DE1933599A1 - Chinolinderivate - Google Patents
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Dr. Ing. Α; van der Werft
Dr. Franz Lederer
-2. JUl11969
RAN 4103/10
Chinolinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formeln
und
II
worin R1 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen- ein* niedere
Cot/23.6.69 QG1809/1769
Alkyl-, oder niedere.Alkoxygruppe oder Methylendioxy,
R2 eine niedere Alkyl-oder niedere Alkenylgruppe
und m die Zahl 1 oder 2 darstellen, wobei,wenn R, Methylendioxy darstellt m die Zahl l bedeutet,
ihrer Antipoden und Racemate und Säureadditionssalze hiervon.
Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bedeutet hierin eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie
die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butylgruppe und dgl.; die Aethyl· gruppe ist bevorzugt. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet
niedere Alkyläthergruppen worin der Ausdruck "nieder Alkyl"
die obige Bedeutung hat. Niederes Alkenyl bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen wie die
Vinyl-, Propenyl-, Butenylgruppe und dgl.; die Vinylgruppe ist bevorzugt. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Halogenatome
wie Brom, Chlor, Fluor und Jod.
Das Verfahren zur Herstellung rer obigen Chinolinderivate der Formeln I und II, ihrer Antipoden und Racemate
und Säureadditionssalze hiervon, ist dadurch gekennzeichnet,
dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln ;
und
VI
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19335S9
worin R,, R2 und m die obige Bedeutung haben,
ihre Antipoden oder Racemate hiervon,mit einem stereoselektiven
Reduktionsmittel behandelt, dass man gewünschtenfalls in
einer so erhaltenen Verbindung worin Rp eine niedere Alkenylgruppe
bedeutet, diese Alkenylgruppe zu einer niederen Alkylgruppe
reduziert und dass man gewUnschtenfalls so erhaltene
Basen in Säureadditionssalze überfuhrt.
Die Verbindungen der obigen Formeln I und II sind neue Verbindungen ausgenommen diejenigen, worin (R,) Wasserstoff oder
eine Hydroxy- oder Methoxygruppe In Stellung 6'und R2 die Vinyl- oder ι
Aethylgruppe bedeutet. Die neuen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen
der Formeln I und II haben eine Äntimalaria- und antiarrhythmische
Wirkung.
Die Ueberführung der 4-(5(R)-Alkyl(oder Alkenyl)-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]chinolinderivate
der Formel V, ihrer Antipodenoder Racemate hiervon, ir. α(3)-(5(R)-Alkyl(oder Alkenyl)-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanolderivate
der Formel I, Antipoden oder Racemate hiervon ,wird mittels eines stereoselektiyen
Reduktionsmittels, beispielsweise eines Dialkylaluminiumhydrids, wie Diisobutylaluminiumhydrid oder dgl. durchgeführt.
Die Reduktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden obgleich höhere oder niedere Temperaturen ebenfalls
angewendet werden können. Vorzugsweise werden Temperaturen - ' zwischen etwa 200C und etwa 50°C verwendet. Die Reduktion kann
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in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise
eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder eines Aethers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran,
Dioxan und dgl. durchgeführt werden.
Die UeberfUhrung der 4-[5(R)-Alkyl(oder Alkenyl)-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]chinolinderivate
der Formel Vl, ihrer Antipodienoder Hacemate hiervon, in α(H)-[5(R)-Alkyl(oder Alkenyl )·-
4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanolderivate der Formel
II, Antipoden oder Racemate hiervon, wird in zur Umwandlung
der Verbindungen der Formel V analoger Weise durchgeführt.
Die Reduktion der Verbindungen,worin Rp eine niedere
Alkenylgruppe darstellt, zu Verbindungen worin R3 eine niedere
Alkylgruppe bedeutet, kann mittels Diimin,in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft
die Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formeln
und
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VI
worin R, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine niedere Alkyl-, oder niedere Alkoxygruppe oder Methylen—
dioxy, R2 eine niedere Alkyl-oder niedere Alkenylgruppe
und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei» wenn R, Methylendioxy darstellt m die Zahl 1 bedeutet,
Ihrer Antipoden und Racemate und Säureadditionssalze hiervon.
Das Verfahren zur Herstellung der obigen Chinolinderivate der Formeln V und VI, ihrer Antipoden oder Racemate
und Säureadditionssalze hiervon, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
'N-X
worin R,, Rp und m die obige Bedeutung haben und
X Halogen bedeutet, wobei,wenn (R1)J1, Wasserstoff oder
die Methoxygruppe in Stellung 61 und R2 die Vinyl-
oder Aethylgruppe bedeuten, X von Brom verschieden ist,
ihre Antipoden oder Racemate hiervon, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
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■1-933589
N-H
worin R,, X und m die obige Bedeutung haben und R'o eine niedere Alkylgruppe darstellt,
ihre Antipoden oder Racemate hiervon, oder eine Verbindung
der allgemeinen Formel
Xa
worin R,, X und m die obige Bedeutung haben und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 'f
Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder Antipoden oder Racemate hiervon,mittels eines Cyclisierungsmittels
cyclisiert, dass man bei Verwendung einer Verbindung der Formel Xa. Antipodenoäer Racemate hiervon als Ausgangs- . material,das
Cyclisierungsprodukt dehalogeniert und dass man
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gewUnschtenfalls so erhaltene Basen in Säureadditionssalze
überführt.
Die Verbindungen der obigen Formeln V und VI sind
neue Verbindungen, ausgenommen diejenigen, worin (R,) Wasserstoff
oder eine Hydroxy- oder Methoxygruppe in Stellung 6'
und R~ die Vinyl- oder Aethylgruppe bedeutet. Die neuen Verbindungen
sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formeln V und VI haben eine Äntimalaria-und
an ti ar rhythm is ehe Viirkung.
Die Ueberführung der 4-[>-(l-Halogen-j5(R)-alkyl(oder
alkenyl)-piperid-4(R)-yl)-1-oxopropyl]chinolinderivate der
Formel IV, Antipoden oder Racemate hiervon, in die entsprechenden epimeren 4-(5(R)-Alkyl(oder alkenyl)-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]-chinolinderivate
der Formel V, Antipoden oder Racemate hiervon und die 4-[5(R)-Alkyl(oder alkenyl)-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]-chinolinderivate
der Formel VI, Antipoden oder Pacemate hiervon, erfolgt unter sauren oder basischen
Bedingungen unter Verwendung eines Cyclisierungsmittels.
Beispiele solcher Cyclisierungsmittel sind anorganische oder organische .-Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Phosphorsäure,
Schwefelsäure und dgl., starke Alkancarbonsäuren, wie Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dgl. oder Gemische
hiervon v.ie Essigsäure/Schwefelsäure oder Basen wie etwa Alkalioder
/SrdalkalirnetallalkoXyde, beispielsweise Natriumäthoxyd in
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Aethanol, Natriummethoxyd in Methanol und dgl. Die Reaktion
kann bei Raumtemperatur oder einer höheren Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 200C und etwa
500C durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckmässig in
Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffes., beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, eines
halogenierten Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Dichlormethan· oder Chloroform oder eines Aethers, beispielsweise
Diäthyläther, Dioxan und dgl. durchgeführt werden. Wie bereits erwähnt,ergibt die Cyclisierung ein Gemisch der epimeren
Verbindungen der Formeln V und VI, welches als solches weiter verwendet werden kann oder welches in die entsprechenden Epimeren
aufgetrennt werden kann unter Verwendung von bekannten Verfahren, wie etwa Kristallisation und dgl. und weitere
Verwendung dieser getrennten Empimeren als solche.
Die Cyclisierung von halogenierten Verbindungen der Formeln X und Xa, Antipoden oder Racematenhiervon, zu den entsprechenden
VsrDindungen der Formeln V und VI, Antipodewoder Racematenhiervon, wird in zur Cyclisierung der Verbindungen
der Formel IV analoger Weise durchgeführt. Bei Verwendung einer Verbindung der Formel Xa, Antipoden oder Racematen hiervon als
AusgangFimaterial, werden die Cyclisierungsprodukte der allgemeinen
Formeln
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XI
XIa
worin R,, m, R und X dieselbe Bedeutung wie in
Formel Xa haben,
Antipoden oder Racemate hiervon, zusätzlich dehalogeniert, um
die Verbindungen der Formeln V und VI, Antipoden oder Racemate hiervon.zu erhalten. Die Dehalogenierung kann beispielsweise
mittels Natriumiodid durchgeführt werden.
Die folgenden Reaktionsschemata Ia und Ib stellen bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden
Erfindung dar:
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1.9335S 9
Schema Ia
009809/1769
19335£9
Schema Ia beschreibt die Herstellung von Dihydroquinidin und Dihydrochinin unter Verwendung der vorstehend
angegebenen Reaktionsbedingungen. Gemäss Schema Ia wird N-Chloro-dihydrochinotoxin
der Formel IVa, Antipode oder Racemate hiervon,in das epimere Dihydrochinidinon der Formel Va,
Antipode oder Raceniate hiervon und Dihydrochininon der Formel
VIa, Antipode oder Racemate hiervon,Überführt, welche weiter
in Dihydroquinidin der Formel Ia, Antipode oder Racemate hiervon und Dihydrochinin der Formel Ha, Antipode oder Racemate
hiervon, Überführt werden.
009809/1769
Schema Ib
0098097 1769
" 13J " 1933589
' Schema Ib beschreibt die Herstellung von Chinidin und
Chinin, Antipoden und Racematenhiervon,unter Verwendung der
vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen. Gemäss Schema Ib wird N-Chloro-chinotoxin der Formel IVb, Antipoden oder
Racemate hiervon, in Chinidinon der Formel Vb, Antipodal oder Racemate hiervon und Chinlnon der Formel VIb, Antipode*? oder
Racemate hiervon,überführt, welche weiter in Chinidin der
Formel Ib, Antipoden oder Racemate hiervon und Chinin der Formel Hb, Antipoden oder Racemate hiervon, über führt werden.
Wie bereits vorhergehend erwähnt sind die Verbindungen der Formeln I, II, V und VI neue Verbindungen, ausgenommen
diejenigen worin (R,) Wasserstoff oder die Hydroxy- oder Methoxy-
gruppe in Stellung 6' und Rg die Vinyl- oder Aethylgruppe darstellen.
Als Beispiele der neuen Verbindungen der Formeln I und
II können genannt werden:
6-Methoxy-a(s)-[5(R)-propyl-4(s)-quinuclidin-2(R)-yl3-4-chinolinmethanol,
Antipodewund Racemate hiervon;
6-Methoxy-a(R)-[5(R)-allyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chlnolinmethanol,
Antipode/» und Racemate hiervon;
7-Methoxy-a(s)-(5(R)-äthyl-4(s)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol
[= T'-Methoxy-dihydrocinchonin], Antipoden und
Racemate hiervon;
7-Methoxy-a(R)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol
[= 7'-Methoxy-dihydrocinchonidin], Antipodei\und
Racemate hiervon;
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6,7-Dimethoxy-a(s)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol
{= 6',7'-Dimethoxy-dihydroeinchonin],
Antipode»?und Racemate hiervon;
6,7-Dimethoxy-a(R)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol
[= 6',j'-Dimethoxy-dihydrocinchonidin],
Antipode und Racemate hiervon;
6'-Methyl-α (S)-[5(R)-äthyl-4(s)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol
[= ö'-Methyl-dihydrocinchoninJ, Antipoden
und Racemate hiervon; ,
6'-Methyl-a (R)-[5(R)-äthyl-4(s)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol
[= ö'-Methyl-dihydrocinchonidir).], Antipodertund
Racemate hiervon;
6'-Chlor-α (S)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol
[= o'-Chlor-dihydrocinchonin], Antipode^ und
Racemate hiervon;
6l-Chlor-a(R)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol
[= 6'-Chior-dihydrocinchonidinj, Antipodes
und Racemate hiervon;
7'-Chlor-α(s)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol
[= 7'-Chlor-dihydrocinchonin], Antipoden
und Racemate hiervon; ;.
7'-Chlor-a(R)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol
[= 7'-Chlor-djhydrocinchonldin], Antipode*! "
und Racemate hiervon;
7'-Chlor-α (S)-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-ohinolinmethanol
[= 7l-Chlor-cinchonin], Antipodenund Racemate
hiervon; . " -
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7'-Chlor-α (R)-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol
[= 7 '-Chlor-cinchonidin], Antipodefjund Racemate
hiervon;
Als Beispiele der neuen Verbindungen der Formeln V und VI können genannt werden:
7-Methoxy-4-(5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]
chinolin [= 7'-Methoxy-dihydroclnchoninon], Antipoden und Racemate
hiervon;
7-Methoxy-4-(5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]
chinolin [= 7'-Methoxy-dihydroclnchonidinon], Antipodenund
Racemate hiervon;
6^-Dimethoxy-^-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyljchinolin
[= 6', 7'-Dimethoxy-dihydrocinchoninon],
Antipoden und Racemate hiervon;
6,7-Dimethoxy-M5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyljchinolin
(= 6'^'-Dimethoxy-dihydrocinchonidinon],
Antipodenund Racemate hiervon;
6-Methyl-4-(5(R)-äthyl-4(s)-quinuclidin-2(R)-yl-carbonyl]
Qhinolin [= e-Methyl-dihydrocinchoninon], Antipoden und
Racemate hiervon;
6-Methyl-4-[5(R)-äthyl-4(S)-quinudidin-2(S)-yl-car-,
bonylj-chinolin [= o-Methyl-dihydrocinchonidinon], Antipoden und
Racemate hiervon;
e-Chlor-4-[5(R)-äthyl-4(s)-quinuclidin-2(R)-yl-carbonylJ.-chinolin
[= ö-Chlor-dihydrocinchoninon], Antipode/l und Racemate
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hiervon;
6-Chlor-4-[5(R)-äthyl-4(S)-qulnuclidin-2(S)-yl-carbonyl]-chinolin
I= o-Chlor-dihydrocinchonidinon], Antipode^ und
Racemate. hiervonj
7-Chlor-4-i5(R)-äthyl-^(S)-quinucIidin-2(R)-yl-carbonyl]-chinolin
^-Chlor-dihydrocinchoninon], Antipoden und Racemate
hiervon;
. .7-Chlor-A-f5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl-carbonyl]-
chinolin [= 7-Chlor-dihydrocinchonidinon], Antipoden und Racemate
hiervon;
7-Chlor-4-i5(R)-vinyl-4(S)-qüinuclidin-2(R)-yl-carbonyl]-chinolin
[= T-Chlor-cinchoninon], Antipoden und Racemate hiervon;
■
7-Chlor-4-l5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl-carbonyl]-chinolin
[= 7-Chlor-cinchonidinon], Antipode») und Racemate
hiervon;
Die als Ausgängsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formeln IV, X und Xa, Antipoden, Raoemate und Säureadditionssalze
hiervon, welche neue Verbindungen darstellen ausgenommen diejenigen der Formel IV, X und Xa,worin (R-.)
die Methoxygruppe in Stellung 6', R2 die Vinyl- oder
• Aethylgruppe und X Brom darstellen, können getnäss den folgenden
ReakfcLcnsschemata II, Ha und Hb hergestellt werden.
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Schema II
COOR4 .
VII
00R5
O "C0H5
6H5
Decarboxylierung
H2
Halogenierung
IV
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- - 18 - ■
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sowie X
worin R,, ra und Rp/die oben angegebene Bedeutung
worin R,, ra und Rp/die oben angegebene Bedeutung
. haben und R^ und R1- niedere Alkylgruppen bedeuten.
Gemäss Schema II werden Cinehoninsäure- nieder Alkylester
der Formel VII in Gegenwart einer Base, beispielsweise Alkalimetallalkoxyde, wie Natrlummethoxyd, Natriumäthoxyd
Kaliun-t.-butoxjd und dgl. mit jHl-Benzoyl-3(R)-äkyl (oder alkenyl)-4(R) ■
piperidyljpropionsäureester der Formel VIII, Antipoden
oder Racemates hiervon, zu dem entsprechenden oc-[l-Benzoyl-3(R)-alkyl(oder
alkenyl)-4(R)-piperidyl-methyl}-ß-oxo-4-chinolinpropiensäureester
der Formel IX, Antipoden oder Racematen hiervon ,umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmässig bei
Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt,obwohl
auch niederere Temperaturen angewandt werden können. Ferner kann die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl.
durchgeführt werden. Die Verbindungen der obigen Formel VII sind bekannte Verbindungen oder Analoge bekannter Verbindungen,
welche leicht gemäss bekannten Verfahren hergestellt werden
können. Die Verbindungen der obigen Formel VIII sind ebenfalls
bekannte Verbindungen oder Analoge bekannter Verbindungen,
welche leicht nach bekannten Verfahren oder nach dem im folgenden Schema III beschriebenen Verfahren hergestellt werden
können.
Die UeberfUhrung der α-fl-Benzoyl-3(R)—alkyl(oder
alkenyl)-4(R)-piperidyl-methyl] -ß-oxo-^-chinolinpropionsäure-
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ester der Formel IX in äie entsprechenden 4-D-(3(R)-alkyl(oder
alkenyl)-4(R)-piperidyl)-1-oxopropyljchinolinderivate der
Formel III,erfolgt durch Hydrolyse mit beispielsweise einer anorganischen
Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure
und dgl. und bei RUckflusstemperatur oder einer Temperatur unterhalb RUckflusstemperatur.
Die N-Halogenierung der Verbindungen der Formel III,
Antipoden oder Racemate hiervon„zu den entsprechenden N-HaIogenverbindungen
der Formel IV, Antipoden oder Racematetfhiervon , wird unter Verwendung eines Halogeniermittels wie unterbromiger
Säure, Natriumhypoehlorit, N-ChIorsuccinimid, N-Bromsuccinimid,
N-Bromacetanid und dgl. in einem inerten organischen
Lösungsmittel beispielsi.®isa eine*» Aether, wie
Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
und dgl. oder einem Alkanol, wie Methanol, Aethanol und dgl.
durchgeführt.
Schema Ila
Halogenierung
N-H
' . IHa
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19335S9
worin R,, m und X die obige Bedeutung haben und R' eine niedere Alky!gruppe darstellt.
Die C-Halogenierung gemäss Schema Ha ,der Verbindungen
der Formel.HIa, Antipodenoder Racemate hiervon,zu den entsprechenden
Verbindungen der Formel X, Antipoden oder Racemates hiervon,kann unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, wie
beispielsweise molekulares Halogen, wie Chlor oder Brom in Gegenwart eines Wasserstoffhalogenides beispielsweise
Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in Wasser, einem Aether, Essigsäure oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel
durchgeführt werden.
Schema Hb
Halogenierung
HIb
Xa
worin R1, m und X obige Bedeutung haben, R
Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ctid R^ eine niedere Alkenylgruppe
009809/17 69
bedeuten.
Die Halogenierung gemäss Schema Hb,der Verbindungen der Formel IHb, Antipoden oder Racemate hiervon, zu den entsprechenden
Verbindungen der Formel Xa, Antipoden oder Racemates
hiervon,kann unter Verwendung eines Halogeniermittels, wie
beispielsweise molekulares Halogen, wie Chlor oder Brom in Gegenwart eines Wasserstoffhalogenides, wie Chlorwasserstoff
oder Bromwasserstoff in Wasser, einem Aether, Essigsäure oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt
werden.
Aus obigem Schema Ha geht hervor das die Halogenierung
von Verbindungen der Formel HIa zu den Verbindungen der Formel X nur möglich ist, wenn Rp in Formel IHa eine niedere
Alkylgruppe darstellt. Aus obigem Schema lib geht hervor,
dass Verbindungen der Formel Xa nur dann erhalten werden, wenn R" in Formel IHb eine niedere Alkenylgruppe darstellt.
Als Beispiele von Verbindungen der Formeln IX,. HI und
IV welche neue Verbindungen sind, ausgenommen diejenigen der Formel IX worin (R^)n, die Methoxygruppe in Stellung 6' und Rg
die Vinyl oder Aefchylgruppe bedeuten,können genannt werden:
methoxy-4-Ohinolyl)propionsäureäthyles3ter, Antipoden und Racemate
hiervon;
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a-[l-Benzoyl-;MH)-äthyl-4(R)-piperidylmethyl]-ß-oxo-ß-(6i7-diRiethoxy-4-chInolyl)propionsäureäthylester,
Antipoden und Racemate hiervon;
α-ίl-Eenzoyl-3(R)-äthy1-4(R)-piperidy!methyl]-ß-oxo-ß-(6-methyl-4-chinolyl)propionsäureäthylester,
Antipode* und Racemate hiervon;
a-[l-Benzoyl-3(R)-äthyl-4(R)-piperidylmethyX3-ß-oxo-ß-(6-chlor-4-chinolyl)propionsäureäthylester,
Antipodenund Racemate hiervon;
α-[l-Benzoyl-3(R)-äthyl-4(R)-piperidylinethyl]-ß-oxo-ß-(7-chlor-4-chinolyl)propionsäureäthylester,
Antipodenund Racemate hiervon;
a-[l-Benzoyl-j5(R)-vinyl-4(R)-piperidylmethyl]-ß-oxo-ß-(7-chlor-4-chinolyl)propionsäureäthylester,
Antipodenund Racemate hiervon;
7-Methoxy-4-[>(3 (R)-äthyl-4(R)-piperidyl)-l-oxopropylJ-chinolin
[= 7I-Methoxy-dihydrocinchotoxin], Antipode» und
Racemate hiervon;
6i7-Dimethoxy-4-[3-(5(R)-äthyl-4(R)-piperidyl)-l-oxo-
propyl]chinolin [= 6f,7'-*Diniethoxy-dihydrocinchotoxinl , Antipodenund Racemate hiervon;
6-Methyl-4-i3-(3(R)-äthyl-4(R)-piperidyl)-l-oxopropyl]-chinolin
[ = 6-Methyi-dihydrocinchotoxin], Antipodenund Racemate
hiervon;
6-Ghior-4-[3-(3(R)-äthyl-4(R)-piperidyl)-l-oxopropylJ-ehinolin
[ - 6-Chlor-dihydrocinehotoxin}, Antipoden und Racemate
hiervon;
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7-Chlor-4-13-(3 (R)-äthyl-4 (R) -piperidyl)-1-oxopropyl ] -'
chinolin {= T-Chlor-dihydrocinchotoxin], Antipodenund Racemate
hiervon}
7-Chlor-^-[3-(3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl)-1-oxopropy1]-
chinolin [- T-Chlor-cinchotoxin], Antipoden und Racemate
hiervon;
6-Methoxy-4-f3-(l-chlor-3(R)-äthyl--4(R)-piperidyl)-1-oxopropylJchinolin
[= N-Chlor-dihydrochinotoxin]* Antipoden
und Racemate hiervon?
7-Methoxy-4-i3-{l-chlor-3(R)-äthyl-4(R)-piperidyl)-loxopropylJchinolin
[= N-Chlor-Y'-methoxy-dihydrocinchotoxinl,
Antipodenund Racemate hiervonι
6-Methoxy-4-i3-(l-chlor-3{R)-vinyl-4(R)-piperidyl)-loxopropyl]
chinolin [= N-Chlorchinotoiiia], Antipoden und Racemate
hiervon;
6,"7~Dimethoxy-4-i3-(l-chlor-3(R)-äthyl-4(R)-piperidyl)-1-oxopropyl]chinolin
(= N-Chlor-61 j,7!-dimethoxy-dihydrocinchotoxinj,
Antipode»! und Racemate hiervon %
6-Methyl-4-{3-(l-Chlor-3(R)-äthyl-4(R)-piperidyl)-loxopropyl]chinolin
i= N-Chlor-e-methyl-dihydrocinchotoxin],
Antipode*»und Racemate hiervonj
ö-Chlor-^-13-(l-chlor-3(R)-äthyl-4(R)-piperidyl)-1-oxopropyl]chinolin
(= N-Chlor-e-chlor-dihydrocinchotoxin],
Antipoden und Racemate hiervonj
7»Chlor-4-[3-(l-chior-3(R)-äthyl-4(R)-piperidyl)-loxopropyl3chinolin
{= N-Chlor»7-chlor-dihydrocinchotoxin],
AntipodeHund Racemate hiervon;
009809/17 69
19335Γ8
7-Chlor-4-[J-(l-chlor-3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl)-1-oxopropyljchinolin
[= N-Chlor-7-chlor-cinchotoxin], Antipoden
und Racematehiervon:
Die Herstellung von 3-fl-Benzoyl-."5(R)-alkenyl-4(R)-pi·
peridin]propionsäureester der Formel VIII, Antipoden und Racemate«ihiervon,kann
gemäss dem folgenden Reaktionsschema III durchgeführt werden.
COOR5
"Ά CH3
XII
Schema III
OORs
XIII
009809/ 1769
Villa
' worin Rc die obige Bedeutung hat und A eine anoro
ganische Säure, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl. oder eine organische Saure, wie eine
niedere Alkancarbonsäure, beispielsweise Essigsäure und dgl. eine halogenierte niedere Alkancarbonsäure,
wie Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure und dgl. bedeutet.
Gemäss Schema III ,werden die 3(R)-Aethyl-4(R)-piperidinpropionsäureester
der Formel XII, Antipode oder Racemate hiervon, welche bekannte Verbindungen sind, in die entsprechenden
l-Chlor-3(R)-äthyl-4(R)-piperidln-propionsäureester
der Formel XIII, Antipodenoder Racemate hiervon Überführt
,unter Verwendung eines Chlorierungsmittels, wie beispielsweise N-Chlor-succinimid, N-Chlor-acetamid, Alkalimetallhypochlorit
wie Natriumhypochlorit und dgl. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol* einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Diohlormethan,
einem Alkanol, wie Methanol, Aethanol und dgl.,einem Aether, wie Diäthyläther, Dloxan, Tetrahydrofuran und dgl. durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritischj vorzugsweise
jedoch wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -200Cund etwa +500C,besonders bevorzugt bei einer Temperatur
Von etwa 00C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Die UeberfUhrung der Verbindungen der Formel XIII, ihrer
Antipoden oder Racemate, in die entsprechenden Salze der 3(R)*- (2-ChIOrStIIyI)-^(R)-piperidinpropionsäureester der Formel XIV,
Antipoden oder Racemate hiervon, erfolgt durch UV-Bestrahlung, beispielsweise einer 200 W-Hannovia Quecksilber-Hochdrucklampe,
in einer Säure. Die Reaktionstemparatur ist nicht kritisch; sie liegt jedoch vorzugsweise zwischen etwa 00C und etwa
Raumtemperatur.
Die UeberfUhrung der Verbindungen der Formel XIV,
Antipoden oder Racemate hiervon, in die entsprechenden 1-Benzoyl·
3(R)-(2-chloräthyl)-4(R)-piperidinpropionsäureester der
Formel XV* Antipoden oder Racemate hiervon, erfolgt unter Verwendung
eines Benzoylhalogenides, wie Benzoylbromid oder Benzoylehlorid^in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol
und dgl., einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan,
Chloroform und dgl. oder einem Aether wie Diäthylather*
Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl. Das pH des Reaktionsgemi^ches
Wird zwischen etwa pH 6 und etv/a pH 9 gehalten unter Ver,-,
Wendung von beispielsweise einem Alkalimetallcarbonät, wie. Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Reaktionstemperatur ist nicht
kritisch; vorzugsweise jedoch liegt sie zwischen etwa 00G und
etwa Raumtemperatur.
009809/1763
Die UeberfUhrung der Verbindungen der Formel XV, Antipoden
oder Racemate hiervon, in die entsprechenden 1-Benzoyl-3(R)-(2-iodäthyl)-4(R)-plperldinpropionsäureester
der Formel XVI, Antipoden oder Racemate hiervon,erfolgt unter Verwendung
eines Alkalimetalliodides in einem inerten organischen Lösungsmittels,
beispielsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Acetonitril, einem Alkanol wie Methanol, Aethanol und dgl.
oder Ketonen, wie Aceton Methyläthylketon und dgl. Die
Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Vorzugsweise jedoch
liegt sie zwischen etwa 00C und etwa der RUckflusstemperatur
des Reaktionsgemisches.
Die UeberfUhrung der Verbindungen der Formel XVI, Antipoden oder Racemate hiervon,in die entsprechenden 1-Benzoyl-3(R)-vinyl-4(R)-piperidlnpropionsäureester
der Formel Villa, Antipodenoder Racemate hiervon, erfolgt unter Verwendung einer
organischen Base, beispielsweise eines tertiären organischen Amins, wie Pyridin, ß-Collidin, Dimethylformamid und dgl.
Zweckmässig wird in'der Reaktion ein anorganisches Salz, wie
beispielsweise Lithiumbromid, Lithiumchlorid, Lithiumcarbonat,
Silberfluorid, Silbercarbonat und dgl. verwsndet. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; vorzugsweise jedoch liegt sie
zwischen etwa Raumtemperatur und etwa der RUckflusstemperatur
des Reaktionsgemisches.
Die Ueberführung der Verbindungen der Formel XV, Anti- ·
poden oder Re.cemat.e hiervon, in die entsprechenden 1-Benzoyl-3(R)-
0 0 9 8 0 9/1769
1933589
vinyl-4(R)-piperidinpropionsäureester der Formel Villa,
Antipoden oder Racemate hiervon ,erfolgt durch Pyrrolyse bei einer Temperatur von etwa 100°C bis etwa 3500C,vorzugsweise
bei einer Temperatur von etwa 150° bis etwa 2500C. Die
Reaktion kann bei Atmosphärendruck durchgeführt werdenj vorzugsweise
wird sie jedoch bei vermindertem Druck, beispielsweise zwischen etwa 0,1 mm/H^ bis etwa 0,01 mm/Hg durchgeführt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen
Verbindungen sind Basen. Sie können in Säureadditionssalze übergeführt werden mittels anorganischer und organischer
Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dgl.
Die Verbindungen der Formeln I, II, V und VI,sowie
ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze,haben
eine Antimalaria-und antiarrli/thr.isehe Wirkung, Ihre pharmakologisch
wertvolle antiarrhythmische Wirkung wird an Warmblütlern
demonstriert unter Verwendung von Standardmethoden, beispielsweise wird die Testsubstanz vorbereiteten Bastardhunden
verabreicht. Hierzu^ wird die Brusthöhle des vorher anästhesierten Tieres geöffnet und der Antiarrhythmieversuch
nach einer Modifikation der Methode von Scherf und Chick,
Circulation, 2> ?64-7β9 (1951} durchgeführt.
009 809/176 9
Wenn racemisches 7'-Methoxy-dihydrocinchonidinon als
Testsubstanz verwendet wird,bei einer Dosierung von etwa
4,4 mg/kg i.V., wird ein antifibrillatorischer Effekt während mehr als βθ Minuten beobachtet.
Die pharmakologisch wertvolle Antimalaria-Wirkung
der oben erwähnten Verbindungen wird an Warmbltitlern demon"
striert unter Verwendung von Standardmethoden. Beispielsweise wird die Substanz Albinomäusen in verschiedenen Mengen
verabreicht. Die Albinomäuse werden mit etwa 10 Millionen roten Zellen, welche mit P. Bergei infiziert sind, geimpft.
Wenn racemisches 7 '-Methoxy-dihydrocinchoiiidin-dihydrochlorid
und racemisches 71-Methoxy-dihydrocinchonin-dihydrochlorid
als lestsubstanz verwendet v/erden, in Dosierungen von
etwa 125 mg/kg bis etwa 250 mg/kg, sind die mikroskopisch untersuchten Bl'utabstriehe frei von P, Bergei (negativ). Die neuen
Verbindungen der Formeln I, II, V und VI, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, haben Wirkungen, welche
etwa den bekannten Therapeutika Chinin und Chinidin entsprechen. Somit,besitzen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen
Verbindungen eine Palette von Aktivitäten bekannter Wirksamkeit und Sicherheit.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden* welche
diese Produkte in. Mischung mit einem fUr die orale oder parente*-,
009809/1769
rale Applikation geeigneten,pharmazeutischen organischen oder
anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
" pflanzliche OeIe, Polyalkylenglycol usw. enthalten. Die pharmazeutischen
Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B.
als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls
sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, Konservierungs-,
Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können
auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen der Formel I und II können auch
als Aromastoffe in Getränken verwendet werden,in derselben Art und Weise wie Chinin jetzt für diesen Zweck verwendet wird.
Die Menge an aktivem Medikament welches in den oben beschriebenen Präparaten vorhanden ist, ist verschieden. Die
Frequenz mit welcher diese Präparate verabreicht werden* variiert abhängig von der Menge an aktiver Substanz in den
Präparaten und den jeweiligen Bedürfnissen des Patienten.
Infolge der Möglichkeit verschiedener räumlicher An-Ordnungen ihrer Atome, versteht es sich, dass die Verfahrensprodukte in mehr als einer möglichen stereoisomeren Form erhalten
werden. Die hierin beschriebenen Verbindungen sollen
alle diese isomeren Formen umfassen.
009809/1789
c 19335S9 ;
Herstellung von Dihydrochinidinon.
2,5 ml einer 17#igen wässrigen Natriumhypochloritlösung
werden zu einer Lösung von 1,5 g Dihydrochinotoxin in 120 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch während Ib Stunden bei
20°Cunter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die organische
Phase wird abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe
N-Chlor-dihydrochinotoxin (I,b5 g) wird in 10 ml Methylenchlorid
gelöst und tropfenweise zu 80 ml stark gerührter 100#iger
Phosphorsäure gegeben? das viskose Gemisch wird während 4 Stunden bei 200C gerührt. Hierauf wird das Gemisch abgekühlt und
mit 6 η wässriger HatriumhydroxydlÖsung alkalisch gestellt auf
ein pH von etwa 1Oi die alkalisch wässrige Phase wird mit Chloroform
extrahiert, welches über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt
(1*^9 g)»wird an einer Kolonne vcn 30 g neutralem Aluminiumoxyd
mit der Aktivität II chromatographiert; die Elution mit Methylen-Chlorid
"ergibt 1,1 g eines amorphen Gemisches von Dihydrochinidinon und Dihydrochininon, welches nach Kristallisation
aus Aethanol 9J>0 mg Dihydrochinidinon mit einem Schmelzpunkt
von 102-104°C ergibt (nach Umkrlstallisation aus Aether)j
.lajft + 71° (c = 1,1 Aethanoli nacfi Squilibrierung in äthanolischer
Lösung während lö Stunde»! bei 200C).
00 9 809/1769
Herstellung von racemischem Dihydrochininon und racemischem Dihydrochinidinon aus racemischem Dihydrochinotoxin.
26 ml einer 17^igen wässrigen Natriumhypochloritlösung
werden zu einer Lösung von 14,Ö g racemischem Dihydrochinotoxin in 100 "ml Chloroform gegeben und das Gemisch während Ib Stunden
bei 20°Cunter Stickstoff gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen
Phasen werden vereint, mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem-Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das rohe racemische N-Chlor-dihydrochinotoxin (etwa 15 g)
wird in etwa 20 ml Methylenchlorid gelöst und die konzentrierte Lösung tropfenweise zu 120 ml einer in einem Eisbad gekühlten
und während 4 Stunden kräftig gerührten lOO^igen Phosphorsäure gegeben; UIg gekühlte Lösung wird5 mit 6 η wässriger IJatriumhydroxydjösung
alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet
und zur Trockene eingedampft.
Das rohe Produkt (14 g) wird an 500 g Aluminiumoxyd
mit der Aktivität II chromatographiert. Die Elution mit Methylenchlorid,
welch3s 0 bis \% Kethano] enthält, ergibt 10,1 g
reines krirtallines Gemisch von racemischem Dihydrochininon
009809/1769
und racemischem Dihydrochinidinon. Die Kristallisation aus Petroläther ergibt 8,09 g Kristalle in drei Portionen. Die erste
Portion ,mit einem Schmelzpunkt von 89-95°C,wird viermal aus Petroläther umkristallisiert und man erhält racemisches Dihydrochininon
mit einem Schmelzpunkt von 100-1040C. Die Umkristallisation
aus Petroläther der dritten Portion,mit einem Schmelzpunkt von 80-820C,ergibt ein etwa 1:1 Gemisch von racemischem
Dihydrochininon und racemischem Dihydrochinidinon mit einem Schmelzpunkt von
Beispiel 3
Herstellung von Chinidinon aus Chinotoxin.
Herstellung von Chinidinon aus Chinotoxin.
6,4 ml einer etwa 17#igen wässrigen Natriumhypochloritlösung
werden zu einer Lösung von 1,804 g Chinotoxin in 35 ml
Methylenchlorid gegeben und das Gemisch unter Stickstoff während 2 1/2 Stunden bei 200C gerührt. Die organische Schicht
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe N-Chlor-chinotoxin (1,927 g) wird in etwa 6 ml Methylenchlorid/
Essigsäure (4:1) gelöst und tropfenweise unter Rühren zu 10 ml 99,5#iger Phosphorsäure gegeben. Das erhaltene viskose
Gemisch wird während 2 Stunden bei 0-20°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen. Die wässrige
Phase wird mit 6 η Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt
00980 9/1769 l
" 34 "■ 19335S9
und die Temperatur auf etwa 40°C ansteigen gelassen. Nach 10 Minuten wird die wässrige alkalische Phase mit Methylenchlorid
extrahiert, hierauf die organische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Das rohe Produkt (1,714 g) wird an 17 g neutralem Aluminiumoxyd mit der Aktivität II Chromatograph!ert;
die Elution mit Methylenchlorid ergibt 1,170 g eines Gemisches
von Chinidinon und Chininon. Die Kristallisation aus Aether ergibt 915 mg Chinidinon, welches nach Umkristallisation aus
Aether einen Schmelzpunkt von 9Ö-101°C hat; LaJ^ + 72,6° (c =
0,99* Aethanol; nach Equilibrierung in äthanolischer Lösung
während lö Stunden bei 200C).
Herstellung von racemischem^'-Methoxy-dihydrocinchotoxin aus cis-3-(l-Benzoyl-3-äthyl-4-piperidyl)propionsäureäthylester und 7-Methoxy-4-carbäthoxy-chinolin.
Eine Lösung von 25,4 g cis-3-(l-Benzoyl-j5-äthyl-4-piperidyl)propionsäure-äthylester in 250 ml trockenem Tetra-,
hydrofuran wird tropfenweise (30 Minuten) unter einer Stickstof f atmosphäre zu einem auf Rückflusstemperatur erhitzten
Gemisch von 26,9 g Kalium-t-butoxyd und 25*8 g 7-Methoxy-4-
carbäthoxyohinolin in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben.
Das Gemisch wird am Rückfluss während 2 Stunden erhitzt
009 8 09/1769
und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 300 ml 0,5 π Natriumhydroxyd gelöst und mit
Benzol gewaschen. Die alkalische wässrige Phase, welche oc-cis-(l-Renzoyl-3-äthyl-4-piperidyl-methyl)-ß-oxo-ß-(7-methoxy-4-chinolyl)propionsäure-äthylester
enthält wird angesäuert, sodass man eine b η wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung erhält
und diese Lösung wird während 21 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird nit b η Natriumhydroxydlösung
alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das rohe Produkt (21 g) wird in wenig Aceton gelöst und zu einer Lösung von 14,5 g Dibenzoyl-d-weinsäure in Aceton
gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, die freien Basen der Mutterlaugen durch präparative Dünnschichtchromatographie
gereinigt und man erhält racemisches 7'-Methoxy-dihydrocinchotoptin.
Eine Probe vom neutralen Dibenzoyl-d-tartrat wird aus
Methanol umkristalli'siert und hat einen Schmelzpunkt von 174-175,5°C. Die freie Base, dW'-Kethoxy-dihydrocinchotoxin
wird als gelbes OeI erhalten.
Herstellung von 7f-Methoxy-dihydrocinchotoxln aus N-Benzoylhomocincholoipon-äthylester
und 7-Wethoxy-4-carbäthoxy-chinolin.
009809/1769
Eine Lösung von 4,14 g N-Benzoylhomocincholoiponäthylester
in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter einer Atmospnäre von trockenem Stickstoff während 20 Minuten tropfenweise
zu einem am Rückfluss erhitzten Gemisch von 4,90 g Käliumt-butoxyd
und 4,74 g 7-Methoxy-4-carbäthoxychinolin in 90 ml .
trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss während J5 Stunden erhitzt, hierauf das Lösungsmittel im Vakuum
abgedampft und der abgekühlte Rückstand in 100 ml 0,5 η Natriumhydroxyd
lösung gelöst. Die alkalische Phase wird mit Benzol gewaschen und die Benzolphase mit 0,5 η Natriumhydroxydlösung.
Die vereinten wässrigen Phasen, welche a-Ll-Benzoyl-3(R)-äthyl-4(R)piperidylmethyl]-ß-oxo-ß-(7-methoxy-4-chinolyl)-propionsäureäthylester
enthalten werden angesäuert, sodass man eine on Chlorwasserstoffsäurelösung erhält und hierauf während 17 Stunden
am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 6 η Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Aether
extrahiert. Die Aetherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet'und zur Trockene eingedampft. Das rohe
Produkt (3,j>
g) wird in etwas Aceton gelöst und mit einer konzentrierten Lösung von 1,7 g Dibenzoyl-d-weinsäure in Aceton
versetzt. Die Kristallisation ergibt 4,11 g 7'-Methoxy-dihydrocinchotoxin
in Form des neutralen Dibenzoyl-d-tartrates mit
einem Schmelzpunkt von 177-179°Q, nach Umkristallisation aus
Chloroform/Methanolj
59.6° ic 0,5 Aethanol/Chloroform (1:2).].
009809/1789
Herstellung von 7'-Methoxy-dihydrocinchoninon und 7'-Methoxy-dihydrocinchonidinon
aus 7' "-Methoxy-dihydrocinchotoxin.
5 ml einer etwa Taigen wässrigen Natriumhypochloritlösung
werden zu einer Lösung von 2,65 g 7' -Methoxy-dihyd.rocinchotoxin
in 100 ml Chloroform gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei 200C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe N-Chlor-7'-methoxy-dihydrocinchotoxin
wird in wenig Chloroform gelöst und tropfenweise unter kräftigem Rühren zu 15 ml lOO^iger Phosphorsäure gegeben.
Das erhaltene viskose Gemisch wird weitere 4 Stunden bei 200C
gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit 6 η KaliumhydroxydlÖsung
alkalisch gestellt und die Temperatur der alkalischen Phase
auf etwa 4o°C ansteigen gelassen. Nach 10 Minuten wird die wässrige Phase mit1 Aether extrahiert. Die Aetherphase wird
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt (2,49 g) wird an einer Kolonne
von 75 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktiv!bat II chromatographiert;
die Elution mit Methylenchlorid ergibt 1,49 g eines Gemisches von 7"'^Methoxy-dihydrocinchoninon und 7'-Methoxydihydrocinchonidlnon,
welches nach Umkristall!sation aus
Petroläther einen Schmelzpunkt von 1O3-1OÖ°C hat und eine
pe
spezifische Drehung vom iαJD + 16° (o 0,27i Aethanoli naoii.
009809/178 9
Equilibrierung in äthanolischer Lösung während 18 Stunden bei 200C)*
Herstellung von racemischem T'-Methoxy-dihydrocinchonidinon
und racemischem Y'-Methoxy-dihydrocinchoninon aus racemischem
T'-Methoxy-dihydrocinchotoxin.
55 ml einer etwa 17#igen wässrigen Natriumhypochloritlösung
werden zu einer Lösung von 20,6 g racemischem Dihydrocinchotoxin in I50 ml Chloroform gegeben und das Gemisch
während 16 Stunden bei 200C geschüttelt. Die organische Phase
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe racemische N-Chlor-T'-methoxy-dihydrocinchotoxin wird in wenig
Chloroform gelöst und tropfenweise unter kräftigem Rühren bei 200C zu 150 ml konzentrierter Phosphorsäure gegeben. Das erhaltene
viskose Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Hierauf wird die Lösung mit Eis gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit b η
Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Während der Neutralisation
wird die Temperatur auf etwa 400C ansteigen gelassen. Nach etwa 10 Minuten wird die alkalische wässrige Phase mit
Aether extrahiert, die ätherische Phase "asr wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und ;*ur trockene eingedampft. Das
rohe kristalline Produkt (20,4 g) wird in Petroläther gelöst,
0 09809/1769
wobei 3*4 g eines unlöslichen Rückstandes zurückbleiben. Die
Kristallisationaus demselben Lösungsmittel ergibt 9,49 g racemisches 7'-Methoxy-dihydrocinchonidinon und 7,52 g eines
amorphen Gemisches von racemischem 7'-Methoxy-dihydrocinchoni· non und racemischem 7'-Methoxy-dihydrocinchonidinon. Nach
zweimaligem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man racemisches
7'-Methoxy-dihydrocinchonidinon mit einem Schmelzpunkt von 115-ll8°C.
Beispiel 8 Herstellung von Dihydrochinidin aus Dihydrochinidinon.
4,8 ml einer 25#-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol werden unter Rühren bei 200C in einer Atmosphäre
von trockenem Stickstoff zu einer Lösung von 2 g Dihydrochinidinon in 150 ml trockenem Toluol gegeben. Sobald
alles Keton verbraucht ist, wird die Reaktion durch Zugabe von 5 ml eines V/assfer/Methanolgemisches (1:1) abgebrochen.
Das ausgefallene Aluminiumhydroxyd wird abfiltriert und mit Benzol und Methanol gewaschen. Die vereinten Filtrate werden
zur Trockene eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol ergibt 1,9 g Dihydrochinidin in 3 Portionen
welche nach Umkristallisation aus Aethanol einen Schmelzpunkt
von 168-169°C aufweisen! tejE2 + 227*9° {c 0,896, Aethanol).
001809/1769
- 4ο -
Herstellung von Dihydrochinidin und Dihydrochinin aus einem Gemisch von Dihydrochinidinon und Dihydrochininon,
Eine Lösung von 1,25 g Dihydrochinidinon in 50 ml Benzol welche 0,5 ml Methanol enthält wird 2 l/2 Tage unter
Stickstoff bei 200C stehen gelassen. Hierauf wird die Lösung
im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand wieder in Benzol gelöst und nochmals zur Trockene eingedampft. Der erhaltene
ölige Rückstand wird in 50 ml trockenem Benzol gelöst
worauf 3 ml einer 25#-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol tropfenweise und unter Rühren unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zugesetzt werden. Die Reaktion
wird nach etwa 30 Minuten durch Zugabe von 10 ml eines
Wasser/Methanolgemisches (1:1) abgebrochen und das Gemisch noch 30 Minuten kräftig gerührt. Die Benzolschicht wird abgetrennt. Die wässrige Aluminiumsuspension wird mehrere Male
mit Benzol gewaschen und die vereinten Benzolphasen über v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das rohe Produkt (1,25 g) stellt ein praktisch reines Gemisch von Dihydrochinidin und Dihydrochinin (etwa 1:1) dar,
wie mittels Dünnschichtchromatographie festgestellt werden kann;
[α3p + 62,2 g (c 1,64, Aethanol). Die Kristallisation aas
Aethanol ergibt 490 mg reines Dihydrochinidin mit einem
Schmelzpunkt von l67-l69°C.
00 9809/176 9
Herstellung von racemischem Dihydrochinin aus racemischem Dihydrpchininon»
2,5 ml einer 25#-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol werden tropfenweise unter Rühren und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einer Lösung
von 1 g raeemischem Dihydrochininon in 100 ml trockenem
Benzol gegeben. Nach etwa J>0 Minuten wird die Reaktion durch
Zugabe von 2 ml Methanol/Wasser (1:1) abgebrochen. Das ausgefallene
Aluminiumoxyd wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das Plltrat zur Trockene eingedampft= Die
Kristallisation des rohen Produktes (l,00;5 g) aus Aceton ergibt 7l8 mg racemisches Dihydrochinin als Monohydrat, welches
nach Umkristalllsation aus Aceton bei 174-177^C schmilzt.
Beispiel 11 Herstellung von wasserfreiem d,l-Dihydrochinin,
d,l-Dlhydrochininmonohydrat ergibt nach wiederholtem
Eindampfen aus einer Benzollösung d,l-Dihydrochinin mit einem Schmelzpunkt von 172-174°C.
009-809/1769
Beispiel 12 Herstellung von racemischem Dihydrochininsulfat.
Eine Lösung von 5,253 g dil-Dihydrochinin in 20 ml
Methanol und 16,1 mil η wässrigerSchwefelsäure wird auf 00C
abgekühlt. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert,
mit Aceton gewaschen und bei 6o°C/5O mm während 20 Stunden getrocknet. Nach zusätzlichem Trocknen bei 80°C/0,01 mm,
erhält man d,l-Dihydrochininsulfat welches 0,5 Mol Wasser
enthält und bei 210-2130C schmilzt.
Herstellung von racemischem Dihydrochinin und racemischem Dihydrochinidin aus einem Gemisch aus racemischem
Dihydrochininon und racemischem Dihydrochinidinon.
Die Reduktion von 5,06 g eines kristallinen Gemisches
von racemischem Dihydrochininon und Dihydrochinidinon (Schmelzpunkt 76-890C) wird in trockenem Benzol mit Diisobutylaluminium-
* hydrid in zu Beispiel 8 analoger Welse durchgeführt. Die
Methanolexträkte (3,87 g) werden aus Aceton kristallisiert
und man erhält 3»l4 g racemisches Dihyd^ochininmonohydrat in
3 Portionen. Die Benzolextrak!>>
(1,5& s) werden aus einer
konzentrierten Lösung in Aethanol kristallisiert und man erhält 579 mg racemlsches Dihydrochinidin in 4 Portionen, Racemischei
009809/1769
" kJ> " 1933539
Dihydrochinidin hat nach Umkristallisation aus Aethanol einen
Schmelzpunkt von 152-154,5°C
Beispiel 14 Herstellung von racemischem Dihydrochinidinsulfat.
Zu 2,02 g d,l-Dihydrochinidin in 25 ml absolutem
Aethanol werden zuerst 6,2 ml 1 η wässrige Schwefelsäure und dann 5 ml Wasser gegeben. Das Sulfat (2,03 g) kristallisiert
nach Einengung des gesamten Volumensauf 20 ml aus. Nach
erhält man Trocknen bei 80°C/0,01 mm während 70 Stunden etl das
sulfat
dil-Dlhydrochinidinfmit 3/4 Hole Wasser und einem Schmelzpunkt
von 208-211°C.
Beispiel 15 Herstellung von Chinidin aus Chinidinon.
2,4 ml einer 25#-ige*l Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol werden tropfenweise zu einer Lösung von 1 g Chinidinon in 40 ml trockenem Benzol gegeben. Nach Rühren
bei 200C unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff werden
10 ml Wasser zugesetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Das rohe kristalline Produkt (0,89 g) wird aus Aethanol umkristallisiert und man erhält 0,6^6 g kristallines
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Chinidin mit einem Schmelzpunkt von l69-171°C|
^5 + 264,5° {c 0,98, Aethanol).
Ix! analoger Weise können die folgenden Verbindungen
hergestellt werden?
7-Chlor-a(S)-t5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol
welches aus Aethanol/Aceton kristallisiert und einen Schmelzpunkt von 247-2500C hat. ta]ß + 196°,
(c :p 0,88, Aethanol-methylenchlorid 4:1).
7-Chlor-a(R)-[5(R)-vlnyi-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4- .
chinolinmethanol welches aus Aceton/Aether kristallisiert und einen Schmelzpunkt von l65-l69°C hat.' [a]^5 -67° ( c 0,90,
Aethanol).
Herstellung von 7f-JMethoxy-dihydrocinchonin und 7'-Methoxy-dihydrocinchonidin
aus'einem Gemisch von 7f-Methoxydihydrocinchoninon
und 7l-Methoxy-dihydrocinchonidinon.
3*75 ml einer 25^-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol v.'erden tropfenv/eise unter Rühren und unter
einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einer Lösung von 1,46 g eines Gemisches von 7!-Methoxy-dihydrocinchoninon
und 7'-Mothoxy-dihydrocinchonidinon in 50 ml trockenem Benzol
gegeben. Nash \:erbrauch des gesamten Ketons werden 5 ml einer
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. ■ - 45 -
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50#-igen wässrigen Methanollösung zugesetzt. Das ausgefallene
Aluminiumoxyd wird abfiltriert und mit Benzol gewas.chen. Die vereinigten Filtrate werden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wird mit Aceton .behandelt und die Kristallisation
ergibt 7'-Methoxy-dihydrocinchonin. Ncfoh Umkristallisationen
aus Chloroform/Petroläther erhält man T'-Methoxydihydrocinchonin mit einem Schmelzpunkt von 231-233°C;
[a]^5 +.169,5° (c 1,00, Aethanol). Durch fraktionierte Kristallisation
der Mutterlauge aus Aceton erhält man 7'-Methoxydihydrocinchonidin
welches nach Umkristallisation einen Schmelzpunkt von l62-l65°C hat; [cc]?? -80,3° (c 0,98, Aethanol),
Herstellung von racemischem Y'-Methoxy-dihydrocinchonidin
aus racemischem 7'-Methoxy-dihydrocinchonidinön.
6,5 ml einer 25^-igen Lösurig von Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol werden bei 200C und unter einer Atmosphäre
von trockenem Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung von 2,32 g racemischem 7*-Methoxy-dihydrocinchonidinon (Schmelzpunkt
112-ll6°C) in 50 ml trockenem Benzol gegeben. Nach Rühren während etwa 30 Minuten bei 20°C werden 8 ml 50$riges wässriges
Methanol zugesetzt. Das ausgefallene Aluminiumoxyd wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Piltrat wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene
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eingedampft. Der Rückstand,wird mit Aether behandelt und man
erhält 1,78 g kristallines racemisches 7'-Methoxy-dihydrocinchonidin
mit einem Schmelzpunkt von 155-157°C.
Herstellung von racemischem 7'-Methoxy-dlhydrocinchonin
und racemischem 7'-Methoxy-dihydrocinchonidin aus einem Gemisch von racemischem 7'-Methoxy-dihydrocinchoninon und
7'-Methoxy-dihydrocinchonidinon.
7*2 ml einer 25^-igen Lösung von Diisobutylaluminium- ·
hydrid in Toluol werden tropfenweise bei 200C und unter einer
Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einer Lösung von
2,52 g einer amorphen Mischung von racemischem 7'-Methoxydihydrocinchoninon
und racemischem 7'-Methoxy-dihydrocinchonidinon in 50 ml trockenem Benzol gegeben. Nach Rühren während
etwa 30 Minuten bei 200C werden 8 ml 50$-iges wässriges
Methanol zugesetzt, das ausgefallene Aluminiumoxyd abfiltriert
und dann mit Benzol gewaschen.. Die. Filtrate werden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Azeton behandelt und man erhält 1,01 g
racemisches 7l-Methoxy-dihydrocinchonin welches nach Umkristallisation
aus Chloroform/Aceton bet 2I7-219°C schmilzt. Aus den Mutterlaugen erhält man 0*65 g des tiefer schmelzenden
racemischen 7'-Methoxy-dihydrocinchonidin,
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" " 19335S9 ;
Herstellung von 61,7'-Dimethoxy-dihydrocinchotoxin
aus 6,7-Dlmethoxy-4-carbäthyoxychinolin und N-Benzoylhomocincholoipon-äthylester.
Eine Lösung von 3*28 g N-Benzoyl-homocincholoiponäthylester
in JO ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise
und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einem am Rückfluss erhitzten Gemisch von J>,1J>
g 6,7-Dimethoxy-4-carbäthoxychinolin
und 3,40 g Kalium tertiär Butoxyd in
50 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird
weitere 2 Stunden am Rückfluss erhitzt worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der abgekühlte
Rückstand wird in 75 ml 0,5 η Natriumhydroxydlösung
gelöst. Die alkalische Phase wird mit Benzol gewaschen worauf die Benzolextrakte mit 0,5 η Natriumhydroxydlösung gewaschen
werden. Die vereinten wässrigen Phasen werden mit konzentrjertsr Chlorwasserstoffsäure angesäuert, so dass man
eine etwa 6 η Chlorwasserstoffsäurelösung erhält und weitere 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 6 η Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt
und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Das rohe Produkt wird in wenig Aceton gelöst worauf 0,δυ5 g Dibenzoyl-d-Weinsäure in Form einer konzentrierten'
Lösung in Acator zugesetzt werden. Die Kristallisation ergibt
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I*63 g o'^'-Dimethoxy-dihydrocinchotoxin-dibenzoyl-d-tartrat
mit einem Schmelzpunkt von l6l,5-163*5°C nach dreimaligem
Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aceton; W^ -77,7° [c 1,02, Chloroform-äthanol (2:1)].
•Herstellung eines Gemisches von 6',7'-Dimethoxy-dihydrocinchoninon
und 6'^'-Dimethoxy-dihydrocinchonidinon
aus 6'^'-Dimethoxy-dihydrocinchotoxin.
3,5 ml einer etwa 17$-igen wässrigen Natriumhypochloritlösung
werden zu einer Lösung von 1,42 g 6',7!-Dimethoxy-dihydrocinchotoxin
in 50 ml Chloroform gegeben worauf das Gemisch während 90 Minuten bei 20°C gerührt wird. Die organische
Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von
10 ml eingeengt. Die Lösung welche 6,7-Dimethoxy-4(3-(l~chlor-3(R)-äthyl-4(R)-piperidyl)-l-oxopropyl]-chinolin
enthält, wird tropfenweise zu 10 ml 100^-iger Phosphorsäure gegeben und
das erhaltene viskose Gemisch während 5 Stunden bei 200C
gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 6 η Kaliumhydroxydlösung
alkalisch gestellt, wobei die Temperatur der alkalischen Phase bis etwa 4o°C ansteigen gelassen· wird und
hierauf mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das rohe Produkt wird mittels präparativer DfLansohicht-
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chromatographieplatten [Chloroform/Triäthylamin (9:1)] gereinigt und man erhält 0,794 g einer reinen amorphen Mischung
(etwa 1:1) von 6'^'-Dimethoxy-dihydrocinchoninon und
6!^'-Dimethoxy-dihydrocincbonidinon.
Herstellung von 6',7'-Dirnethoxy-dihydrocinchonin und
61^'-Dimethoxy-dihydrocinchonidin aus einem Gemisch von
6' ,74-JDimethoxy-dihydrocinchoninon und 6',7 '-Dirnethoxy-dihydrocinchonidinon.
1,5 ml einer 25/£-igen Lösung von Diisobut:/laluminiumhydrid
in Toluol werden unter Rühren und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei 2O0C tropfenweise zu
einer Lösung von 0,7^5 g einer Mischung von 6',7'-Dimethoxydihydrocinchoninon
und 6',7'-Dirnethoxy-dihydrocinchonidinon
in 20 ml trockenem Benzol gegeben. Nach etwa 6o Minuten werden 5 ml eines Wasser/Methanolgemisches (2:3) .zugesetzt. Das
ausgefallene Aluminiumoxyd wird abfiltriert und ,mit Benzol gewaschen. Die vereinten Filtrate werden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wird mittels präparativer DünnschichtChromatographie
(Chloroform/Triäthylamin/Methanol 85:10:5) in zwei Isomere nämlich 6',7'-Dimethoxy-dihydrocinchonin und 6',7'—
Dimethoxy-dihydrocinchonidin getrennt. Das weniger polare
6l,7l-Dimethoxy-dihydrocinchonin wird aus Aether kristallisiert
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■ r
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und hat nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aceton einen
Schmelzpunkt von ll6-ll8°C; fa]^5 + lS2,2° (c 0,95, Aethanol).
Das polarere6',7'-Dimethoxy-dihydrocinchonidin konnte nicht kristallisiert
werden; [oc]D 5 -87,3° (c 0,68, Aethanol).
Herstellung von racemischem 61,7'-Dimethoxydihydrocinchotoxin
aus cis-3-(l-Benzoyl-3-äthyl-4-piperidyl)propionsäureäthylester
und 6,7-Dimethoxy-4-carbäthoxychinolin.
Eine Lösung von 31,7 g cis-4-(l-Benzoyl-3-äthyl-4-piperidyl)propionsäureäthylester
in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise während 40 Minuten und unter einer
Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einem am Rückfluss erhitzten Gemisch von 36,5 g 6,7-Dimethoxy-4-carbäthoxychinolin
und 33,6 g Kaiium-t.-butoxyd in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran
gegeben.. Das Gemisch wird während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abgedampft. Der kalte Rückstand wird in 300 ml 0,5 η Natriumhydroxydlösung
gelöst und mit vier 6C-ml Portionen Baizol gewaschen
Die vereinten wässrigen Phasen welche den ß-Ketoester enthalten,
werden mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert wobei man eine 6 η Chlorwasserstofi'säur^lBsung erhält und
24 Stunden am Rückfluss erhitzt» Wan lässt das Reaktionsgemisch
abkühlen, stellt es mit 6 η Natriumhydroxydlösung alkalisch
und extrahiert es mit Aether. Die Aetherextrakte werden über %
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wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, zur Trockene eingedampft
und man erhält 14,5 g amorphes, räcemisches 6',7'-Dimethoxydihydrocinchotoxin«
Herstellung von racemischem 6',J'-Dimethoxydihydrocinchonidinon
und racemischem 6',7'-Dimethoxydihydrocinchoninon aus racemischem 6',7'-Dimethoxydihydrocinchotoxin.
Zu einer Lösung von 14,5 ß racemischem 61^'-Dimethoxydihydrocinchotoxin
in 200 ml Dichlormethan werden 25 ml einer etwa 17#-igen wässrigen Natriumhypochloritlösung gegeben,
und das Gemisch während 60 Minuten kräftig gertihrt. Die organische
Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein·» Volumen
von 20 ml eingeengt. Diese Lösung welche das Chloramin enthält wird tropfenweise zu 60 ml 99,5^-iger Phosphorsäure gegeben.
Das Lösungsmittel wird abgedampft und das viskose Gemisch
während ^ Stunden bei 200C gerührt. Das Gemisch wird mit
Wasser verdünnt und mit 6 η Natriumhydroxydlösung alkalisch
gestellt. Die alkalische Phase wird auf 40°C erwärmt und mit Aether extrahiert. Die ä^Berische Phase wird über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt (12,8 g) wird an 100 g neutralem Aluminiumoxyd mit der
Aktivität II adsorbiert. Die Elution rr.it Benzol und Dichlor- '.
methan ergibt 9,2 g eines amorphen Gemisches von. 6' ,7' --Dimothoxy-
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dihydrocinchonidinon und racemischem 6',7'-Dlmethoxydihydrocinchoninon.
Beispiel 24 .
Herstellung von racemischem 6',7'-Dimethoxydihydrocinchonidin
und racemischem 6',7'—Dimethoxydihydrocinchonin
aus einem Gemisch von racemischem 6f,7'-Dirne thoxydihydrocinchonidinon
und racemischem 6',7'-Dimethoxydihydrocinchoninon.
.Zu einer Lösung von 9*2 g eines Gemisches von racemischem
6' ^'-Dimethoxydihydrocinchonidinon und racemischem 6',7'-Dlmethoxydihydrocinchoninon
in 200 ml troakenem Benzol v;ird unter Rühren und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff
bei 200C tropfenweise eine 25#-ige Lösung von Diisobutylaluminiurnhydrid
in Toluol gegeben. Mach Zugabe von 17*5 ml
ist die Reaktion beendet. Die Reaktion wird durch Zugabe von 40 ml eines Methanol/Wassergemisches (J>t2) abgebrochen. Das
ausgefallene Aluminiumoxyd wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen.
Die Filtrate werden vereint. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
zur Trockene eingedampft. Das Produk'c wird mittels präparativer
Dünnschichtchromatographie (Silicageij Chloroforrn-triäthylaminmethanol,
8p: 10:5) abgetrennt. Die v;eniger polare Fraktion ergibt
4,4 g amorphes, racemisches 6!, 7 ' -Dirnethoxyaihydrocin-,
chonin.
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Zur weiteren Reinigung wird die Base in racemisches 6',7'-Dirnethoxydihydrocinchonin-dihydrochlorid übergeführt,
welches nach Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 221-225°G (Zers.) hat.
Die polarere Fraktion (^,4 g) welche racemisches
6! ,7 '-Dirnethoxydihydrocinchonidin enthält, ergibt Kristalle
aus Aceton mit einem Schmelzpunkt· von 155-157°C· Racemisches
6-' ,7 '-Dimethoxydihydrocinchonidin-dihydrochlorid v/lrd nach
Umkristallisation aus Methanol erhalten mit einem Schmelzpunkt von 208-210°C (Zers.).
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Herstellung von racemischem cis-l-Chlor-3-äthyl-4-piperldinpropionsäureäthylester.
A. J>0 ml einer l6,9#-igen wässrigen Natriumhypochloritlösung
werden zu einer Lösung von 1,064 g racemischem cis-j5-Aethyl-4-piperidinpropionsäureäthylester
in J>0 ml Aether gegeben* Das Gemisch wird bei Raumtemperatur geschüttelt.
In Intervallen von 1 Stunde wird die wässrige Schicht abgetrennt .und neue Natriumhypochloritlösung (^O ml) zugesetzt.
Nach 4,5 Stunden werden 100 ml Benzol zu dem Gemisch gegeben.
Die organische Schicht, wird abgetrennt und nacheinander zweimal mit Wasser, dreimal mit 3 η wässriger Chlorwasserstoffsäure
und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält
man 0,90 g flüssigen racemischen cis-l-Chlor-jJ-äthyl-ty-piperidinpropionsäure-äthylester.
' .
B. Eine Lösung von 15 g racemischem cis-3-Aethyl-4-piperldinpropionsäureäthylester
in 100 ml trockenem Aether wird unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Sus~
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pension von 11 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml wasserfreiem
Aether gegeben. Nach Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch nacheinander dreimal mit Wasser,
zweimal mit 2,5 η wässriger Schwefelsäure und Wasser gewaschen.
Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck erhält man 18 g flüssigen racemische« cis-l-Chlor-^-äthyl-^-piperidinpropionsäureäthylester.
Herstellung von raoemischem cis-l-Benzoyl-3~(2-chloräthyl)-^rpiperidinpropionsäureäthylester.
18 g racemische^ cis-l-Chlor-jJ-äthyl-^-piperidinpropionsäureäthylester
werden bei 0*G in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die erhaltene klare Lösung wird in eine Quarzflasche
gegeben, wäfrrer-d 30 Minuten mit trockenem Stickstoff durchspült
und hierauf bei 10*£ mit einer 200W-Hanovia Quecksilberhochdrucklampe
bestrahlt« In Intervallen werden Proben entnommen .und die Reaktion solange weitergeführt, bis der Jod-Stärke
test negativ ist. Nach 5 Stunden wird das Lösungsmittel bei 35°C und unter vermindertem Druck abgedampft. Zu dem
Rückstand wird Benzol zugegeben und ebenfalls unter vermindertem Druck abgedampft. Dieses Vorgehen wird mehrere Male wiederhplt.
Zu einer gerührten Lösung von 40 g des rohen racemischen cis-3--(2-Chloräthyl').-4-piperidinpropionsäureäthylester-trifluor-
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acetat und 26 g Benzoylchiorid in 400 ml Benzol wird während '
2 Stunden eine gesättigte wässrige Lösung von Kaliumcarbonat zugegeben, bis das pH den Wert 9 erreicht. Das Rühren wird
während 1 Stunde fortgesetzt. Nach Zugabe von 200 ml Benzol wird das Gemisch nacheinander mit 6 η wässriger Natriumhydroxydlösung
(dreimal) Wasser, 3 η wässriger Chlorwasserstoffsäure
und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Eindampfen zur Trockene ergibt 30 g eines öligen Materials,
welches an 650 g Silicagel Chromatograph!ert wird mit Benzol/
Aethylacetat (9s1) als flüssige Phase und man erhält 22,3 S
racemischen cäs-l-Benzoyl-3-(2-chloräthyl)-4-piperidinpropionsäureäthylester.
Herstellung von racemischem cis-l-Benzoyl-3-vinyl-4-piperidin-propionsäureäthylester.
A. Eine Lösung von 3,5 g racemischemcis-l-Benzoyl-3-(2-chloräthyl)-4-piperidinpropionsäureäthy!ester
und 2,3 g Natriumjodid in 120 ml MethylathyIketon wird während 44 Stunden
am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch in welchem sich ein Niederschlag gebildet hat, wird mit 50 ml Wasser und 100 ml Aether
verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit 10Q,.iiQ,Menzol verdünnt, über v/asser freiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man
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.»erhält 4 g flüssige^ racemischea cis-l-Benzoyl-3-(2-iodäthyl)-4-piperidinpropionsäureäthylester.
Dieser wird in 120 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und nach Zugabe von 2,5 g Silberfluorid
wird das Gemisch bei Raumtemperatur während 24 Stunden
gerührt. 800 ml Aether werden zugesetzt und der schwarze Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird dreimal
mit J η wässriger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird bei einem Druck von
0,015 mm Hg destilliert und man erhält zwei Fraktionen: bei 1200C erhält man 0,615 g zu 82# reines und bei 1500C erhält
man 0,990 g zu Jl$ reinea flüssigen racemischea cis-1-Benzoylj5-vinyl-4-piperidinpropionsäureäthylester.
B. Ein Gemisch von 0,5 g racemischemcis-l-Benzoyl-3-(2-chloräthyl)-4-piperidionpropionsäureäthylester
und Glaspulver wird während 5 Stunden unter einem Druck von 0,025 mm auf eine Temperatur von 1900C erhitzt. Das schwarze Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan gelöst, das Glaspulver abfiltriert
und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (."55O mg) wird bei 0,015 mm Hg und 150°C destilliert
und man erhält 99 mg flüssigen zu 78$ reinen racemischen,
cis-1 -Benzoyl-jJ-viiayl-^-piperidinpropionsäureäthylegttP,« „
Q09I09/176Ö
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| Beispiel 28 |
Herstellung von l-Benzoyl-3(S)-2-(chloräthyl)-4(S)-piperidinpropionsäureäthylester.
8,9 g des Mono-1-tartrates des 3(S)-Aethyl-4(S)-piperidinpropionsäureäthylester
wird mit einem Ueberschuss an 2 η wässriger Kaliumearbonatlösung behandelt. Die freigesetzte
Base wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen
Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält
5 g 3(S)-Aethyl-4(S)-piperidinpropionsäureäthylester.
Eine Lösung der freien Base in 35 ml wasserfreiem Aether wird
unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von J>,k g N-ChIorsuccinimid in 70 ml wasserfreiem Aether
gegeben. Nach weiterem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur, wird das Gemisch nacheinander dreimal mit Wasser,
zweimal mit 2,5 η wässriger Schwefelsäure und nochmals mit
Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Eindampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 5,1 g flüssigen 1-Chlor-^Sj-äthyl-^Sj-piperidinpropionsäureäthylester.
Dieses N-Dhloramid wird bei O^in 150 ml Trifluoreggigsäure gelöst.
Die erhaltene klare Lösung wird in eine Quarsjflasche gegeben.,
Während 30 Minuten mit trockenem Stickstoff durchspült und
ftUfauf bti l4°crait einer 200W-Hanovia Queokailberhochdrucklampe beetrahlt. In Intervallen werden Proben entnommen und die ,
009009/1711 ORlQJNAL INSPECTED I
I t t I
Reaktion solange fortgeführt, wie der Jodstärketest positiv ist. Nach 3 Stunden wird das Lösungsmittel bei 35°C unter
vermindertem Druck abgedampft. Hierauf wird zu dem Rückstand Benzol gegeben und wiederum unter vermindertem Druck abgedampft.
Dieses Vorgehen wird mehreremale wiederholt. Zu einer gerührten Lösung von so erhaltenem 3(S)-(2-Chl.oräthyl)-4(S)-piperidinpropionsäureäthylester-trifluoracetat
(11,9 g) und 8 g Benzoyl-Chlorid in 100 ml Benzol wird eine gesättigte wässrige Lösung von
Kaliumcarbonat zugesetzt bis das pH den Wert 9 erreicht. Das RUhren wird noch während 90 Minuten forgesetzt. Nach Zugabe
von 100 ml„Benzol wird das Gemisch nacheinander dreimal mit
6 η wässriger Natriumhydroxydlösung, Wasser, j5 η wässriger*
Chlorwasserstoff säure und nochmals mit Wasser gew/aschen. Die
organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen zur Trockene ergibt
8,4 g eines öligen Materials, welches an 250 g Silicagel
chromatographiert wird. Die Elution mit 95:5» .9:1 und 9:2 Gemischen von Benzol und Aethylacetat ergibt 5*95 g flüssigen
zu 87$ reinen l-Ben2oyl-3(S)-(2-chloräthyl)-4(s)-piperidinpropionsäureäthylester.
Dieses Produkt wird zweimal bei 0,015 mm Hg und l6o°C destilliert und man erhält 2 g zu 98,9#
reinen l-Benzoyl-3(S)-(2-chloräthyl)-4(S)-piperidinpropionsäureäthylester:
[a}^° = -20,0° (c = 0,99, Methanol).
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Beispiel 29
Herstellung von l-Benzoyl-3(S)-vinyl-4(S)-piperidinpropionsäureäthylester.
Eine Lösung von 1,9 g l-Benzoyl-3(S)^(2-choräthyl)-4(S)-piperidinpropionsäureäthylester
und 1,22 g Natriumjodid in 60 ml Methyläthylketon wird 50 Stunden auf Rückflusstemperatur
erhitzt. Das Gemisch in welchem sich ein Niederschlag gebildet hat wird mit 30 ral Wasser und 50 ml Aether verdünnt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Benzol (50 ml) verdünnt, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 2,2 g
rohen flüssigen l-Benzoyl-3(S)-(2-jodäthyl)-4(S)-piperidinpropionsäureäthylester.
Dieser wird in 60 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und nach Zugabe von 1,3 S Silberfluorid wird
das Gemisch bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Hierauf werden 400 ml Aether zugesetzt und der schwarze Niederschlag
abfiltriert. Das Piltrat wird dreimal mit 3 η wässriger
Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der
flüssige Rückstand (0,82 g) wird bei 0,015 mm Quecksilber und ll8°C destilliert und man erhält 540 mg zu 75$ reinen
l-Benzoyl-3(S)-vinyl-4(S)-piperidinpropiohsäureäthylester.
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Herstellung von l-Benzoyl-3(R)-(2-chloräthyl)-4(R)-piperidinpropionsaureathylester.
15 g Monc-d-tartrat des 3(R)-Aethyl-4(R)-piperidinpropionsäureäthylesters
wird mit einem üeberschuss an 2 η
wässriger Kaliumcarbonatlösung behandelt. Die freigesetzte
Base wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält 8,8 g j5(R)-Aethyl-4(R)-piperidinpropionsäureäthylester.
Eine Lösung der freien Base in βθ ml wasserfreiem Aether wird unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer
gerührten Suspension von 6 g N-ChIorsuccinimid in 120 ml
wasserfreiem Aether gegeben. Nach weiterem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch nacheinander dreimal
mit Wasser, zweimal mit 2,5 η wässriger Schwefelsäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des.Lösungsmittels
unter vermindertem Druck ergibt 9 g flüssigen' 1-Chlor-3(R)-äthyl-4
(R)-piperidinpropionsäureäthylester. Dieses N-Chloramin
wird bei O0G In 150 ml &^Μ& W^
Die erhaltene klare Lösung wii*d in eineV^aieifls
während jJO Minuten mit trockenem Stickstoff durchspült und dann
bei 10°Cmit einer 200W-Hanovia Quecksilblphöehdrucklamiit bestrahlt. In Intervallen werden Proben entnommen und die Reaktion
19335 89
solange fortgeführt, wie der Jodstärketest positiv ist.
Nach 5 Stunden wird das Lösungsmittel bei 35°C unter vermindertem
Druck abgedampft. Hierauf wird zu dem Rückstand Benzol gegeben und wiederum unter vermindertem Druck eingedampft.
Dieser Vorgang wird mehreifaale wiederholt. Zu
einer gerührten Lösung von 3(R)-(2-Chloräthyl)-4(R)-piperidinpropionsäureäthylester-trifluoraeetat
(22 g) und 15 g Benzoylchlorid in 150 ml Benzol wird langsam eine gesättigte wässrige
Lösung von Kaliumcarbonat zugegeben bis das Gemisch einen pH-Wert
von 9 erreicht. Das Rühren wird noch 1 Stunde fortgesetzt. Nach Zugabe von 200 ml Benzol wird das Gemisch nacheinander
.dreimal mit 6 η wässriger Natriumhydroxydlösung, Wasser, 3 η wässriger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die
organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen zur Trockene ergibt
18 g eines öligen Materials, welches an 650 g Sllicagel chromatographiert wird. Die Elution mit einem 9:1 Gemisch
von Benzol und Aethylacetat ergibt 11,1 g flüssigen zu 97*5$
reinen·» l-Benzoyl-3(R)-(2-chloräthyl·) -4(R)-piperidinpropionsäureäthylester.
Eine Probe von zu 98,6$ reinem Produkt wird
durch Destillation bei 0,018 mm Quecksilber und 1500C er-;
halten: fa]^2 = +20,2° (c 1,09, Methanol).
INSPECTED
009109/1711
19335S9 ;
Herstellung von l-Benzoyl-3(R)-vinyl-4(R)-piperidinpropionsäureäthylester.
Eine Lösung von 1,8 g l-Benzoyl-3(R)-(2-chloräthyl)-4(R)-piperidinpropionsäureäthylester
und 1,2 g Natriumjodid in 6o ml Methyläthylketon wird während 44 Stunden am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch in welchem sich ein··» Niederschlag gebildet hat wird mit 30 ml Wasser und 50 ml Aether
verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit 50 ml Benzol verdünnt, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 2,3 g rohen flüssigen l-Benzoyl-3(R)-(2-jodäthyl)-4(R)-piperidinpropionsäureäthy!ester.
Dieser wird in 60 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und nach Zugabe von 1,29 g Silberfluorid
wird das Gemisch bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt. 400 ml Aether werden zugesetzt und der schwarze
Niederschlag abfiltriert. Das FiItrat wird dreimal mit 3 η
wässriger Chlorwasserstoffsäure, und Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der flüssige Rückstand (1,23 g) wird bei einem Druck
von 0,015 mm Quecksilber destilliert. Eine Fraktion (560 mg) welche bei 1000C (Oelbadtemperatur) destilliert, enthält zu
9\% reinen l-Benzoyl-3(R)-vinyl-4(R)-piperidinpropionsäureäthylester.
Bei Erhöhung der Oelbadtemperatur auf 1150C, sr- >
hält man eine zweite Fraktion von 320 mg zu 87$ reinen 1-Eenzoyl-
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19335S9
3(R)-vinyl-4(R)-piperidlnpropionsäureäthylester.
Herstellung von 7f-Chlordihydrocinchonin aus 71-Chlorcinchonin.
.Zu einer Lösung von 1,06 g 7'-Chlorcinchonin (als
Dihydrochlorid-monohydrat) in 500 ml Methanol werden 2,5 ml
99#-iges Hydrazinhydrat und ca. 10.mg Kupfer-II-sulfat gegeben
und das Gemisch bei Raumtemperatur in einer offenen Flasche während 2 Tagen gerührt. Das Methanol wird abgedampft
und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform, welches 5$ Aethanol enthält verteilt, die organiSJhe Phase mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,8 g rohes Produkt, Die Kristallisation
aus Aethanol-tetrahydrofuran ergibt 0,7^3 g 7'-Chlordihydrocinchonin
mit einem Schmelzpunkt von 278-279° ία]£ + 159,7°
(c 0,73 in Aethanol/Essicsäure 9:1).
Herstellung von racernischem 6'-Chlordihydrocinchotoxln
aus cis-3-(l-Benzoyl-3-äthyl-4-piperidyl)propionsäureäthylester
und ö-Chlor-^-carbäthoxychinolin.
Eine Lösung von 25,4 g cis-3-(l-Benzoyl-3-äthyl-4-009
80 9/ 17 6 9
piperidyl)propionsäureäthylester in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran
wird tropfenweise während 30 Minuten unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einem am Rückfluss
erhitzten Gemisch von 26,9 g Kalium-t.-butoxyd und 19 g 6-Chlor-4-carbäthoxychinolin
gegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft. Der abgekühlte Rückstand wird in 300 ml 0,5 η Natriumhydroxydlösung gelöst und viermal
mit 50 ml Benzol gewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen
welche den ß-Ketoester enthalten, werden mit konzentrierter HCl angesäuert und man erhält eine 6 η Chlorwasserstoffsäurelösung
welche 20 Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 6 η Natriumhydroxydlösung
alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Produkt (17,3 g)
wird an 500 g neutralem Aluminiumoxyd mit der Aktivität II adsorbiert. Durch Elution mit Benzol und Dichlormethan werden
wenig polare Verunreinigungen entfernt. Die Elution mit Methanol ergibt 13,6 g amorphes, racemisches 6'-Chlor-dihydrocinchotoxin.
Herstellung eines Gemisches \fon racemischem 6'-Chlordihydrocinchonidinon
und racemischem 6'-Chlordihydrocinchoninon
aus racemischem ö'-Chlordihydrooinchotoxin.
0 Π 9 S Π <3 M 1 B Φ
1933589
Zu einer Lösung von ,13,6 g racemisehern 6'-Chlordihydrocinchotoxin
in 200 ml Dichlormethan werden 18 ml einer etwa 17#-igen wässrigen Natriumhypochloritlösung gegeben und
das Gemisch während 60 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und auf ein*» Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Diese Lösung welche das Chloramin enthält wird
tropfenweise zu 60 ml 99>5^-igsr Phosphorsäure gegeben. Das
Lösungsmittel wird abgedampft und das viskose Gemisch während 17 Stunden bei 200C gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt
und mit 6 η Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt.
Die alkalische wässrige Phase wird JO Minuten bei 700C gehalten
und hierauf mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird Über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Das Produkt (11,7 s) wird an 100 g neutralem
Aluminiumoxyd mit der Aktivität II adsorbiert. Die Elution mit Benzol und Dichlormethan ergibt 9,j5 g racemisches
ö'-Ghlordihydrocinchonidinon und racemisches 6'-Chlordibydrocinchoninon
welche nach Kristallisation aus Hexan 7»56 g
eines Produktes mit dem Schmelzpunkt 97,5 -100,50C ergeben,
welches einige chlorfreie Verunreinigungen enthält. Ein kristallines Gemisch von racemischem o'-Chlordihydrocihchonidinori
und racemischem 6'-Chlordihydrocinchoninon wird durch Reoxydation
eines Gemisches von racemischem 6T-Chlordihydrocinchonin
und racetnischem o'-Chlordihydroclnchonidin erhalten,
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" 6T " 19335S9
Herstellung von racemischem ö'-Chlordihydrocinchonidin
und racemischem ö'-Chlordihydrocinchonin aus einem Gemisch
von racemischem o'-Chlordihydrocinchonidinon und racemischem
6'-Chlordihydrocinchoninon.
• ■
Zu einer Lösung von 6,73 g eines Gemisches von racemischem
o'-Chlordihydrocinchonidinon und racemischem 6'-Chlordihydrocinchoninon
(Schmelzpunkt 97,5-10O0C) in 200 ml trockenem Benzol, wird unter Rühren und unter einer Atmosphäre
von trockenem Stickstoff bei 200C tropfenweise eine 25^-ige
Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben. Nach
Zugabe von 13 ml ist die Reaktion beendet. Die Reaktion wird durch Zugabe von 20 ml eines Methanol/Wassergemisches (2:3)
abgebrochen. Das ausgefallene Aluminiumoxyd wird abfiltriert
und mit Benzol gewaschen. Die Filtrate werden vereint.. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt (6,7 g) konnte nicht kristallisiert v/erden und wird deshalb
mittels, präparativer Dünnschichtchror..atographie (Silicagel;
Chloroform-triäthylamin 9:1) in drei Fraktionen getrennt.
Die am wenigsten polare Fraktion (1,3^ g) wird
kristallisiert und die Umkristallisation aus Aceton ergibt
racemisches 6'-Chlordihydrocinchonin mit einem Schmelzpunkt
von 172,5-173»5°· Racemisches ö'-Chlordihyärocinchonin-dihydro-
009809/1769
Chlorid hat einen Schmelzpunkt von 2l8-221°C (Zers.).
Die mittlere Fraktion (2,85 g) wird aus Aceton
kristallisiert und man erhält 6'-Chlordihydrocinchonidin
mit einem Schmelspunkt von 100-1020C.
Racemisches 6'-Chlordihydrocinchonidin-dihydrochlorid
hat einen Schmelzpunkt von 219-2200C (Zers.) nach Umkristallisation
aus Mothanol/Aether. .
Die polarste Fraktion (1,42·g) wird aus Aethanol kristallisiert und man erhält ein Gemisch von chlorfreiem
racemischern Dihydrocinchonin und racemischem Dihydrocinehonidin
mit einem Schmelzpunkt von 190-1920C.
Herstellung von racemischem 61-Methyldihydrocinchotoxin
aus cis-Ji-(l-BGnzoyl-3-äthyl-4-piperidyl)propionsäureäthylester
und o-Methyl—'l-carbäthoxychinolin.
Eine Lösung von 19,6 g cis-3-(l-Benzoyl-3-äthyl-4-piperidyl)propionsäureäthylester
in 600 ml trockenem Benzol wird tropfenweise während 3 l/2 Stunden unter einer Atmosphäre
von trockenem Stickstoff zu einem am RUckfluss erhitzten
Geroisch von 20,3 g 6-Methyl~4-carbäthoxychinolin und
20,8 g iralium-t.-bjtoxyd in 3C0 ml trockenem Benzol gegeben.
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>Das Gemisch wird noch 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und über
Nacht bei 200C stehen gelassen* Das rohe Gemisch wird einmal
mit 200 ml und dreimal mit 20 ml kalter 0,5 η wässriger Kaliumhydroxydlösung extrahiert. Hierauf werden die wässrigen
Phasen viermal mit 50 ml Benzol gewaschen. Die vereinten alkalischen wässrigen Phasen welche den rohen ß-Ketoester
enthalten werden mit konzentrierter HCl angesäuert und man erhält eine β η Chlorxvasserstoffsäurelösung welche 24 Stunden
am Rückfluss erhitzt wird. Das abgekühlte Gemisch wird mit 6 η Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit" Aether
extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man
erhält 13>,1 g racemisches 6'-Methyldihydrocinchotoxin.
Herstellung eines Gemisches von racemischem 6'-MethyldihydrocinchonidinOn
und racemischem ö'-Methyl-dihydrocinchoninon
aus racemischem ö'-Methyl-dihydrocinchotoxin.
Zu einer Lösung von 13,1 g racemischem β'-Methyldihydrocinchotoxin
in 150 ml Dichlormethan wird ein Ueberschuss
an 17$-iger wässriger Natriumhypochloritlönung gegeben und das
Gemisch während 1 Stunde bei 200C gerührt. Die organische Phase
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Diese Lösung welche das Chloramin enthält wird tropfenweise zu
009809/1765 .
50 ml 99*5#-iger Phosphorsäure gegeben. Das DiChlormethan
wird abgedampft und das viskose Gemisch während 17 Stunden bei 200C gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit. 20 ml V/asser
verdünnt und mit 6 η Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Die alkalische wässrige Phase wird 30 Minuten bei 40°C gehalten
und hierauf mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen
Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und man erhält 13,2 g eines kristallinen
Produktes. Ein Teil wird zweimal aus Hexan umkristallisiert und man erhält.ein etwa 1:1 Gemisch von 6'-Methyl-dihydrocinchonidinon
und racemischem 6'-Methyl-dihydrocinchoninon mit einem Schmelzpunkt von 1O5-1O8°C.
Herstellung von racemischem 6'-Methyl-dihydrocinchonidin
und racemischem 6'-Methyl-dihydrocinchonin aus einem Gemisch
von racemischem 6'-Methyl-dihydrocinchonidinon und racemischem
6'-Methyl-dihydrocinchoninon.
12,3 S eines Gemisches von raoemischem 6'-Methyl-di-
/ hydrocinchonidinon und racemischem 6'-Methyl-dihydrocinchoninon
wird in mehreren Teilen reduziert. Oemäss einer Ausführung
werden k g kristallines Gemisch in 125 ml trockenem Benzol gelöst und mit 9 ml einer 25^-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
tropfenweise bei 200C und unter Rühren unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff versetzt. Nach etwa
009609/1769
I
~71- 1033599
30 Minuten wird die Reaktion durch Zugabe von I5 ml wässrigem
Methanol (2sJ5) abgebrochen. Das ausgefallene Aluminiumoxyd
wird abfiltriert und mit.Benzol gewaschen. Die Filtrate werden vereint, die Benzolschicht abgetrennt, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Behandlung mit Aceton erhält man kristallines 6'-Methyl-dihydrocinchonidin
mit einem Schmelzpunkt von 2l6-2l8°C nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran.
Racemisches 6'-Methyl-dihydrocinchonidin-dihydroehlorid
wird aus Methanol/Aether kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 215-2l6oC (Zers.)·
Die Mutterlaugen werden in das Dihydrochlorid Ubergeführt worauf man 2,8 g racemisches ö'-Methyl-dihydrocinchonindihydrochlorid
durch Kristallisation aus Methanol c*»fchält
mit einem Schmelzpunkt von 21§-220°C (Zers.).
Ein Teil wird in die freie Base Übergeführt und aus
Aceton kristallisiert und man erhält racemisches 6'-Methyldihydrcrcinchonin mit einem Schmelzpunkt von 153»5-155°C.
0 0 9 8 0 9 / {η 6 9
Herstellung eines Gemisches von racemischem 6'-Methyldihydroepicinchonidin
und racemischem 6!-Methyl-dihydroepicinchonin,
racemischem ö'-Methyl-dihydrocinchonidin und racemicchem
6'-Methyldihydrocinchonin aus einem Gemisch von racemischem
6'-Methyl-dihydrocinchonidinon und 6'-Methyl-dihydrocinchoninon.
Zu einer eiskalten Lösung von 0,308 g eines Gemisches von racemischem ö'-Methyl-dihydrocinchonidinon und racemischem
6'-Methyl-dihydroeinchoninon in 20 ml Methanol werden 0,3 g
festes Natriumborhydrid gegeben und die erhaltene Lösung bei 00C während 60 Minuten gerührt. 10 ml V/asser werden zugegeben
und das Methanol im Vakuum abgedampft. Der wässrige Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen
Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Man erhält 0,291 g eines Produktes, welches mittels präparativer Dunnschichtchromatographie
(Silicagel; Chloroform-triäthylamin-methanol 89:10:1)
in 0,157 ß eines arr.orphen untrennbaren Gemis'ches von racemischen
o'-Methyl-dihydroepicinchonidin und racemischem 6'-Methyl-dihydroepicinchonin,
0,020 g racemischem 6'-Methyl-dihydrocinchonin und 0,023 g racemischem o'-Methyl-dihydrocinchonidin
getrennt wird. .
009609/1769
-iy-
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung
hergestellt:
racemisches 7'-Methoxy-dihydro-
ctf^nchonidinon 25 mg
| Dicalziumphosphat-dihydrat (ungemahlen) Maisstärke |
Totalgewicht | 175 mg 24 mg |
| Magnesiumstearat | Beispiel 4l | 1 mg |
| 225 mg | ||
Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung
hergestellt:
pro Kapsel
| racemisches 7 cinchonidinon |
- | '-Methoxy-dihydro- | 50 mg |
| Maisstärke | 150 mg | ||
| Talk | 10 mg | ||
| Totalgewicht | 210 mg | ||
| Beispiel 42 |
Es werden in üblicher Weise Suppositorien folgender
Zusammensetzung hergestellt:
Zusammensetzung hergestellt:
racemisches Dihydrochininofc '. 0,025 g
Hydriertes Kokosnussöl 1,2JO g
Carnaubawachs 0,045 S
Claims (1)
- it * i Ί iJ I >j j > > ί ϊ> jι > jMümiheri, 5V November 1969 L/BÜρ 19 33 599.0 1933599Patentansprüche1. Verfahren· zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen FormelnundIIworin R, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe ,-, oder Methylendioxy, R0 eine niedere Alkyl-oder niedere Alkenylgruppe und m die Zahl 1 oder 2 · bedeutet, wobei wenn R, Methylendioxy bedeutet m die Zahl 1 darstellt,ihrer Antipoden* Raceir.ate und Säureadditionssalze hiervon, dadurch-gekennzeichnet, dasslman Verbindungen der allgemeinen Formeln /·■■■./itOBlQiNAL INSPECTED< > * ( t · t t τ ■Γ ϊ Γ-ί <undCiC.C < ifVIworin R,, R« und m die obige Bedeutung haben,ihre Antipoden oder Racemate hiervon mit einem stereoselektiven Reduktionsmittel behandelt, dass man gewUnschtenfalls in einer so erhaltene Verbindung»worin Rg eine niedere Alkenylcruppe bedeutet, diese Alkenylgrupp© gur niederen Alkylgruppe reduziert und dass man gewünsohtenfalls so erhaltene Basen in Säureadditionssalze Überführt. - . , ,2. Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen FormelnVI009809/1769INSPECTED■■■-■-, ■--*-■■■ ' ■ .1933,589 ■*■worin R, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder Methylendioxy, Rp eine niedere.Alkyl-oder niedere Alkenylgruppe und m die Zahl l oder 2„ bedeutet, wobei wenn R, Methylendioxy bedeutet m die Zahl 1 darstellt,jhrer Antipoden und Racemate und Säureadditionssalze hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine·Verbindung der allgemeinen FormelN-Xworin R^, R2 und m die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt, wobei wenn (R1) m Wasserstoff oder die Methoxygruppe in Stellung 6' und Rg die Vinyl-oder Aethylgruppe bedeutet, X dann verschieden ist von Brom,Antipoden oder Raceinate, hiervon, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel003609/1769; Iι IMM-Hworin R1, X und m die obige Bedeutung haben und R' eine niedere Alkylgruppe darstellt,oder Antipoden oder Raoemate hiervon, oder eine Verbindungder allgemeinen Formelworin R,, X und m obige Bedeutung haben und R,eine Alkylgruppe mit Ibis 5 Kohlenstoffatomen oder 'Absserstoff darstellt, oder Antipoden oder Racemate hiervon, unter Verwendung eines Cyclisierungsmlttels cyclisiert, dass man im Falle der Verwendung einer Verbindung der Formel Xa, Antipoden oder Racemate hiervon als Auegangsmateri^l,das Cyclisierungsprodulct dehalogenlerb und dass man ggwunschtenfalls so erhaltene Basenip, Säureadditlonssalze Überfuhrt. ^ORlQiHAl-INSPECTH)00SÖÖ9/176913335S935. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein di-nieder Alkylaluminiumhydrid als stereoselektives Reduktionsmittel verwendet.h. Verfahren nach Anspruch 1 oder j5, dadurch gekennzeichnet, dass man Diisobutylaluminiumhydrid als stereoselektives Reduktionsmittel verwendet.5, Verfahren nach Anspruch 1, 3 oder ht dadurch gekennzeichnet, dass die stereoseiektive Reduktion bei einer Temperatur zwischen etwa 200C und etwa 500C durchgeführt wird.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, J>9 4 oder5* dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion einer niederen Alkenylgruppe mittels Diimin durchgeführt wird..."■■'- ■«■7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und j5 his 6,dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formeln V und VI ,Verbindungen verwendet, worin Rp die Vinyl- oder Aethylgruppe und (Ri)n, Wasserstoff niederes Alkyl, Methoxy. oder Halogen in Stellung 6' oder 7' oder in den Stellungen 6' und 7', Antipoden oder Racemate hiervon. verwendet.8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, das§ man 7-Methoxy-4-(5(R)-äthyl-4-(S)-quinuolidin-2(R)-ylcarbonyllchinolin ,ein/ Antipode« oder/Racemat hiervon,als Ausgangsmateria> verwendet, .^, 409^1/1769,:* f I tI vJodO J J9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7#dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Methoxy-4(5(R)-äthyl-4(S)-, . , ffn Cl'hquinuclidin-2(S)-yloarbonylJ-chinolin, ein/Antipoden oder/ Racemat hiervon ,als Ausgangsmaterial verwendet.10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,7-Dimethoxy-4-(5(R)-äthyl-4 (S)-quinuclidin-2 (R)-ylcarbonylj-chlnolinjeini Antipoden oder tih Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7# dadurch gekennzeichnet, dass man 6,7-Dimethoxy-4-[5(R)-äthyl-il(s) quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]-chinolin , ein/ Antipoden oder/Raoemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7»dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methyl-4-l5(R)-äthyl-4(s)-t*» itihquinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]-chinolin,einf Antipodenoder/Racemat hiervon»als Ausgangsmaterial verwendet."13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7,dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methyl-4-|5(R)-äthyl-4(S)-tM ein"quinuelidin-2(S)-3'lcarbonyll-chinolin,eir/ Antipodenoder/Raoemat hiervon,als Ausgangsmateriid verwendet·--■ ■ "_V . lh. Verfahren nach einem amt Aneprliche 1 und 3 bie 7, · .;■-.. dadurch gekennzeichnet, «3ass man 6-Ghlor-4[5(R)-Äthyl-4(s)-ORlQlNAL INSPECTED 00980S/1769quinuclidin-2(R)-ylearbonyl]-chinolin, ein/Antipode*oder/Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet..15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-4[5(R)-äthyl-4(s)-quinuclidin-2(S)-ylearbonyl]-quinolin,ein/Antipodenoder/Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-4-(5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylearbonyl]-chinolin,ein/ Antipode«oder/Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.17. Verfahren nach einem'der Ansprüche 1 und 3 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-4-[5(R)-äthyl-4(s)-quinuclidin-2(S)-ylearbonyl]-chinolin, ein/Antipoden oder/Racemat hiervon, als Ausgangsmaterial verwendet.18. Verfahren nach einem der.Ansprüche 1 und 3 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-4[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R) -ylearbonyl]chinolin, eiiV Antipode* oder/Racemat hiervon^als Ausgangsmaterial verwendet.19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7$dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-4[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylearbonyl]ehinolin, einChAntipodeKoder/Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.0098 09/1769 ORIGINAL INSPECTEDt t■ <20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7*dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methoxy-4~[5(R)-äthyl-4(s)an βι'νι .quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]chinolin, ein/Antipode^oder/Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial" verwendet.If21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ö-Methoxy-^-fSiRj-äthyl-Ms)·fit/l · ΟΙΙΛquinuclidin-^iSj-ylcarbonylJ-chinolin, ein/Antipode» oder/Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.22.-Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis J,dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methoxy-4-[5(R)vinyl-if(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]chinolin, eir/ Antipoden oder/Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7,as-dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methoxy-4-J5(R)vinyl-4(S)-' I.quinuclidin-2(R)-yü.carbonyl]chinolin, eiry Antipodevioder/Racemat hiervon ,als Ausgangsmaterial verwendet.2K, Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cyclisierungs|nittel eine organische oder .anorganische Säure oder eine organische Base verwendet.25· Verfahren nach Anspruch .2 oder 2^·, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphorsäure, Schwefelsäure, Trlchloressigeäure oder Trifluoressiesäure als saures Cyolisierungsmittel ! s 000809/1769 0R,q{Nal inspected ,verwendet.26. Verfahren nach Anspruch 2 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallalkoxyd als basisches Cyclisierungsmittel verwendet.27· Verfahren nach Anspruch 2, 24 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumäthoxyd in Aethanol oder
Natriummethoxyd in Methanol als basisches Cyolisierungsmittel verwendet. .28, Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 24 bis "27, dadurch gekenzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 200C und etwa 500C durchgeführt wird.29. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 24 bis 28» dadurchgekennzeichnet, dass man als.Ausgangsmaterialien der Formel IV Verbindungen verwendet, worin X Chlor, Rp die Vinyl-oder Aethylgruppe und (R, ) Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder die Methoxygruppe in Stellung 6' oder 7' oder in den Stellungen 6' und 7' bedeutet. i."50. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 24 bis 29, dadurch gekennzeichnet^ dass man 6-Methoxy-4-[j5-(l-chlor-5(R)-äthyl-4(R)-piperidy\)τΐ-oxopropyl]-chinolin, eir/ Antipodenfit* .oder/Racemat hiervon, als Ausgangsmaterial verwendet.009809/1769 original inspected31. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 24 bis 29» dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Methoxy-4-(3-(l-chlor-3(R)-äthyl-4(R)-piperldyl)-l-oxopropyl]-chinolin, ein/Antipoden oder/Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.32. Verfahren nach einem der Anspruchs 2 oder 24 bis 29» dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methoxy-4-[3-(l-chlor-3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl)-l-oxopropylJ~ehinolin, eir/ AntipodeHoder/Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.33·- Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 24 bis 29» dadurch gekennzeichnet, dass man 6,7-Dimethoxy-4-(3-(lohlor-3(R)-äthyl-4(R)-piperidyl)-l-oxopropyl]-chinolin, ein·*Mi*AntipodeO» oder/ Race mat hiervon, als Ausgangsmaterial verwendet.34. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 24 bis<*■29* dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methyl-4-(3-(l-chlor-fcv»3(R)-öthyl-4(R)-piperidyl)-l-oxopropyl)-chinolin, ein* Anti-ft»'wpodenoder/Racemat hiervon,als Aupgangsmaterial verwendet.· Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 24 bis29, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-4-[3-(l-chlor-3(R)< t*äthyl-4 (R)-piperidyl)-l-oxopropyl3 chinolir;, ein' Antipoden oder Bacemat hiervon, als Ausgangsmaterial verwendet.' - 36. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 24 bis29* dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-4-f3-(l-chlor-3(R)·009809/ 1769- 44' - ■1933699β*äthyl-4(R)-piperidyl)-l-oxopropyl]-ohinolin, elry Antipode tinoder/Racemat hiervon, als Ausgangsmaterial verwendet.. 27. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 24 bis 29t dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-4[5-(l-chlor-5(R)·vinyl-^(R)-piperidyl)-1-oxopropyl]-chinolin, eir/Antipäewoder/Racemat hiervon,als Ausgangsmaterial verwendet.ORlQtNAL INSPECTED 00-SI04>17tflJ58. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit Antimalaria-und antiarrhythmischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelnundIIworin R, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oderMethylendioxy, Rp eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe und, m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei wenn R, die Methylendioxygruppe bedeutet m die Zahl 1 darstellt und wenn (R,) Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy in Stellung 6' bedeutet, Rp von Vinyl oder AethyI verschieden ist, ' . "ihre Antipoden oder Racemate oder Säureadditlonssalze hier-s ■■"'""■'-von als wirksamen Bestandteil,mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten Ubliphen* festen oder flüssigen Trägern und/oder Exoipientien verroisqht, ; ·OÖB8O9/1709 ORtGmALtNSPECTEDί ί 1- Η—193358939. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit Antimalaria-und antiarrhythmischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelnundVIworin R1 Wasserstoff,'Hydroxy, Halogen, eine niedere^ Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder Methylendioxy, R2 eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei wenn Ry die Methylendioxygruppe bedeutet m die Zahl 1 darstellt und wenn (R1)^ Wasserstoff, Hydnoxy oder Methoxy in Stellung 6.' bedeutet, Rg von Vinyl oder Aethyl verschieden ist,ihre Antipqdenoder Racemate oder Säureadditionssalze hiervon als wirksamen Bestandteil, mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen» festen oder flüssigen Trägern ■und/oder Exoipientien vermischt.; 009809/17$0INSPECTED4o. Pharmazeutisches-Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formeln(R1)undI'mIIworin R- Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder Methylendioxy, Rg eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei wenn . R1 die Methylendioxygruppe bedeutet m die Zahl 1 dar- * stellt und v/enn (R,) Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy in Stellung 6' bedeutet, R„ von Vinyl oder Aethyl verschieden ist*Antipoden oder Racemate, oder Säureadditionssalze hiervon, sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.ORIGINAL INSPECTED■*Κί. 4l. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formeln. (R1)(Rn)undI'mVIworin R. Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder Methylendioxy, Rp eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei wenn R, die Methylendioxygruppe bedeutet m die Zahl 1 daratcllt und wenn (R1Jn, Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy in Stellung 6' bedeutet, R- von Vinyl oder AethyI verschieden ist,Antipoden oder Racemate, oder Säureadditionssalze hiervon sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.009809/ 1789-Ws--h2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen FormelnundIIworin R, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder Methylendioxy, R2 eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei wenn R, die Methylendioxygruppe bedeutet m die Zahl 1 dar-stellt und wenn-tR-^)- Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy in Stellung 6f bedeutet, R2 von Vinyl oder Aethylverschieden ist,oder * oder
Antipoden **ad Racematen \*»4 Säureadditionssalzen hiervon als ^ntimalaria-und antiarrhythmisoh wirksame Mittel.4j3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen FormelnORIGINAL INSPECTEDό ö-ϊ βfr19335S9und.R,VIworin R, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder Methylendioxy, Rp eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei wenn R-, die Methylendioxygruppe bedeutet m die Zahl 1 darstellt und wenn (R, ) Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy in Stellung 6f bedeutet, Rp von Vinyl oder Aethylverschieden ist,oder oder
Antipoden «tad Racematen vena Säureadditionssalzen hiervon alsAntimalaria-und antiarrhytmisch wirksame Mittel.0 0980 9/176944. Chinolinderivate der allgemeinen FormelnH,IIworin R, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder Methylen·? dioxy, R2 eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten,wobei wenn R, Methylendioxy bedeutet a m die Zahl 1 darstellt und wobei, wenn (R1) Wasserstoff, die Hydroxy- oder die Me ti oxy· gruppe in Stellung 6' bedeutet R? von Vinyl oder Aethyl verschieden ist,
ihre Antipoden und Racemati und Säureadditionssalze hiervon,45. Chinolinderivate der allgemeinen Formelnund(R1)I'mVIworin R. Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder Methylendioxy, R2 eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenyl-■ gruppe lind m die Zahl 1 oder 2 bedeuten ,wobei wenn R, Methylendioxy bedeutet, m die Zahl 1 darstellt und wobei, wenn (R1 )m Wasserstoff, die Hydroxy-oder ö&s Methoxygruppe in Stellung 61 bedeutet Rg von Vinyl oder •Aethyl verschieden ist,
ihre Antipoden und Racemate und Säureadditionssalze hiervon». 6-Methoxy-a(S)-[5(R)-propyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol, Antipoden und Racemate und Säureadditionssalze hiervon.^7. 6-Methoxy-a(R)-[5(R)—allyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylJ-4-chinollnmethanol, Antipoden und Racemate und Säureadditionssalze hiervon.4a. 7-Methoxy-a(S)-i5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidih-2(R)-yl3-4-chinolinniethanol, Antipode« und Racemate und Säureadditionssalze hiervon. .49. 7yl]-4-chinolin!nethanol, Antipoden und Racemate und Säureadditionssalze hiervon. .009809/17691933539·. 50.. S3 7-Dimethoxy-α (S.) - [ 5 (R) -athyl -4(,S) -quinuclidin-2 (R) yl]-4-chinol±nmethanol,, Antipode* und Raceinate und Säureadditionssalze hiervon.51. 6,7-Di3Bethoxy~a(B)-{5(R)-äthyl-4{S)-quinuelidin-2(S)-yl3-4-cMnolinniethanol, Antipoden und Racemate und Säureadditionssalze hiervon«52. 6-Methyl-oc(S)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol, Antipodenund Racemate und Säureadditionssalze hiervon.53. 6-Methyl-a(R)-[5(R)-äthyl-^(S)-quinuc3.idin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol, Antipoden und Raceniate und Säure addi tionssalze hiervon.54. 6-Chlor-a(S)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylJ-4-chinolinir.e thanol ü Antipoden und Racemate und Säureadditionssalze hiervon.55. 6-Chlor-a(R)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-T2(S)-ylJ-4-chinollnmethanol, Antipoden und Racemate und Säurea.dditionssalze hiervon.56. 7-Chlor-a(S)-[5(R)-äthyl-4(S)-qUinuolidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol, Antipoden und Raoernate und Säureadditionssalsse hiervon.009809/178957. 7-Chlor-a(R)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidIn-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol, Antipodenund Racemate und Säureadditionssalze hiervon.58. 7-Chlor-α (S)-[5(R)-vinyl-MS)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol, Antipodenund Racemate und Säureadditionssalze hiervon.59. 7—Chlor-α(R)-(5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-aCS)-yl]-4-chinolinmethanol, Antipodenund Racemate und Säureadditionssalze hiervon.60. 7-Methoxy-4-[5(R)-äthyl-4(s)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]-ohinolin, Antipodenund Racemate und Säureadditionssalze hiervon.61. 7-Methoxy-4-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuolidin-2(S)-ylcarbonyl]-ohinolin, Antipode» und Racemate und Säureadditionssalze hiervon.62« 6,7-Dimethoxy-4-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonylj-chinolin, Antipodenund Racemate und Säureadditionssalze hiervon.63.. o^oarbonylJ-Ghlnolin, Antipodeiiund Ranemate und Säureadditionssalze hiervon. 009808/1-788 ■ "64. 6-Methyl-4-(5(H)-äthy1-4(S)-quinuclidine(R)-y!carbonylj-chinolin, Antipode und Racemate und Säureadditions· salze hiervon,65. 6-Methyl-4-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonylJ-ohinolln, Antipode und Racemate und Säureadditionssalze hiervon. -66. 6-Chlor-4-[5(R5-äthyl-4(s)^quinuclidin-2(R)-ylcarbonyll-chinolin, Antipode und Racemate und Säureadditionssalze hiervon.67. 6-Chlor-4-[5(R)-.äthyl»4(S)-quinuclidin-2(S)-ylearbpnylj-chinolin, Antipode und Racemate und Säureaddtionssalze hiervon.68. 7-Ghlor-4-l5(R).«Mthyl-4(S)-quinuolidin-2(R)-ylcarbonylj-chinolin, Aritipod© und Racemate und Säureadditionssalze hiervon,"69. 7-Chlor,-4-l5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yI-carbonyl]-chinolin, Antipode und Racemate und Säureadditionssalze hiervon.0OS8OS/ 1769
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