DE1928027C3 - 7-chloro-6-fluoro-4-chromanonoxime methyl ether, process for its preparation and pharmaceutical preparations containing this compound - Google Patents
7-chloro-6-fluoro-4-chromanonoxime methyl ether, process for its preparation and pharmaceutical preparations containing this compoundInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den T-Chlor-ö-fluor^-chromanonoxim-methylätherder FormelThe invention relates to the T-chloro-ö-fluoro ^ -chromanone oxime methyl ether of the formula
NOCH3 STILL 3
ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.a process for its production and pharmaceutical preparations containing this compound.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Sie sind insbesondere diuretisch wirksam, indem sie die Harnproduktion und die Elektrolytausscheidung bei Ratten und Hunden zu verstärken vermag. Ferner ist sie ein antihypertensives Mittel.The compound according to the invention has valuable pharmaceutical properties. You are particular diuretically effective by increasing urine production and electrolyte excretion in rats and dogs can strengthen. It is also an antihypertensive agent.
Die diuretische Wirkung wird in dem nachstehend beschriebenen Versuch in Vergleich zu bekannten Diuretica geprüft.The diuretic effect is compared to known in the experiment described below Diuretics checked.
Als Versuchstiere werden männliche Ratten (Carworth Farms, CFE) verwendet, die ein Gewicht zwischen 190 und 210 g haben. Vor dem Versuch läßt man die Tiere nicht fasten, jedoch werden ihnen während des Versuchs Futter und Wasser entzogen.Male rats (Carworth Farms, CFE) are used as test animals, which have a weight have between 190 and 210 g. The animals are not allowed to fast before the experiment, but they are Withdrawn feed and water during the experiment.
Die für die Behandlung erforderliche Menge der Testverbindung wird in Polyvinylalkohol-Acacia gelöst oder suspendiert. Das Polyvinylalkohol-Acacia-Medium enthält 1% Polyvinylalkohol, 5% Acacia U. S. P., 0,1% Methylparaben, Rest Wasser. Die Konzentration des Wirkstoffs im Polyvinylalkohol-Acacia-Medium wird so eingestellt, daß die gewünschte Dosis in einem Volumen von I ml Zubereitung pro 100 g Körpergewicht vorhanden ist.The amount of test compound required for treatment is dissolved in polyvinyl alcohol acacia or suspended. The polyvinyl alcohol Acacia medium contains 1% polyvinyl alcohol, 5% Acacia U. S. P., 0.1% Methyl paraben, the rest water. The concentration of the active ingredient in the polyvinyl alcohol acacia medium will be like this set that the desired dose in a volume of I ml of preparation per 100 g of body weight is available.
Die Ratten erhalten das PVA-Medium (1 ml/100 g Körpergewicht) oder die zu testende Verbindung (in I ml/100 g Körpergewicht), worauf unmittelbar durch Intubation eine Wassermenge (4 ml/100 g Körpergewicht) verabreicht wird.The rats receive the PVA medium (1 ml / 100 g body weight) or the compound to be tested (in I ml / 100 g body weight), after which an amount of water (4 ml / 100 g body weight) is administered immediately by intubation.
Verabreichung der Testverbindung und des Wassers in Stoffwechselkäfige (2 pro Käfig) gegeben. Die KäfigeAdministration of test compound and water placed in metabolic cages (2 per cage). The cages werden über Trichtern aufgehängt, die mit Kotabscheidern versehen sind. 5 Käfige (10 Ratten) umfaßten eine Behandlungsgruppe. Der Urin, der von jedem Paar Ratten ausgeschieden wurde, wurde in einem Meßzylinder gesammelt. Das Volumen wird gemessen und einare hung over funnels that are equipped with fecal separators. 5 cages (10 rats) included one Treatment group. The urine excreted by each pair of rats was collected in a graduated cylinder. The volume is measured and a aliquoter Teil für die elektrolytische Analyse nach einer 2, 3 und 4 Stunden nach der Verabreichung abgenommen und die Natrium-, Kalium- und Chloridionen-Konzentration bestimmt.aliquot for electrolytic analysis taken 2, 3 and 4 hours after administration and the sodium, potassium and chloride ion concentration determined.
in bestimmt (pH-Meßgerät Beckman Model G). Die Urinproben werden so lange in Glasrohren bei 5°C gehalten, bis sie auf die Konzentrationen von Natrium-, Kalium- und Chloridionen analysiert werden. Natrium und Kalium werden mit einem Flammenphotometerdetermined in (Beckman Model G pH meter). the Urine samples are kept in glass tubes at 5 ° C until they reach the concentrations of sodium, Potassium and chloride ions are analyzed. Sodium and potassium are measured with a flame photometer
einer Chlorid-Titrationsapparatur »Aminco-Cotlove«a chloride titration apparatus »Aminco-Cotlove« bestimmt. Die Ergebnisse werden in Milliäquivalent/certainly. The results are in milliequivalent /
•κι Tabelle und in den graphischen Darstellungen angegeben. Die Daten wurden der Varianzanalyse unterworfen und die Dosis/Anspruchskurven wurden auf relative Wirkungshöhe verglichen. Der T-Chlor-ö-fluoM-chroinanoxim-methyläther des Beispiels (abgekürzt Bsp)• κι table and indicated in the graphical representations. The data were subjected to analysis of variance and the dose / claim curves were compared for relative levels of effect. The T-chloro-ö-fluoM-chroinanoxime-methyl ether of the example (abbreviated ex) war 3,7mal (95% Konfidenzgrenze =3,0—43) stärker als das Furosemid bei der Naf-Ausscheidung. Ein ähnlicher Vergleich zeigte, daß die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels hinsichtlich der Urinausscheidung 2,7 (2,1 —3,5)mal und bezüglich der Cl--Ausschei-was 3.7 times (95% confidence limit = 3.0-43) stronger than the furosemide in Na f excretion. A similar comparison showed that the compound according to the invention of the example with regard to urine excretion 2.7 (2.1-3.5) times and with regard to the Cl - excretion
>o dung 3^(3,0—4,2)mal stärker war ah» Furosemid. Der /-Chlor-ö-fluor^-chromanonoxim-methyläther war wesentlich besser als das Chlorothiazid hinsichtlich der Ausscheidung von Urin, Na+ und Cl-. Die Verbindung des Beispiels und Furosemid konnten bei der K + -AuS-> o dung 3 ^ (3.0-4.2) times stronger was ah »furosemide. The / -Chlor-ö-fluoro ^ -chromanonoxime methyl ether was significantly better than the chlorothiazide with regard to the excretion of urine, Na + and Cl-. The connection of the example and furosemide could be used in the K + -AuS-
v> scheidung mit Chlorothiazid nicht verglichen werden wegen der signifikanten Divergenz der Neigung. Alle drei Verbindungen steigerten die K +-Ausscheidung signifikant, jedoch sind die Neigungen der Dosis-Ansprechkurven nicht signifikant von 0 verschieden und The distinction with chlorothiazide cannot be compared because of the significant divergence of the slope. All three compounds significantly increased K + excretion, but the slopes of the dose-response curves are not significantly different from 0 and
f)0 konnten deshalb nicht verglichen werden.f) 0 could therefore not be compared.
Wirksamkeit der Verbindung des Bsp, Chlorothiazid und Furosemid auf die Ausscheidung von Urin und Na+, K+ und CF bei Ratten (10 Tiere pro jeweilige Dosis)Effectiveness of the compound des Bsp, chlorothiazide and furosemide on the excretion of urine and Na + , K + and CF in rats (10 animals per respective dose)
to O
to
* Von der Kontrolle verschieden mit 95 % oder größere Konfidenz durch Variar.zanalyse.* Different from control with 95% or greater confidence by analysis of variance.
Verbindung des Beispiels,thlorthia^id und Furosemid: Urin, Na*Kfund Cf-Ausscheidung bei mit Wasser intubierten Ratten (MüVDosis)Combination of the example, thlorthia ^ id and furosemide: urine, Na * K f and Cf excretion in rats intubated with water (MüV dose)
1 1—ι ι ι ι1 1-ι ι ι ι
-Kontrolle-Control
ι ι ι I I I ι ιι ι ι I I I ι ι
W)W)
EE.
cc
(_)(_)
1/11/1
0,50.5
*<—* <-
τ I ι ι 11 j Γτ I ι ι 11 j Γ
o=Bspo = ex
Δ-FurosemidΔ-furosemide
a=Chlorothiazida = chlorothiazide
Kontrollecontrol
3030th
orale Dosis mg / kgoral dose mg / kg
30 10030 100
orale Dosis mg / kgoral dose mg / kg
Der 7-Chlor-6-fluor-4-chromanonoxim-mcthy lather wird dadurch hergestellt daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechend substituiertes C'hromanon mit Methoxyamin umsetzt.The 7-chloro-6-fluoro-4-chromanonoxim-mcthy lather is produced in that one is known per se Way, a correspondingly substituted C'hromanone reacts with methoxyamine.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser, wäßriger Essigsäure, wäßrigen niederen Alkanolcn, Dioxan. Dimethylformamid und bei Temperatur von 20 bis 100"C durchgeführt.The reaction is carried out in the presence of a solvent such as water, aqueous acetic acid, aqueous lower alkanols, dioxane. Dimethylformamide and carried out at a temperature of 20 to 100 "C.
Das als Ausgangsverbindung zu verwendende substituierte Chromanon wird aus einer entsprechend substituierten 3-Pheoxypropionsäure durch Ringschluß hergestellt. Dieser wird im allgemeinen unter Verwendung einer starken Säure wie Schwefelsäure oder Fluorwasserstoffsäure oder von Phosphorsäure bei einer Temperatur von 0 bis etw;\ I8O°C bewirkt. Die betreffende 3-Phenoxy propionsäure wiederum kann leicht durch Kondensation eines entsprechend substituierten Alkaliphenolates mit /i-Propiolacton in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Dimethylformamid oder in Wasser hergestellt werden.The substituted chromanone to be used as the starting compound is made from a corresponding substituted 3-pheoxypropionic acid by ring closure manufactured. This is generally done using a strong acid such as sulfuric acid or Hydrofluoric acid or phosphoric acid at a temperature of 0 to about 180 ° C. the 3-Phenoxy propionic acid in question can in turn easily by condensation of an appropriately substituted Alkaliphenolates with / i-Propiolacton in the presence a solvent, preferably in dimethylformamide or in water.
Die erfindiingsgemäße Verbindung kann z. B. in Form von Tabletten. Kapseln. Pulverpackungen oder in flüssigen Lösungen. Suspensionen oder Elixieren für die orale Verabfolgung oder als flüssige Lösungen für die parenterale Anwendung und in gewissen Fällen als Suspension für die parenterale Anwendung (außer intravenös) verwendet werden. In solchen Zubereitungen beträgt die Menge des betreffenden Wirkstoffs gewöhnlich wenigstens 0,02 Gcw.-% und nicht mehr als 99 Gew.-%. bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.The connection according to the invention can, for. B. in shape of tablets. Capsules. Powder packs or in liquid solutions. Suspensions or elixirs for the oral administration or as liquid solutions for parenteral use and in certain cases as Suspension can be used for parenteral use (other than intravenous). In such preparations the amount of the active ingredient concerned is usually at least 0.02% by weight and not more than 99% by weight. based on the total weight of the preparation.
Da die erfindungsgemäße Verbindung unlöslich ist. muß die Teilchengröße des Wirkstoffs vor der Herstellung der Zubereitung geprüft werden. Beispielsweise wurde festgestellt, daß die biologische Aktivität zunimmt, wenn der mittlere Teilchendurchmesser verringert wird.Since the compound of the invention is insoluble. must be the particle size of the active ingredient before Manufacture of the preparation to be checked. For example, it was found that the biological activity increases as the mean particle diameter is decreased.
Die Verwendung von oberflächenaktiven Verbindungen zur Erleichterung der Benetzung der Teilchen trägt mit dazu bei, die Beziehung zwischen Teilchengröße und Aktivität aufrecht zu erhalten. Im allgemeinen sollte bei der wasserunlöslichen Verbindung der mittlere Teilchendurchmesser auf 5 μ oder weniger reduziert werden.The use of surface active compounds to facilitate wetting of the particles contributes helps maintain the relationship between particle size and activity. In general, of the water-insoluble compound, the mean particle diameter is reduced to 5 μ or less will.
Als pharmazeutische Träger und Hilfsstoffe für die Zubereitungen eignen sich die hierfür üblichen inerten Stoffe, beispielsweise Wasser und öle einschließlich solcher aus Erdöl, und tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl und Sesamöl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextroselösungen (Glucose) und Lösungen von verwandten Zuckern und Glykole wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykole als flüssige Träger bevorzugt, besonders für injizierbare Zubereitungen. Suitable pharmaceutical carriers and auxiliaries for the preparations are the inert substances customary for this purpose, for example water and oils, including those from petroleum, and of animal, vegetable or synthetic origin, e.g. B. peanut oil, soybean oil, mineral oil and sesame oil. In general, water, saline, aqueous dextrose (glucose) solutions, and solutions of related sugars and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycols are preferred as liquid carriers, particularly for injectable preparations.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können wie üblich hergestellt werden. The pharmaceutical preparations can be produced as usual .
3.52 g Metoxyaminhydrochlorid werden in 15 ml einer wäßrigen 5molaren Natriumacetatlösung gelöst Zur Lösung werden 4 g y-Chlor-e-fluoM-chromanon und dann 10 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden an Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,2b g 7-Chlor-6-fluor-4-ehromanonoxiinmethyläthcr vom F. 85,5 bis 87"C.3.52 g of metoxyamine hydrochloride are dissolved in 15 ml of an aqueous 5 molar sodium acetate solution. 4 g of γ-chloro-e-fluoM-chromanone and then 10 ml of ethanol are added to the solution. The mixture is refluxed for 2 hours, cooled and extracted with ether. The ether extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is recrystallized from methanol . 3.2 g of 7-chloro-6-fluoro-4-Ehromanonoxiinmethyläthcr with a melting point of 85.5 to 87 ° C. are obtained.
Gewichtsanalyse in % für CmHnCIFNOjWeight analysis in% for CmHnCIFNOj
Berechnet C 52,30, H 3,95. Cl 15,44, N 6,10;
gefunden C 52,52. H 4.07, Cl 15,65. N 6,12.Calculated C 52.30, H 3.95. Cl 15.44, N 6.10;
found C, 52.52. H 4.07, Cl 15.65. N 6.12.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann Warmblütern auf verschiedene Art verabreicht werden. Bevor-The compound of the invention can be administered to warm-blooded animals in a number of ways. Before-
Ki zugt wird die orale Verabfolgung, jedoch kann es in gewissen Fallen zweckmäßig sein, den Wirkstoff intramuskulär oder rektal zu verabreichen.Oral administration is preferred, but it can be used in In certain cases it may be useful to administer the active substance intramuscularly or rectally.
Die zu verabreichende Dosis richtet sich nach dem Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des zu Behan·The dose to be administered depends on the age, state of health and weight of the person to be treated.
r> delnden sowie der Art einer gegebenenfalls durchgeführten gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen beträgt eine Tagesdosis etwa 0,1 bis 60 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrige-r> delenden as well as the type of a possibly carried out concurrent treatment, the frequency of treatment and the type of effect desired. in the in general, a daily dose is about 0.1 to 60 mg / kg body weight, but low-
.'ο re Dosen, z. B. 0,05 mg/kg oder höhere Mengen verwendet werden. Im allgemeinen wird mit I bis 40 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag das gewünschte Ergebnis erzielt..'ο re cans, e.g. B. 0.05 mg / kg or higher amounts be used. In general, I to 40 mg / kg, preferably 2 to 20 mg / kg / day in one or several applications per day achieves the desired result.
.') Pharmazeutische Zubereitungen sind die Folgenden:. ') Pharmaceutical preparations are the following:
EinhehsKapseln für die orale Verabfolgung werden wie üblich hergestellt, indem übliche zweiteiligeSingle capsules are for oral administration made as usual by customary two-piece
in Hartgelatinekapseln, die je etwa 80 mg wiegen, mit 50 mg pulverförmigen 7-Chlor-6-fluor-4-chromanonoxim-methyläther und 400 mg eines Gemisches, das aus 89 Teilen wasserfreier Lactose, 8 Teilen Talkum. 2 Teilen Magnesiumstearat und 1 Teil Polyoxyl-40-stearatin hard gelatine capsules, each weighing about 80 mg, with 50 mg powdered 7-chloro-6-fluoro-4-chromanone oxime methyl ether and 400 mg of a mixture consisting of 89 parts of anhydrous lactose, 8 parts of talc. 2 Parts of magnesium stearate and 1 part of polyoxyl 40 stearate
)) besteht, gefüllt werden.)) must be filled.
Man erhält Einheitskapseln für die orale Verabfolgung, indem Weichgelatinekapseln mit einer Suspension ■in von 7-ChIor-6-fluor-4-chromanonoxim-methyläther in einem Gemisch von Sojabohnenöl und Polysorbat 80 (95 : 5) gefüllt werden.Unit capsules are obtained for oral administration, by soft gelatin capsules with a suspension ■ in of 7-chloro-6-fluoro-4-chromanone oxime methyl ether in a mixture of soybean oil and polysorbate 80 (95: 5).
•»■i Tabletten, die nach üblichen Tablettierungsverfahren hergestellt werden, enthalten ein Gemisch von 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 8 mg Gelatine, 6 mg Magnesiumstearat, 150 mg Mannit, 12 mg einer üblichen oberflächenaktiven Verbindung und 20 mg Maisstärke. Tabletten mit protrahierter Wirkstoffahgabe können durch Aufbringung entsprechender Überzüge ebenfalls hergestellt werden. • »■ i tablets that are produced by conventional tableting processes contain a mixture of 50 mg of the compound according to the invention, 8 mg of gelatin, 6 mg of magnesium stearate, 150 mg of mannitol, 12 mg of a conventional surface-active compound and 20 mg of corn starch. Tablets with prolonged delivery of active ingredients can also be produced by applying appropriate coatings.
Ein Sirup, der Geschmacksstoffe und 1 mg 7-Chlor-6-fluor-4-chromanonoxim-methyläther in 5 ml enthält, wird dadurch erhalten, daß man die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels in einer Geschmackstoffe enthaltenden Lösung von Sorbit die bis 50% ÄthylalkoA syrup that contains flavorings and 1 mg of 7-chloro-6-fluoro-4-chromanone oxime methyl ether in 5 ml, is obtained by using the compound according to the invention of the example in a flavoring agent containing solution of sorbitol which is up to 50% ethyl alcohol hol USP enthält in einer solchen Menge löst, daß die Endkonzentration 0,02% (Gew/Vol.) beträgt.hol USP contains in such an amount that the dissolves Final concentration is 0.02% (w / v).
Suppositorien: 50 mg pulverförmiger 7-Chlor-6-fluor-4-chromanonoxim-methyiäther werden in einem Ge misch von 2^5 g Polyäthylenglykol 1000 und 0,75 g Polyäthylenglykol 4000 dispergiert und die Dispersion in eine Form gegossen und gekühltSuppositories: 50 mg of 7-chloro-6-fluoro-4-chromanone oxime methyl ether in powder form are placed in a container mix of 2 ^ 5 g polyethylene glycol 1000 and 0.75 g Polyethylene glycol 4000 dispersed and the dispersion poured into a mold and chilled
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |