gruppe sein, z. B. eine
Tritylsulfenylgnippe oder eine Arylsulfenylgruppe, wie
die o-Nitrophenyisulfenylgruppe; weiterhin kann Z auch
die Triphenylmethyl-CTrityl)-Gruppe, tertButoxycarbo-
nylgruppe oder eine Gruppe sein, die durch Umsetzen der freien Aminogruppe mit einer 0-Dicarbonylverbin-
dung, wie Acetylaceton, Acetessigsäureester oder Benzoylaceton, unter Bildung von Enaminen oder
Schiffschen Basen erhalten wird. Ganz allgemein bedeutet Z jede beliebige Gruppe, die durch Reduktion,
durch milde Säurehydrolyse oder durch andere per se
35 bekannte milde Reaktionen abgespalten wird, da Versuche ergeben haben, daß die Ester der allgemeinen
Formel I unter solchen Bedingungen beständig sind. Der Substituent R kann auch eine Azidogruppe, Nitrogruppe
oder Halogenatom, z. B. Bromatom, sein.
Salze der neuen Ester werden mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff-
säure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure oder mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure,
Maleinsäure, gebildet
Aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Seitenkette der Verbindungen der allgemeinen
Formel I treten diese Verbindungen in zwei epimeren Formen auf und die Erfindung bezieht sich auf beide
epimeren Formen sowie auf deren Gemische. Die Form, in der die Verbindungen erhalten werden, hängt davon
ab, welches epimere Ausgangsmaterial eingesetzt und
welche Kupplungsmethoden angewandt wurden. Die Gemische der epimeren Formen können durch fraktionierte
Kristallisation oder andere an sich bekannte Verfahren aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen zur Herstellung von neuen antibiotisch wirksamen
Derivaten des «-Aminobenzylpenicillins, die dem Λ-Aminobenzylpenicillin hinsichtlich adäquater Absorption,
Verteilung im Organismus und ähnlichen Faktoren überlegen sind.
Dies wurde im Tierversuch folgendermaßen nachgewiesen: Mit Hilfe der erfindungsgemäße Verbindungen
hergestellte «-Aminobenzylpenicillinester der allgemeinen Formel
45
-CH-CO—NH-CH — CH
NH2
CH3
CH3
r^
wurden an reinrassige Beagle-Hunde verabfolgt und der
erzielte mittlere Penicillinspiegel im Blutplasma der Hunde mit den entsprechenden Werten für bekannte
Penicilline — Ampicillin, Penicillin G und Penicillin G-acetoxymethylester — verglichen,
nie Versuche wurden mit anaesthesierten 1 lunden (35 -CH-CO-OCH2OCO-A
mg/kg Pentobarbital i.v.) in folgender Weise durchgeführt: auf der Bauchseite der betäubten Tiere wurde
ein Mittellinien-Einschnitt geführt, das Jejunum identifiziert und ein ca. 15 cm langer Abschnitt des Jejunums
ohne Unterbrechung der Blutzufuhr mit Darmklemmen abgeklammert. In den isolierten Dünndarm-Abschnitt
wurden Lösungen oder Suspensionen der Testverbindungen
(25 mg Substanz — Ampicillin oder Penicillin iquivalent in 5 ml Salzlösung) injiziert, der Dünndarmabschnitt
sorgfältig in die Bauchhöhle zurückgelegt und die Einschnittstelle mit mit Salzlösung getränkten
Schwämmen bedeckt Die Temperatur der Hunde wurde mit Hilfe von Heizkissen bei 37 bis 38° C
gehalten. Im Zeitpunkt 0 sowie nach Ablauf von 15 min, 30 min, 1, 2 und 4 h wurden Blutproben aus der
Oberschenkelvene entnommen, schnell zentrifugiert und das Blutplasma zur mikrobiologischen Analyse in
sterile Kunststoffröhrchcn verbracht Die Analyse wurde nach üblichem (Standard) Verfahren durchgeführt
... .
Jede Verbindung wurde an zwei Hunden getestet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Testverbindung
Mittlerer Ampicillinspiegel im Blutplasma ^g/ml) nach
0,5 h lh 2h
0,5 h lh 2h
0,25 h
-C-(CH3)3
-O
1,40
1,19 1,94
1,91
1.32
1,63
0,72
0,80
4h
0.17
0,36
0,96 | 1,37 | 1,25 | 0,78 | 0.36 |
0,85 | 1,31 | 1,31 | 0,79 | 0,46 |
0,77 | 1,32 | 1,27 | 0,76 | 0,18 |
0,34 | 0,54 | 0,77 | 0,82 | 0,97 |
0,28 | 1,15 | 1,73 | 1,13 | <0,25 |
0,21 | 0,57 | 0,78 | 0,48 | 0,33 |
0,25 | 0,26 | 0,24 | 0,13 | 0.07 |
-C6H5
-CH2CH2CH3
-CH3
Ampicillintrihydrat
Ampicillinhydrochlorid
Penicillin G
Penicillin G-acetoxymethylester
Zur Herstellung der «-substituierten Benzylpenicillinester wird ein ,»-substituiertes Benzylpenicillinderivat der
allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu der Verbindung I umgesetzt:
S. CH3
In diesen Formeln haben A und R die oben angegebene Bedeutung; -COOY und X-CH2- sind
Gruppen, die miteinander unter Ausbildung der Gruppierung -COO-CH2- reagieren können. Beispielsweise
ist Y ein Wasserstoff- odor ein Alkaliatom oder eine tertiäre Ammoniumgruppe und X ein
Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine Acyloxygruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen oder
eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe. Die
Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder darunter oder unter leichtem Erwärmen bis zum Siedepunkt des
Lösungsmittels vorgenommen werden, je nach der Bedeutung der Substituenten Y und X. Verschiedene
organisches Lösungsmittel oder deren Gemische m:· Wasser können Anwendung finden, z. B. Aceton,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und Dimethylformamid. Die Reaktionsprodukte sind kristallin
oder ölig. Durch wiederholtes Umfallen können die öligen Produkte als kristalline oder amorphe Pulver
erhalten werden.
Ein anderer Weg zur Herstellung der Verbindungen Her allgemeinen Formel I besteht darin, daß ein
reaktionsfähiges Derivat einer «-substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel
CHCOY'
mit einem 6-Aminopenicillansäureester der allgemeinen
Formel
S , CH3
\
CH3
CH3
CHCOOCh2OCO-A
umgesetzt wird. R und A haben die bereits oben angegebene Bedeutung. Die Gruppe -COY' steht für
den Rest eines Säurehalogenids, z. B. eines Säurechlorids oder -bromids; eines Anhydrids, eines Mischanhy-
X'NHCH —CH
= C N-
drids mit einer Alkyl-Kohlensäure wie Isobutylkohlensäure,
einer Carbonsäure, einer anorganischen Säure oder einer Sulfonsäure oder für eine Gruppe, die durch
Umsetzen der α-substituierten Phenylessigsäure mit einem Carbodiimia oder Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol erhalten
worden ist. X' bedeutet Wasserstoff oder eine Trialkylsilylgruppe, deren Alkylreste jeweils nicht mehr
als 5 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel oder dessen
Gemisch mit Wasser bei niederer Temperatur oder bei to leicht erhöhter Temperatur. Geeignete Lösungsmittel
sind Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Äther,
Tetrahydruforan oder Dioxan. Die Reaktionsprodukte werden auf übliche Weise isoliert, z. B. durch Umfallen
oder Entfernen des Lösungsmittels und Rekristallisr*'on
aus einem Lösungsmittel.
Derartige Umsetzungen sind an sich bekannt (BE-PS 6 48 560, FR-PS 14 91 583).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind als Zwischenprodukte der Synthese von
«-Aminobenzylpenicillin bekannt und werden nach den in der Peptidchemie gebräuchlichen Verfahren hergestellt.
Sie kommen in zwei epimeren Formen, den D- und L-Epimeren vor und führen zu der entsprechenden
epimeren Form der erfindungsgemäßen Verbindungen. Wird als Ausgangsmaterial ein Gemisch der epimeren
Formen verwendet, so wird auch ein Gemisch als Endprodukt erhalten. Dieses Gemisch kann z. B. durch
fraktionierte Kristallisation in die beiden epimeren Formen der neuen Verbindungen aufgetrennt werden.
Einige Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls bekannte Verbindungen, deren
Herstellung in der Literatur beschrieben ist Andere sind neu, können aber auf gleiche Weise wie die bekannten
Verbindungen hergestellt werden, unter Anwendung gebräuchlicher Verfahren, beispielsweise durch Umsetzen
eines Säurehalogenids mit Paraformaldehyd (beschrieben z. B. in J. Amer. ehem. Soc, 43,660[192I]) oder
durch Halogenieren von Methylestern (beschrieben z. B. in Acta Chem. Scand. 20,1273 [1966] und darin zitierten
Stellen).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V sind bekannte Verbindungen, die mit Hilfe der aus der
Peptidchemie bekannten gebräuchlichen Verfahren synthetisiert werden können.
Beispiel 1
Acetoxymethyl-a-azidobenzylpenicillinat
Acetoxymethyl-a-azidobenzylpenicillinat
Ein Gemisch aus 2 g a-azidobenzylpenicillinsaurem
Kalium, 0,5 g Kaliumcarbonat, 1,5 cm3 Acetoxymethylbromid und 20 cm3 Aceton (2% Wasser) wurde 1 h unter
Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat in Vakuum
eingedampft Der ölige Rückstand wurde wiederholt durch Dekalieren mit Petroläther gewaschen und
ergab den gewünschten Ester als harzartige Masse (2£ gX die nicht kristallisierte. Hydrieren mit Palladiumkatajysator in phosphorsaurem Medium führte zu
Acetoxymethyl-a-amino-benzylpenicillinat-hydrochlo-
Acetoxymethyl-a^o-nitrophenylsulfenylamino)-benzylpenicillinat
1,1 cm3 Acetoxymethylbrom'id wurden unter Rühren
zu einer Lösung aus 5,0 g <x-(o-Nitrophenvlsulfenylamino)-benzylpenicillin
und 1,4 cm3 Triethylamin in 45 cm3 Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
über Nacht gerührt und darauf mit 25 cm3 Wasser, 10 cm3 wäßrigem Natriumbicarbonat und 10 cm3 Wasser
gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft; es hinterblieb ein Harz,
das durch Dekantieren mit Petroläther gewaschen wurde.
Wurde die o-Nitrophenylsulfenylaminogruppe mit
Natriumthiosulfat in salzsaurem Medium (pH2) abgespalten,
so erhielt man Acetoxymethyl-a-aminobenzylpenicillinat-hydrochlorid.
Acetoxymethyl-a-benzyloxycarbonylaminobenzylpenicillinat.
Ein Gemisch aus 2,6 g a-benzyloxycarbonylaminobenzylpenicillinsaurem
Kalium, 0,5 g Kaliumbicarbonat, 1,5 cm3 Acetoxymethylbromid und 25 cm3 Aceton wurde
1 h unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum
eingedampft Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser, wäßrigem Kaliumbicarbonat
und wiederum Wasser ausgezogen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum
eingedampft Es hinterblieb ein Harz, das durch Überschichten mit Petroläther und Abdekantieren
gewaschen wurde.
Hydrieren mit Palladium-bariumsulfatkatalysator führte zu Acetoxymethyl-a-aminobenzylpenicillinat-hydrochlorid.
Beispiel 4
Acetoxymethyl-D( - )-a-azidobenzylpenicillinat
Acetoxymethyl-D( - )-a-azidobenzylpenicillinat
Ein Gemisch aus 8,26 g D(—)-<%-azidobenzyIpenicillinsaurem
Kalium, 1,0 g Kaliumbicarbonat und 4,1 cm3 Brommethylacetat wurde 1 h in einem Gemisch aus
50 cm3 Aceton und 1 cm3 Wasser unter Rückfluß gehalten.
Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft Der Rückstand
wurde wiederholt mit Petroläther gewaschen, um überschüssiges Brommethylacetat zu entfernen. Der
ölige Rückstand wurde in 50 cm3 Äthylacetat aufgenom men und die erhaltene Lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen. Nach dem
Trocknen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen; es hinterblieb die gewünschte Verbindung
als Harz.
Beispiel 5
Acetoxymethyl-Ä-azido-benzylpenicillinat
580 mg p-Toluolsulfonat des Acctoxymethyl-6-aminopenicillanats wurden zu einem Gemisch aus 50 cm3
Äthylacetat und 50 cm3 2%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gegeben. Das Gemisch wurde unter
kräftigem Rühren bei 00C mit einer Lösung aus 250 mg
α-Azido-oc-phenylacetylchlorid in 5 cm3 Benzol versetzt
Nach '/2 h wurde die Äthylacetatschicht mit Eiswasser geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und hu
Vakuum eingedampft; es hmterblieb die gewünschte Verbindung.
[R-Spektrum
2125 cm-' (Azidogruppe)
1780 cm-' (β- Lactam)
1765 cm -' (Estercarbonyl)
1690 cm-' (Amid)
1780 cm-' (β- Lactam)
1765 cm -' (Estercarbonyl)
1690 cm-' (Amid)
Beispiel 6
Acetoxymethyl-rx-azido-benzylpenicillinat.
Acetoxymethyl-rx-azido-benzylpenicillinat.
600: rag p-Toluolsulfonat des Acetoxymethyl-C am:
nopenicillanats wurden mit einem Gemisch aus 35 cm3 Äthykcetat und 17 cm3 kalter 2%iger Natriumbicarbonatlösung
geschüttelt; die Schichten wurden getrennt und! die Äthylacetatlösung mit 20 cm3 Eiswasser geschüttelt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Es hinterblieb der freie Acetoxymethylester
(360 mg). Er wurde in 8 cm3 Methylenchlorid gelöst, die
Lösung Mt 255 mg N1N' Dicyclohexylcarbodiimid versetzt
undi die erhaltene Lösung schnell unter Rühren zu 22Sf)mg«-Äzidöphenytessigsäure in 2,5 cm3 N,N-Dimettgtfeirinaimid1
bei CC gegeben. Es wurde 1 h bei Raumtemperatur weiter gerührt und darauf das
Gemisch durch Diatomeenerde filtriert.
Das Filteat wurde im Vakuum eingeengt, mit 25 cm3
Äftylacetat versetzt, mit 0;01n Salzsäure und 2%iger
Natriuinbicarbonatlosung geschüttelt und die ÄthylacetatscWcirt
über Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde beil Raumtemperatur abgezogen;
es hinterbtiek eine Substanz, die mit der nach Beispiel 5
ernaltenen Verbindung identisch war.
Beispiel 7
Pr»aloyloxymethyl-D( - )-«-azidobenzylpenicillinat
Pr»aloyloxymethyl-D( - )-«-azidobenzylpenicillinat
Eine Suspension aus 4,14 g Kalium-D( - )-<x-azidobenzytpeniciffinat
und 1,5 g Kaliumbicarbonat in 100 cm3
Aceton und 2 cm3 wäßriger 10%iger Natriumjodidlösung wurde mit 2,7 cm3 Chlormethylpivalat versetzt
und das Gemisch 2 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat
im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde wiederholt durch Überschichten mit Petroläther
und Abdekantieren gewaschen, um nichtumgesetztes Chlormethylpivalat zu entfernen. Der ölige Rückstand
wurde in 100 cm3 Äthylacetat aufgenommen und die ίο erhaltene Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die gewünschte Verbindung
hinterblieb als gelbliches Harz, das aus Äther kristallisierte; Fp. 114 bis 115° C.
«■ : +42° (C=I1CHCl3)
Das IR-Spektrum (KBr) enthielt starke Banden bei
2130,1786,1760,1700,1530,1225,1110und973 cm-'.
Beispiel 8
Benzoyloxymethyl-D( - )-<x-azidobenzylpenicillinat.
Benzoyloxymethyl-D( - )-<x-azidobenzylpenicillinat.
Eine Suspension aus 4,14 g Kalium-D( — )-<x-azidobenzylpenicillinat
in einem Gemisch aus 100 cm3 Acetor
und 2 cm310%igem wäßrigem Natriumjodid wurde mil
2,5 g Chlormethylbenzoat versetzt und das Gemisch 6 r unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die
Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum zui Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mi
Petroläther gewaschen, um überschüssiges Chlorme thylbenzoat zu entfernen und darauf in 50 cm
Äthylacetat gelöst. Die Lösung würde mit wäßrigei Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen
getrocknet und im Vakuum eingedampft Die gewünsch te Verbindung hinterblieb als Harz.
Claims (3)
- Patentansprüche: 1. α-substituierte Benzylpenicillinsäureester der allgemeinen Formelf V-CH- CONH — CH- CH CO=C N-*) asymmetrisches Kohlenstoffatomund ihre Stereoisomeren der allgemeinen Formel CH3 CH-COOCH2OCO-ACONH H R C-H SI/ \ / C CCO-Nin der A eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder die Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet und R eine in üblicher Weise geschützte Aminogruppe Z—NH- oder eine Azido- oder eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom ist, sowie die Salze dieser Ester mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.-CH COOCH2OCO-A
- 2. Pivaloyloxymethyl-D( — )-a-azidobenzylpenicillinat nach Anspruch 1.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man entwedera) ein «-substituiertes Benzylpenicillin der allgemeinen FGrmelCH- CONH — CH-CH CS CH3CH3 CO-N CH-COOYin der Y für ein Wasserstoffatom oder ein Kation steht oder dessen Salz mit einer Verbindung der allgemeinen FormelX-CH2-OCO-A(III)45in der X ein Halogenatom, eine Acyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe ist, wobei R und A die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1/ X'—NH-CH-CHCO-N-gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Salz überführt, oder b) ein Derivat einer α-substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formelmit einem 6-AminopeniciIlansäureester der allgemeinen Formelwobei CO-Y' und X' Gruppen darstellen, die miteinander unter Ausbildung einer —CO-NH-Bindung reagieren und R und A wie in Anspruch 1 definiert sind, in an sich bekannter -CH-COOCH2OCO-AWeise zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls wie unter a) in ein Salz überführt.
Applications Claiming Priority (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4453567 | 1967-09-29 | ||
GB4453567A GB1215812A (en) | 1967-09-29 | 1967-09-29 | Esters of penicillanic acids |
GB4560067 | 1967-10-05 | ||
GB4812767 | 1967-10-23 | ||
GB4812767 | 1967-10-23 | ||
GB5135867 | 1967-11-10 | ||
GB5135867 | 1967-11-10 | ||
GB5548967 | 1967-12-06 | ||
GB5548967 | 1967-12-06 | ||
GB49968 | 1968-01-03 | ||
GB49968 | 1968-01-03 | ||
GB1404168 | 1968-03-22 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1795701A1 DE1795701A1 (de) | 1973-10-18 |
DE1795701B2 true DE1795701B2 (de) | 1977-04-21 |
DE1795701C3 DE1795701C3 (de) | 1977-12-08 |
Family
ID=27562508
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19681795701 Granted DE1795701B2 (de) | 1967-09-29 | 1968-09-27 | Alpha- substituierte benzylpenicillinsaeureester |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
CH (1) | CH516593A (de) |
DE (1) | DE1795701B2 (de) |
FI (1) | FI51812C (de) |
IT (1) | IT1036011B (de) |
NL (1) | NL144483B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT383128B (de) * | 1982-06-29 | 1987-05-25 | Astra Laekemedel Ab | Verfahren zur herstellung des 1-aethoxycarbonyloxy-aethylesters von alpha-aminobenzylpenicillin |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE34019B1 (en) * | 1969-03-18 | 1975-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | New semi-synthetic penicillin esters |
IE34948B1 (en) * | 1970-03-12 | 1975-10-01 | Leo Pharm Prod Ltd | New penicillin esters |
IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
US4606865A (en) * | 1982-09-20 | 1986-08-19 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate |
-
1968
- 1968-09-26 CH CH1438768A patent/CH516593A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-09-27 NL NL6813889A patent/NL144483B/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-09-27 DE DE19681795701 patent/DE1795701B2/de active Granted
- 1968-09-28 IT IT5330868A patent/IT1036011B/it active
- 1968-09-30 FI FI276368A patent/FI51812C/fi active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT383128B (de) * | 1982-06-29 | 1987-05-25 | Astra Laekemedel Ab | Verfahren zur herstellung des 1-aethoxycarbonyloxy-aethylesters von alpha-aminobenzylpenicillin |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL6813889A (de) | 1969-04-01 |
NL144483B (nl) | 1975-01-15 |
DE1795702A1 (de) | 1973-10-18 |
FI51812C (fi) | 1977-04-12 |
DE1795701A1 (de) | 1973-10-18 |
DE1795702B2 (de) | 1977-03-24 |
IT1036011B (it) | 1979-10-30 |
FI51812B (de) | 1976-12-31 |
CH516593A (de) | 1971-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1695897C3 (de) | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1795701C3 (de) | ||
DE1795701B2 (de) | Alpha- substituierte benzylpenicillinsaeureester | |
DE1620286C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten | |
DE1921676C2 (de) | 2-Cyano-3-morpholinoacrylsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2225149C2 (de) | Oxofurylesterderivate der 6-(&aogon;-Aminophenylacetamido)penicillansäure, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
DE2253555A1 (de) | Oxazolo-pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2012022C3 (de) | Pivaloyloxymethyl- a -amino-phydroxybenzylpenicillinat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE2035797A1 (de) | Neue Nitrofurandenvate , ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE1795423C3 (de) | Pivaloyloxymethyl-alpha-aminobenzylpenicillinat | |
DE1960026A1 (de) | Neue Derivate des 3-Amino-1,2-benzisothiazols und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE2627709C2 (de) | Malonsäure-pentachlorphenylester und deren Herstellung | |
DE2428249C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von | |
CH651017A5 (de) | Verfahren zur herstellung von amiden, peptiden, penicillinen und cephalosporinen. | |
DE1795702C3 (de) | 6-Aminopenicillansäureester | |
DE2161420A1 (de) | Penicillinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1900948C (de) | Cis- und trans-2-Methyl-5-(3, 4, S-trimethoxybenzamidoJ-decahydroisochinolin | |
AT356101B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen arylimino- imidazolidinderivaten und ihren salzen | |
AT357525B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen thia- zolidinderivaten und ihren salzen | |
DE1795489C (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1 H Benzo-2,3 thiazinon (4) dioxyds (2,2) Ausscheidung aus 1545900 | |
DE1695695C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminofuro eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu thiazolen | |
DE2137649B2 (de) | ||
DE2134440A1 (de) | Neue Penicilhnester | |
DE2833174A1 (de) | P-substituierte n,n'-bis-(3-oxazolidinyl-2-on)-phosphoramide und verfahren zu ihrer herstellung | |
CH574909A5 (en) | 5-halo-4-aminosalicylic acid derivs - fromn-halo-acidimes as intermediates for corresponding dialkylaminoalkylamides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |