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Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Die
Erfindung betrifft Chinazolinderivate der allg. Formel I, worin R Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe oder
Alkylthiogruppe mit 1 - 4 @ohlenstof@stomen, die Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe
bedeutet, n für 1 oder 2 steht, wobei -falls n für 2 steht - die Reste H, welche
gleich oder verschieden sein können, dann Jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
eine Alkylgruppe irit 1 - 5 Kohlenstoff, oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohleilstoffatomerl
bedeuten, R1 für eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder
Propargylgruppe steht, R2 eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe
der allg. Formel Ii bedeutet worin Y für Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe
mit 1 -4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe steht und Y1 Wasserstoff,
Fluor, Chlor Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
sowie Verrahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R, R2 und n
die obige Bedeutung haben und R'1 R'1 die gleiche Bedeutung besitzt wie R1, mit
der Ausnahme, dass es keine tertiäre Alkylgruppe sein kann, bei welcher das tertiäre
Kohlenstoffatom direkt an das Stickstoffatom gebunden ist, Verbindungen der allgemeinen
Formel IIIa, worin
R, R'1, R2 und n obige Bedeutung haben, 1) mit
C1-2-Alkylchlorcarbonaten.
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2) mit C1-5-Alkylcarbamaten bei Temperaturen oder 140 oder 3) mit
1,1'-Carbonyldiimidazolen cyclisiert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der
allg. Formel Ib, worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt und R1 entweder eine
Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen1 eine Allyl- oder Sropargylgruppe bedeutet,
m für 0 oder 1 steht und R' Fluor, Chlor.
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oder Brom bedeutet. oder worin R1" für eine Isopropylgruppe steht,
R' Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen,
die Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeutet und m für 1 oder 2 steht, wobei jedoch
- falls m für l steht - R' dann kein Halogen ist und -falls m für 2 steht - die
Substituenten R', welche gleich. oder zwar schieden sein können, dann Fluor. Chlor,
Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppemit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Verbindunge
der allg. Formel IIIb, worin ', R1", lE> F2 und m obige Bedeutung besitzen, mit
Phosgen cyclisiert oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ic,
worin R2 die obengenannte Bedeutur, @at, R" für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstof atomen, eine Alkoxygruppe wft 1 - 1, Kohlenstoffatom
die Nitr-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe steht und n die oben genannte Bedeutung
hat, wobei jedoch - falls n für 2 steht - die Substituenten R", welche gleich oder
verschieden sein können, ca jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe
mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 lenstoffatomen bedeuten
und R"1' für eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen steht, Verbindungen er
allg. Formul IV, worin R", R1"', R2 und n obige Bedeutung haben, oxidiert oder
d)
zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel ld, Worin R2 und n obige Bedeutung
haben und R"' die gleiche Bedeutung besitzt wie R, mit der Ausnahme, dass es für
keine Cyanogruppe stehen kann, Verbindungen der allg. Formel V, worin R1, R2, R"'
und n obige Bedeutung habon, bei Temparaturen zwischen 10° und urid 150 hydrolisiert
oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel le, worin RIV Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe
mit 1 - 4 @ohlenstoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht. wobei gedoch -falls
n für 2 steht - lediglich einer der Substituenten RIV ein Halogen oder ein verzweigtkettiger
Substituent sein kari und der Substituent RIV in Stellung 5 oder 8 nicht verzweigtkettig
ist, ------------------------- R1"' die obengenannte Bedeutung besitzt und Y'1 für
Wasserstoff. Fluor, Chlor, Brom, eine ----------------------- Alkylgruppe mit 1
- 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen steht,
Verbindungen der allg. Formel Vi, worin RIV, n, R1"' und Y1 die oben angegebene
Bedeutung aufweisen, oxydiert.
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Die erste Variante des Verfahrens a), gemäss der Verbindungen der
allg. Formel IIIa mit Methylchlorcarbonat oder Aethylchlorcarbonat, vorzugsweise
Aethylchlorcarbonat, umgesetzt werden, wird zweckmässigerweise bei Temperaturen
zwischen 300 und 1500C, vorzugsweise 600 und 1000C, durchgeführt, Die Umsetzung
kann in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels
erfolgen, wobei man zweckmässigerweise einen aromatischen Kohlenwasserstoff verwendet,
wie Benzoyl. Toluol oder Xylol, wobei Benzol bevorzugt wird. Als Lösungsmittel ist
ferner auch Dioxan geeignet. Das Molverhältnis zwischen dem Chlorcarbonat und der
Verbindung der allg. Formel IIIa ist nicht kritisch, die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise
mit einen ziemlichen Ueberschuss an Chlorcarbonat durchgeführt. Die Reaktionszeit
kann beispielsweise
eine halbe Stunde bie zu 10 Stunden betragen
und liegt insbesondere zwischen 1 und 4 Stunden. Die Cyclisierung mit dem Chlorcarbonat
erfolgt gewünrchtenfal@@ in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beisplelsweise
einer anorganischen Base.
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wie Natriumcarbonat oder @aliumcart. oder eines tertiären Amins, wie
Trialkylamin oder Pyridin, wobei Triasthylarim bevorzugt wird.
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Die zweite Variante des Verfahrens a) wird zweckmässigerweise bei
Temperaturen zwischen 1400 und 2000C, vorzugsweise 160° und 100C, durchgeführt.
Das Molverhaltnis zwischen dem Alkylcarbamat, vorzugsweise Urethan, und den Verbindungen
der allg, Formel lila ist nicht kritisch. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise wird
ein ziemlicher Ueberschuss an Carbamat verwendet, weicher gleichzeitig als bevorzugtes
Lösungsmittel für die Umsetzung dient. Andere geeignete, unter den Reaktionsbedingungen
inerte, hochsiedende organische Lösungsmittel können jedoch auch wahlweise oder
zusEtzlich verwendet werden Die Reaktionszeit beträgt beispielsweise 1/2 bis 10
Stunden, und sie liegt normalerweise zwischen 1 und 4 Stunden. Die Cyclisierung
mit dem Carbamat wird am besten in Gegenwart einer Lewis-Säure als Reaktionskatalysator
durchgeführt.
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Die Menge an Lewis-Säure beträgt vorzugsweise etwa 5% bis 20%, bezogen
auf das Gewicht dar im Reaktionsgemisch vorhandenen Verbindungen der allg. Formel
IIIa. Zinkchlorid wird als Katalysator bevorzugt.
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Bei der dritten Variante des Verfahrens a) arbeitet man zwccX-mässigerweise
bei Temperaturen zwischen 200 und 1200C, vorzugsweise 600 und 900 C. Die Umsetzung
wird vorzugsweise ir einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmit
tel durchgeführt, zweckmässigerweise in eie aromatischen Kohlenwasserstoff, wie
Benzol, Toluol oder Xylol, wobei man insbesondere Benzol verwendet. Das Molverhältnis
zwischen dem l,l'-Carbonyldiimidazol und der Verbindung der allg. Formel lila ist
nicht sonderlich kritisch. vorzugsweise verwendet ran Jedoch einen Ueberschuss an
1,1'-Carbonyldiimidazol.
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Das Verfahren b) wird zweckmässigerweise bei Temparaturen zwischen
0° und 50° C, vorzugsweise 10° und 30° C, durchgeführt.
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Die Umsetzung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, zweckmässigerweise in einem aromatischen
Kohlenwasserstoof. wie Benzol, Toluol oder Xylol, wobei man Benzol bevorzugt. Das
Molverhältnis von Phosgen zu der Vorbindung der allg. Formel IIIb ist nicht sonderlich
kritisch, vorzugsweise verwendetma jedoch einen ziemlichen Ueberschuss an Phosgen.
Gewanschtenfalls arbeitet man bei dicsem Verfanren in Gegenwart ein.s säurebindenden
Mittels. wie beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat,
oder eines tertiären Amins, wie Trialkylamin oder Pyridin, wobei man Triaethylamin
bevorzugt.
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Das Verfahren b), welchcs allgemein bevorzugt wird, bietct noch den
besonderen. Vorteil, dass es sich auch zur Herstellung von Verbindungen. der allgemeinen
Formel I verwenden lässt, bei denen ein tertiäres Xohlenstoffatom direkt an das
Stickstoffatom des Rings gebunden ist.
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Beim Verfahren arbeitet man zweckmässigerweise in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temparaturen zwischen
0° C und 1200C. vorzugsweise 150C und-1000 C und insbesondere 15° C und 330 C. die
Oxydation kann unter Verwendung jedes für die Umwandlung einer organischen Aminogruppe
in eine Iminogruppe geeigneten Oxydationsmittels durchgeführt werden, und man verwendet
hierzu beispielsweise ein Alkalipermanganat, wie Natrium- oder Kaliumpermanganat,
Mangandioxid oder Quecksilber-II-acetat, wobei Mangandioxid bevorzugt wird Als Losungsmittel
eignen sich ar@matische @ösungsmittel wie Benzol und acyclische oder cyclische Aether,
wie Dioxan, sowie niedere Ketone, wie Aceton.
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Die Durchführung des Verfahrens d) erfolgt vorzugsweise durch alkalische
Hydrolyse von Verbindungen der allg. Formel V bei.
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Temperaturen zwischen 50° C und 150°C, vorzugsweise 80° und 1200 C.
Bevorzugt werden für diese alkalische Hydrolyse Alkalihydroxide verwendet, wie Natrium-
oder Kaliumhydroxide. Die Reaktion kann zweckmässigerweise in einem wässrigen Lösungsmittelmedium
durchgerührt werden, bestehend aus Wasser und einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten mit Wasser-mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen
Alkanol, wie Aethanol, oder einem cyclischen Aether, wie Dioxan, wobei letzteres
bevorzugt wird.
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Das Verfahren d) kann ferner durchgeführt, werden durch oxydative
Hydrolyse von Verbindungen der all. Formel V in.einen wässrigen Medium bei Temperaturen
zwischen 10° C und 800 C, vorzugsweise 150 C und 600 C. Die oxydative Hydrolyse
erfolgt vorzugsweise in einem alkalischen Medium unter Ver-, wendung eines Peroxids,
vorzugsweise eines Hydroperoxids, und fnsbesondere von Wasserstoffperoxid. Das Peroxid
setzt. man vorzugsweise in mässigem Ueberschuss ein, insbesondere in einem Ueberschuss
von 1,5 bis 4 Moläquivalenten. Zur Schaffung eines alkalischen Mediums eignet sich
ein Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und man verwendet dieses in
einem ziemlichen Ueberschuss. Die -alkalische oxidative Hydrolyse wird zweckmässigerweise
in einem wässrigen Lösungsmittelmedium durchgeführt, bestehend aus Wasser und einem
unter den Reaktionsbedingungen interten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen
Alkanol -oder- einem cyclischen Aether. Wahlweise- kann man die oxydative Hydrolyse
auch in saurem Medium durchführen, .in-cman eine organische Persäure verwendet,
wie Peressigsäure. Das saure Medium bildet man vorzugsweise durch wässrige Essigsäure,
die vorzugsweise in zimelichem Ueberschuss verwendet wird.
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Ein ähnliches Lösungsmittel wie für die alkalische oxydative -Hydrolyse
lässt sich auch hier für die saure oxydative Hydrolyse verwenden
Gemäss
dem Vorfahren cyarbeitet man zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel. bei Temperaturen zwischen 0° C und 600 C, vorzugsweise
150 C und 40° C. Das Verfahren wird vorzugsweise in wässrigem medium durchgeführt,
wobei man als Oxydationsmittel eine wåssringe Lösung eines Alkalipermanganats verwendet,
wie Natrium- oder Kaliumpermanganat. wobei letzteres bevorzugt wird. Als organisches
Lösungsmittel eignet sich beispielsweise ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol,
oder ein acyclischer oder cyclischer Aether, wie Dioxan, bzw. ein niederes Keton,
wie Aceton.
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Die nach obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der allg.
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Fornel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt
werden.
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Bestimmte Verbindungen der allg. Formeln IIIa und IIIb, die man als
Ausgangsstoffe für die Verfahren a) und b) verwenden kann, sind neu, nämlich diejonigen
der Formel IIIc, worin RV Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen
oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffato.-.en bedeutet, m' für 0 bwz. 1 oder 2
steht, wobei falls m' für 2 steht - die Substituenten RV dann gleich oder verschieden
sein können, Y' Fluor, Chlor, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet und m11 für O bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m" für 2 steht - die Substituenten
Y' gleich oder verschieden sein können.
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Die Verbindungen der allg. Formel IIIc können hergestellt werden,
indem man Verbindungen der allg. Formel VIIa, worin RV, m', Y' und m" die obengenannte
Bedeutung besitzen, mit Ammoniak umsetzt Die Reaktion wird zweckmässigerweise in
einem geschlossenen Reaktionsgefäss unter wasserfreien Bedingungen und bei erhöhten
Temperaturen und Drücken durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise
100° C bis 200 ° C. vorzugsweise 110° C bis 1500 C. Es empfiehlt sich als Katalysator
eine Lewis-Säure zu verwenden, wie Zinkehlorid. Vorzugsweise arbeitet man ferner
mit einem Ueberschuss an Ammoniak als Lösungsmittel, es kann jedoch zusätzlich auch
ein weiteres Lösungsmittel verwendet werden wie z.B. Dioxan.
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Die Verbindungen der allg. Formel IIIc lassen sich ferner herstellen
durch Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel VIIIa, worin RV und m' obige Bedeutung
haben, mit Verbindungen der allg.
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Formel IX, worin Q für Lithium oder einen Rest -MgX steht, in welchem
X Chlor, Brom oder Jod darstellt, und yf sowie m" die obige Bedeutung besitzen,
wobei man. das so erhaltene Reaktionsprodukt dann in bekannter Weise einer alkalischen
Hydrolyse unterwirft.
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Die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel VIIIa mit Verbindungen
der allg. Formel In erfolgt vorzugsweise bei Zimmerorganlscnen temperatur in einem
inrten/Losungsmittel, wie Diaethylaether.
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Als Verbindung der allg. Formel IX verwendet man vorzugsweise eine
Lithiumverbindung. Das dabei erhaltende Reaktionsgemisch wird zweckmässigerweise
direkt in an sich bekannter Weise durch alkalische Hydrolyse weiterverarbeitet,
indem man das Reaktionsgemisch einfach auf Eis giesst.
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Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel IIIc können in bekannter
Weise isoliert und gereinigt werden.
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Die Verbindungen der allg. Formel VIIIa lassen sich in bekannter Weise
durch Tosylierung, Isopropylierung und Detosylierung von Verbindungen der allg.
Formel Xa herstellen, worin RV und m' obige Bedeutung besitzen.
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Verbindungen der allg. Formel VIIIa werden jedoch vorzugsweise hergestellt
durch Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel Xa mit Verbindungen der allg.
Formel XI, worin X' für Brom oder Jod steht.
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Dieses Verfahren bildet ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
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Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base, vorzugsweise
einer anorganischen Base, wie einem Alkalicarbonat,durchZeführt, um so das während
der Reaktion freigesetzte Wasserstoffhalogenid aufzunehmen. Die Umsetzung kann erfolgen
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lö'sungsmittel, wie
Dioxan, Benzol oder Toluol.
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Die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch nicht notwendig, sondern
es lasst sich hierrür vorzugsweise auch ein starker Ueberschuss an Verbindungen
der allg. Formel XI verwenden.
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Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt,
die nicht unbedingt kritisch ist, jedoch vorzugsweise zwischen 790 C und 1400 C.
insbesondere zwischen 800 C und 1000 C, liegt.
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Die verbleibenden Verbindungen. der allg. Formel IIIa und IIIb können
analog zu dem oben für die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel IIIc beschriebenen
Verfahren gewonnen werden.
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Diejenigen Verbindungen der allg. Formel IIId, worin RYi .qasserstoff,
Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Fohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder
Alkylthiogruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe bedeutet,
n die obengenannte Bedeutung besitzt, wobei - falls n -für 2 steht - die Substituenten
RVI gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-
oder Alkoxygruppe bedeuten, und R1 und R2 obenenannte Bedeutung besitzen, welche
ausserhalb des Umfanges der allg. Formel IIIc liegen, lassen sich analog zu dem
oben für die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel IIIc beschriebenen zweiten
Verfahren gewinnen, und zwar aus Verbindungen der allg.
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Formel VIII, worin RVI und n die oben genannte Bedeutung besitzen,weiche
nicht von der allg. Formel VIIIa erfasst werden.
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Die Verbindungen der allg. Formel VIII, welche nicht von der allg.
Formel VIlla erfasst werden, können hergestellt werden
aus Verbindungen
der allg. Formel X, worin RVI und n obige Beaeutung besitzen, welche nicht erfasst
werden; von der allg.Rx; melXa, und zwar analog zu einem der oben für die Herstellung
der Verbindungen der allg. Formel VIIIa beschriebenen Verfahren.
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Die Verbindungen der allg. Formel X sind bekannt oder können in bekannter
Weise hergestellt werden. Erfindungsgemäss können die Verbindungen der allg. Formel
X jedoch hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der allg. Formel XII,
worin RVI obige Bedeutung hat.
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Die Reduktion von Verbindungen der allg. Formel XII kann nach irgendeinem
bekannten Verfahren durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion in einem
wässrigen sauren edium unter Verwendung eines reduzierenden Metalls. wie beispielsweise
Zink, Zinn oder vorzugsweise Eisen. Geeignete Säuren sind Essigsäure oder vorzugsweise
Salzsäure. Die Reduktion wird vorzugsweise bei Temperaturen ---------------------------------
zwischen 500 und 100° C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel
vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser und niedere Alkanole, insbesondere
Aethanol, sowie. Mischungen hieraus. Eine andere bekannte Verfahrensweise stellt
die katalytische Hydrierung unter Verwendung von Raney Nickel, Palladium oder Platin
dar, wobei man in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol
oder Dioxan, arbeitet.
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Die Erfindung betrifft ferner ein neues und vorteilhaftes Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel XII, indem man Verbindungen der
allg. Formel XIII, worin RVI und n obige Bedeutung besitzen und X" für Fluor,Chlor
oder Brom steht, mit Kupfer-I-cyanid umsetzt und den dabei erhaltenen Kupferko2nplex
zersetzt.
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Die Umsetzung von Vorbindungen der allg. Formel XIII mit Kupfer-I-cyanid
wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines unter den
Reaktionsbedingungen inerten organischen Läsungsmittels durchgeführt. Die Reaktionstemperatur
kann beispielsweise 100° C bis 200° C, vorzugsweise 130° C bis 180° C, betragen.
Als bevorzugte Lösungsmittel verwendet man solche, die innerhalb des bevorzugten
Bereiches der Reaktionstemperaturen sieden, so dass man unter Kückfluss arbeiten
kann, z.B. Dimethylacetamid oder Dimethylformamid. vorzugsweise Dimethylacetamid.
Das Molverhältnis von Kupfer-I-cyanid zu den Verbindungen der allg. Formel XIII
in dem Reaktionsgemisch ist nicht kritisch; normalerweise liegt es bei etwa der
stöchiometrisch zur Bildung des gewünschten Produktes erforderlichen Menge bis hinaus
zu einem schwachen Ueberschuss. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 10 Stunden.
Der Substituent X" bei Verbindungen der allg. Formel
ist vorzugsweise Chlor. Die Zersetzung des entstandenen Kupferkomplexes kann beispielsweise
durch Zugabe von Methylenchlorid erfolgen.
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Die Verbindungen der allg. Formel XIII sind entweder bekannt oder
kennen in bekannter Weise hergestellt werden.
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Neben ihrer Eignung als Ausgangsprodukte zur Herstellung von Verbindungen
der allg. Formel VIII können die Verbindungen der allg. Formel X auch zur herstellung
anderer Verbindungen verwendet werden, wie der entsprechenden 2-Aminobenzophenone,
und zwar durch bekannte Umsetzung mit einem Grignard-Reagenz. Das oben beschriebene
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der a. -. Formel X aus Verbindungen der
allg. Formel XIII unter nachfolgender Reduktion der Verbindunger der allg. Formel
XII stellt einen hierfür besondersgeeigneten Weg dar, insbesondere wenn man ihn
mit den bisher erforderlichen aufwendigen, vielstufigen Weren vergleicht.
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Die so hergestellten Verbindungen der allg. Formel IIIa und IIIb
können nach bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.
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Die Verbindungen der allg. Formel IV, welche als Ausgangsprodukte
für das Verfahren c) verwendet werden, lassen sich herstellen, indem man 1) Verbindungen
der allg. Formel XTV, worin :iirl , IV und n obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen
der allg. Formel XV, worin R2' eine Phenylgruppe odereine substituierte Pnenylgruppe
der allg. Formel IIa bedeutet, in der U" für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder
die Trifluormethylgrupe steht une Y"1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
bedeutet, bei erhöhter Temperatur unter nahezu wasserfreien Bedingungen umsetzt;,
wobei man Verbindungen der allg. Formel IVa erhält, worin RIV, n, R1"' und RS obige
Bedeutung haben, oder 2 2) Verbindungen der allg. Formel XVI, worin RIV, fl1,,1
und n obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Forel XVII, worin R2
obige Bedeutung besitzt und Q' für Lithium oder eine MgX"'-Gruppe steht, worin X"'
Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart; eines unter den Reaktionsbedingun gen inerten
organischen Lösungsmittel.,und unter nachfolgender Hydrolyse des dabei erhaltenen
Reaktionsproduktes umsetzt, wobei man Verbindungen der allg. Formel IVb erhält,
worin RIV, R1"', .R2 und n obige Bedeutung besitzen; oder 3) Verbindungen der allg.
Formel XVIII, worin R", R1"', R2 und n obige Bedeutung besitzen, mit Isocyansäure
der allg.
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Formel XIX umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen der allg.
Formel XXX worin R", R1"', R2 und n obige Bedeutung haben, cyclisiert, wobei man
Verbindungen der allg.
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Formel IV erhält.
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Das Verfahren 1) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und
1200C, vorzugsweise 50 und 1000C,durohgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise
in Gegenwart einer Säure als Katalysator und Wasserabspaltungemittel, wobei diese
Säure mit den Verbindungen der allg. Formeln V und XVI nicht in Reaktion treten
soll. Hierzu geeignete Säuren sind Arylsulfonsäuren oder Alkylsulfonsäuren, wie
Benzolsulfonsäure und vorzugsweise Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure b 1. Triflueressigsäure
oder wasserfreie Salzsäure,in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel,
wie Aethanpl. Die vorhandene Säuremenge sollte, bezogen auf die-Verbindung der allg.
Formel XV, ein Moläquivalent nicht allzusehr überschreiten, und sie beträgt vorzugsweise
0,005 bis 0,5 Moläquivalente. Da:: Verfahren wird am besten unter nahe zu wasserfreien
Bedingungen und in einem unterden Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel
durchgeführt, wobei man vorzugsweise ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol,
verwendet. Die Reaktionszeit kann beispiels weise zwischen 1 und 50 Stunden liegen.
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Das Verfahren 1) eignet sich besonders zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel IVd, worin die Substituenten RdIV, welche gleich oder verschieden
sein können, jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine. Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen
oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch höchstens
einer der-Substituenten RIV für Halogen oder einen verzweigtkettigen Rest steht,
und R1" obige Bedeutung besitzt.
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Das Verfahren 2) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -40
und +50°C, vorzugsweise 10 und 350C, und insbesondere bei Zimmertemperatur (200)
durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem organischen acyclischen oder
cyclischen Aether, wie Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis zwischen der Verbindung
der allgemeinen Formel XVII und dem Chinazolinon der allgemeinen Formel XVI ist
nicht;
sonderlich kritisch. Es empfiehlt sich einen Ueberschuss
an Verbindungen der allgemeinen Formel XVII zu verwenden, wobei diese Verhältnis
vorzugweise bei etwa :1 bis 30:1, insbesondere bei 5:1 bis 20:1 liegt. Lithiumverbindungen
der allgemeinen Formel XVII werden bevorzugt. Die Reaktionszeit kann beisnielsweise
15 Minuten bis 5 Stunden betraen. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise unter wasserfreien
Bedingungen durchgeführt, worauf dann die alkalische Hydrolyse in bekannter Weise
erfolgt. Diese kann beispielsweise so vorgenommen werden, dass man das entstandene
Reaktionsgemisch mit wasser versetzt.
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Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII mit
Isocyansäure gemäss Verfahren 3) arbeitet man zweckmässigerweise in einem sauren
wässrigen Medium bei Temperaturen säure zwischen etwa 0 und BOOC, vorzugsweise 15
und 550C. Die Isocyan/ wird vorzugsweise in situ hergestellt, indem man die Reaktion
in saurem Medium durchfilhrt, und zwar unter Verwendung eines wasserlöslicnen Salzes
der Isoeyansäure der allgemeinen Formel XXI, worin M ein Kation bedeutet, so dass
In saurem Medium Isocyansäure entsteht. Das Ration M stellt zweckmässigeraseise
ein Alkali dar, wie Natrium oder Kalium, ein Erdalkali, wie Calcium, oder Ammonium,
wobei Kalium bevorzugt wird. Zur Bildung des sauren Reaktionsmediums und in situ-Herstellung
der gewUnschten Iso- -cyansäure aus dem Salz der allgemeinen Formel XXI wird vorzugsweise
eine starke anorganische Säure verwendet, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder
eine organische Säure, wie vorzugsweise Essigsäure.
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Die Cyclisierung von Verbindungen der allg. Formel XX bedingt im Wesentlichen
die Abspaltung der Elemente des Wassers und wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur
und unter sauren Bedingungen durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen beispielsweise
zwischen 80 und 1500C, vorzugsweise 95 und 1200C, Zur Wasserabspaltung verwendet
man zweckmässigerweise eine starke anorganische Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure,
oder eine
organische Säure, wie vorzugsweise Essigsäure. Man kann
Wasser als einziges Reaktionsmediumverwenden, je nach tlcri Erfordernissen lassen
sich jedoch auch verschiedene weitere Lösungsmittel zusetzen, wie Aethanol, um so
eine optimale Löslichkeit sicherzustellen.
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Nach einer bevorzugten Arbeitsweise zur Durchführung des Verfahrens
3) werden die intermediär entstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel XX nicht
isoliert, sondern das rohe Reaktionsprodukt der ersten Stufe wird direkt durch Cyclisierung
weiterverarbeitet.
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Die als Ausgangsstoffe fiir das Verfahren 1) verwendeten verbindungen
der allgemeinen Formel XIV sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise
hergestellt worden. Nach einem hierzu bevorzugten Verfahren werden Verbindungen
der allgemeinen Formel XII, worin RIV, R1"' und n obige bedeutung besitzen, mit
Isocyansäure der allgemeinen Formel XIX umgesetzt.
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Die Isocyansäure kann in situ ähnhlich zu Verfahren 3) hergestellt
werden, indem man die Reaktion beispielsweise in saurem Medium durchführt und anstelle
der Isocyansäure ein Alkaliisocyanat verwendet. Hierzu geeignete Säuren sind aliphatische
Carbonsäuren, vorzugsweise Essigsäure. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei
Temperaturen zwischen 10 und 500C in einen unter den Reaktionsbedingungen inerten
organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer niederen aliphatischen Carbonsäure,
wie Essigsäure, durchgeführt. Auf diese Weise kann man mit einem Ueberschuss an
Essigsäure arbeiten.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV lassen sich ferner herstellen
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIImit Nitroharnstoff.
Man arbeitet hierbei zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200C in
einem inerten orrn;anischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol,
wie Aethanol.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formal XXII sind entweder bekannt
oder können in an sich bekannter Weise hergestellt wer den. Nach einer bevorzugten
Arbeltsweise w@@@@ n Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII, worin RTV und n
obige Bedeutung, besitzen, tosyliert, alkyliert und detosyliert. Verbindungen der
allgemeinen Formel XXII, worin R1"' eine verzweigtkettige Alkylgruppe ist, deren
Verzweigung an dem an das Aminestickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom austrit@,
wie dies bei Verbindungen der Fall ist, in welchen R1"' für eine Isopropylgruppe
steht, lassen auch ferner durc'l direkte iXill Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen
Formel ##### mit einem entsprechenden Alkylhalogenid herstellen.
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Die als Ausgangsstoffe für das Vorfahren 2) verwendeten Verbindungen
der allgemeinen Formel XVI sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise
hergestellt; werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI lassen sich auch
herstellen durch Un-IV setzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV, worin
R R1' und n obige Bedeutung besitzen, mit Harnstoff bei erhöhter Temperatur. Die
Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 250°C, vorzugsweise
zwischen 100 und 2000C, Am einfachsten arbeitet man dabei in Abwesenheit eines Lösungsmittels
in incrter Atmosphäre, wie z.B. unter Stickstoff. Die Reaktion kann ebenfalls- in
einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt
werden, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.
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Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 3) verwendeten Verbindungen
der allgemeinen Formel XVIII sind entweder bekannt oder lassen sich in bekannter
Weise herstellen. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise reduziert man ein entsprechendes
2-Amino- -benzophenon mit Natriumborhydrid in einem geeigneten inerten organischen
Lösungsmittel, wie dies beispielsweise in der Literatur von G.N. Walker, J. Org.
Chem., 27, 1929 (1962) beschrieben ist.
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Die nach obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinden
Formel IV können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
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Die als Ausgangsprodukte fUr das Verfahren d) verwendeten Verbindungen
der allgemeinen Formel V lassen sich herstellen, indem man 4) Verbindungen der allgemeinen
Formel VII, worin R
R1, R2 und n obige Bedeutung haben, niit Säurechlorid oder -bromid und einem Isothiocyanat
de allgemeinen Formel XXV, worin M' für ein Alkali-, Erdalkall- oder Ammoniumkation
steht, oder mit dem Reaktionsprodukt aus einem solchen Säurehalogenid und einem
Isothiocyanat umsetzt, oder 5) Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Isothiocyansäure
umsetzt.
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Das Verfahren 4) wird zweckinässierweise in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 10 und 800 C, vorzugsweise
30 und 70° C, durchgeführt. Wie bereits gesagt, kann man dabei so vorgehen, dass
man Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit dem Reak-oder -bromid tionsprodukt
aus Säurechlorid / und einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel XXV umsetzt, und
vorzugsweise bringt man zuerst das Säurehalogenid und die Verbindung der allgemeinen
Formel XXV zur Reaktion und versetzt das dabei entstandene Reaktionsgemisch dann
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII. Die Umsetzung des Säurehalogenids
und der Verbindung der allgemeinen Formel XW verläuft exotherm, und sie wird vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen 10 und 300 C gestartet.
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Selbstverständlich sollten die verwendeten Säurehalogenide keine Substituenten
oder funktionelle Gruppen tragen, die das Verfahren stören. Geeignete Säurehalogenide
sind beispielsweise Acetylchlorid oder Benzoylchlorid, wobei letzteres bevorzugt
wird. Als Verbindungen der allgemeinen Formel XXV verwendet
man
am besten diejenigen, welche mit dem Säurchalogenid am leichtesten reagieren. Zweckmässigerweise
sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XXV Natrium- oder Amm@niumis@thiocyanate,
wobei letztere bevorzugt werden. Als Lösungsmittel eignen sich niedere Ketone oder
cyclische Aether,-wobei Aceton bevorzugt verwendet wird. Falls die Verbindungen
der allgemeinen Formel VIIII bestimmte Substituenten tragen, beispielsweise wenn
R eine Alkylgruppe bedeutet, wie bei 4-Me thyl-2-isopropylaminobenzophenon, so kann
die Reak tIO?I zu einem Substanzgemisch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
V und einem nieht-eyclisierten Zwischenprodukt führen, wobei letzteres sogar im
Ueberschuss vorharden sein kann. In solchen Fallen sollte das Substanzgemisch mit
einer starken Base bei erhöhter Temperatur behandelt w.rden, wodurch das vom her
nicht-cyclisierte Zwischenprodukt zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen
Formel V in hoher Ausbeute cyclisiert.
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------ Eine derartige Behandlung erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen
zwischen 60 und 100° C in Gegenwart eines Alkalihydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
und in einem wässrigen Lösungsmittelmednum, bestehend aus Wasser und eInem inerten
organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cycliscnen Aether, wie Dioxan. Das
Verfahren h) eignet sich insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel V, se4 welchen Y und/oder Y1kein Substituent in ortho-Stellung ist.
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Das Verfahren 5) wird zweckmässi.erweise bei Temperaturen zwischen
50 und 1500 C, vorzugsweise zwischen 100 und 1400 C, durchgeführt. Da Isothiocyansäure
bekanntlich instabil ist, sollte sie zweckmässigerweise in situ hergestellt werden.
Hierzu arbeitet man in einem sauren Medium unter Verwendung eines Salzes der Isothiocyansäure
der allgemeinen Formel XXV. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXV ist vorzugsweise
ein Alkalisalz, z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz, und insbesondere ein Ammoniumsalz.
Um die gewünschte Isothiocyansäure in situ aus Verbindungen der allgemeinen Formel
XXV herzustellen,
verwendet man als Säure vorzugsweise eine niedere
Carbonsaure, zweckmässigerweise Essigsäure, welche gleichzeitig als Lösungsmittel
für die Reaktion dienen kann.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind bekannt oder können
in bekannter Weise hergestellt werden. Falls der Benzolring der Verbindungen der
allgemeinen Formel VII einen 5-Nitro- oder 5-Trifluormethyl-Substituenten aufweist,
so werden diese Verbindungen vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung eines entsprechenden
5-Nitro-(oder-trifluormethyl)-2-chlorbenzophenons mit einem geeigneten Amin (R1N112)
in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Gemisches aus Kupfer und
Kupfer-I-chlorid. Falls die Verbindung der allgemeinen Formel VII ein o-Ålkylaminobenzophenon
mit verzweigtkettiger Alkylgruppe ist, wobei die Verzweigung an dem direkt an das
Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, was insbesondere für eine Verbindung
der allgemeinen Formel VIIa gilt, kann sie zweckmässigerweise analog zu dem in der
Belg. Patentschrift NrO 725.041 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, und
zwar unter Verwendung eines entsprechenden o-Aminobenzophenons und eines Alkylbromids
oder -jodids.
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Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V können in
bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
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Die als Ausgsngsstoffe für das Verfahren e) verwendeten Verbindungen
der allgemeinen Fcrmel VI lassen sich herstellen, indem man 6) Verbindungen der
allgemeinen Formel XXVI, worin RIV, R1' n und Y1 obige Bedeutung besitzen, mit Isothiocyansäure
umsetzt, oder 7) Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII , worin RIV, R1"' und
n obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der allge-1 meinen Formel XXVIII, worin
Y1' obige Bedeutung besitzt, bei erhöhter Temperatur umsetzt.
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Das Verfahren 6) wird vorzugsweise i.n saurem wässrigem Medium bei
erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 50 bis 1500 C, vorzugsweise 70 bis 1100
C, durchgeführt. Analog ZU Verfahren 5) kann man dabei in saurem Medium unter Verwendung
von Verdingungen der allgemeinen Formel XXV arbeiten. Das Kation M' ist vorzugsweise
ein Alkali, wie Natrium, ein Erdalkali, wie Calcium, oder insbesondere Ammonium.
Die zur Herstellung der gewünschten Isothiocyansäure aus Verbindungen der allgemeinen
Formel XXV vcrwendete Säure sollte vorzugsweise eine starke anorganische Säure sein,
wie beispielsweise Schwefelsäure, Salpetersäure oder Salzsäure, wobei letztere bevorzugt
wird. zusätzlich noch Gegebenenfalls kann/ein organisches Lösungsmittel verwendet
werden, um so eine optimale LGslichkeit von Verbindungen der allgemeinen Formel
XXVI in dem Wässrigen Reaktionsmedium
sicherzustellen. Hierzu geeignete
Lösungsmittel sind bekannt, es seien beispielsweise Methanol, Aethanol oder Dioxan
erwähnt. Die Reaktionszeit für das Verfahren 6) liegt zweckmässigerweise zwischen
10 Minuten und 5 Stunden, und sie beträgt insbesondere 15 bis 60 Minuten.
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Das Verfahren 7) wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt, zweckmässigerweise
bei 30 bis 120° C, vorzugsweise 50 bis 100° C. Es empfiehlt sich, in Gegenwart einer
Säure als Katalysator und unter wasserfreien Bedingungen zu arbeiten, so dtss es
zur Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII und XXVIII kommen
kann. Als Säure verwendet man dazu zweckmässigerweise ein starke Säure, welche gleichzeitig
als Wasserabspaltungsmittel wirkt und ferner nicht wesentlich mit den Verbindungen
der allgemeinen Formel XXVII und XXVIII in Reaktion tritt. Hierzu eignet sich beispielsweise
wasserfreie Salzsäure (Chlorwasserstoff in einem aromatischen Lösungsmittel), es
können jedoch auch andere starke wasserabspaltende Säuren verwendet werden, wovu
auch die organischen Säuren gehören, beispielsweise Arylsulfonsäuren oder Alkylsulfonsäuren,
wie Benzolsulfonsäure, p-ToluolsulfonsSure oder Methansulfonsäure, wobei p-Toluolsulfonsäure
bevorzugt wird, Die verwendete Säure menge kann Je nach der Säureart schwanken,
und im Falle von Salzsäure wird zweckmässigerWeise ein ziemlicher Ueberschuss verwendet.
Die Umsetzung wird zwecIanässgerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
organischen Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise einem aromatischen Lösungsmittel,
wie Benzol. Die Reaktionszeit kann beispielsweise 1 bis 50 Stunden betragen.
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Die so hergestellten Verbindungen der- allgemeinen Formel VI kennen
in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
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Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 7) verwendeten Verbindungen
der allgemeinen Formel XXVII lassen sich zweckmässiqerweise
dadurch
herstellen, dass man Verbindungen der allemeiwn Formel XXIX, worin R, n und H1'
obige Bedeutung besitzen und A für den Säurerest eines Säurehalogenids steht, bei
erhöhter Temperatur alkalisch hydrolysiert.
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Hierzu arbeitet man zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50
und 140° C, vorzugsweise 8,0 und 1200 C. Die Hydrolyse erfolgt zweckmässigerweise
unter Verwendung von Alkalihydroxid, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittelmedium durchge filhrt werden, welches vorzugsweise
aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten
organischen Lösungsmittel besteht, beispielsweise einem acyclischen oder cyclischen
Aether, vorzugsweise Dioxan.
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Zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX kann man gelangen, indem
man Verbindungen der allgemeinen Formel XXX, worin RIV, n und R1' obige Bedeutung
besitzen, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel XXV und einem Säurehalogenid
der allgemeinen Formel XXXI, worin A obige Bedeutung besitzt und Z fUr Brom oder
vorzugsweise Chlor steht, oder mit dem Reaktions- -produkt aus dem erwähnten Säurehalogenid
und Isothiocyanat umsetzt.
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Das Verfahren kann analog zu Verfahren 4) durebgefilhrt werden.
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Die so hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX können
aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Eine
vollständige Isolierung und/oder Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel
XXIX-ist Jedoch nicht notwendig, da das erhaltene Reaktionsgemisch, welches schwankende
Mengen an Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX enthält, direkt zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII weiterverwendet werden kann.
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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Insbesondere besitzen
diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkung, was beispielswelse aus Versuchen
an Ratten hervorgeht, die mit Carragen induzierte Oedeme aurwiesen, so dass sie
sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen. Die täglich zu verabreichende
Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt zwischen etwa 10 und 1000
mg gegeben in mehreren ( 2 bis 4) tägichen Dosen von etwa 3 bis 500 mg oder in Retardform.
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Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, bei welchen R1 für
eine Isopropylgruppe steht, sind im allgemeinen besonders stark entzündungshemmend
wirksam.
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Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel
allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung.
verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiforrnen werden diese mit organischen
oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
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Als Hilfsstoffe werden verwendet z.'B.
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für Tabletten und Dragées: Milchzucker, Stärke, Tal, Stearinsäure
usw.
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für Sirupe: Rohrzucker-, invertzucker-, Glucoselösungen und dgl.
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für Injektionspräparate: Wasser, Alkanole, Glycerin, pflanzliche Oele
una dgl Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netzmittel, lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
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Es wurde ferner gefunden, dass auch die 2-Aminobenzophenonimine der
allgemeinen Formel IIIc wertvole pharmakologische Wirkungen besitzen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIIc sind insbesondere analgetisch
wirksam, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, so doss sie sich
als Analgetika verwenden lassen.
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Die tciglich zu verabreichendo Menge an Verbindungen der allgemeinen
Formel IIIc beträgt zwischen 300 und 2000 mg gegeben in mehreren (2 bis 4) täglichen
Dosen von etwa 75 bis 1000 mg oder in Retardform.
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Selbstverständlich können auch diese Verbindungen der allgemeinen
Formel IIIc wieder in entsprechenden Arzneiformen verabreicht werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Fond IIIc können in Form ihrer Säureadditionssalze
herbestellt und isoliert werden Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
sind beispiels weise die Hydrochloride, Fumarate, Maleate, Formiate, Acetate, Sulfonate
oder Malonate.
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Die Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel IIIc
lassen sich aus den entsprechenden freien Basen in bekannter Weise herstellen und
umgekehrt.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIIc können in Form ihrer
pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet werden, die gleich wirksam
sind wie die rreien Basen.
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Falls bei den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 dte Substituenten
R oder Y1 für Alkyls bzw. Alkoxygruppen stehen, $0 sollten diese vorzugsweise 1
bis 3 bzw. 1 oder2 Kohlenstoffatome aufweisen.
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Zweckmässigerweise sollten die Verbindungen der allgemeinen Formeln
XIV, XXII, XXIII, XXVII, XXIX und XXX in Stellung 2 des Benzolringes keinen Substituenten
aufweisen.
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Beispiel 1: 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin a) 4-Methyl-2-nitrobenzonitril
Ein Gemisch aus 100 g 4-Chlor-3-nitrotoluol, 60 g Kupfer-I-cyanid und 150 ml Dimethylacetamid
wird 4 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das dabei erhaltene braune Gemisch giesst
man auf 1000 ml Eiswasser, filtriert es zur Abtrennung des ausgefallenen dunkelbraunen
Kupferkomplexes und zersetzt diesen dann durch Behandlung mit 600 ml Methylenchlorid
unter .
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Rühren bei Zimmertemperatur. Das unlösliche anorganische Material
wird abfiltriert, worauf man das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet,
mit 5 g A',rtivkohle und 50 g Aluminiumoxid behandelt und erneut zur Entfernung
unlöslichen Materials abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft,
und der dabei erhaltene rohe kristalline Rückstand ergibt nach Umkristallisieren
aus Diäthyläther das 4-Methyl-2-nltrobenzonltril vom Smp. 96-97° C.
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b) 4-ethylanthranilonitril Eine Lösung von rohem 4-Methyl 2-nitrobenzonitril,
hergestellt nach Beispiel la), in 1150 ml heissem Aethanol wird mit 290 ml konz.
Salzsäure versetzt. Das entstandene Gemisch wird zum Sieden erhitzt und während
1 Stunde mit ins gesamt 75 g Eisenspänen, gegeben in 4 Portionen, versetzt. Das
so erhaltene Gemisch wird weitere 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt
und filtriert, - worauf man das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von etwa 250 ml
einengt Das Konzentrat wird dann mit etwa 1000 ml Wasser verdünnt, und man erhält
ein festes kristallines Produkt, welches nach Abfiltrieren und anschliessendem Waschen
auf dem Filter mit Petroläther (Sdp. 60-90° C) das 4-Methylanthranilonitril vom
Smp. 88-90° C ergibt.
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c) 2-Isopropylamino-4-methylbenzonitril Ein Gemisch aus 36 g 4-Methylanthranilonitril,
36 g Kaliumcarbonat, 0,5 g Kupferpulver und 120 ml 2-Jodpropan wird 8 Tage unter
Rühren und Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an 2-Jodpropan wird im Vakuum abgedampft
und der entstandene feste Rückstand dreimal mit Je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
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Die vereinigten Extrakte werden durch 250 g Aluminiumoxid filtriert
und im Vakuum einengt, wobei man das 2-Isopropylamlno-4-methylbenzonitril als niedrig
schmelzenden, kristallinen Rückstand erhält.
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d) 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin Eine Lösung von 5s22 g
2-Isopropylamino-4-methylbenzonitril in 40 ml Diäthyläther wird unter Rühren während
eines Zeitraumes von etwa 10 Minuten bei Zimmertemeeratur zu einer Lösung von 90
Millimol Phenyllithium, gelöst in einem 50:50 Gemisch von Diäthyläther und Benzol,
zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe rührt man weitere 15 Minuten und giesst die
dabei erhaltene hellgelbe Lösung auf 200 ml Eiswasser. Die organische Phase wird
abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene
eingedampft, und man erhält das rohe 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin in
Form eines gelben Oels.
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Diese Verbindung wird dann mit Maleinsäure in bekannter Weise behandelt
und ergibt das 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin-maleinat vom Smp. 119-1220
C.
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Beispiel 2: 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin a) 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon
Ein Gemisch aus 7 g 4-Methyl-2-aminobenzophenon, 6,35 g Ntriumcarbonat und 18,8
ml 2-Jodpropan wird unter Rühren und Rückfluss 3 Tage erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch
wird dann mit 200 ml Benzol verdünnt und je zweimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen.
Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Entfernung des Benzols eingeengt. Das hierbei erhaltene gelbe
Oel löst man in etwa 10 ml Methylenchlorid und verarbeitet es säulenchromatographisch
unter Verwendung von luminiumoxid (etwa 400 g) und Methylenchlorid weiter, wobei
die erste Fraktion nach Einengen im Vakuum das 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon
ergibt.
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b) 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin Ein Gemisch aus 2,0 g
4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon, 15 ml wasserfreiem Ammoniak (mit niedrigem
Luftfeuchtigkeitsgehalt) und 2C mg Zinkchlorid wird in einem verschlossenen Reaktionsgefäss
aus rostfreiem Stahl 3 Tage auf eine Temperatur zwischen 110 und 120° C erhitzt.
Nach Abdampfen des überschüssigen Ammoniaks aus dem Reaktionsgemisch wird der Rückstand
aus Aethanol umkristallisiert, wobei man das c-Isoprcpylamino-4-methylbenzophenonimin
in Form eines gelben Cels erhält.
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Beispiel 3: 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Umsetzung
mit Aethylchlorcarbonat: Ein Gemisch aus 5 g 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin,
hergestellt
nach Beispiel ld) oder 2b), 3 ml Aethylchlorcarbonat und 30 ml Benzol wird 2 1/2
Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 70
ml Benzol verdünnt und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase
wird getrocknet und im Vakuum zu einem Rohprodukt eingedampft, welches säulenchromatographisch
unter Verwendung von Aluminiumoxid und Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt
wird. Nach Umkristallisieren des gereinigten Produktes aus Diäthyläther erhält man
das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 135-137° C.
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Umsetzung mit Aethylchlorcarhonat in Gegenwart eines Trialkylamin;
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei man dem Reaktionsgemisch jedoch ferner
6 ml Triäthylamin zusetzt. Nach Umkristallisation aus Diäthyläther erhält man das
1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 135-137° C.
-
Beispiel 4: 1-Isopropyl-4-,nhenyl-7-meth.rl-2(1H)-chinazolinon Umsetzung
mit Urethan: Ein Gemisch aus 5 g 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin, hergestellt
nach Beispiel 1 oder 2, und 10 g Urethan wird 2 1/2 Stunden auf 180-1900 C erhitzt.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches nimmt man mit- 50 ml Methylenchlorid auf, filtriert
vom unlöslichen Material ab und extrahiert das Filtrat mit 50 ml Wasser.
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Nach Trocknen der organischen Phase, Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren
des Rückstandes aus Aethylacetat/Diäthyläther (1:2) erhält man das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. 135-1a7O C.
-
Umsetzung mit Urethan in Gegenwart einer Lewis-Säure:
Das
obige Verfahren wird wiederholt, wobei man dem Reaktionsgemisch jedoch ferner noch
1 g Zinkchlorid zusetzt. Nach Umkristallisieren aus Aethylacetat/Diäthyläther (1:2)
erhält man das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon in Form von Kristallen
mit dem Smp. von 135-137°C.
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Beispiel 5: 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Umsetzung
mit Phosgen: Eine Lösung von 5 g 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin, hergestellt
nach Beispiel 1) oder 2), in 50 ml Benzol wird bei einer Temperatur von 10° C mit
60 ml einer 12%igen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt. Die so entstendene Lösung
lässt man noch etwa 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und extrahiert sie dann
mit 50 ml 2N Natriumhydroxid. Nach Abtrennen der organischen Phase1 Trocknen über
wasserfreiem Natriumsulfat, Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren aus Diäthyläther
erhält man das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 135-137°
C.
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Beispiel 6: 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Umsetzung
mit 1,1'-Carbonyldiimidazol: Setzt man das 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin,
hergestellt gemäss Beispiel 1 oder 2, nit l,ltCarbonyldiimidazol unter Rückfluss
in benzolischer Lösung um, so erhält man ebenfalls in guter Ausbeute das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. 135-137° C.
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Beispiel 7: Entsprechend der Verfahrensweise des Beispiels 3) und
unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe in entsprechenden Mergen
erhält
man folgende Verbindungen: a) 6,7-Dimethyl-1-äthyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom
Smp. 176-180° C.
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b) 1- Aethyl- 6- trifluormethyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Sublimationspunkt
180° C.
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c) 1-Aethyl-6-methylthio-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 150-151°
C.
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d) 1-Methyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 197-198°
C.
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Beispiel Q: Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 4) und unter
Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe in entsprechenden Mengenverhältnissen erhält
man folgende Verbindungen: a) 1-Aethyl-6-methoxy-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom
Smp.
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138-142° C.
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b) 1-Aethyl-6-nitro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
-
214-215° C.
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c) 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 141-143°C.
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d) 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp 223-224° C
Beispiel 9: Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5) und unter Verwendung entsprechender
Aussgangsstoffe in geeigneten Mengenverhält
nissen erhält man folgende
Verbindungen: a) 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 141-143° C b) 1-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-2(1H)-chinazolinon
vom Smp.
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122-123° C.
-
c) 1-Aethyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 183-185° C.
-
d 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
-
223-224° C.
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e) 1-Methyl-4-(p-methoxyphenyl)-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
-
184° C.
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f) 6-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-1-isopropyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
147-149° C.
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g) 1-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 140° C.
-
h) 6-Chlor-1-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
-
149-150° C.
-
i) 6-Nitro-1-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
-
190-192° C.
-
k) 6-Methyl-4-phenyl-1-isopropyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 170-171°
C.
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l) 7-Methoxy-4-phenyl-1-isopropyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 137-138°
C.
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m 7-Chlor-1-äthyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
-
187-188° C.
-
Beispiel 10: Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 6) und unter
Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe in geeigneten Mengenverhältnissen erhält
man folgende Verbindungen: a) 6-Cyano-1-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom
Smp. 125-128°--C.
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b) 6,7-Dimethyl-1-äthyl-4-phenyl-2(1H)-chinaozlinon vom Smp. 176-1£0°
C.
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Beispiel 11: 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) N-Isopropyl-3-methylanilin
1) Eine Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 gTriä.thylamin in 50 ml n-Propanol
wird mit 1 g m-Toluidin in einer Portion versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann
18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und vom entstandenen Feststoff abfiltriert.
Das hellbraune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und das dabei erhaltene
Oel mit 50 ml Diäthyläther behandelt. Nach Abfiltrieren gegebenenfalls entstandener
Feststoffe wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die Behandlung
mit Diäthyläther wird, solange sich irgendein Feststoff abscheidet, wiederholt.
Das dabei erhaltene Oel wird säulenchromatographisch weiterverarbeitet, wobei man
die mit 75 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion sammelt und bei vermindertem Druck
eindampft. Das dabei erhaltene N-Isopropyl-3-methylanilin siedet bei 1090 C / 51
mm Hg.
-
2) Eine Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 g Triäthylamin in 50
ml n-Propanol wird mit 1 g m-Toluidin in einer -Portion versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird sodann 18 Stunden unter RückSluss-erhitzt und abgekühlt, worauf man von gegebenenfalls
gebildeten
Niederschlag abfiltriert. Das hellbraune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft
und das entstandene Oel mit 50 ml Petrolether (Sdp. 30-60° C) behandelt. Der hierbei
gegebenenfalls gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingedampft. Das dabei erhaltene Oel wird säulenchromatographisch weiterverarbeitet,
die mit 75 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion gesammelt und unter.vermindertem
Druck eingedampft. Das so gewonnene n-Isopropyl-3-methylanilin siedet bei 1090 C
/ 51 mm Hg.
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b) N-Isopropyl-N- (m-tolyl )-harnstoff 1) Eine Lösung von 4,5 g N-Isopropyl-3-methylanilin
in 20 ml obige Aethanol wird mit 4,1 g Nitroharnstoff versetzt, worauf man das erhaltene
Gemisch vorsichtig 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird
dann 2 Stunden am Dampfbad erhitzt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat
wird mit 200 ml siedendem Wasser behandelt und die wässrige Phase unter verringertem
Druck bei etwa 600 C eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst,
zweimal mit 15 ml 10%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10 ml
Wasser gewaschen, die Lösung getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.
Nach Umkristallisieren aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff
vom Smp. 89-900 C.
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2) Eine Lösung von 3,5 g N-Isopropyl-3-methylanilin und 1,6 g pulverisiertem
Natriumcyanat in 25 ml Eisessig wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man zur besseren
irchführung des Eindampfens von Zeit zu Zeit Chloroform zusetzt. Die so gewonnene
halbfeste Substanz wird mit 150 ml Diäthyläther behandelt und der dabei erhaltene
Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand in so viel Petroläther aufgenommen,
dass man
ihn etwa bei Zimmertemperatur lösen kann. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt,
zweimal mit 15 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedamnft. Nach Umkristallisieren des
weissen Feststoffes aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff
vom Smp. 89-91° C.
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c) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon Eine
Lösung von 1 g N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff, 0,4 g Benzaldehyd und einer katalytischen
ee (etwa 10 m) n-Toluolsulfonsäure in 30 ml Benzol wird 22 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird einmal mit 10 ml 2N Natriumhydroxid
und dreimal mit 12 ml 10%iger wässriger Natriumbisulfitlösung gewaschen, getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Petroläther
oder Cyclohexan erhält man das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. 160-160,1° C.
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d) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Ein Gemisch aus
0,4 g 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon,
0,5 g Magnesiumdioxid und 25 ml Benzol wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Das entstandene Reaktionsgemisch wird durch Celit abfiltriert, zur Trockene eingedampft,
in Methylenchlorid gelöst, mit Kohle behandelt und im Vakuum eingedampft, und nach
Umkristallisieren des Rückstands aus Diäthyläther erhält man unter Zugabe von Pentan
(1:15 das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2!1H)-chinazolinon vom Smp. 137-138° C.
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Beispiel 12: 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin
Ein
Gemisch aus 63,8 g p-Chloranilin und 28,9 g Trimethylorthoformiat wird in einem
Kolben hergestellt, der mit einer 76 cm langen Fraktionierlcolonne versehen ist.
Das Gemisch wird unter Rühren tropfenweise mit 2 g konz. Schwefelsäure versetzt.
Es wird anschliessend erhitzt, wobei man gegebenenfalls gebildetes Methanol aus
dem Reaktionsgefäss abdestillieren lässt. Der Riickstand wird unter einem Druck
von etwa 20 mm Hg destilliert, wobei. man bei einer Temperatur von etwa 130 bis
1400 C das N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin auffängt.
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b) N-Methyl-4-chloranilin Ein Gemisch aus 8o g N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin
und 200 ml 10%iger Salzsäure wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt und mit 50%iger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt.
Das dabei angefallene Oel trennt man von der wässrigen Phase ab, worauf man letztere
mit festem Natrlumcarbonat sättigt und zweimal mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert.
Die Extrakte werden mit dem vorher gewonnenen Oel vereinigt, worauf man alles zusammen
trocknet und dann eindampft. Die Destillation des Rückstandes bei einem Druck von
40 mm Hg ergibt das N-Methyl-4-chloranilin vom Sdn.
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143-144° C / 4C mm Hg.
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c) 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon Eine Lösung
von 0,5 g N-Methyl-N-(4-chlorphenyl)-harnstoff, hergestellt analog zu Verfahren
b) des Beispiels 11), 0,25 g Benzaldehyd und einer katalytischen Menge von etwa
10 mg p-Toluolsulfonsäure in 25 bis 30 ml Benzol wird 20 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zweimal mit 25 ml Wasser gwaschen,
getrocknet und unter vermindertem.Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa
400 ml Petroläther (Sdp. 30-60° C) behandelt,und nach Zugabe von etwa 10 ml Benzol
erhält man so durch Umkristallisation aus dem
Lösungsmittelsystem
6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 184-187° C.
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d) 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Gemäss der Verfahrensstufe-d)
des Beispiels 11) und unter Verwendung von etwa gleichen Mengenverhältnissen erhält
man nach Umkristallisation aus Aethylacetat die Verbindung 6-Chlor-lmethyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. 223-224° C.
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Beispiel 13: In analoger Arbeitsweise zu Beispiel 11) und 12) und
unter Verwendung entsprechender geeigneter Ausgangsstoffe in etwa ähnlichen Mengenverhältnissen
erhält man folgende Verbindungen: a) 5,7-Dimethyl-l-isopropyl-l[-phenyl-3,4-dShydro-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. 156-160° C, welches anschliessend zum b) 6,7-Dimethyl-1-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. 135-137° C oxidiert wird.
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Beispiel 14: 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) 1-Methyl-2(1H)-chinazolinon
Ein durch Zugabe von 15 g 2-Methylaminobenzaldehyd zu 15 g Harnstoff hergestelltes
Gemisch wird gerührt und 15 Stunden unter Stickstoff auf 150° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird sodann in Methylenchlorid suspendiert und mit Wasser extrahiert.
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Man verdampft das Methylenchlorid im Vakuum, löst den Rückstand in
wässriger Salzsäure auf, filtriert ab und fällt erneut durch langsame Zugabe von
Natriumhydroxidlösung aus. Der dabei erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert
und getrocknet, wobei man das 1-Methyl-2(1H)-chinazolinon in einer Form erhält,
dass es sich für das nachfolgende Verfahren b) verwenden
lässt.
Das Produkt kann auch in 15 Chloroform enthaltendcm Methanol gelöst werden, wobei
man dann nach Sättigen dieser Lösung mit Chlorwasserstoff durch Filtration das 1-Methyl-2(1H)-chinazolinon-hydrochlorid
vom Smp. 233-235° C erhält.
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b) 1-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon Zu einer Lösung
von 1 g l-Methyl-2(lH)-chinazolinon in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird
eine Lösung (2M) von 5,0 ml Phenyllithium in BenzoljDiäthylEther (70:50) zugesetzt.
Man hält die Temperatur 1 Stunde auf etwa 25 bis 300 C, worauf man Wasser und Methylenchlorid
zufügt und die beiden Schichten voneinander trennt. Die wässrige Schicht wird mit
blethylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden wiederholt
Wit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel
im Vakuum abgedampft, und durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält
man das 1-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 183-184° C.
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c) 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Zu einer Lösung von 4,7 g
1-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon in 200 ml gereinigtem Dioxan wird
langsam innerhalb 10 Minuten bei Zimmertemperatur eine Lösung von 2,35 g Kaliumpermanganat
in 45 ml Wasser zugesetzt. Man rührt das entstandene Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur
und fügt dann zur .Zersetzung von überschüssigem Permanganat An?eisensäure tropfenweise
zu. Das entstandene Gemisch wird filtriert und im Vakuum auf etwa 30 ml eingeengt.
Der dabei erhaltene flüssige Rückstand wird langsam mit 50 ml Wasser versetzt, wobei
man einen Niederschlag erhält, der nach Umkristallisieren aus Aethylacetat das 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. 142-1430 C ergibt.
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Beispiel 15: 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) 1-Isopropyl-7-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazelinon
Analog zu der Verfahrensweise des Beispiels 14b) und unter Verwendung etwa äquivalenter
Mengen erhält man durch Umsetzung von 1-Isopropyl-7-methyl-2(1H)-chinazolinon mit
Phnllithi das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
159-162° C.
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b) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Analog zur Verfahrensweise
des Beispiels 140) und unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen eriltilf; man durch
Umsetzung von 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinsn mit Kaliumpermanganat
und Umkristallisieren aus Aethylacetat das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H?-chinazolinon
trom Smp. 137-138° C.
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Beispiel 16: 1-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) o-Isopropylaminobenzophenon
Ein Gemisch aus 20 g o-Aminobenzophenon, 10 g Natriumcarbonat und 50 ml Isopropyljodid
wird unter Rühren und Rückfluss 5 Tage erhitzt. Das überschüssige Isopropyljodid
wird dann im Vakuum abgedampft und der entstandene Rückstand mit 200 ml Benzol extrahiert.
Der Benzolextrakt wird filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei
man das o-Isopropylaminobenzophenon in Form eines Oels erhält.
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b) 1-Isopropyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion
Zu
einer Lösung von 11,3 g Ammoniumisothiocyanat in 100 ml Aceton werden bei Zimmertemperatur
tropfenweise lP;,8- g Benzoylchlorid zugesetzt. Die entstandene Suspension wird
5 Minuten unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann mit 30 g o-Isopropyl aminobenzophenon
versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt,
im Vakuum eine dampft, in Methylenchlorid suspendiert, worauf man das unlöslicht
Material abfiltriert, das Filtrat eindampft und durch Umkristallisation aus Aethylacetat/Diäthylather
das l-Isopropyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 212-214° C erhält.
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c) 1-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinaozlinon Eine Lösung von 5 £ 1-Isopropyl-4-phenylhinazolin-2(1H)-thion
in 100 ml Dioxan wird mit 50 ml 25%iger Natriumhydroxidlösung versetzt, worauf man
das entstandene Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Riickfluss erhitzt, auf Eiswasser
giesst, zweimal mit Aethylacetat extrahiert, mit gesättigter iatriumchloridlösung
und dnn mit Wasser wäscht und trocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, wobei
das 1-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 131-135° C auskristallisiert.
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Beispiel 17: 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon
Ein Gemisch aus 7 g 4-Methyl-2-aminobenzophenon, 6,35 Z Natriumcarbonat und 18,8
ml 2-Jodpropan wird gerührt und 3 Tage unter Rüci:fluss erhitzt. Das abgekühlte
Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Benzol verdünnt und zweimal mit Wasser und zweimal
mit Salzlösung; gewaschen. Man trennt die organische Phase ab, trocknet über wasserfreiem
Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein, um möglichst alles Benzol zu entfernen.
Das entstandene gelbe Cel wird in etwa 10 ml Methylenchlorid gelöst und säulenchromaibgraphisch
unter Verwendung von Aluminiumoxid (etwa
400 g) und Methylenchlorid
als Eluierungsmittel aufgetrennt, wobei man die erste Fraktion zur Entfernung von
Methy3enchlorid im Vakuum einengt und so das 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon
als gelbes Oel gewinnt.
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b) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion Zu einer Lösung
von 3,5 g Ammoniumisothiocyanat in 100 ml Aceton werden bei Zimmertemperatur tropfenweise
6,2 g-Benzoylchlorid zugesetzt. Die entstandene Suspension wird 5 Minuten unter
Rückfluss erhitzt, abgekünlt und dann mit 10 g 4-Melthyl-2-isopropylaminobenzophenon
versetzt. Dieses Gemisch wird 3 Stunden unter RUckRluss erhitzt, abgekühlt und im
Vakuum eingeengt, worauf man den Rückstand in 5OO ml -Tetrahydrofuran löst.
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Die so entstandene Lösung wird mit 50 ml 2N Natriumhydroxidlösung
versetzt und anschliessend auf dem Dampfbad 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das
entstandene Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittel eingeengt. Das
Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man die organische Phase trocknet
und im Vakuum zu einem Oel einengt, welches nach Umkristallisieren aus Aethanol/DiäthylEther
das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 185-1900 C ergibt.
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c) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon In zu Beispiel
16c) analoger Verfahrensweise und unter Verwendung etwa ähnlicher Mengenverhältnisse
erhält man durch Hydrolyse von 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion
mit Natriumhydroxid und anschliessendem Umkristallisieren aus Aethylacetat das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. 137-138° C.
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Beispiel 18: In zu den Beispielen 16) und 17) analoger Verfahrensweise
und
unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe in entsprechenden
Mengenverhältnissen erhält man folgende Verbindungen: a) 1-Aethyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion
vom Smp. 232-235°C, welches nach Hydrolyse das 1-Aethyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. 183-185° C ergibt.
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b) 6-Chlor-1-methyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp.
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228-230° C, welches nach Hydrolyse das 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. 223 - 224°C ergibt.
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c) 1-Isopropyl-6-methoyx-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp.
144-145° C, welches nach Hydrolyse das 1-Isopropyl-6-methoxy-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
vom Smp. 140-143° C ergibt.
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d) 1-Allyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 180° C, welches
nach Hydrolyse das 1-Allyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinom vom Smp. 159-160° C ergibt.
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Beispiel 19: 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) N-Isopropyl-3-methylanilin
Eine Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und und 2 g Triäthylamin in nQ ml n-Propanol
wird in einer Portion mit 1 g m-Toluidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18
Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekü hlt und filtriert. Das hellbraune Filtrat
wird unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man das entstandene Qel mit Q
ml Diäthyläther behandelt.. Ein gegebenenfalls entstandener Niederschlag wird durch
Filtration entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Die Behandlung mit Diäthyläther wird so lange wiederholt, bis sich kein Feststoff
mehr abscheidet. Das dabei erhaltene Oel wird säulenchromatogra phiaqh weiterverarbeitet,
wobei man die mit 75 ml Methylenchlorid
eluierte Fraktion sammelt
und unter vermindertem Druck eindampft. Das so erhaltene IT-Isopronyl-3-methylanllin
siedet bei 1099 C / 51 mm Hg.
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b) N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-N'-benzoylthioharnstoff Zu einer Lösung
von 10 g Ammoniumthiocyanat in 100-ml Aceton wird eine Lösung von 955 g Benzoylchlorid
in 75 ml Aceton unter Rühren zugesetzt, worauf man weitere 30 Minuten nicht.
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Dieses Gemisch wird dann ebenfalls unter Rühren mit 10 g g N- Isopropyl-3-mthylanilin
in 75 ml Aceton tropfenweise versetzt.
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Nach Beendigung dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch @ Stunden
unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit 200 ml Methylenchlorid versetzt und filtriert.
Der Filterkuchen wird mit weise toren 100 ml Methylenchlorid gewaschen, worauf man
die Filtrate vereinIgt und unter vermindertem Druck eindampft. Nach Umkristallisieren
des Rückstandes aus Isopropanol erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-N'-benzoylthioharnstoff
vom Smp. 112-113° C.
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c) N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-thioharnstoff Eine Lösung von 45 ml Dioxan
in 200 ml Wasser wird mit 27 g Natriumhydroxid versetzt, worauf man das Gemisch
bis zur t ligen Auflösung rührt. Man fügt sodann 15 g N-Isopropyl-N-(mtolyl)-N'-benzoylthioharnstoff
zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend wird
abgekühlt, mit konz. Salzsäure angesäuert und sodann mit konz. Ammoniumhydroxid
leicht alkalisch gestellt. Die alkalische wässrige Lösung wird flltrIe-rt, und die
Feststoffe werden mit 100 ml Chloroform gewaschen. Das. klare Filtrat extrahiert
man dreimal mit Je 20Q ml Chloroform und versetzt diesen Extrakt dann mit dem zum
Auswaschen der Feststoffe verwendeten Chloroform. Die vereinigte Lösung wird getrocknet,
unter verringertem Druck eingedampft.
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und aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisieren aus
Cyclohexan
den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-thioharnstoff vom Smp.
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126-127° C.
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d) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-thion
25 ml gesättigter wasserfreier Chlorwasserstofflösung in wasserfreiem Benzol werden
mit 1 g N-Isopropyl-n-(m-tolyl)-thioharnstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
gerührt und mit einer Lösung von 2 £ Benzaldehyd in 10 ml wasserfreiem Benzol tropfenweise
versetzt. Man erhitzt sodann 15 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab und verdampft
unter vermindertem Druck, wobei man ein halbfestes Produkt erhält, welches mit 50
ml Diäthyläther behandelt wird. Der dabei erhaltene Feststoff wird durch Filtration
abgetrennt, und das Filtrat wird mehrere Male mit 10%iger wässriger Natriumbisulfitlösung
gewaschen. Die ätherische Lösung wird sodann unter vermindertem Druck eingedampft,
und man erhält das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3, 4-dihydrochinazolin-2(1H)-thion
als amorphes Pulver, welches nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/Petroläther
das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-thion vom Smp.
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125-127° C in kristalliner Form ergibt.
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e) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Zu einer Lösung
von 500 mg 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-thion in 2C
ml Dioxan werden unter Rühren etwa 250 mg Kaliumpermanganat als wässrige Lösung
in mehreren Portionen zugegeben. Das entstandene Gemisch wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur
(20° C ) gerührt, worauf man Wasser zusetzt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die dabei -entstandene Methylenchloridlösung wird mit Aktivkohle behandelt, durch
Celit filtriert, eingeengt und ergibt nach Umkristallisieren aus Aethylacetat das
1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 137-13P:0 C.