DE1921287A1 - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SulfonylharnstoffderivatenInfo
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Description
Dr. Ing. k vin der Wsrili ·
Dr. Fr am Uderer
ί 5. APR. 1969 HlH 4371/19
Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffderivaten der allgemeinen
Formel
in denen die Reste R identisch sind und entweder Wasser-
1 2
stoff oder Methyl-darstellen, R Wasserstoff, R eine
Hydroxygruppe «mm| R und R gemeinsaii äas Sauerstoffatom einer Ketogruppe= die auch als Kerfeal ¥©i?~
liegen kann, R^ Phenyl, das durch Alkyl-, Älkoxs?-^
009847/1987 «
Alkylthio-, Amino-, Acetyl-, Halogen-, Acylamino-, Diacylaraidogruppen oder durch Alkoxy- und/oder Halogensubstituiertes
Benzamidoäthyl substituiert sein kann; oder einen 5- oder 6-gliedrigen, N-verknUpften stickstoffhaltigen
heterocyclischen Ring bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man
a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
-CS-NH-
SO2R-
in der die ringständige Ketogruppe auch ketalisiert sein kann, das Schwefelatom der Thioharnstoffgruopierung gegen ein Sauerstoffatom
austauscht,
oder
oder
b) in einer Verbindung der allgemeinene Formel
III-
009847/1987
die Iainogruppe der Ouanidinogruppierung gegen ein Sauerstoff·
ttoa auetauficht
c) eint Verbindung der allgemeinen Formel
Alkyl
oder
NH-G=H-SO2R-OAlkyl
oder
oder
VZX btw.
009847/1987
IV
VlX
«Μ«
ORIGINAL WSPECTED -
wobei in der obigen Formel VI die ringstöndige Ketogruppe auch
ketaiisiert sein kann, hydrolysiert oder
d) eine Verbindung der Formel .
XIII
H-CO-NH-S02HalOgen
Im. der die ringständige Ketogruppe auch ketaiisiert sein kann
mit einer Verbindung R^H nach Friedel-Crafts umsetzt, oder
e) eir*Verbindung der allgemeinen Formel *
VIII
-Ca-GAlkyl
mit einem Alkalisalz eines Sulfonamide der allgemeinen Formel
umsetzt, und gewünschtenfalls eine Im erhaltenen Reaktionaprodukt
gegebenenfalls anwesende ringstMndige Ketogruppe reduziert und dabei erhaltene Isomeren ^ewünschtenfalls trennt
oder gewUnsohtenfalls eine Hydroxygru^pe im Reaktionsprodukt oxydiert oder gewUnschtenfall» ein erhaltenes Ketal
verseift.
009847/1917
INSPECTED
Unter "Alkyl" sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen
mit 1-6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Beispiele dafür sind Methyl» Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl,
Hexyl und deren Isomeren.· Entsprechendes gilt für den Begriff "Alkoxy1*. Ein durch das Symbol H dargestelltes Halogenphenyl
ist vorzugsweise Chlorphenyl. Eine durch das Symbol R dargestellte
Acylaminophenylgruppe kann aliphatisch^ oder aromatische
Acylreste enthalten. Beispiele für solche Gruppen sind Acetaminophenyl oder Benzoylarainophenyl. Eine Diacylimidophenyl
gruppe ist beispielsweise die Phthalimidophenylgruppe, Ein
Alkoxy- und/oder Halogen-substituierter Benzamidoäthylphenylrest
ist z.B. der ß-te-Methoxy-S-chlor-benzamido^äthylphenylrest.
Beispiele für 5- oder 6-gliederige stickstoffhaltige hetercyclische Ringe sind Piperidin und Pyrrolidin.
■ Als Ketale kommen beispielsweise Dialkylketale, wie das
Dimethyl- oder Dläthylketalj oder Alkylenketale, wie das
Aethylenketal in Betracht. Die Verseifung solcher Ketale kann
W
mit sauren Agenzien/ z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Vorzugs-
mit sauren Agenzien/ z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Vorzugs-
weise in Gegenwart eines organischen !Lösungsmittels, wie Aceton,
durchgeführt werden. Eine in dem erhaltenen Reaktioneprodukt
gegebenenfalls anwesende, ringständige Ketogruppe kann anschliessend zur Hydroxylgruppe reduziert werden. Dies kann auf
an sich bekannte Art* s.B. durch Behandlung «it eine« komplexen
Metallhydride wie Natriumborhydrid, oder durch katalytIsche
Hydrierung bewerkstelligt werden» Bei der Reduktion erhalten« ciB-trans-Isomeren kennen dann gewünschtenfalls naoh an sloh
bekannten Methoden* z.B. durch Kristallisation oder durch Chrosiatographle getrennt werden· Anderseits kann eine i« Reaktion*-'
produkt enthaltene Hydroxygruppe in an sich bekannter Welse,
z.B. mittels Chromsäure, zur Ketogruppe oxydiert werden·
Die erflndungsgeeäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Foreel I können in verschiedenen Konfigurationen,
die voA der Stereochenie der Ausgangseateriallen der Pomeln II
bis VIII und XlII abhängt vorliegen,z.B. als Racemat oder in optisch
aktiver Form» Bevorzugte Ausgangeverbindungen der Poreein XI
bis WI und XHI sind solche, in denen B eine Methylgruppe darstellt,
und davon insbesondere diejenigen, die "sloh konflguratlv vcsi
DL- oder D-Campher bxw. von Borneol mtmmmmmmm ableite».
Der Austausch des Schwefelatces der ThIoharnstoffgruppie-.
rung gegen ein Sauerstoffatom getnäss Verfahrensweise (a) lesen "
In an sich bekannter Welse« z.B. durch Behandlung einer Verbin- ;
dung der Formel II mit Schwermetallßalzen oder- oxiden wie Blei-Quecksilber- oder Silbersalzen cxler -oxiden oder »it milden
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Oxydationsmitteln, wie H20? oder HNO2 herbeigeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z.B. dadurch hergestellt werden, das,s man 3-Aminocampher bzw. 3-Amino-nor-campher
oder ein Ketal davon mit einem Isothio- .
cyanat der Formel R SO2NCS umsetzt. Andererseits kann man 3-
Aminocampher bzw. 3-Amino-nor-campher oder ein Ketal davon
durch Reaktion mit Thiophosgen in das Isothiocyariat überführen und dieses mit einem Alkalisalz eines Sulfonamids der Formel
R SOoNH3 zu einer Verbindung der Formel II umsetzen. Zweckmassig
verwendet man solche Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen keine gegenüber den verwendeten entεchwefeinden Agentien
instabile Substituenten, wie Thioäther und freie Aminogruppen, vorhanden sind.
Der Austausch der Iminogruppe der Guanidingruppierung in
eine*1 Verbindung der Formel III gegen ein Sauerstoffatom gemäss
t Verfahrensweise (b) lässt sich z.B. durch Behandlung mit salpetriger
Säure oder saure Hydrolyse, z.B. mittels Mineralsäuren wie Salzsäure, durchführen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können dadurch hergestellt werden, dass man 3-Amino-campher bzw. -norcampher
oder 3-Aminoborneol bzw. -norborneol mit Cyanamid umsetzt und
das ao erhaltene Guanidinoderivat mit einem Sulfonamid der Formel R^SOpNHp umsetzt.
009847/1987
Die Hydrolyse von Verbindungen der Formeln IV, VI und VII (Verfahrensweise c) wird zweckmässlg mittels alkalischer
Agentien wie Alkalihydroxiden oder -carbonaten, z.B. mit Natronlauge,
durchgeführt. Verbindungen der Formel V werden zweckmässig sauer hydrolysiert, z.B. mittels Mineralsäuren, wie
verdünnte Salzsäure.
Die Verfahrensweise (c) wird zweckmässig nur dann angewandt,
wenn das gewünschte Endprodukt der Formel I keine " hydrolyslerbaren Gruppen, wie Acylamino- oder Diacylamidogruppen
enthalten soll.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Salz eines Sulfon-
■3
amids der Formel R SO2NHp, z.B. das Na-SaIz, mit einem Alkalihydroxid
und Schwefelkohlenstoff zu einer Verbindung der Formel
SMe
= C ΧΛ
SMe
worin Me das Kation eines Alkalimetalls darstellt, umsetzt und diese durch Alkylierung, z.B. Methylierung mittels
Dimethylsulfat, in den entsprechenden Di-Thioalkylather überführt,
der wiederum mit 3-Aminocampher bzw. 3-Amino-nor-campher,
einem Ketal davon oder 3-Aminoborneol bzw. 3-Amino-norborneol
den Isothioharnstoffalkyläther liefert. Verbindungen der Formel
IV mit R1 = Wasserstoff und R = Hydroxy werden zweckmässig aus
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den entsprechenden Ketonen durch Reduktion, z.B. mittels
Natriumborhydrid, hergestellt. Aus dem Dimethylather einer Verbindung der Formel IX kann auch durch Behandlung mit Phosgen das unter (a) erwähnte Isothlocyanat der Formel R SONICS
erhalten werden.
Natriumborhydrid, hergestellt. Aus dem Dimethylather einer Verbindung der Formel IX kann auch durch Behandlung mit Phosgen das unter (a) erwähnte Isothlocyanat der Formel R SONICS
erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V können aus Campher bzw. Norcampher oder einem Ketal davon durch Umsetzung mit
einem N-p-Tosyl-dialkoxy- (insbesondere diäthoxy)carbonylimid
zu einer Verbindung der Formel
I=C(OAlkyl),
bzw. einem Ketal davon und Umsetzung dieser Verbindung mit einem Alkalisalz eines Sulfonamide der Formel R^SO-NHp erhalten
werden.
Zweckmässig stellt man eine Verbindung der Formel V durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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XI
mit einer Verbindung der Formel
OAlkyl
XII
her und unterwirft sie in situ der Hydrolyse.
Die Urnsetzung einer Verbindung der Formel χι mit einem
N-Sulfonyl-O-Alkylisoharnstoff der Formel χΐΐ
geschieht zweckmässig durch Erhitzen der Reaktionspartner in
einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, wobei die Verbindung der Formel XI vorzugsweise in Form des Hydrochloride eingesetzt wird.
Ausgangsverbindungen der Formel Xi können z.B. dadurch
erhalten werden, dass r.an ein entsprechendes Keton, z.B. durch Behandlung mit Ar.v-lnitrit, in das Isonitrosoketon überführt und
dieses, z.B. mittels Zink in Natronlauge, zum Aminoketon reduziert. Das so erhaltene Aminoketon kann gewUnsentenfalls ketalisiert
oder zum Aminoalkohol reduziert werden. Die Ketalisierung kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden, beispielsweise
durch Behandlung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart wasserfreier Säure, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Reduktion
eines Aminoketons zum Aminoalkohol kann z.B. mit Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung erfolgen.
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Die N-Sulfonyl-O-Alkylisoharnstoffe XII können aus den
entsprechenden Sulfonsäurechloriden und den entsprechenden O-Alkylisoharnstoffen in Gegenwart säurebindender Mittel, wie
Alkalicarbonat, hergestellt werden.
Zur Herstellung einer Ausgangsverbindung der Formel VI setzt man z.B. 2-Ureido-eampher bzw. -norcampher oder ein Ketal
davon mit einem reaktionsfähigen Oxalsäurederivat, wie Oxalylchlorid um. Man kann andererseits auch durch Umsetzung von Parabansäure
mit 3-Bromcampher bzw. 5-Brom-norcampher zu einer
Verbindung der Formel VI gelangen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VII bzw. VTIa können wie folgt hergestellt werden;
/ΠΟΓ
3-Aminoborneol bzw. 3-Aminoborneol wird mit Phosgen zu
einem Bornano- bzw. Korbornano-oxazolidinon cyclisiert, das
mit einem Phosphoran der Formel R^SOgHP(CgH1-), umgesetzt wird,
Ferner lässt sich eine Verbindung der Formel IV, in der
1 2
R Wasserstoff und R eine Hydroxygruppe darstellt, durch Pyrolyse zu einer Verbindung der Formel VII eycllsieren. Diese
Cyclisation kann auch im Zuge der Herstellung einer Verbindung der Formel IV aus einem Dithioalkyläther einer Verbindung der
Formel Xi und 3-Aminoborneol oder 3-Amino-norborneol erhalten
v/erden.
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Die Friedel-Crafts-Reaktion gemäss Verfahrensweise (d)
kann In an sich bekannter Weise, d.h. durch Erhitzen der Reaktionspartner In Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie
AlCl.,, ZnCl , BF,, SnCIj, u.a., gegebenenfalls in Gegenwart
eines geeigneten Lösungsmittels, wie Petroläther, CS oder Dioxan, durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel XIII können durch Umsetzung
von 3-Aminocampher bzw. 3-Amino-nor-campher oder einem Ketal davon mit einem Halogen-(insbesondere Chlor-)sulfony1-ii>ocyanat
erhalten werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII gemäss
VerfahrensVariante (e) kann durch Erwärmen der Reaktionspartner
in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Pyridin vorgenommen v/erden.
Verbindungen der Formel VIII können z.B. durch Umsetzung von 3-Aininocampher· bzw. 3-Amino-nor-campher mit einem Chlorameisensäurealkylestor
hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich
durch eine aussergewöhnliche blutzuckersenkende Aktivität bei oraler Applikation aus. Sie können daher als Heilmittel z.B.
in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen
oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, usw. enthalten. Die pharmazeutischen
Präparate können z.B. als Tabletten,Dragees oder Kapseln
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vorliegen.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in
Celsiusgraden angegeben.
4,8 g l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endc-D-carnphoryl)-thio-
| harnstoff werden in 30 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird auf 5° abgekühlt, mit 1,1 g iJatriumnitrit in 5 ml Wasser und
unter Rühren tropfenweise mit 8,3 ml 5N Essigsäure versetzt. Die
ο
Lösung wird 2 Stunden bei 5 gerührt. Dann wird das Aceton im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 50 ml V/asser suspendiert, abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in heissem Methanol gelöst, mit Kohle behandelt, filtriert, durch Zusatz von Wasser kristallisiert und aus wenig Alkohol umkristallisiert. Man erhält l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-eamphoryl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 192-19**°.
Lösung wird 2 Stunden bei 5 gerührt. Dann wird das Aceton im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 50 ml V/asser suspendiert, abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in heissem Methanol gelöst, mit Kohle behandelt, filtriert, durch Zusatz von Wasser kristallisiert und aus wenig Alkohol umkristallisiert. Man erhält l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-eamphoryl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 192-19**°.
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Das Thioharnstoffderivat kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 12 g 3-endo-Amino-D-cainpherhydrochlorid
und 18 g Caleiumcarbonat in 40 ml Wasser und 8o ml Chloroform tropft man bei IO-I5 unter Rühren 7*8 ml Thiophosgen
in 30 ml Chloroform. Man rührt anschliessend 2 Stunden
bei 20 , nutscht vom Ungelösten ab und wäscht mit Chloroform
nach. Die Chloroformphase wird mit IN Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei
40° eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Anreiben mit eiskaltem PetrolSther das D-Camphoryl-3-isothiocyanate Schmelzpunkt
104-105°.
4,4 S p-Toluolsulfonamid-Natriumsalz werden unter Erwärmen
in 20 ml Wasser gelöst, mit einer Lösung von 4,8g
D-Camphoryl-3-isothiocyanat in 40 ml Aceton versetzt und
2 Stunden sum Rückfluss erhitzt. Das Aceton wird im Vakuum
bei 40 abdestilliert. Die wässrige Phase wird zweimal mit
Aether extrahiert und danach im Vakuum bei 40 von Aetherresten
befreit. Die alkalisch regierende wässrige Lösung wird durch
langsames Eintropfen in 5# Essigsäure unter Rühren ausgefällt,
abgenutscht und nochmals in gleicher Weise aus IN Natronlauge/556
Essigsäure umgefällt. Man «rhält den l-{p-Toluolsulfonyl>-3-{3-endo-D~camphoryl)-thioharnstoff
als Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 1O4-1O6°.
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15 g l(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-caraphoryl)-isothioharnstoff-methyläther
werden in 50 ml Dioxan und *K) ml
IN-Natronlauge 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Dioxan
wird im Vakuum abdestilliert, die wässrige Lösung mit 50 ml
V/asser verdünnt, mit Essigester extrahiert und die alkalische, wässrige Phase im Vakuum vom Essigester befreit. Durch Eintropfen
und Ausrühren in 5$ Essigsäure, Umfallen aus Alkohol/
Wasser und Umkristallisieren aus Alkohol erhält man l(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-camphoryl)-harnstoff,
Schmelzpunkt I9I-I93
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:,
20 g Kalium-p-toluolsulfonylimino-dithlocarbonat,200 ml Alkohol und l8 ml Methyljodid werden 2 Stunden am Rückflusskühler
erwärmt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rück- · stand wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft". Man erhält p-Toluolsulfonylimino-dithiokohlensäuredimethylester als
zähes OeI, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.
Zu einer Lösung von 9,2 g 3-endo-Amino-D-campher-hydrochlorid in 100 ml Chloroform und 6,4 ml Triäthylamin gibt man
eine Lösung von 11 g p-Toluolsulfonylimino-dithiokohlensäuredimethylester
in 50 "il Chloroform und erhitzt 3 Stunden am Rüek-
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flusskühler. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester und Wasser gelöst, mit Wasser gewaschen, Über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-camphoryl)-isothioharn- ·
stoff-methylather als OeI.
Ein Gemisch von 2 g 3-Endo-methoxycarbonylamino-D-campher, j
wird I
2 g p-Toluolsulfonamidnatrium und 2 ml Dimethylformamid wwMtoM j
15 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird !
sodann mit 100 ml eiskaltem Wasser zersetzt und filtriert. Das ; Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Nieder-
schlag wird abfiltriert, in 150 ml Wasser aufgeschlämmt und
2 Minuten bei 80 gerührt. Der Niederschlag wird noch warm ab- ;
filtriert und liefert l(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-camphoryl)-harnstoff,
der mit dem gemäss Beispiel 1 und 2 erhaltenen Präparat identisch ist.
Der 3-Endo-methoxycarbonylamino-D-campher kann wie folgt
hergestellt werden:
3 g 3-Endo-D-amino-campher-hydrochlorid werden in 20 ml
Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml 10J6 iger Sodalösung und
danach tropfenweise bei Raumtemperatur mit 2 ml Chlorameisensäure-methylester
versetzt. Man rührt 5 Minuten, filtriert,
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wäscht mit Wasser und trocknet. Der so erhaltene 3-Endo-methoxy«
carbonylamino-D-campher schmilzt nach Umkristallisation aus
Aether bei 113°.
2,4 g O-Methyl-N-p- toluolsulfonylisoharnstoff, 2,1g 3-Endo-D-aminocampherhydrochlorid
und 2 ml Dimethylformamid werden 6 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt* Nach Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verrührt und filtriert. Der Rückstand wird noch feucht in Essigester gelöst, die Essigesterlösung
wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Die hierbei erhaltene
Mutterlauge wird eingedampft und der so erhaltene Rückstand aus Alkohol/Wasser umkristallisiert. Man erhält l(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-eamphoryl)-harnstoff,
der mit den nach den vorstehenden Beispielen erhaltenen Präparaten identisch ist.
Der 0-Methyl-N-p-4;oluolsulfonylisoharnstoff kann wie folgt
hergestellt werden:
11 g O-Methylisoharnstoff-hydrochlorid werden in Wasser
gelöst und mit einer eiskalten Lösung von 28 g Kaliumcarbonat in 200 ml Wasser versetzt. Danach werden I9 g p-Toluolsulfo-chlorid
in 5OO nil Chloroform zugesetzt. Dieses Gemisch wird über
Nacht gerührt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser
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gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert und liefert O-Methy 1-N-p·?toluolsulf
onyl- isoharnstoff vom Schmelzpunkt 148°,
2,1 g 3-Endoaminoborneol-hydrochlorid und 2,4.0-Methyl-
o N-p-toluolsulfonyl-harnstoff werden mit 2 ml Dimethylformamid
3 Stunden auf 125 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten mit 100 ml Wasser gerührt, wobei durch
Zugabe von einigen Tropfen verdünnter Salzsäure ein pH von 3*5
eingestellt wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 100 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird
durch Zugabe von 20 ml IN Natronlauge in Lösung gebracht, die alkalische Lösung wird mit Aether extrahiert, mit verdünnter
Salzsäure angesäuert und filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus Alkohol/Wasser umkristallisiert. Man
erhält 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-endo-hydroxy-3-endo-bornyl}-harnstoff
vom Schmelzpunkt 193-195 .
0,3 g 2-(p-Toluolsulfonylimino)-endo-D-bornano[3I, 21: 4,5]
oxazolidin werden 90 Minuten mit 10 ml 2N Natronlauge gekocht.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 80 ml Eiswasser versetzt und danach mit kalter, verdünnter Salzsäure gefällt. Man
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erhält 1- (p-Toluolsulf onyl) -3- ^-endo-hydroxy-O-endo-D-bornyl )-harnstoff,
Schmelzpunkt I95-I980 (aus Alkohol/Wasser).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
2,3 S 3-Endo-Aminoborneol werden mit 3>8g p-Toluolsulfonylimino-dithiokohlensäure-dimethylester
in 20 ml Xylol 6 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingedampft und
der Rückstand aus Aether kristallisiert. Man erhält 2-(p-Toluolsulfonylimino)-endo-D-bornano[3',
2'^,5JOXaZoHdIn, Schmelz-
2C D
punkt 175-I760 (aus wässrigem Alkohol); fet]5° = 76° (c = 10
in Chloroform).
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Claims (1)
- • Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von neuen SuIfonylharnstoffderivaten der allgemeinen FormelNH-CO-NH-SOp-R', in denen die Reste R identisch sind und entweder Wasserstoff oder Methyl darstellen, RlWasserstoff, R'oder 1 2 eine Hydroxygruppe *»A R und R gemeinsam das Sauerstoffatom einer Ketogruppe, die auch als Ketal vorliegen kann, B? Phenyl, das durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Acetyl-, Halogen-, Acylamino-, Diacylamidogruppen oder durch Alkoxy- und/oder Halogensubstituiertes Benzamidoäthyl substituiert sein kann; oder einen 5- oder 6-gliedrigen, N-verknUpften stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bedeutet,dadurch gekennzeichnet, dass mana) in einer Verbindung der allgemeinen FormelII-CS-NH-SO2R-009847/1987in der die ringständige Ketogruppe auch teetalisiert sein kann, das Schwefelatonj der Thioharnstoffgruppierung gegen ein Säuerst off atom austauscht,,
oderb) in einer Verbindung der allgemeinen FormelIII--C-NH-SO2R NH3 ■die Iminogruppe der Guanidinogruppierung gegen ein Sauerstoffatom austauscht'oder . .c) eine Verbindung der allgemeinen FormelIVoder009847/1987NH -C =N - SAlkylVICO-CC-N-SO0R^oderVIIbzw.VII aNHwobei in der obigen Formel VI die ringstandigo Ketogruppe iu.ji. ketnllsiert sein kann, hydrolysiert, oder d) eine Verbindung der FormelXlLlC0-NH-S02Halon;enin der die ringständige Ketogruppe auch ketallsiert sein kann mit einer Verbindung RH nach Friedel-Crafts umsetzt, oder009847/19 8 7BAD ORIGINALe) eine Verbindung der allgemeinen Formel•NH-CO-OAlkylVIIImit einem Alkalisalz eines Sulfonamids der allgemeinen FormelR3SO2NH2umsetzt und gewlinschtenfalls eine im erhaltenen Reaktionsprodukt gegebenenfalls anwesende ringständige Ketogruppe reduziert und dabei erhalbene Isomeren gewlinschtenfalls trennt oder gewünscht en fall s eine Hydroxylgruppe im Reaktionsprodukt oxydiert oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Ketal verseift.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen verwendet, die sich konfigurativ von DL- oder D-Campher oder Borneol ableiten.J5- Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R Methyl und tP p-Tolyl darstellen.009847/1987[4. Verbindungen .der allgemeinen FormelNH-CS-NH-SO2R-in der R und R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.5. l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D-camphoryl)-thioharnstoff.6. Verbindungen der allgemeinen FormelR--R P^ROAlkyl12 ~Ίin der R, R , R und R^ die im Anspruch 1 ange gebene Bedeutung haben.7. O-Methyl-N-p-toluolsulfonylisoharnstoff.0098A7/19878. Verbindungen der allgemeinen Formely C-NH-SOgRin der R und R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.9. 2-(p-Toluolsulfonylimino)-endo-D-bornanoi3',2':4,5}-oxazolidin.10. Verbindungen der allgemeinen FormelW. ir.Ir- «N:R-NH-CO-OAlkyl1 in der R, R und R die im Anspruch 1 angegebeneBedeutung haben.11. jJ-Endo-methoxycarbonylamino-D-campher.■j12. D-Camphoryl-^-isothiocyanat.009847/1987
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