DE1921287A1

DE1921287A1 - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten

Info

Publication number: DE1921287A1
Application number: DE19691921287
Authority: DE
Inventors: H Bretschnedier; K Grassmayr; A Grussner; K Hohenlohe-Oehringen
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1968-04-26
Filing date: 1969-04-25
Publication date: 1970-11-19
Also published as: SE399883B; JPS4927180B1; FR2035800B1; YU80969A; FI50116B; AT288420B; CH505072A; FR2035800A1; IE33065B1; IE33065L; FI50116C; GB1222179A; CH505071A; NL6906018A; ES366465A1; CH505069A; CH505073A; CA949588A; IL31972A0; US3654357A

Description

Dr. Ing. k vin der Wsrili · Dr. Fr am Uderer

PAlENIANWAI.il

ί 5. APR. 1969 HlH 4371/19

F. Hoflmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffderivaten der allgemeinen Formel

in denen die Reste R identisch sind und entweder Wasser-

1 2

stoff oder Methyl-darstellen, R Wasserstoff, R eine Hydroxygruppe «mm| R und R gemeinsaii äas Sauerstoffatom einer Ketogruppe= die auch als Kerfeal ¥©i?~

liegen kann, R^ Phenyl, das durch Alkyl-, Älkoxs?-^ 009847/1987 «

Alkylthio-, Amino-, Acetyl-, Halogen-, Acylamino-, Diacylaraidogruppen oder durch Alkoxy- und/oder Halogensubstituiertes Benzamidoäthyl substituiert sein kann; oder einen 5- oder 6-gliedrigen, N-verknUpften stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

-CS-NH-

SO₂R-

in der die ringständige Ketogruppe auch ketalisiert sein kann, das Schwefelatom der Thioharnstoffgruopierung gegen ein Sauerstoffatom austauscht,
oder

b) in einer Verbindung der allgemeinene Formel

III-

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die Iainogruppe der Ouanidinogruppierung gegen ein Sauerstoff·

ttoa auetauficht

c) eint Verbindung der allgemeinen Formel

Alkyl

oder

NH-G=H-SO₂R-OAlkyl

oder

VZX btw.

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IV

VlX

«Μ«

ORIGINAL WSPECTED -

wobei in der obigen Formel VI die ringstöndige Ketogruppe auch ketaiisiert sein kann, hydrolysiert oder

d) eine Verbindung der Formel .

XIII

H-CO-NH-S0₂HalOgen

Im. der die ringständige Ketogruppe auch ketaiisiert sein kann mit einer Verbindung R^H nach Friedel-Crafts umsetzt, oder e) eir*Verbindung der allgemeinen Formel *

VIII

-Ca-GAlkyl

mit einem Alkalisalz eines Sulfonamide der allgemeinen Formel

umsetzt, und gewünschtenfalls eine Im erhaltenen Reaktionaprodukt gegebenenfalls anwesende ringstMndige Ketogruppe reduziert und dabei erhaltene Isomeren ^ewünschtenfalls trennt

oder gewUnsohtenfalls eine Hydroxygru^pe im Reaktionsprodukt oxydiert oder gewUnschtenfall» ein erhaltenes Ketal verseift.

009847/1917

INSPECTED

Unter "Alkyl" sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Beispiele dafür sind Methyl» Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren Isomeren.· Entsprechendes gilt für den Begriff "Alkoxy¹*. Ein durch das Symbol H dargestelltes Halogenphenyl ist vorzugsweise Chlorphenyl. Eine durch das Symbol R dargestellte Acylaminophenylgruppe kann aliphatisch^ oder aromatische Acylreste enthalten. Beispiele für solche Gruppen sind Acetaminophenyl oder Benzoylarainophenyl. Eine Diacylimidophenyl gruppe ist beispielsweise die Phthalimidophenylgruppe, Ein Alkoxy- und/oder Halogen-substituierter Benzamidoäthylphenylrest ist z.B. der ß-te-Methoxy-S-chlor-benzamido^äthylphenylrest. Beispiele für 5- oder 6-gliederige stickstoffhaltige hetercyclische Ringe sind Piperidin und Pyrrolidin.

■ Als Ketale kommen beispielsweise Dialkylketale, wie das Dimethyl- oder Dläthylketalj oder Alkylenketale, wie das

Aethylenketal in Betracht. Die Verseifung solcher Ketale kann W
mit sauren Agenzien/ z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Vorzugs-

weise in Gegenwart eines organischen !Lösungsmittels, wie Aceton,

durchgeführt werden. Eine in dem erhaltenen Reaktioneprodukt gegebenenfalls anwesende, ringständige Ketogruppe kann anschliessend zur Hydroxylgruppe reduziert werden. Dies kann auf an sich bekannte Art* s.B. durch Behandlung «it eine« komplexen Metallhydride wie Natriumborhydrid, oder durch katalytIsche Hydrierung bewerkstelligt werden» Bei der Reduktion erhalten« ciB-trans-Isomeren kennen dann gewünschtenfalls naoh an sloh bekannten Methoden* z.B. durch Kristallisation oder durch Chrosiatographle getrennt werden· Anderseits kann eine i« Reaktion*-' produkt enthaltene Hydroxygruppe in an sich bekannter Welse, z.B. mittels Chromsäure, zur Ketogruppe oxydiert werden·

Die erflndungsgeeäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Foreel I können in verschiedenen Konfigurationen, die voA der Stereochenie der Ausgangseateriallen der Pomeln II bis VIII und XlII abhängt vorliegen,z.B. als Racemat oder in optisch aktiver Form» Bevorzugte Ausgangeverbindungen der Poreein XI bis WI und XHI sind solche, in denen B eine Methylgruppe darstellt, und davon insbesondere diejenigen, die "sloh konflguratlv vcsi DL- oder D-Campher bxw. von Borneol mtmmmmmmm ableite».

Der Austausch des Schwefelatces der ThIoharnstoffgruppie-. rung gegen ein Sauerstoffatom getnäss Verfahrensweise (a) lesen " In an sich bekannter Welse« z.B. durch Behandlung einer Verbin- ^; dung der Formel II mit Schwermetallßalzen oder- oxiden wie Blei-Quecksilber- oder Silbersalzen cxler -oxiden oder »it milden

009047/1997 original inspected

Oxydationsmitteln, wie H₂0_? oder HNO₂ herbeigeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z.B. dadurch hergestellt werden, das,s man 3-Aminocampher bzw. 3-Amino-nor-campher oder ein Ketal davon mit einem Isothio- .

cyanat der Formel R SO₂NCS umsetzt. Andererseits kann man 3-

Aminocampher bzw. 3-Amino-nor-campher oder ein Ketal davon durch Reaktion mit Thiophosgen in das Isothiocyariat überführen und dieses mit einem Alkalisalz eines Sulfonamids der Formel R SOoNH₃ zu einer Verbindung der Formel II umsetzen. Zweckmassig verwendet man solche Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen keine gegenüber den verwendeten entεchwefeinden Agentien instabile Substituenten, wie Thioäther und freie Aminogruppen, vorhanden sind.

Der Austausch der Iminogruppe der Guanidingruppierung in eine*¹ Verbindung der Formel III gegen ein Sauerstoffatom gemäss t Verfahrensweise (b) lässt sich z.B. durch Behandlung mit salpetriger Säure oder saure Hydrolyse, z.B. mittels Mineralsäuren wie Salzsäure, durchführen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III können dadurch hergestellt werden, dass man 3-Amino-campher bzw. -norcampher oder 3-Aminoborneol bzw. -norborneol mit Cyanamid umsetzt und das ao erhaltene Guanidinoderivat mit einem Sulfonamid der Formel R^SOpNHp umsetzt.

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Die Hydrolyse von Verbindungen der Formeln IV, VI und VII (Verfahrensweise c) wird zweckmässlg mittels alkalischer Agentien wie Alkalihydroxiden oder -carbonaten, z.B. mit Natronlauge, durchgeführt. Verbindungen der Formel V werden zweckmässig sauer hydrolysiert, z.B. mittels Mineralsäuren, wie verdünnte Salzsäure.

Die Verfahrensweise (c) wird zweckmässig nur dann angewandt, wenn das gewünschte Endprodukt der Formel I keine " hydrolyslerbaren Gruppen, wie Acylamino- oder Diacylamidogruppen enthalten soll.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Salz eines Sulfon-

■3

amids der Formel R SO₂NHp, z.B. das Na-SaIz, mit einem Alkalihydroxid und Schwefelkohlenstoff zu einer Verbindung der Formel

SMe

= C ^ΧΛ

SMe

worin Me das Kation eines Alkalimetalls darstellt, umsetzt und diese durch Alkylierung, z.B. Methylierung mittels Dimethylsulfat, in den entsprechenden Di-Thioalkylather überführt, der wiederum mit 3-Aminocampher bzw. 3-Amino-nor-campher, einem Ketal davon oder 3-Aminoborneol bzw. 3-Amino-norborneol den Isothioharnstoffalkyläther liefert. Verbindungen der Formel

IV mit R¹ = Wasserstoff und R = Hydroxy werden zweckmässig aus

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den entsprechenden Ketonen durch Reduktion, z.B. mittels
Natriumborhydrid, hergestellt. Aus dem Dimethylather einer Verbindung der Formel IX kann auch durch Behandlung mit Phosgen das unter (a) erwähnte Isothlocyanat der Formel R SONICS
erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V können aus Campher bzw. Norcampher oder einem Ketal davon durch Umsetzung mit einem N-p-Tosyl-dialkoxy- (insbesondere diäthoxy)carbonylimid zu einer Verbindung der Formel

I=C(OAlkyl),

bzw. einem Ketal davon und Umsetzung dieser Verbindung mit einem Alkalisalz eines Sulfonamide der Formel R^SO-NHp erhalten werden.

Zweckmässig stellt man eine Verbindung der Formel V durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

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XI

mit einer Verbindung der Formel

OAlkyl

XII

her und unterwirft sie in situ der Hydrolyse.

Die Urnsetzung einer Verbindung der Formel χι mit einem N-Sulfonyl-O-Alkylisoharnstoff der Formel χΐΐ geschieht zweckmässig durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, wobei die Verbindung der Formel XI vorzugsweise in Form des Hydrochloride eingesetzt wird.

Ausgangsverbindungen der Formel Xi können z.B. dadurch erhalten werden, dass r.an ein entsprechendes Keton, z.B. durch Behandlung mit Ar.v-lnitrit, in das Isonitrosoketon überführt und dieses, z.B. mittels Zink in Natronlauge, zum Aminoketon reduziert. Das so erhaltene Aminoketon kann gewUnsentenfalls ketalisiert oder zum Aminoalkohol reduziert werden. Die Ketalisierung kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden, beispielsweise durch Behandlung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart wasserfreier Säure, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Reduktion eines Aminoketons zum Aminoalkohol kann z.B. mit Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung erfolgen.

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BAD ORIGINAL

Die N-Sulfonyl-O-Alkylisoharnstoffe XII können aus den entsprechenden Sulfonsäurechloriden und den entsprechenden O-Alkylisoharnstoffen in Gegenwart säurebindender Mittel, wie Alkalicarbonat, hergestellt werden.

Zur Herstellung einer Ausgangsverbindung der Formel VI setzt man z.B. 2-Ureido-eampher bzw. -norcampher oder ein Ketal davon mit einem reaktionsfähigen Oxalsäurederivat, wie Oxalylchlorid um. Man kann andererseits auch durch Umsetzung von Parabansäure mit 3-Bromcampher bzw. 5-Brom-norcampher zu einer Verbindung der Formel VI gelangen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VII bzw. VTIa können wie folgt hergestellt werden;

/ΠΟΓ

3-Aminoborneol bzw. 3-Aminoborneol wird mit Phosgen zu einem Bornano- bzw. Korbornano-oxazolidinon cyclisiert, das mit einem Phosphoran der Formel R^SOgHP(CgH₁-), umgesetzt wird, Ferner lässt sich eine Verbindung der Formel IV, in der

1 2

R Wasserstoff und R eine Hydroxygruppe darstellt, durch Pyrolyse zu einer Verbindung der Formel VII eycllsieren. Diese Cyclisation kann auch im Zuge der Herstellung einer Verbindung der Formel IV aus einem Dithioalkyläther einer Verbindung der Formel Xi und 3-Aminoborneol oder 3-Amino-norborneol erhalten v/erden.

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Die Friedel-Crafts-Reaktion gemäss Verfahrensweise (d) kann In an sich bekannter Weise, d.h. durch Erhitzen der Reaktionspartner In Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie AlCl.,, ZnCl , BF,, SnCIj, u.a., gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Petroläther, CS oder Dioxan, durchgeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel XIII können durch Umsetzung von 3-Aminocampher bzw. 3-Amino-nor-campher oder einem Ketal davon mit einem Halogen-(insbesondere Chlor-)sulfony1-ii>ocyanat erhalten werden.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII gemäss VerfahrensVariante (e) kann durch Erwärmen der Reaktionspartner in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Pyridin vorgenommen v/erden.

Verbindungen der Formel VIII können z.B. durch Umsetzung von 3-Aininocampher· bzw. 3-Amino-nor-campher mit einem Chlorameisensäurealkylestor hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch eine aussergewöhnliche blutzuckersenkende Aktivität bei oraler Applikation aus. Sie können daher als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten,Dragees oder Kapseln

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vorliegen.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

4,8 g l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endc-D-carnphoryl)-thio- | harnstoff werden in 30 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird auf 5° abgekühlt, mit 1,1 g iJatriumnitrit in 5 ml Wasser und

unter Rühren tropfenweise mit 8,3 ml 5N Essigsäure versetzt. Die

ο
Lösung wird 2 Stunden bei 5 gerührt. Dann wird das Aceton im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 50 ml V/asser suspendiert, abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in heissem Methanol gelöst, mit Kohle behandelt, filtriert, durch Zusatz von Wasser kristallisiert und aus wenig Alkohol umkristallisiert. Man erhält l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-eamphoryl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 192-19**°.

009847/1987 bad öftfflNAL

Das Thioharnstoffderivat kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 12 g 3-endo-Amino-D-cainpherhydrochlorid und 18 g Caleiumcarbonat in 40 ml Wasser und 8o ml Chloroform tropft man bei IO-I5 unter Rühren 7*8 ml Thiophosgen in 30 ml Chloroform. Man rührt anschliessend 2 Stunden bei 20 , nutscht vom Ungelösten ab und wäscht mit Chloroform nach. Die Chloroformphase wird mit IN Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40° eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Anreiben mit eiskaltem PetrolSther das D-Camphoryl-3-isothiocyanate Schmelzpunkt 104-105°.

4,4 S p-Toluolsulfonamid-Natriumsalz werden unter Erwärmen in 20 ml Wasser gelöst, mit einer Lösung von 4,8g D-Camphoryl-3-isothiocyanat in 40 ml Aceton versetzt und 2 Stunden sum Rückfluss erhitzt. Das Aceton wird im Vakuum bei 40 abdestilliert. Die wässrige Phase wird zweimal mit Aether extrahiert und danach im Vakuum bei 40 von Aetherresten befreit. Die alkalisch regierende wässrige Lösung wird durch langsames Eintropfen in 5# Essigsäure unter Rühren ausgefällt, abgenutscht und nochmals in gleicher Weise aus IN Natronlauge/556 Essigsäure umgefällt. Man «rhält den l-{p-Toluolsulfonyl>-3-{3-endo-D~camphoryl)-thioharnstoff als Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 1O4-1O6°.

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Beispiel 2

15 g l(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-caraphoryl)-isothioharnstoff-methyläther werden in 50 ml Dioxan und *K) ml IN-Natronlauge 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Dioxan wird im Vakuum abdestilliert, die wässrige Lösung mit 50 ml V/asser verdünnt, mit Essigester extrahiert und die alkalische, wässrige Phase im Vakuum vom Essigester befreit. Durch Eintropfen und Ausrühren in 5$ Essigsäure, Umfallen aus Alkohol/ Wasser und Umkristallisieren aus Alkohol erhält man l(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-camphoryl)-harnstoff, Schmelzpunkt I9I-I93

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:,

20 g Kalium-p-toluolsulfonylimino-dithlocarbonat,200 ml Alkohol und l8 ml Methyljodid werden 2 Stunden am Rückflusskühler erwärmt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rück- · stand wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft". Man erhält p-Toluolsulfonylimino-dithiokohlensäuredimethylester als zähes OeI, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.

Zu einer Lösung von 9,2 g 3-endo-Amino-D-campher-hydrochlorid in 100 ml Chloroform und 6,4 ml Triäthylamin gibt man eine Lösung von 11 g p-Toluolsulfonylimino-dithiokohlensäuredimethylester in 50 "il Chloroform und erhitzt 3 Stunden am Rüek-

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flusskühler. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester und Wasser gelöst, mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-camphoryl)-isothioharn- · stoff-methylather als OeI.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 2 g 3-Endo-methoxycarbonylamino-D-campher, j

wird I

2 g p-Toluolsulfonamidnatrium und 2 ml Dimethylformamid wwMtoM j

15 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird !

sodann mit 100 ml eiskaltem Wasser zersetzt und filtriert. Das ; Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Nieder-

schlag wird abfiltriert, in 150 ml Wasser aufgeschlämmt und 2 Minuten bei 80 gerührt. Der Niederschlag wird noch warm ab- _; filtriert und liefert l(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-camphoryl)-harnstoff, der mit dem gemäss Beispiel 1 und 2 erhaltenen Präparat identisch ist.

Der 3-Endo-methoxycarbonylamino-D-campher kann wie folgt hergestellt werden:

3 g 3-Endo-D-amino-campher-hydrochlorid werden in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml 10J6 iger Sodalösung und danach tropfenweise bei Raumtemperatur mit 2 ml Chlorameisensäure-methylester versetzt. Man rührt 5 Minuten, filtriert,

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wäscht mit Wasser und trocknet. Der so erhaltene 3-Endo-methoxy« carbonylamino-D-campher schmilzt nach Umkristallisation aus Aether bei 113°.

Beispiel

2,4 g O-Methyl-N-p- toluolsulfonylisoharnstoff, 2,1g 3-Endo-D-aminocampherhydrochlorid und 2 ml Dimethylformamid werden 6 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt* Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verrührt und filtriert. Der Rückstand wird noch feucht in Essigester gelöst, die Essigesterlösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Die hierbei erhaltene Mutterlauge wird eingedampft und der so erhaltene Rückstand aus Alkohol/Wasser umkristallisiert. Man erhält l(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-eamphoryl)-harnstoff, der mit den nach den vorstehenden Beispielen erhaltenen Präparaten identisch ist.

Der 0-Methyl-N-p-4;oluolsulfonylisoharnstoff kann wie folgt hergestellt werden:

11 g O-Methylisoharnstoff-hydrochlorid werden in Wasser gelöst und mit einer eiskalten Lösung von 28 g Kaliumcarbonat in 200 ml Wasser versetzt. Danach werden I9 g p-Toluolsulfo-chlorid in 5OO nil Chloroform zugesetzt. Dieses Gemisch wird über Nacht gerührt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser

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gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert und liefert O-Methy 1-N-p·?toluolsulf onyl- isoharnstoff vom Schmelzpunkt 148°,

Beispiel 5

2,1 g 3-Endoaminoborneol-hydrochlorid und 2,4.0-Methyl-

o N-p-toluolsulfonyl-harnstoff werden mit 2 ml Dimethylformamid 3 Stunden auf 125 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten mit 100 ml Wasser gerührt, wobei durch Zugabe von einigen Tropfen verdünnter Salzsäure ein pH von 3*5 eingestellt wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 100 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird durch Zugabe von 20 ml IN Natronlauge in Lösung gebracht, die alkalische Lösung wird mit Aether extrahiert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus Alkohol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-endo-hydroxy-3-endo-bornyl}-harnstoff vom Schmelzpunkt 193-195 .

Beispiel 6

0,3 g 2-(p-Toluolsulfonylimino)-endo-D-bornano[3^I, 2¹: 4,5] oxazolidin werden 90 Minuten mit 10 ml 2N Natronlauge gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 80 ml Eiswasser versetzt und danach mit kalter, verdünnter Salzsäure gefällt. Man

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erhält 1- (p-Toluolsulf onyl) -3- ^-endo-hydroxy-O-endo-D-bornyl )-harnstoff, Schmelzpunkt I95-I98⁰ (aus Alkohol/Wasser).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

2,3 S 3-Endo-Aminoborneol werden mit 3>8g p-Toluolsulfonylimino-dithiokohlensäure-dimethylester in 20 ml Xylol 6 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert. Man erhält 2-(p-Toluolsulfonylimino)-endo-D-bornano[3', 2'^,5JOXaZoHdIn, Schmelz-

2C D

punkt 175-I76⁰ (aus wässrigem Alkohol); fet]5° = 76° (c = 10 in Chloroform).

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Claims

• Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen SuIfonylharnstoffderivaten der allgemeinen Formel

NH-CO-NH-SOp-R'

, in denen die Reste R identisch sind und entweder Wasserstoff oder Methyl darstellen, RlWasserstoff, R'

oder 1 2 eine Hydroxygruppe *»A R und R gemeinsam das Sauerstoffatom einer Ketogruppe, die auch als Ketal vorliegen kann, B? Phenyl, das durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Acetyl-, Halogen-, Acylamino-, Diacylamidogruppen oder durch Alkoxy- und/oder Halogensubstituiertes Benzamidoäthyl substituiert sein kann; oder einen 5- oder 6-gliedrigen, N-verknUpften stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

II

-CS-NH-SO₂R-

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in der die ringständige Ketogruppe auch teetalisiert sein kann, das Schwefelatonj der Thioharnstoffgruppierung gegen ein Säuerst off atom austauscht,,
oder

b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

III-

-C-NH-SO₂R NH

3 ■

die Iminogruppe der Guanidinogruppierung gegen ein Sauerstoffatom austauscht

'oder . .

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

IV

oder

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NH -C =N - S

Alkyl

VI

CO-CC

-N-SO₀R^

oder

VII

bzw.

VII a

NH

wobei in der obigen Formel VI die ringstandigo Ketogruppe iu.ji. ketnllsiert sein kann, hydrolysiert, oder d) eine Verbindung der Formel

XlLl

C0-NH-S0₂Halon;en

in der die ringständige Ketogruppe auch ketallsiert sein kann mit einer Verbindung RH nach Friedel-Crafts umsetzt, oder

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BAD ORIGINAL

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

•NH-CO-OAlkyl

VIII

mit einem Alkalisalz eines Sulfonamids der allgemeinen Formel

R³SO₂NH₂

umsetzt und gewlinschtenfalls eine im erhaltenen Reaktionsprodukt gegebenenfalls anwesende ringständige Ketogruppe reduziert und dabei erhalbene Isomeren gewlinschtenfalls trennt oder gewünscht en fall s eine Hydroxylgruppe im Reaktionsprodukt oxydiert oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Ketal verseift.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen verwendet, die sich konfigurativ von DL- oder D-Campher oder Borneol ableiten.

J5- Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R Methyl und tP p-Tolyl darstellen.

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[4. Verbindungen .der allgemeinen Formel

NH-CS-NH-

SO₂R-

in der R und R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

5. l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-camphoryl)-thioharnstoff.

6. Verbindungen der allgemeinen Formel

R--R P^R

OAlkyl

12 ~Ί

in der R, R , R und R^ die im Anspruch 1 ange gebene Bedeutung haben.

7. O-Methyl-N-p-toluolsulfonylisoharnstoff.

0098A7/1987

8. Verbindungen der allgemeinen Formel

y C-NH-SOgR

in der R und R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

9. 2-(p-Toluolsulfonylimino)-endo-D-bornanoi3',2':4,5}-

oxazolidin.

10. Verbindungen der allgemeinen Formel

W. ir.

Ir- «N:

R-

NH-CO-OAlkyl

1 in der R, R und R die im Anspruch 1 angegebene

Bedeutung haben.

11. jJ-Endo-methoxycarbonylamino-D-campher.

■j

12. D-Camphoryl-^-isothiocyanat.

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