DE2528460A1 - 1-Carbamoyl 2-cyano aziridine as immunostimulant - for therapy of bacterial and viral infections - Google Patents

1-Carbamoyl 2-cyano aziridine as immunostimulant - for therapy of bacterial and viral infections

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DE2528460A1 DE19752528460 DE2528460A DE2528460A1 DE 2528460 A1 DE2528460 A1 DE 2528460A1 DE 19752528460 DE19752528460 DE 19752528460 DE 2528460 A DE2528460 A DE 2528460A DE 2528460 A1 DE2528460 A1 DE 2528460A1
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Abstract

1-Carbamoyl-2-cyano-aziridine (I) is used in the therapy of bacterial and viral infections. (I) stimulates immunity by increasing the leucocyte and lymphocyte count and increasing the no. of antibody-forming spleen cells, while leaving the erythrocyte count practically unchanged.

Description

Verwendung von 1-Carboxamido-2-cyanaziridin als Immunstimulans 1-Carboxamido-2-cyan-aziridin und ein Methode zu seiner Herstellung sind in dem DDR Wirtschaftspatent 110 492 beschrieben. In diesem Patent wird ferner beschrieben, daß die obige Verbindung und verschiedene andere 2-Cyan-aziridine bei geringer Toxizität eine mehr oder weniger zytostatische Wirksamkeit aufweisen. Use of 1-carboxamido-2-cyanaziridine as an immune stimulant 1-carboxamido-2-cyanaziridine and a method for its production are in the GDR economic patent 110 492 described. This patent also describes the above compound and various other 2-cyano-aziridines with low toxicity one more or less Have cytostatic effectiveness.

Es wurde nummehr gefunden, daß 1-Carboxamide-2-cyan-aziridin bereits bei einmaliger Applikation bei Ratten einen starken Anstieg der Zahl der Laukozyten und Lymphozyten bewirkt, während die Zahl der Erythrozyten nahezu unverändert bleibt.It has now been found that 1-carboxamide-2-cyano-aziridine already with a single application in rats, a strong increase in the number of laukocytes and lymphocytes, while the number of erythrocytes remains almost unchanged.

Ferner wird eine erhebliche Vermehrung der Antikörper bleibenden Milzzellen nach Gabe von 1-Carboxamido-2-cyan-aziridin beobachtet. Diese Versuche zeigen, daß durch die Gabe von 1-Carboxamido-2-cyan-aziridin die Immunabwehr der Tiere stark stimuliert wird, so daß dieses Mittel als Therapeutikum bei Bakterien- und Virus-Infectionen verwendet werden kann. Dieser Befund ist außerordentlich überraschend, da bekannt ist, daß das bekante N, N-Bis-(ß-chloräthyl)-N', O-propylenphosphorsäureester-diamid (Cyclophosphamid) erst in der Leber zum Aziridin metabolisiert werden muß, bevor es zytostatisch wirksam ist.Furthermore, there is a considerable increase in the spleen cells that remain antibodies observed after administration of 1-carboxamido-2-cyano-aziridine. These experiments show that the immune defense of the animals is strengthened by the administration of 1-carboxamido-2-cyano-aziridine is stimulated, so that this agent can be used as a therapeutic agent for bacterial and virus infections can be used. This finding is extremely surprising because it is known is that the well-known N, N-bis (ß-chloroethyl) -N ', O-propylene phosphoric acid ester diamide (Cyclophosphamide) must first be metabolized to aziridine in the liver before it is cytostatically effective.

Trotz der chemisch ähnlichen Struktur des Metabolisierungsproduktes wird bei dem bekannten Mittel nicht nur die Bildung der Tumore behindert, sondern gleichzeitig auch die Zahl der Leukozyten vermindert, so daß es als Immunsuppressivum wirkt. Auch bei l-Carboxamido-2-cyan-aziridin war deshalb eine Verringerung der Leukozyten im cancerostatisch wirksamen Dosisbereich zu erwarten, im Gegensatz dazu wird eine Vermehrung beobachtet. Die vorteilhafte Immunstimulierung der erfindungsgemäßen Substanz macht auch eine Sombination mit den bekannten immunsuppressiven Cancerostatika möglich, in der medikamentöse und körpereigene Abwehrkräfte optimal vereinigt sind.Despite the chemically similar structure of the metabolic product is not only hindered the formation of the tumors with the known agent, but at the same time also the number of leukocytes decreased, so it is used as an immunosuppressant works. There was therefore also a reduction in the l-carboxamido-2-cyano-aziridine In contrast, leukocytes in the cancerostatically effective dose range are to be expected an increase is observed. The advantageous immune stimulation of the invention Substance also makes a combination with the well-known immunosuppressive cancerostatic drugs possible, in which medicinal and the body's own defenses are optimally combined.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung von l-Carboxamido-2-cyan-aziridin als immunstimulierendes Therapeutikum bei Bakterien- und Virus Infektionen sowie pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Bakterien und Virus-Infektionen mit einem Gehalt an lCarboxamido-2-cyan-aziridin und einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.The present invention thus relates to the use of l-carboxamido-2-cyano-aziridine as an immunostimulating therapeutic agent for bacterial and viral infections and pharmaceutical agents for treating bacteria and virus infections containing l-carboxamido-2-cyano-aziridine and one pharmaceutically acceptable carrier.

Die Wirksamkeit von l-Carboxamido-2-cyan-aziridin geht aus den folgenden Versuchen hervor: Versuch 1 Acht männliche Wistar-Ratten im Gewicht von 200 bis 250 g wurden mit 150 mg 1-Carboxamido-2-cyan-aziridin, gelöst in 5 ml physiologischer Kochsalzlösung, behandelt, wobei die Lösung intravenös in die Schwanzvene appliziert wurde. Als Kontrolle dienten 8 weitere Tiere von vergleichbarem Gewicht, denen jeweils 5 ml physiologische Kochsalzlösung in die Schwanzvene appliziert wurden. Direkt vor dem Versuch und in Abständen von jeweils einem Tag wurden drei Wochen lang durch Anritzen der Schwanzvene 1 bis 2 Tropfen Blut entnommen und der Gehalt an Leukozyten, Lymphozyten und Erythrozyten bestimmt. Aus den Einzelwerten der 8 Tiere wurden die Mittelwerte errechnet. Während die Erythrozytenzahl innerhalb der Fehlergrenze konstant bleibt und mit den Werten de.r Kontrollgruppe übereinstimmt, steigen die Leukozyten und Lymphozytenzahlen stark an und erreichen erst etwa 25 Tage nach der Applikation wieder den- Wert der Kontrollgruppe.The effectiveness of l-carboxamido-2-cyano-aziridine is based on the following Trials out: Trial 1 Eight male Wistar rats weighing from 200 to 250 g were physiological with 150 mg of 1-carboxamido-2-cyano-aziridine, dissolved in 5 ml Saline, treated, the solution being administered intravenously into the tail vein became. Eight other animals of comparable weight served as controls 5 ml of physiological saline solution were administered into the tail vein. Direct before the attempt and in One-day intervals were three For weeks, 1 to 2 drops of blood are taken by scratching the tail vein and the Content of leukocytes, lymphocytes and erythrocytes determined. From the individual values the mean values of the 8 animals were calculated. While the red blood cell count is within the error limit remains constant and corresponds to the values of the control group, the leukocyte and lymphocyte counts rise sharply and only reach about 25 Days after the application again the value of the control group.

Der genaue Verlauf ist in den folgenden Tabellen 1 und 2 wiedergegeben: Tabelle 1 Anhebung der Leukozyten nach einmaliger intravenöser Applikation von 125 mg/kg l-Carboxamido-2-cyan-aziridin an männliche Wistar-Ratten: Tage nach Applikation Zahl der Leukozyten/mm³ l-Carboxamido-2- Kontrolle cyan-aziridin 0 7.320 7.430 1 7.650 7.530 2 8.liO 7.340 3 15.100 8.100 4 10.300 8.150 5 19.200 8.200 6 19.800 7 18.300 8,100 8 18.500 7.800 9 18.300 7.700 10 18.000 7.900 11 17.500 7.500 12 16.300 7.800 13 16.000 7.400 14 15.800 8.100 15 14.200 7.900 16 13.100 7.600 17 13.000 7.300 18 12.500 8.000 19 12.200 7.900 20 10.900 7.400 21 10.100 - 7.300 22 9.800 7.400 23 9.100 7.300 24 8.800 7.900 Tabelle 2 Zunahme des prozentualen Anteils der Lymphozyten nach einmaliger intravenöser Applikation von l-Carboxamido-2-cyan-aziridin an Wistar-Ratten: Tage nach Applikation Lymphozyten (%) 1-Carboxamido-2- Kontrolle cyan-aziridin 0 82 80 1 85 1 83 2 89 82 3 90 81 4 92 82 5 9;1 79 6 90 80 7 89 82 8 89 81 9 87 83 10 87 82 11 86 80 12 85 O 81 13 84 81 14 85 80 15 86 82 16 84 80 17 84 79 18 83 81 19 84 81 20 83 82 21 84 80 22 81 79 Versuch 2 Acht männliche Weiße Mäuse im Gewicht von 20 bis 25 wurden mit je 1 ml konservierten Schafserythrozyten mit einem Gehalt von 5 x los Erythrozyten pro ml immunisiert.The exact course is shown in the following tables 1 and 2: Table 1 Increase in leukocytes after a single intravenous administration of 125 mg / kg l-carboxamido-2-cyano-aziridine to male Wistar rats: Number of leukocytes / mm³ days after application l-carboxamido-2 control cyano aziridine 0 7,320 7,430 1 7,650 7,530 2 8.liO 7.340 3 15,100 8,100 4 10,300 8,150 5 19,200 8,200 6 19,800 7 18,300 8,100 8 18,500 7,800 9 18,300 7,700 10 18,000 7,900 11 17,500 7,500 12 16,300 7,800 13 16,000 7,400 14 15,800 8,100 15 14,200 7,900 16 13,100 7,600 17 13,000 7,300 18 12,500 8,000 19 12,200 7,900 20 10,900 7,400 21 10,100 - 7,300 22 9,800 7,400 23 9,100 7,300 24 8,800 7,900 Table 2 Increase in the percentage of lymphocytes after a single intravenous application of l-carboxamido-2-cyano-aziridine to Wistar rats: Days after application lymphocytes (%) 1-carboxamido-2 control cyano aziridine 0 82 80 1 85 1 83 2 89 82 3 90 81 4 92 82 5 9; 1 79 6 90 80 7 89 82 8 89 81 9 87 83 10 87 82 11 86 80 12 85 O 81 13 84 81 14 85 80 15 86 82 16 84 80 17 84 79 18 83 81 19 84 81 20 83 82 21 84 80 22 81 79 Experiment 2 Eight male white mice weighing 20 to 25 were immunized with 1 ml of preserved sheep erythrocytes each with a content of 5 x los erythrocytes per ml.

Am gleichen Tage wurden 125 mg/kg 1-Carboxamido-2-cyanaziridin, gelöst in 10 ml physiologischer Kochsalzlösung, intraperitoneal appliziert. Zur Kontrolle wurden weitere 20 Tiere mit etwa gleichem Gewicht, die in gleicher Weise mit Schafserythrozyten immunisiert waren, mit 10 ml/kg physiologischer Kochsalzlösung intraperitoneal behandelt.On the same day, 125 mg / kg of 1-carboxamido-2-cyanaziridine were dissolved in 10 ml of physiological saline solution, administered intraperitoneally. For control were another 20 animals with approximately the same weight, those in the same way with sheep erythrocytes immunized, treated intraperitoneally with 10 ml / kg physiological saline solution.

Nach 3 Tagen wurden die Milzen beider Teirgruppen steril entnommen und die Zahl er antikörperbildenden Milzzellen nach der Technik von Jerne bestimmt (Jerne et al, Ascience 140, (1963), S. 405). Eine weitere Kontrollgruppe wurde mit dem als Stimulans bekannten Phytohämagglutinin und eine weitere mit dem als Zytostatikum bekannten Cyclophosphamid behandelt.After 3 days, the spleens of both groups were removed in a sterile manner and the number of spleen cells producing antibodies is determined by the technique of Jerne (Jerne et al, Ascience 140, (1963) p. 405). Another control group was using the phytohemagglutinin, known as a stimulant, and another with that as a cytostatic known cyclophosphamide treated.

Die Mittelwerte der unter diesen Bedingungen gefundenen Milzzellen sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefasst. Das neue Mittel zeigt sich auch iii diesem Test den bekannten Verbindungen gegenüber deutlich überlegen.The mean values of the spleen cells found under these conditions are summarized in Table 3 below. The new remedy also shows up iii This test is clearly superior to the known compounds.

Tabelle 3 Bestimmung der primären Immunantwort mit Hilfe der Jerne-Technik: Mittelwerte der antikörperbildenden (%) Milzzellen (JgM-PFC/108 Milzzellen) Kontrolle 4170 100 125 mg/kg 1-Carboxamido- 1-cyan-aziridin 10425 250 500 mg/kg Phytohämagglutinin 1375 33 125 mg/kg Cyclophosphamid 415 9,9 Aus den vorstehenden Versuchen läßt sich ableiten, daß für den angestrebten pharmakologischen Effekt der Immunstimulierung eine Dosis von ca. 5 bis 500 mgSkg Körpergewicht notwendig ist, die entweder auf einmal oder in mehreren Einzeldosierungen appliziert werden kann. Da der Effekt nach etwa 2 Wochen langsam abklingt, kann gegebenenfalls eine erneute Behandlung notwendig sein.Table 3 Determination of the primary immune response using the Jerne technique: Mean values of the antibody-forming (%) Spleen cells (JgM-PFC / 108 spleen cells) Control 4170 100 125 mg / kg 1-carboxamido 1-cyano-aziridine 10425 250 500 mg / kg phytohemagglutinin 1375 33 125 mg / kg cyclophosphamide 415 9.9 From the above experiments it can be deduced that the desired pharmacological effect of immune stimulation requires a dose of about 5 to 500 mg / kg body weight, which can be administered either all at once or in several individual doses. Since the effect slowly subsides after about 2 weeks, a new treatment may be necessary.

Zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel wird das 1-Carboxamido-2-cyan-aziridin in an sich bekannter Weise mit geeignete pharmazeutischen Trägersubstanzen gemischt und beispielswei.se als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z,B; Olivenöl, suspendiert oder gelöst und in Steckkapseln abgefüllt. Da der Wirkstoff säurelabil ist, wird die Zur bereitung mit einem erst im alkalischen Dünndarmmilieu löslichen überzug versehen oder ein entsprechender Trägerstoff, wie beispielsweise eine höhere Fettsäure oder Carboxymethylcellulose zugemischt. Feste Trägerstoffe sind z.B.1-Carboxamido-2-cyano-aziridine is used for the production of pharmaceutical agents mixed in a manner known per se with suitable pharmaceutical carrier substances and, for example, shaped as tablets or dragees or with the addition of the appropriate Auxiliaries in water or oil, such as, for example, B; Olive oil, suspended or dissolved and in Filled push-fit capsules. Since the active ingredient is acid-labile, the preparation is used provided with a coating that is only soluble in the alkaline medium of the small intestine or a appropriate carrier, such as a higher fatty acid or carboxymethyl cellulose mixed in. Solid carriers are e.g.

Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.Starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly dispersed silicas, higher molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatine, agar-agar, calcium phosphate, Magnesium stearate, animal and vegetable fats and solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols), preparations suitable for oral administration can, if desired Contains flavorings and sweeteners.

Bevorzugt wird der Wirkstoff jedoch injiziert. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder schwach alkalische Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Phosphat- oder Carbonatpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung.However, the active ingredient is preferably injected. As an injection medium water, which is usual for injection solutions, is preferably used Additives such as stabilizers, solubilizers or weakly alkaline buffers contains. Such additives are e.g. phosphate or carbonate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts), high molecular weight Polymers (like liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation.

Claims (4)

PatentansprücheClaims 1. Verwendung von 1-Carboxamido-2-cyan-aziridin als Therapeutikum bei Bakterien- und Virus-Infektionen.1. Use of 1-carboxamido-2-cyano-aziridine as a therapeutic agent in bacterial and viral infections. (42 Pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Bakterien- und/oder Virus-Infektionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-Carboxamido-2-cyan-aziridin und einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.(42 Pharmaceutical agents for the treatment of bacterial and / or Virus infections characterized by a content of l-carboxamido-2-cyano-aziridine and a pharmaceutically acceptable carrier. 3. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutischer Träger eine neutrale oder schwach alkalische, insotonische wässrige Lösung verwendet wird.3. Pharmaceutical agent according to claim 2, characterized in that that as a pharmaceutical carrier a neutral or weakly alkaline, insotonic aqueous solution is used. 4. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennze.ic.hnct, daß ein fester Trager verwendet wird, aus dem der Wirkstoff erst im Dünndarm freigesetzt wird.4. Pharmaceutical agent according to claim 2, characterized gekennze.ic.hnct, that a solid carrier is used from which the active ingredient is only released in the small intestine will.
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