DE1919082A1 - Aminoalkyl-spirocycloalkane - Google Patents

Aminoalkyl-spirocycloalkane

Info

Publication number
DE1919082A1
DE1919082A1 DE19691919082 DE1919082A DE1919082A1 DE 1919082 A1 DE1919082 A1 DE 1919082A1 DE 19691919082 DE19691919082 DE 19691919082 DE 1919082 A DE1919082 A DE 1919082A DE 1919082 A1 DE1919082 A1 DE 1919082A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
naphthalene
tetrahydro
hydroxy
dimethylamino
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19691919082
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Lincoln Harvey
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
BASF Schweiz AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Ciba AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG, Ciba AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE1919082A1 publication Critical patent/DE1919082A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/453—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/01—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/03—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C205/04—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/675—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ) Case SU 512/1+2/E
Deutschland " ■
Aminoalkyl-spirocyοloalkane.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen 1-Aminoalkyl-benzcycloalkan-^-spirocycloaliphatischen Verbindungen de'r allgemeinen Formel
alkp-Am
(D,
909845/1755
worin Ph ein 1,2-Phenylenradikal bedeutet, aik, für Niederalkylen steht, welches sich mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen an der Ringbildung beteiligt, B Niederalkylen oder Niederalkenylen bedeutet, welches sich mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen an der Ringbildung beteiligt, alkg für Niederalkylen steht, Am eine Aminogruppe bedeutet, und R für Wasserstoff oder Hydroxy steht, ihren 1-Dehydroderivaten (in welchen alkp Alkyliden ist).» Aeylderivaten, N-Oxyden und quaternären Ammoniumverbindungen.
Der 1,2-Phenylenrest Ph ist unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Substituenten sind in erster Linie Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl* freies, veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy., n- oder i-Propoxy oder -Butoxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy oder Propionyloxy, oder Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Bromj Trifluormethyl, Nitro oder" Amino, insbesondere Di-niederalkyl-
. -φ
amino, ζ,Bi Dimethylamino oder Diäthylamino.
Der Ausdruck "nieder" definiert im Zusammenhang mit den oben oder nachfolgend genannten' Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise \3 Kohlenstoffatomen.
909845/175
Der Rest Ph steht insbesondere für 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-l,2-phenylen, (Hydroxy)-1,2-phenylen, Mono- oder Di-(niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkanoyloxy)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen,oder (Trifluormethyl)-1, 2 -phenylen.
Der Niederalkylenrest alk, ist in erster Linie Methylen, 1,2-Aethylen oder 1,3-Propylen, aber auch 1,1-Aethylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Propylen, 2-Methyl-1,3-propylen, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2- oder 2,3-Bütylen, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-, 2,4- oder 3,3-Pentylen, 1,3- oder 2,3-Hexylen oder 3*5~Heptylen.
Der Niederalkylen- oder Niederalkenylenrest B ist vorzugsweise 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,5-Pent-· 2-enylen, aber auch 1,4-Pentylen, 1,4-, 1,5-, 2,5- oder 1,6-Hexylen, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 2,5- oder 2,6-Heptylen; 1,4-But-2-enylen, 1,4-Pent-2-enylen, l,6-Hex-3-enylen oder 2,6-Hept-3-enylen. . ' ·
Der Niederalkylenrest alkp- steht in erster Linie für 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, aber auch für 2-Methyl-1,3-propylen, 1,2-, 1,3-, 1,4- oder 2,3-Butylen, . 1,5- odä" 2,4-Pentylen, 1,3-, 1,4- oder 1,6-Hexylen oder 3,5-Heptylen.
909845/1755
Die Aminogruppe Am ist eine primäre, sekundäre oder vorzugsweise eine tertiäre Aminogruppen wie Amino, Mono-■ oder Di-niederalkylamino, z.B. Methylamino, Aethylamino, n- oder i-Propylamino oder n-Butylamino; Dimethylamine, •N-Methyl-N-äthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino oder Di-n-butylamino; freies oder verestertes Hydroxy-niederalkylamino, N-(Hydroxy-niederalkyl)-N-niederalkylamino oder Di-(hydroxy-niederalkyl)-amino, in welchen die Hydroxygruppe vom Amino.-Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, z.B. 2-Hydroxy-äthylamino, 3-Hydroxy-propylamino, N-(2-Hydroxy-äthyl)-N-methylamino oder Di-(2-hydroxyäthyl)-amino; monocyclisches Cycloalkylamino, Cycloalkyl-niederalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederalkylamino-oder N-Cycloalkyl-niederalkyl-N-niederalkylamino, in welchen Cycloalkyl vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Cyclopropylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, Cyclopropylmethyl-amino, 2-Cyclopentyl-äthylamirio, N-Cyclopentyl-N-methylamino, N-Cyclohexyl-N-methylamino, N-Cyclohexyl-N-äthylamino, N-Cyclopentyl-methyl-N-äthylamino oder N-(2-Cyclopentyl-äthyl)-N-methylamino, Aralkylamino oder N-Niederalkyl-N-aralkylamino, in welchen
909845/1755
der Aryl-, z.B. Phenylrest unsubstituiert oder wie ein oben genannter Rest Ph substituiert ist, z.B. Benzylamino, 2-Phenyl-äthylamino, N-Methyl-N-benzylamino, N-Aethyl-N-benzylamino oder N-Aethy1-N-(I- oder 2-phenyläthyl)- " amino; Niederalkylenamino oder freies oder verestertes Hydroxy-alkylenamino, z.B. Aethylenimino, Pyrrolidino, 2-Methylpyrrolidino, Piperidino, 2- oder 4-Methyl-piperidino, 3- oder 4-Hydroxy-piperidino, 3-Hydroxymethyl-piperidino, 1,6- oder 2,5-Hexamethylenamino, 1,7- oder 2,6-Heptamethylenamino, niederes MÖno-oxaalkylenamino oder niederes Monothia-alkylenamino, z.B. Morpholine, 3-Methylrmorpholino oder Thiomorpholino, Monoaza-niederalkylenamino, N-Niederalkyl-monoaza-niederalkylenamino, N-(Hydroxyniederalkyl)ü monoaza-niederalkylenaminOi worin die Hydroxygruppe frei oder verestert ist, z.B. .Piperazine, N-.(Methyl, Aethyl, n-Propyl, i-Propyl, 2-Hydroxyäthyl oder 3-Hydroxy-propyl)-piperazino, N-(Methyl., 2-Hydroxy-äthyl oder n-Propyl)-3~ aza-1,5- oder -3-aza-li6-hexylenamino, oder N-Methyl-4-aza-1,7- oder -2,6-heptylenamino. Die Aminogruppe Am kann mit alkp auch so verbunden sein* dass alkp-Am zusammen z.B. Aza-eyoloalkyl, Aza-cycloalkyl-niederalkyl, N-Nlederalkylazacycloalkyl oder N-Niederalkyl-azacycloalkyl-niederalkyl, z.B. 2-*oder 3-PyrrQlidyl, 1-Methyl- oder l-Aethyl-3~
909845/1755
pyrrolidyl, 3~ oder 4-Plperidyl oder 3- oder 4-Piperidylmethyl, !-Methyl- oder l-Aethyl-3- oder -4-piperidyl oder 1-Methyl- oder l-Aethyl-3- oder -4-piperidylmethyl. In den entsprechenden Verbindungen der Formel I sind die Heteroatome in gesättigten Gruppen, z.B. die im Rest Am anwesenden Heteroatome, durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt.
Acylderivate der vorliegenden Erfindung sind
" vorzugsweise solche von primären oder sekundären Aminen oder von Hydroxyalkyl-Verbindungen. Die Acylgruppe ist vorzugsweise Niederalkanoyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Pivalyl, aber auch Niederalkenoyl, wie Acryloyl oder Methacryloylß monocyclisches Äryl-niederalkanoyl oder »alkenoyl^ wie Bes&soyl., Phenylacetyl oder Cinnamoyl. Die quaternären Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Vorzugsweise Niederalkyl- oder Aralkyl-, z.B. Phenylniederalkyl-quaternäre Verbindungen. Diese Acyl-, Alkyl- oder Aralkylradikale sind unsubstituiert oder, insbesondere im aromatischen Anteil, wie ein Rest Ph substituiert.
Dehydratisierung von Verbindungen der Formel I, worin R Hydroxy bedeutet, ergibt die entsprechenden 1-Dehydro-derivate der vorliegenden Erfindung. In diesen Ver-
909845/1755
bindungen kann die Doppelbindung nur an das erste Kohlenstoffatom von alkp gebunden sein, wobei dieser zu einem Alky· lidenrest wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. In erster Linie zeigen sie analgetische Wirkungen. Diese können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. Ratten, Mäusen oder Kaninchen, nachgewiesen werden. Der Wirkungsnachweis wird wie folgt durchgeführt: Auf den Schwanz von männlichen Ratten wird ein Wärmestrahl gerichtet und die Dauer der Bestrahlung gemessen. Der Endpunkt dieses Zeitintervalles ist der Moment, in welchem das Tier seinen Schwanz aus dem Strahlungsbereich wegzieht. Der Hitze-Reiz wird nie langer als 10 Sekunden angewendet. Man verwendet gewöhnlich für jeden Test 10 Mäuse. Der Zeitwert wird vor der Medikation bei jedem Tier zweimal bestimmt. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden nachher oral oder subcutan, in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, z.B. in einem Dosenbereich zwischen ungefähr 1 und 200 mg/kg /Tag, vorzugsweise zwischen 10 und 100 mg/kg/Tag, verabreicht. Nach Ablauf von 15, 30 und/oder 60 Minuten werden zwei Zeitwerte bei den behandelten Tieren bestimmt. Für die
909845/1755
Bestimmung des Vorhandenseins von analgetischen Wirkungen wird .der Durchschnittswert der Kontrollwerte berechnet und drei Standard-Abweichungswerte werden dazugezählt. Nach der ' Medikation der Tiere erhaltene Zeitwerte, welche über dieser Summe liegen, zeigen eine analgetische Wirkung. - , In einem anderen Test-System werden Löcher von
ungefähr 1 mm Durchmesser in die Pulpa von Schneidezähnen von anästhetisierten Kaninchen gebohrt. Am folgenden Tag werden * Elektroden in diese Löcher eingesetzt und ein Stromkreis eingeschaltet. Bei einer Spannung von ungefähr 6 Volt beginnen die nicht anästhetisierten Tiere zu lecken. Dieser Volt-Wert ist der Kontrollwert der Tiere. Nachher werden die erfindungsgemassen Verbindungen, wie oben angegeben und ungefähr in gleichen Dosenbereichen, verabreicht♦ Nach ungefähr .15 Minuten werden die Elektroden wieder unter Spannung gesetzt und der Volt-Wert, bei dem das Tier »zu lecken beginnt, bestimmt. Ist der Volt-Wert über 6 und bis 14 Volt, so ist eine analgetische Wirkung vorhanden.
Wertvoll sind Verbindungen der. Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen·, (Hydroxy)-1,2-phenylen, Mono- oder Di-(niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkanoyloxy)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,2-phenylen'bedeutet, alkx für
909845/1755
Niederalkylen steht, welches sich mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen an der Ringbildung beteiligt, B niederes Alkylen oder Alkenylen bedeutet, welches sich mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen an der Ringbildung beteiligt, alkp für Niederalkylen steht, R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, und Am für Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, Hydroxy-niederalkylamino, N-(Hydroxyniederalkyl)-N-niederalkylamino, monocyclisches Cycloalkylamino, Cycloalkyl-niederalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederalkylamino oder N-Cycloalkyl-niederalkyl-N-niederalkylamino, worin die Cycloalkylreste 3 bis J Ringglieder enthalten, RQ-Niederalkylamino oder N-Niederalkyl-N-R -niederalkylamino, niederes Alkylenamino, Hydroxyniederalkylenamino, Mono-oxa-, Mono-thia- oder Mono-aza-niederalkylenamino, N-Niederalkyl-monoaza-niederalkylenamino, K-Hydroxy-niederalkyl-monoaza-niederalkylenamino steht, oder alk«-Am zusammen » monocyclisches niederes Aza-cycloalkyl, Aza-cyoloalkyl-niederalkyl, N-Niederalkyl-aza-cycloalkyl oder N-Niederalkylaza-cycloalkyl-niederalkyl bedeuten, worin die Heteroatome der gesättigten Anteile durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von einander getrennt sind und die Ringe 5 oder 6 Ringglieder aufweisen, die Niederalkanoyl-, Niederalkenoyl-, R -Niederalkanoyl- oder R -Niederalkenoy!derivate vom primären oder
90984571755
sekundären Aminen oder Hydroxyalkyl-Verbindungen, ihre Niederalkyl- oder RQ-Niederalkyl-quaternären Verbindungen, N-Oxyde oder ihre 1-Dehydrο-Derivate, worin R Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Hydroxy)-phenyl, Mono- oder Di-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkanoyloxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl oder (Trifluormethyl)-phenyl bedeutet.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin Ph für 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-l,2-phenylen, (HydroxyJ-l^a-phenylen, Mono- oder Di-(niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,2-phenylen steht, alk, Methylen, 1,2-Aethylen oder 1,3-Propylen bedeutet, B für 1,4-Butylen, 1,5-Pehtylen oder 1,5-Pent~2-enylen steht, R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet* alkg für 1,2-Aethylsn, 1,2- oder 1,3-Propylen steht, und Am Di-nlederaikjrlamino, niederes Alkylenamino, Monooxa-*i Monothia- oder Monoaza-niederalkylenamino, M-Niederalkylraonoaza-niederalkylenamino, oder N-(Hydroxy-niederalkyl oder Niederalkanoyloxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylenamino bedeutet, oder alk^-Am zusammen für M-Niederalkyl-
aza-qycloalkyl oder H-Niederalkyl-aza-cycloalkyl-ni alkyl stehen, in vjelchen die Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und ihre 1-Dehydro-Derivate aber auch Verbindungen der Formel I und ihre genannten funktionellen Derivate, in welchen sämtliche Symbole die in
909845^1755
- li -
diesem Absatz angegebene Bedeutung haben, aber Ph auch für (Niederalkanoyloxy)-1,2-phenylen steht, und B auch 1,6-Hexylen bedeutet.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II),
worin R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, jedes der Symbole Rn, R0 und R, für Wasserstoff steht oder eines oder zwei derselben Niederalkoxy bedeuten, oder eines "für ■ Hydroxy, Niederalkanoyloxy oder Halogen steht und die anderen Wasserstoff bedeu1 n, A für Di-niederalkylamino-nieder* alkyl, 1-Niederalkyl-piperidyl oder 1-Niederalkylpiperidylniederalkyl steht, B, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen oder l,5-Pent-2-enylen bedeutet, und m für die Zahl 1,2 oder 3 steht, und ihre 1-Dehydro-Derivate.
Besonders wichtig sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff oder Hydroxy be-
909845/1755
deutet, jedes der Symbole R1, R2 und R, für Wasserstoff steht oder eines oder zwei derselben Methoxy bedeuten oder eines für Hydroxy, Acetoxy oder Chlor steht und die anderen Wasserstoff bedeuten, A für 3-DimsthylamIno-propyl, 3-Diäthylamino-propyl, 1-Methyl- oder l-Aethyl-3- oder . -4-pjperidyl, oder 1-Methyl- oder l-Aethyl-3- oder -4-piperi· dylmethyl steht, B1 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen oder l,5-Pent-2-enylen bedeutet und m für die Zahl 1,2 oder 3 steht, und ihre 1-Dehydrο-Derivate, insbesondere das l-(3-Dimethylamino-propyliden)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan, welche z.B. bei einer subcutanen Dosis von ungefähr 50 mg/kg/Tag im Mausschwanz-Test, oder bei einer oralen Dosis von ungefähr 150 mg/kg/Tag im Kaninchen-Zahnpulpa-Test, analgetische Wirkungen-zeigen.
. Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man
1) in einer 1-X-Benzcycloalkan-2-spiroallphatischen Verbindung der allgemeinen Formel
909845/1755
worin X einen in die Gruppe alkp-Am überführbaren Substituenten bedeutet, diesen in die oben definierte Aminoalkylgruppe überführt, oder
2) eine l-Oxo-benzcycloalkan-^-spiroaliphatische Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer tertiären Aminoalkyl-Metallverbindung umsetzt und das erhaltene Addukt hydrolysiert, und wenn 1-Dehydrο-Derivate erwünscht sind, eine erhaltene 1-Hydroxy-Verbindung in ihr 1-Dehydrο-Derivat überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erf indungsgemässe Verbinduig umwandelt.
In einem unter 1) gezeigten Ausgangsstoff ist der Substituent X z.B. a) eine ein Metall enthaltende Gruppe, ,z.B. ein Alkalimetall, wie Lithium, oder Halogenmagnesium, oder b) eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxyalkylgruppe oder eine Phosphonium -alky !gruppe, z.B. βίϊΐθ
9845/1755
(Halogen, Sulfonyloxy oder Triarylphosphonium-halogenld)-alkylgruppe, wie eine (Chlor, Brom, Methansulfonyloxy* Aethansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy oder Triphenylphosphonium-chlorid)-alkylgruppe, oder c) eine (Nitro, Oximino, Imino, Cyano, Carbamoyl, Isocyanato oder verestertes Carboxyamino, z.B. Carbalkoxyamino)-alkyl-, -alkenyl, -alkanoyl-oder -hydroxyalkylgpuppe, eine Amino-alkenyl-, Amino-alkanoyl-oder Amino-hydroxyalkylgruppe, eine Nitril- oder vorzugsweise Cärbaiaoylgruppe, z.B. COAm, worin Am die oben angegebene Bedeutung hat.
Ein Ausgangsstoff, in welchem X die unter a) angegebene Bedeutung hat, wird mit einem reaktionsfähigen, veresterteiiifreien oder versalzten Aminoalkanol oder einem unsubstituierten oder N-substituierten Aetfayleriimin umgesetzt.
Ausgangsstoffe, welche als Substituenten X eine unter b) genannte Gruppe aufweisen, werden verfaliFensgemäss mit Verbindungen der allgemeinen Formel H-Am oder ihren Alkalimetall- oder Acyl-, z.B. Phthaloylderivatenj
umgesetzt. . *
Enthält ein Ausgangsstoff als Substifcuemten X eine unter c) genannte Gruppe, so wird er durch Reduktion und/oder Hydrolyse in ein VerfahrenspiOdukt umgewandelt.
909845/1755 -
In der Verfahrensvariante 1 b) wird die Kondensation des reaktionsfähigen Derivats des Alkohol-Ausgangs-Stoffs mit Ammoniak oder Aminen i um die gebildeten Säuren zu" neutralisieren, vorzugsweise in Gegenwart eines Ueberschusses an diesen basischen Reagenzien durchgeführt. Diese können aber auch in äquivalenten Mengen, in Gegenwart von anderen Kondensationsmitteln, z.B. anorganischen oder organischen Basen* wie Alkalimetallcarbonaten oder -bicarbonaten oder tertiären Stickstoffbasen, wie Tri-niederalkylaminen, N,N-Dimethylanilin oder Pyridin, verwendet werden.
Die Reduktion von Nitro-Verbindungen, Nitrilen, Amiden, Isocyanaten, Urethanen oder Alkanoyl-Verbindungen wird gemäss der Verfahrensvariante Ic) vorzugsweise mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, z.B. Borhydrid oder Alkalimetall-aluminiumhydriden oder -borhydriden, wie Lithiumaluminium-hydrid oder Natriumborhydrid, durchgeführt. Bei dieser Reduktion werden die Nitril- und Carr bamoylgruppen in Aminomethylgruppen, die Isocyanato- oder veresterte Carboxyaminogruppen und in Methylaminogruppen und die Alkanoylgruppen in Alkyl- oder α-Hydroxyalkylgruppen übergeführt. Die genannten Oxime, Schiff'sehen
909845/1755
Basen (nämlich die Imino-alkyl- oder Amino-hydroxyalkyl-Verbindungen) oder die, genannten U)-Amino-α-hydroxy-alkyl Reduktionsprodukte von Alkanoyl-Verbindungen, aber auch die Nitro-Verbindungen und Amino-alkenyl-Verbindungen werden vorzugsweise mit nascierendem Wasserstoif, welcher elektrolytisch oder durch Einwirkung von Metallen auf Säuren oder Alkohole, z.B. Zink oder Eisen auf Mineralsäuren oder Alkansäuren erzeugt wird, reduziert. Auch katalytisch aktivierter Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Anwesenheit von Nickel-, Palladium- oder Platin-Katalysatoren, kann angewendet werden. Isocyanate und Urethane können auch, z.B. mit wässrigen Mineralsäuren oder Alkalien, hydro-, lysiert werden. ■
Die in der Verfahrensvariante 2) genannte Metall· verbindung ist vorzugsweise eine Grignard-Verbindung, wie eine Halogen-Magnesium-, vorzugsweise ChIor-Magnesium-
' Verbindung, aber auch eine Alkalimetall-, z.B. Lithium-Verbindung. Ein solcher Ausgangsstoff wird mit der Oxoverbindung unter üblichen Bedingungen umgesetzt, wobei man, nach Hydrolyse mit Wasser oder einer wässrigen Säure- oder Ammoniumsalzlösung, Verbindungen der Formel I, in welchen R Hydroxy bedeutet oder, unter dehydratisierenden Bedingungen, nämlich in stark sauren Medien, ihre 1-Dehydrο-Derivate, erhält.
909845/1755
Die erhaltenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden ineinander übergeführt werden. So kann z.B. in erhaltenen 1-Hydroxy- oder 1-Dehydro-Derivaten oder in Verbindungen, in welchen der Rest B eine Doppelbindung enthält, die Hydroxygruppe und/oder Doppelbindung, z.B. mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, reduktiv eliminiert werden. Eine Hydroxygruppe R kann auch durch Dehydratisierung, z.B. durch Pyrolyse oder mit Dehydratisierungsmitteln, z.B. Säuren, ihren Halogeniden oder Anhydriden, wie Schwefelsäure, Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, eliminiert werden. Dabei erhält man 1-Dehydro-Derivate.
Verbindungen, in welchen Am eine primäre oder ■ sekundäre Aminogruppe bedeutet, können mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, mit Niederalkylenoxyden, z.B. Aethylenoxyd, oder mit Aldehyden oder Ketonen und reduzierenden Mitteln, z.B. Ameisensäure, ihren funktioneilen Derivaten oder nasc'ierendein Wasserstoff, umgesetzt, und dadurch in sekundäre oder tertiäre Amine, bzw. quaternäre Verbindungen umgewandelt werden. Erhaltene primäre oder sekundäre Amine können auch, z.B» mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer entsprechenden Säure, wie ihren Halogeniden oder An-
909845/1755 '
- Io -
hydriden, acyliert werden. Ein erhaltenes Acylderivat kann z.B. mit sauren oder alkalischen Hydrolysierungsimitteln, oder Phthaloy."1 verbindungen mit Hydrazin, gespalten, oder mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden,, reduziert werden.
Erhaltene tertiäre Amine können in ihre N-Oxyde, z.B. durch Behandlung mit Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd oder Persäuren, z.B. mit aliphatischen oder aromatischen Percarbonsäuren, übergeführt werden. Es können weiter in den aromatischen Anteil der Verfahrensprodukte, z.B. durch Einwirkung von Salpetersäure-Schwefelsäure oder durch Pyrolyse von Nitraten, vorzugsweise in sauren Medien, z.B. Trifluoressigsäure, Nitrogruppen eingeführt oder vorhandene Nitrogruppen, z.B. mit nascierendem Wasserstoff, reduziert, werden.
Verfahrensgemäss erhaltene Hydroxyverbindungen, z.B. solche der Formel I, in welchen der Rest Ph oder Am eine Hydroxygruppe enthält, können verestert und/oder veräthert werden. Man verwendet dabei Säurehalogenide oder Anhydride, inbegriffen Thiany!halogenide oder Phosphorhalogenide oder -oxyhalogenide, gebebenenfalls unter nachfolgender Umsetzung mit Niederalkanolen oder Alkalimetallalkoholaten.
90S845/1755
Erhaltene quaternäre Verbindungen können in tertiäre Amine übergeführt werden. So lässt sich z.B. in Benzylquaternären Verbindungen der Benzylrest durch Hydrierung abspalten.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B< mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z.B. Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure oder Perchlorsäure; aliphatisch^, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Aseorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder
909845/1755
Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, ρ-Amino-benzoe-, 'Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Nikotinsäure, Methansulfon-, Aethan-,sulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halögenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder SuIfan-ilsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure; Methionin, ψ Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht. ·
. Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen die Reaktions-
909845/1755
komponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet. So können z.B. die oben genannten Amine oder Alkohole in Form ihrer Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, verwendet werden.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung
werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So wird z.B. der in der Verfahrensvariante 1 a) verwendete Ausgangsstoff durch Reduktion einer im Verfahren 2) gezeigten 1-Oxoverbindung mit Natriumborhydrid, Umwandlung der erhaltenen 1-Hydroxyverbindung, z.B. durch Umsetzung mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden, in einen ihrer reaktionsfähigen Ester, und Reaktion der 1-Halogenverbindung mit Magnesium, oder mit Alkalimetallen oder ihren Legierungen, hergestellt werden.
Der unter 1 b) oder Ic) genannte Ausgangsr ' stoff wird analog zur Verfahrensvariante 2), z.B. wie«folgt hergestellt: Durch Umsetzung einer aliphatischen
m ΨΒ ^ Ψ/1IBB
Metall- offer &rigna^verWnäyng, -wie Formel Me-alkp-O-GI^-Cg H1- müifc der Qxoveriaindüng der Verfährensvariante 2)> erhält man ein Addukte dessen Hydrolyse und Hydrierung (um die Behzylgruppe und i falls auch die 1-Hydroxygruppe zu ellmimiefren) dabe sprechende 1 -Hydroxyalkyl -Verbindung liel^rfc. ΊΜ den haltenen Verbindungen kann die 1-Hydroxyalkylgruppe nach an sich bekannten Methoden modifiziert werden. So kann sie, z.B. mit starken Mineralsäuren oder Sulfonsäuren zu reaktionsfähigen Estern verestert werden. Man verwendet dazu z.B* Thionyl-halogenide öder Phosphorhalogenide oder -oxyhalogenide oder SuIfonsäure-halogenide, wie ^hiö^ nylchlorid, Phosphortribromid oder -pentabromid oder Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonsäure-chlorld oder ^-Brombenzolsulf onsäure-Chlorid. Die erhaltenen Halogertalkyl verbindungen können dann mit Phosphinen, z.B. Tripheny!phosphin, umgesetzt werden.
Die vorher genannten l-Hydröxyali^l-Ve^bdinauBg«n können auch, z.B. mit Wasserstoffsuperoxyd oder Schwefmet all salzen oder -oxyden, z.B. Alkalimetall-chromaten oder -permanganate^ Chrom-(III)- oder Kupfer-(Hl-Quecksilber-(H) -, ftangan-(3CV)- oder Silberoxyden, in sauren bzw. alkallsehen Misdien, oxydiert werden. Uie
erhaltenen Säuren können dann, z.B. mit den oben genannten Säurederivaten in Säurehalogenide umgewandelt, und diese weiter mit Aminen umgesetzt werden. Erhaltene Aldehyde können in Oxime oder Schiff'sehe Basen umgewandelt werden. Die 1-Halogenalkyl-Verbindungen können auch mit Alkalimetallcyaniden oder Silbernitrit umgesetzt werden, wobei man 1-Cyano- oder 1-Nitro-alkyl-Ausgangsstoffe erhält. Wertvolle Ausgangsstoffe, in welchen X für Pormyl steht, können ausgehend von unter 2) genannten Ketonen, durch Umsetzung mit Dimethylsulfonium-methylid oder Dimethyloxysulfonium-methylid (erhalten aus den entsprechenden Trimethylsulfoniumsalzen) und Umlagerung der erhaltenen Spiro-oxirane (Epoxyde) durch Behandlung mit Lewis-Säuren, z.B. ρ-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid. zu den entsprechenden Aldehyden, erhalten werden. Die genannten Aidehyde können entweder reduziert oder oxydiert werden, wobei man 1-Hydroxymethyl- bzw. 1-Carboxy-Verbindungen erhält. Diese können wie oben beschrieben weiter umgewandelt werden, während die Aldehyde nach Umsetzung mit Nitro-, methan oder Kaliumcyanid, die entsprechenden l·—(2-Nitroäthenyl)-Verbindungen bzw. Cyanhydrine liefern. Schliesslieh können Isocyanat- und Urethan-Ausgangsstoffe ausgehend von bereits genannten Säurehalogeniden und Natriumazid und Abbau des erhaltenen Säureazids nach Curtius, d.h. durch
909845/1755
■ - 24 -
Pyrolyse in Gegenwart oder Abwesenheit eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, erhalten werden.
Der in der Verfahrensvariante 2) »verwendete Ausgangsstoff kann gemäss den in Compt. Rend. 159» Ρ· l805 '(1954), J. Org. Chem. 2J_, p. 3844 (1962), Bull. Soc. Chim.. Prance 1957* Ρ· 346 und I966, p. I963 beschriebenen Methoden erhalten werden.
Ausgangsstoffe oder Endprodukte, welche Isomerengemische sind, können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können auch in die optischen Antipoden, z.B. durch Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder ß-Tartrate, getrennt' werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Ver-
909846/1755
bindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Zucker, z.B. Milchzucker, Glukose oder Rohrzucker, Stärke, Stearinsäure, oder ihre Salze, z.B. Magnesiumstearat oder CaI-ciumstearat, Talk, pflanzliche Fette oder OeIe, Gummi, Alginsäure/Benzylalkohol, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln oder in flüssige** Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stäbilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Färb- oder Geschmackstöffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt und enthalten ungefähr 0,1"bis 75 %> insbesondere 1 bis 50 % Wirkstoff.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. ^
909148/1755
Beispiel 1 . ■ '.
Zu einem Gemisch von 2,3 g Magnesiumspänen, 20 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Aethylbromid {Starter), gibt man tropfenweise,unter Rühren, die Lösung von 11,4 g 3 Dimethylamino-propylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran, wobei man das Gemisch unter Stickstoff hält, zu. Das Reaktionsgemiseh wird 45 Minuten unter Rückfluss gekocht, in einem Eisbad " abgekühlt und tropfenweise, unter Rühren, mit einer Lösung von 10 g l-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spiroeyelohexan in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, über Nacht stehen gelassen, die Lösung von Magnesiumresten dekantiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Benzol aufgenommen und es werden 75 ml Masser, tropfenweise, unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, zugesetzt. Das Gemisch wird erwärmt und die obenstehende Lösung vom gelartigen Rückstand dekantiert. Der Rückstand wird yuaL mit warmem Benzol trituriert, filtriert und mit 150 ml warmem Benzol gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält das l-Hydroxy-l-(3-dimethylaiaino-propyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spyrocyclohexan der Formel
909 845/1755
weiches bei 9O-920 schmilzt.
Das Produkt wird in 100 ml Essigester aufgelöst, die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure in Essigester angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, ftan erhält das entsprechende Hydrochloride welches bei 214 (Zersetzung) schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Zu einer Suspension von 57j2 g Kalium-tert.-butylat in 500 ml Benzol wird langsam, unter Kühlen und Rühren unter Stickstoff, eine Lösung von 29,8 g l-Oxo-1,2,3,4—tetrahydro -naphthalin in 1IOO ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird nachher, innerhalb von 45 Minuten , mit einer Lösung von 46,9 S 1,5-Dibrompentan in 50 ml Benzol versetzt, langsam erwärmt und dann 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und auf 35O g zerdrücktes Eis und 80 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 5$igem wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im vakuum eingedampft. Der Rückstand
909845/1755
wird destilliert und die bei 122-128°/0,3 mm Hg siedende Fraktion gesammelt. Man erhält das 1-Oxo-l,2,3,4.-tetrahydronaphthalin-2-spirocyclohexan.
Beispiel 2 ;
Eine Lösung von 10 g 1-Oxo-l,2, 3,K-tetrahydro-riaphthalin-2-spirocyclohexan in 20 ml Tetrahydrofuran wird tropfen- , weise, unter Rühren und Kühlen, zu einem Grignard-Reagens, das aus 1,71 g Magnesium, 0,5 ml Aethylbromid, 9*^ S 1-Methyl-4-Chlor-piperidin und 50 ml Tetrahydrofuran hergestellt ist, zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt, über Nacht stehen gelassen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und tropfenweise, unter Kühlen/ mit einer Lösung von 25 ml Eisessig in 25 ml ■' Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit 5 g Ammoniumchlorid versetzt und mit wässrigem Ammoniak basisch gestellt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert . Man erhält das 1 -Hydroxy-1 - (1 -Methyl -k -piperidyl) -1, 2, 3, 4 -te trahydro-naphthaiin-2-spiroeyclohexan der Formel
909845/1755
HO
welches bei 137-I380 schmilzt.
Man löst 3 g dieses Produkts in 50 ml Essigester und 10 ml Isopropanol und säuert die Lösung mit Chlorwasserstoff in Essigester an. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigester gewaschen. Man erhält das entsprechende Hydrochloride welches bei 225° (Zersetzung) schmilzt.
Beispiel 5 :
Eine Lösung von 10 g l-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan in 20 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise, unter Kühlen und Rühren, zu einem Grignard-Reagens, welches aus 1,71 g Magnesium, 10,3 S 1-Methyl-3-chlormethyl-piperidin, 0,5 ml Aethylbromid und 50 ml Tetrahydrofuran hergestellt ist, zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt, über Nacht stehen gelassen, dann im Vakuum eingedampft,: der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit einer Lösung von 25 ml Eis-
9098457 175 5
INSPBCTEO
essig in 25 ml Wasser tropfenweise, unter Rühren und Kühlen> versetzt. Die organische Schicht.wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, die wässrigen Lösungen werden vereinigt und mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht» Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen , getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man eine feste Fraktion A und die Mutterlauge B erhält. Man nimmt 2,4 g des festen Materials A in 75 ml heissem Essigester auf und gibt bis zur Auflösung Isopropanol hinzu. Die Lösung wird dann mit Chlorwasserstoff in Essigester angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Essigester-Isopropanol gewaschen. Man erhält das höher schmelzende Racemat (durch 2 asymmetrischen·Kohlenstoffatome bedingt) des 1 -Hydroxy-1 - (1 -me thyl -3-piperidylmethyl) -1, 2,3, -^-tetrahydro naphthalin^-spirocyclohexan-hydrochlorids der Formel
* HCl ,
welches bei 288 (Zersetzung) sclnBilzt.
909845/1755
Die Mutterlauge B wird im Vakuum eingedampft, der. Rückstand in 50 ml Essigester aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff in Essigester angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit 100 ml siedendem Chloroform trituriert und aus Essigester-Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das niedriger schmelzende Racemat der obigen Verbindung, welches bei 220-221° (Zersetzung) schmilzt.
Beispiel 4 ;
Die folgenden Verbindungen werden gemäss den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt:
I) 1-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl)-5-methoxy-l,2,3* 4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan-hydroehlorid, F. (Zersetzung);
II) 1-Hydroxy-l-(3-dimethyl amino-propyl) -6-methoxy-l,2., 3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan, Ρ.·93~95 }
III) 1-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-prppyl)-6,7-dimetnoxyli2,3#4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyolohexan, P. II6-II70;
IV) l-Hydroxy-l~(3-dimethylamino-propyl)-5-chlor-l,2,3, 4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan-hydrochlorid;
V) 1-Hydroxyrl-(3-dimethylamino-propyl)-7-chlor-l, 2,3* 4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan-hydrochlorid; wobei das Gemisch der Verbindungen IV) und V) bei 201-205° schmilzt/
909845/1755
- ■ . - 32 -
'VI) l-Hydroxy-l-i3-dimethylaminö-propyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin^-spirocyclopentan-hydrochlorid, P. 193 und
VII) 1 -Hydroxy rl - (3-dimethylamlno -propyl) -ownethoxy-l, 2, 3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan, F. 76-78 *
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: Zu einer Suspension von 57,2 g Kalium-tert.-butylat in 500 ml Benzol wird innerhalb von 30 Minuten, unter Kühlen und Rühren unter Stickstoff, eine Lösung von 36 S l-0xo-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin in 150 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 46,9 S 1,5-Dibrompentan in 100 ml Benzol innerhalb von 45 Minuten versetzt. Man lässt das .Gemisch langsam auf Zimmertemperatur erwärmen, kocht es 5 Stunden unter Rückfluss und lässt es über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Gemisch wird nachher auf 350 g zerdrücktes Eis und 80 nil konzentrierte Chlorwasserstoffk säure gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Lösung mit Diathyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 5^igem wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen , getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei l6O-l63°/O,3 mm Hg siedende Fraktion gesammelt. Man erhält das l-Oxo-o-methoxy-l^^^-tetrahydro-naphtalin-2-spirocyclohexan, welches nach Umkristallisation aus Methanol, bei 70-71,5° schmilzt.
909845/1755 Λ
- 33 - 1 91S082
Die folgenden Ausgangsstoffe werden in analoger Weise, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Zwischenprodukte hergestellt:
a) l-Oxo-5-methoxy-l,2,3,^-tetrahydro-naphthalin^-spirocyclohexan, Siedepunkt 1380-151°/0*2 mm Hg.
' b) l-Oxo-l^^^-tetrahydro-naphthalin-^-spirocyclopentan, Siedepunkt 99-103°/0,2 mm HgJ
c) l-Oxo-6-methoxy-l,2,3i^-tetrahydrο-naphthalin-2-spirocyclopentan, Siedepunkt l44-l46o/0,3 mm Hg;
d) l-Oxo^^-dihydro-inden^-spirocycldhexan, Siedepunkt 110-112°/0^3 mm Hg, P. 53-56°.
Ein weiterer Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 86 g Butyralacton und 1000 g Chlorbenzol wird unter Stickstoff, portionsweise, innerhalb vor 2 Stunden, mit 500 g wasserfreiem Aluminiumchlorid verse tzfc und das Gemisch 20 Stunden auf 95° erhitzt. Nach Abkühlen giesst man es auf 2500 g Eis und 2K)O ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Lösung mit Toluol exrahlert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser, 200 ml einer 20$igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wird destilliert die bei 115°/O,3 mm Hg siedende Fraktion gesammelt. Gemäss der Dampf-Phasen-Chromatographie besteht das Produkt aus 46-^8^ 5-ChIor-, l6-22#
909845/1755
6-Chlor»-und l6-2M% 7-Chlor-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin. Man lässt das Produkt mehrere Tag«? /bei Zimmertemperatur .stehen, wobei sich Kristalle abscheiden. Diese werden abfiltriert und mit gektihltem Penfcan gewaschen. Man erhält ein Gemisch, welches aus 56,4^ 5-Chlor- und aus 43,6% 7-ChIor-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin ' (Fraktion- A > besteht. Das Piltrat lässt man ungefähr eine Woche stehen, wobei sich ein weiterer Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert und mit gekühltem Pentan gewaschen. Man erhält : ein Gemisch, welches aus 6o,9#5-Chlor-, 2,9$ 6-Chlor~ und 33»1% 7-Chlor-1-oxo-1,2,3,4-te trahydro-naphthalin (Fraktion B) besteht. Die Lösung der Fraktion A in Pentan wird auf Älürblrr niumoxyd Dünnschicht-chromatographiert, wobei das Eiuat der schneller wandernden Bande das 5-Chlor-1-oxo-1,2,3*^-tetrahydro -naphthalin, welches bei 65,5-67° schmilzt, ergiöt. Das Eluat der langsamer wandernden Banöe ergibt das 7-Glildr- \ l-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin, welches bei 98-99,5° schmilzt»
Die Fraktion B wird wie oben gezeigt, zuerst mit" Kalium-tert.-butylat und die erhaltene Kailumverbindung mit 1,5-Dibrompentan umgesetzt, wobei man
e) das Gemisch von 5-Chlor~ und ,7-Chlor-l-oxo-l,2> 3, 4-tetrahydro-naphthalin-2-.spiroeyclohexan, welches bei . 13O-14OQ/O*2 rnm Hg siedet/erhält.
909845/1755
Beispiel 5 t ·
Ein Gemisch von 7 g l-Hydroxy-l-(3-dimethylamino~ propyl)-6-methoxy—1,2,3,^-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan (F.76-78°), 30 ml Chloroform und 5 ml Acetylclilorid wird 70 Minuten unter Rückfluss gekocht und im Vakuum ein-
gedampft. Der Rückstand wird im Wasser aufgenommen, die Lösung mit 2-normaler wässriger Natriumhydroxylösüng basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff in Essigester angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das l-(3-Dimethylamino-propyliden)-6-methoxy-1,2,3,^-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyelopentanhydrochlorid der Formel
GH—CH2-GH2-N(CH3)2* HCl
welches bei 164 - 165 schmilzt.
909845/1755
Beispiel 6 -fr
Eine Lösung von 5 g l-Oxo-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan in 60 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise, unter Kühlen und Rühren, zu einem Grignard-'Reagens, welches aus 1,6 g Magnesium, 8 g 3-Dimethylaminopropylchlorid, 0,5 ml Aethylbromid und 50 ml Tetrahydrofuran hergestellt ist, zugesetzt und das Rühren wird 3 Stun-" den bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen und unter Kühlen und Rühren zuerst mit 75 ml Wasser und dann 50 ml heissem Benzol versetzt. Die organische Lösung wird dekantiert und heisses Benzol noch 3~ma-l zugesetzt. Die kombinierten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedämpft. Der Rückstand wird aus Chloroform-Hexan umkristallisiert. Man erhält das l-(3-Dimethylamino-propyliden)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan der Formel
CH- CH2- CH2
2 CH2
welches bei 174 - 175° schmilzt.
909845/1755
Das Produkt wird in heissem Essigester aufgenommen, und die Lösung mit Chlorwasserstoff in Essigester, unter' Kühlen und Rühren, angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigester gewaschen. Man erhält das entsprechende Hydrochloride welches bei I72 - 174 schmilzt.
Beispiel 7 : ·
Eine heiase Lösung von 2 g 1-Hydroxy "-!-(3-dimethylamino-propyl) -β-methoxy-l, 2, J>, 4-te trahydro-naphthalin-2 -spirocyclopentan (P. 76-78°) in einer minimalen Menge Essigester wird unter Rühren, durch tropfenweise Zugabe von Chlorwasserstoff in Essigester, langsam angesäuert. Der nach Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das l-(3-Dimethylamino-propyliden)-o-methoxy-l^^j^-tetrahydro-naphthaiin^-spirocyclopentanhydrochlorid» Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 5 identisch.
Beispiel 8 i
Die folgenden Verbindungen werden gemäss den in den Beispielen 5 bis 7 beschriebenen Methoden hergestellt : a) l-(3-Dimethylamino-propyliden)-Ii2,3j4-tetrahydronaphthalin-2-spirocyclohexan-hydrochloridi P. I90 - °
909845/1755
1S19082
■ - 38 -
b ) 1 - (3 -Dimethylamine) -propyliden) -6-me thoxy-1, 2, 3*4-tetrahydro-naphthalin ^-spirocyclohexan-hydrqchlorid,
p. 189-190°;
c) l-(3-Dimethylamino-propyliden )-6J7-dimethoxy-l:,2J 3, 4-tetrahydro-naphthalin-S-spirQcyclohexan-hydrochloride F. 164-167° und -
d) l-(3-Dimethylamino-propyliden)-2i,3-dihydro-inden-2«spirocyGlohexan-hydroGhloridj P. 211 - 212°.
Beispiel 9 ?
, Ein Gemisch von 6^2 g l-(3-Dimeti^laniino-propyliden) -6 -me thoxy-1, 2t ya ^-tetrahydro-naphthalin^-spiro cyclohexan, 1 g Platinoxyd und 100 ml Aethanol wirddbei Zimmertemperatur bis zur Aufnahme von 550 wl Wasserstorf hydriert» Das Gemisch wird filtriert^ das Pil trat im Vakuum eingedampft, der Rückstand In Diäthyläther aufgenommen., die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert uM eingedampft. Der Rückstand wird desfe^-liert und die bei l62- \6k /0,3 mm Hg siedende Prakti-ön gesammelt. Man erhält das 1- (3-Dime thylamino-propyl) -6 -me thoxy-1, 2, 5, $ -tetrahydronaphthalin -2-spirocyclohexan der Pormel ,.
9O084S/T7 55
ORIGINAL INSPECTED
Das Produkt wird in wasserfreiem Diathyläther gelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoff in Essigester·. neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und mit Diathyläther gewaschen. Man erhält das entsprechende Hydrochloride welches bei 137-l4l° schmilzt.
Beispiel 10 ;
Eine Lösung von 1 g l-(N,N-Dimethylcarbamoyl-äthyl) 6-methoxy-1,2,3,^-tetrahydro-naphthalin-^-spirocyclohexan in 5 ml Diathyläther wird tropfenweise, unter Rühren, zu einem Gemisch von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid und 25 ml wasserfreiem Diathyläther zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Es wird nachher mit 1,5 ml Essigester, 0,5 ml Wasser, 1 ml einer 5#igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 1,5 ml Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Diathyläther gewaschen, das Piltrat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Diathyläther gelöst, die Lösung mit Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Aether gewaschen. Man erhält das 1-(3-DimethyIamino-propyl)-6-methoxy-1, 2, 3.»4-tetrahydro-naphthalin^-spirocyclohexan hydrochlorid, welches bei I36-I390 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 9 identisch.
909845/1755
- 4ο -
Der Ausgangsstoff wird wie folgt-hergestellt: Eine Lösung von 11 g l-Oxo-6-methoxy-l,2,3,^-tetrahydro -naphthalin -2-spiroeyclohexan in 20 ml Tetrahydrofuran wird zu einem Grignard-Reagens, welches aus 1,7 β Magnesium, 50 ml Tetrahydrofuran und 11,9 S 2-Benzyloxy-äthylchlorid hergestellt ist, tropfenweise, unter Rühren und Kühlen, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, über Nacht stehen gelassen, dann wieder in einem Eisbad gekühlt, tropfenweise mit 30 ml Wasser, dann mit einem Gemisch von 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 75 ml Wasser und schliesslich mit 100 ml Diäthyläther versetzt, Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässerige Lösung mit Diäthyläther extrahiert, die organischen Lösungen vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft .· Man nimmt 10 g des Rückstands in eine minimale ι Menge heissen Eisessigs auf, gibt 3,5 g 10#iger Palladium- · kohle hinzu und hydriert das Gemisch bei ungefähr 25-70° und 3,4 Atmosphären bis zur Aufnahme de.r theoretischen Wasserstoff menge. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das FiItrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Diäthyläther aufgernommen, die Lösung mit 1Obiger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das l-(2-Hydroxy-äthyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-spirocyclohexan.
90 9845/175 5
Zu einem Gemisch von 13,7 g des letztgenannten Produkts, 50 ml Benzol und 4 g Pyridin gibt man unter Kühlen und Rühren die Lösung von 9 g Thionylchlorid in 10 ml Benzol zu. Das Gemisch wird bis zum Aufhören der Schwefeldioxyd-Entwicklung unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt, mit Wasser und einer l$igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das l-(2-Chlor-äthyl)-6-methoxy-l,2,3j ty-tetrahydro-naphthalin^-spirocyclohexan.
Man gibt 13 g dieses Produkts portionsweise zu einer Lösung von 4 g Kaliumcyamid in 4 ml Wasser und l6 ml Aethanol bei 80 ° und Rühren, zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Ge*· misch mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält das l-(2-Cyan-äthyl)-6rmethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan.
Ein Gemisch von 11 g dieses Produkts, 12 ml Wasser, 12 g Natriumhydroxyd und 40 ml Aethylenglykol wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann in 200 ml Wasser ge-· gössen. Die erhaltene Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Dlathyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 10#ige wässrige
909845/1755
Kaliumcarbonatlösung aufgenommen, das Gemisch mit Diäthyl'-äther gewaschen und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Es wird wieder mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das l-(2-Carboxy-äthyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan.
Ein Gemisch von 5*5 g des letztgenannten Produkts, 25 ml Benzol und 2,5 ml Thionylchlorid wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol versetzt und dieses abgedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Benzol gelöst und die Lösung tropfenweise, unter Rühren, zu einem Gemisch von 3 S Dimethylamin äin 25 ml Benzol zugesetzt, wobei man die Temperatur unter 20° hält. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Das Piltrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit Wasser, 2-normaler wässriger Chlorwasserstoffsäure, 2-normalem wässrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das l-(N,N-Dimethylcarbamoyl-äthyl)-6-methpxyl*2,3,^-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Die oben genannte Chlor-äthyl-Verbindung kann auch mit einem Ueberschuss von Di-n-butylaminj Pyrrolidin, Morpholin oder 1-Methyl-piperazin umgesetzt werden, wobei man das
909845/1755
l-(2-Di-n-butylamino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methyl-pirerazino-äthyl)-6-methoxy-1,2,3,^-tetrahydro-naphthalin -2 -spirocyclohexan erhält.
Die oben genannte Cyan-Verbindung kann auch wie die oben genannte Dimethylamid-Verbindung reduziert werden, wobei man das l-(3-Aminopropyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-spirocyclohexan erhält.
Beispiel 11 ι
Herstellung von 10*000 Tabletten mit einem Gehalt von je 100 mg der aktiven Substanz :
Bestandteile :
l-Hydroxy-l-(3-dimethylamlnopropyl) -1,2,^*^~t;etrahydronaphthalin-2-spirocyclohexan-hydrochlorid 1000 g
Milchzucker 2535 g
Maisstärke . 125 g
Polyathylenglykol 6000 150 g
Talkpulver ' , 150 g
Magnesiumstearat . 40 g
gereinigtes Wasser
Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Der Wirkstoff, der "Milchzucker, der Talk , das Magnesiumstearat und die halbe Menge der Stärke werden dann in einem geeigneten Mischer vermischt. Der Rest der Maisstärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und die Sus-
909845/1755
pension zu einer siedenden Lösung von Polyathylenglykol ' in 2βΟ ml.Wasser zugegeben. Die erhaltene Paste wird zu
der Pulvermischung zugegeben, und gegebenenfalls unter Zu-. gäbe einer weiteren Wassermenge, granuliert. Das Granulat
wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2
mm Mäschenweite getrieben und zu Tabletten (10,3 mm Durch-" messer), welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.
Beispiel 12 :
Herstellung von 101OOO Tabletten mit einem Gehalt von je 50 mg der aktiven Substanz: Bestandteile;
l-(3-Dimethylamino-propyliden)- 500 g
6-methoxy-l/2,3,4- tetrahydronaphthalin-2-spirocyclopentanhydrochlorid « .
Milchzucker I706 g
Maisstärke 9O g
Polyathylenglykol 6000 .90 g
Talkpulver , 90 g -
Magnesiumst.earat 24 g
gereinigtes Wasser . q.s.
90984S/1755 :
Verfahren: Gleich wie im Beispiel 11, mit dem Unterschied, dass die Stärke in 45 ml Wasser suspendiert und das Aethylenglykol in l8o ml Wasser aufgenommen wird. Das Granulat wird zu Tabletten mit 1Jfl mm Durchmesser gepresst.
Beispiel 13 :
. Ein Grignard-Reagens, welches aus 2,11 g Magnesium, 0,5 ml Aethylbromid und 10,6 g ^-Dimethylamino-propylchlorid in 40 ml Tetrahydrofuran hergestellt ist, wird tropfenweise, innerhalb von 20 Minuten, unter Kühlen, mit einer Lösung von 9^9 S l-Oxo-l^^^-tetrahydro-naphthalin^-spirocycloheptan in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt, über · ' Nacht stehen gelassen, durch Dekantieren vom unveränderten Magnesium abgetrennt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 150 ml Benzol aufgenommen. Die Lösung wird tropfenweise, unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, mit 75 ml Wasser versetzt und das Gemisch auf dem Dampf-a bad erwärmt. Die organische Schicht wird durch Dekantieren ■ abgetrennt und der gelartige Rückstand unter Rühren dreimal mit 75. ml heissera Benzol extrahiert. Der Rückstand wird schliesslich filtriert, und mit 150 ml heissem Benzol
909S4S/1755
ORfGlNAL INSPECTED
gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 75 rol Essigester aufgenommen und die Lösung mit Chlorwasserstoff in Essigester stark angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Essigester gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das l-Hydroxy-l-(3-dimethy amino-propyl)-1,2,3* ^--tetrahydronaphthalin-2-spirocycloheptan-hydrochlorid der Formel
welches bei 218 (unter Zersetzung) schmilzt.
Das 1-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl)-6-methoxy- l,2,3i^-tetrahydro-naphthalin-2-spirocycloheptan wird in analoger Weise hergestellt. Es dehydratisiert in stark saurem Medium, wobei man das l-(3-Dimethylamino-propyl±den)-6-metftöxy-Ij 2,3.» 4-te trahydro-naphthalin-2-spirocycloheptan-hydro-Chlorid der Formel
9©984S/115S
-NC CH ) 2 · HCl
CTT f\
welches nach Umkristallisation aus Aceton bei I88-189 schmilzt, erhält.
Beispiel 14 :
Ein Grignard-Reagens, welches aus 1,^9 6
Magnesium, 0,5 ml Aethylbromid, 7*^6 g 3-Dimethylamino-propyl· chlorid und 4o ml Tetrahydrofuran hergestellt ist, wird tropfenweise, unter Rühren und Kühlen, mit einer Lösung von 7 g l-Oxo-^-benzocyeloheptan-^-spirocyclohexan in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, dekantiert die Lösung und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die Lösung tropfenweise, unter Rühren und Kühlen, mit 60 ml Wasser versetzt und das Gemisch in heissem Wasser aufgewärmt. Die organische Lösung wird dekantiert, der Rückstand mit warmem Benzol trituriert und die kombinierten
909845/1755
organischen Lösungen mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Essigester aufgenommen und die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure in Essigester angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 1-Hydroxy-l-(3:£imethylamino-propyl)-benzocycloheptan-2-spirocyclohexan-hydrochlorid der Formel
HO
welches bei 258 (unter Zersetzung) schmilzt.
Beispiel 15 :
Ein Grignard-Reagens, welches aus 2,22 g Magnesium, 0,5 ml Aethylbromid und 11,1 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in 40 ml Tetrahydrofuran hergestellt ist, wird tropfenweise, unter Rühren und Kühlen, mit einer Lösung von 9,7 g 1-Oxo-
909845/1755
1019082
l*2,3*^-tetrahydro-naphthalin-2-spirocycio-3-hexe.n In 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und nachher über Nacht stehen gelassen. Die obenstehende Lösung wird dekantiert, unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 100 ml Benzol aufgenommen und die Lösung tropfenweise, unter Rühren und Kühlen, mit 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad erhitzt, die organische Schicht abgetrennt und der Rückstand dreimal mit 75 ml heissem Benzol trituriert und schliesslich mit 100 ml Benzol gewaschen. Die vereinigten Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält das l-Hydroxy-l-(3-Dirnethylamlno-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin^-spirocyclo^-hexen der Formel
welches bei 93~95° schmilzt. Das entsprechende Hydrochlorld schmilzt bei 203 - 205° (unter Zersetzung).,
Beispiel. l6 i ; ',--L ^ ■
Eine Lösung von 4 g l-Hydroxy-l-(3-dimethylaminopropyl) -1,2,3* ^-tetrahydro-naphthalin-^-spirocyclo^-hexen in 50 ml Chloroform und 3*35 ml Aeetylchiorid wird unter Rückfluss 70 Minuten erhitzt und dann unter verminderten* Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, r die Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure stark angesäuert und mit Aether gewaschen. Die wässrige Lösung - ; wird mit 6-normaler wässriger Natriumhydroxydlösung"basisch ■ gemacht, mit Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser ge^ waschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird iri ■■"'■' Essigester aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff in Essigester angesäuert, der erhaltene Niederschlag äiöfiltri-drt :' und mit Essigester gewaschen. Man erhält das l-(3-Dimethyiamino-propyliden) -1,2, 3* ^-i 3-hexen-hydroehlorid der Formel
.HGl
INSPECTEO
welches bei 197 (unter Zersetzung) schmilzt.
Beispiel 17 :
Ein Gemisch von 42 g l,6-Dihydroxy-l-(3-dimethylaminopropyl)-l,2,3,1t-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan, 250 ml Chloroform und 38 ml Acetylchlorid wird 70 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die Lösung mit Aether gewaschen und die wässrige Schicht mit 2-normaler wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Diese wird dreimal mit Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff ' in Essigester angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man er-, hält das l-(3-Dimethylamino-propyliden)-6-acetoxy-l,2,3* ^*" tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan-hydrochlorid der Formel
Cff—CH2-CH2-^(CH5) 2 .HOl
CH3-CO
909845/1755
Welches bei 188-I890 schmilzt. .
Beispiel l8 :
Ein Grignard-Reagens, welches aus 1,71 S Magnesium, 10*3 S 1-Methyl-3-chlormethyl-piperidin, 0,5 ml Aethylbromid und 50· ml Tetrahydrofuran hergestellt ist, wird mit einer w Lösung von 11,6 g l-0xo-6-methoxy-l,2,3,^-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan in 20 ml Tetrahydrofuran, unter Rühren und Kühlen, tropfenweise versetzt und nachher bei Zimmertemperatur 5 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit einer Lösung von 25 ml Eisessig in 25 ml V/asser, unter Rühren und Kühlen, tropfenweise versetzt. Die organische Lösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, die wässrigen Lösungen werden vereinigt und mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml . Essigester aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff in Essigester angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Dieser wird mehrmals mit warmem Aceton trituiert. Man erhält das 1-Hydroxy-l-(l-methyl-3-piperidyl-methyl)-
909845/1755
6-methoxy-l,2,3*^-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentanhydrochlorid der Formel
Hi
. HCl ,
welches bei 219° (unter Zersetzung) schmilzt.
Die Acetonlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit demjenigen des Essigester-Piltrats vereinigt und in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Aether gewaschen, mit 2-normaler wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, Man nimmt 9*8 g des Rückstands in 25 ml Essigester auf, vereinigt die Lösung mit der Lösung von 3*5 S Maleinsäure in 25 ml warmem Isopropanol und lässt das Gemisch über Nacht im Kühlschrank stehen. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt, mit Aether trituriert, mit einem kalten Gemisch von Essigester-Isopropanol (3;l) gewaschen, getrocknet und aus 100 ml Essigester umkristallislert. Man erhält das l-(l-Methyl-3-piperidyl~
909845/175 5
methyliden)-6-niethoxy-l,2,3j4-tetrahydro-naphthalin-2· spirocyclopentan-maleat der Formel
CH COOH
CH COOH
welches bei 144-146 schmilzt.
Beispiel 19 -i
Ein Grignard-Reagens, welches aus 12,7 g Magnesium und 63,5 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in 400 ml Tetrahydrofuran hergestellt ist, wird unter Rühren und Kühlen, mit einer Lösung von 4Q g 1-Oxo-6-hydroxy-1,2,3*4-tetrahydronaphthalin-2-spirocyclohexan in 20Ö ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt und nachher 5 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen, unter Kühlen zuerst mit 200 ml Wasser und dann mit 200 ml Benzol versetzt. Die organische Lösung wird dekantiert
909845/1755
ORIGINAL INSPECTED
und der Rückstand noch dreimal mit Benzol trituiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen und die Lösung mit dem ungefähr gleichen Volumen Hexan versetzt. Man erhält das 1,6-Dihydroxy-1-(3-dimethylamino-propyi)-1,2,3*^-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan der Formel
welches bei 108-115° schmilzt. Unter diesen milden Bedingungen (wenn man kein heisses Benzol und kein saures Chloroform verwendet und unter vermindertem Druck eindampft) tritt die in den Beispielen 6, 13 und 18 gezeigte Dehydratisierung nicht ein.
Beispiel 20 s
Durch eine Lösung von 3,5 g l-(3-Dimethylamino-
propyliden)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthaliri-2-
909845/1755
■spirocyclopentän in 35 ml Aethanol wird bei Zimmertemperatur, unter Rühren, 20 Minuten Methylbromid durchgeleitet und das Gemisch nachher 2,5 Tage stehen gelassen. Es wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Aether extrahiert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das l-(3-Trimethylammonium-propyliden)-6-methoxy-l,2, 3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan-bromid der Formel
,CH-CH2-GH2
ι. O
welches bei 223-224 schmilzt.
Beispiel 21 :
Eine Lösung von 3 g l-(2-Nitro-äthenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan in 15 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einem Gemisch von 0,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 17 ml Aether unter Rühren zugesetzt. Das Reactions-
909 845/175 5
gemisch wird dann 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 0,7 ml Wasser, 1,4 ml einer 12$igen wässrigen" Natriumhydroxydlösung und 2,1 ml Wasser, in dieser Reihenfolge versetzt. Es wird filtriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoff in Essigester angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 1-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-1e trahydrο-naphthalin-2-spirocyclopentan-hydrochlorid der Formel
H2-CH2-NH2. HCl
sS\
welches im I.R.-Spektrum, unter anderem, Banden bei 750, 1250, 1600 und 25OO cm1 zeigt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 2,4 g Natriumhydrid und 80 ml Dimethy1-sulfoxyd wird unter Stickstoff auf 75 * bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung, erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur gekühlt, mit 8Ö ml
90984S/1755
Tetrahydrofuran verdünnt und schnell mit einer Lösung von 20,4 g Trimethylsulfoniumjodid in 80 ml Dimethylsulfoxyd, unter Rühren bei -5 bis 10°, vereinigt. Bei gleicher Temperatur wird dann unter Rühren noch eine Lösung von 20 g l-0xo-l,2,3,if-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan in 20 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wird das Gemisch bei Zimmertemperatur 45 Minuten gerührt. Es wird dann in 8θΟ· ml Wasser gegossen, mit Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 152,3,4-Tetrahydro-naphthalin-1-spirooxiron-2-spirocyclopentan.
Man gibt 10,7 g dieses Epoxyds zu einer azeotropisch getrockneten Lösung von 2 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Benzol und erhitzt das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluss. Man lässt es abkühlen, wäscht es mit einer wässrigen Kaliumearbonatlösung und Wasser, trocknet, filtriert und dampft es unter vermindertem .Druck, ein. Man erhält das 1,2,3*^' Tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan-1-carboxaldehyd.
Ein Gemisch von 5,3 g 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan-1-carboxaldehyd, 1,6 g Nitromethan und 30 "1-1 Methanol wird, unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, tropfenweise mit 4,6 ml einer 5-normalen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei
909845/1755
20-25 gerührt, dann unter Kühlen mit 6-normaler Chlorwasserstoff saure stark angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält das l-(2-Nitro-äthenyl)-lJ2J3*^~ tetrahydro-naphthalin-2-spiroeyclopentan.
Beispiel 22 :
Ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe wird gemäss Beispiel 3 das 1-Hydroxy-I-(I-methyl-3-piperidylmethyl)-1,2,3* 4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan-hydrochlorid, F. 214° (unter Zersetzung) und gemäss Beispiel 9 das l-(3-Dimethylamino-propyl)-3-methoxy-1,2,3*4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentanhydrochlorid, P. 174-176°, hergestellt.
Beispiel 23:
Ein Gemisch von 14,6 g .Magnesium und 50 ml Tetrahydrofuran wird zuerst mit 40 ml einer Lösung, welche aus 73 g 3-Dirnethylaminomethyl-propylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran hergestellt ist, versetzt. Der Rest dieser Lösung wird tropfenweise zum Reaktionsgemisch zugegeben. Dieses wird gerührt, gekühlt und schliesslich 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird eine Lösung von 70 g l-Oxo-6-methoxy-
9098AS/1755
i*2,3*^-fcetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan in 100 ml Tetrahydrofuran, unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, tropfenweise, innerhalb von 50 Minuten, zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt, über Nacht stehen gelassen, vom unveränderten Magnesium durch Dekantierung abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Benzolaufgenommen, gerührt und in einem Eisbad gekühlt, und tropfenweise mit 150 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird dann auf dem Dampfbad erwärmt, die heisse Lösung von einem Gel durch Dekantieren abgetrennt und filtriert. Der Rückstand wird mit I50 ml heissem Benzol gewaschen, das Piltrat mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtrierte eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält das l-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl)-6-methoxy-lJ,2,3j>i'--tetrahydro-naphthalin-^-spirocyclopentan, welches bei 76-780 schmilzt. Das Produkt ist mit der im Beispiel 4 beschriebenen Verbindung identisch. '
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt?
Ein Gemisch von 171 g Kalium-tert.-butylat und 750 ml Benzol wird unter Rühren mit einer Lösung von I07, g l-0xo-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin in 350 ml Benzol innerhalb von 15 Minuten* unter Rühren, versetzt«
909845/1755
Das Gemisch wird mit I50 ml Benzol verdünnt, 5 Minuten bei 15 gerührt, und dann innerhalb von 35 Minuten mit einer Lösung von 13I g Ii4-Dlbrombutan in 100 ml Benzol, unter Rühren und Kühlen im Eisbad, versetzt. Das Gemisch wird langsam erwärmt, mit 450 ml Benzol verdünnt, 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, weitere 2 Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis und 240 ml' konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Lösung mit 250 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser, 100 ml einer 5jiigen wässrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 137-l4O°/O,2 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das l-Qxo-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan. Das Produkt ist mit der im Beispiel 4 beschriebenen Verbindung identisch.
Beispiel 24 :
Ein Gemisch von 60 g 1-Hydroxy-1-(3-dimethylaminepropyl)-6-methoxy-l,2,3i4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclöpentan, 4l ml Acetylchlorid und 300 ml Chloroform wird
909845/1755
auf dem Dampfbad 8O Minuten unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit. 2-normaler wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und.mit Aether extrahiert, Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen., getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Essigester aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff in Essigester stark angesäuert» der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Essigester gewaschen und aus ungefähr 600 ml Aceton umkristallisiert. Man erhält das l-(3-Dimethylamino-propyliden)-6-methoxy-l52j, 3, ^-tetrahydro-naphthalin^-spirocyclopentan-hydrochlorid, welches bei 164-166 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 5 identisch.
909845/1755

Claims (2)

Patentansprüche :
1. . 1-Aminoalkyl-benzcycloalkan^-spirocycloaliphatische Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D,
worin,Ph ein 1,2-Phenylenradikal bedeutet, alk, für Niederalkylen steht, welches sich mit' 1 bis 3 Kohlenstoffatomen an der Ringbildung beteiligt, B Niederalkylen oder Niederalkenylen bedeutet, welches sich mit k bis 6 Kohlenstoffatomen an der Ringbildung beteiligt, alk„ für Niederalkylen steht, Am eine Aminogruppe bedeutet, und R für Wasserstoff oder Hydroxy steht, ihre 1-Dehydrο-Derivate, Acylderivate, N-Oxyde und quaternären Ammoniumverbindungen.
2. Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel (I), worin Ph für 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-Phenylen, (Hydroxy)-1,2-phenylene Mono- oder Di-(niederalkoxy) 1,2-phenylen, (Niederalkanoyloxy)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-I3 2-phenylen steht,
90 98 45/1755
Methylen, 1,2-Aethylerr oder 1,3-Propylen bedeutet, B für
1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen oder !,S^ent-S
steht, R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, aiko für 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen steht, und Am Di-niederalkylamino, niederes Alkylenamino, Monooxa-, Monothia- oder Monoaaa-niederalkylenamlno, N-Niederalkyl-monoaza-niederalkylenamino, N-(Hydroxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylen- amino oder N-(Niederalkanoyloxy-niederalkyl)-monoaza-niealkylenamino bedeutet, oder alkp-Am zusammen für N-Niederalkyl-azacycloalkyl oder N-Niederalkyl-azacycloalkyl-niederalkyl stehen, in welchen die Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und ihre 1-Dehydrο-Derivate.
3· Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II),
909845/1755
worin R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, jedes der Symbole R1, Rp und R, für Wasserstoff steht oder eines oder zwei derselben Niederalkoxy bedeuten, oder eines für Hydroxy, Niederalkanoyloxy oder Halogen steht und die anderen Wasserstoff bedeuten, A für Di-niederalkylaminoniederalkyl, 1-Niederalkyl-piperidyl oder 1-Niederalkylpiperidyl-niederalkyl steht, B, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, ' 1,6-Hexylen oder l,5-Pent-2-enylen bedeutet, und m für die Zahl 1, 2 oder 3 steht, und ihre 1-Dehydro-Derivate.
4. Verbindungen der im Anspruch 3 gezeigten Formel II, worin R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, jedes der Symbole R,, Rp und R-, für Wasserstoff steht oder eines oder zwei derselben Methoxy bedeuten oder eines für Hydroxy, Acetoxy oder Chlor steht und die anderen Wasserstoff bedeuten, A für 3-Dimethylamine-propyl, 3-Diäthylaminopropyl, 1-Methyl- oder l-Aethyl-3- oder -4-piperidyl, oder 1-Methyl- oder l-Aethyl-3- oder -4-piperidylmethyl steht, B, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen oder 1,5-Pent-2-enylen bedeutet und m für die Zahl 1, 2 oder 3 steht, und ihre 1-Dehydrο-Derivate.
5· l-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl)-l,2,3, 4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan.
9 0 984 5/17 5 5
6. l-Hydroxy-l-(l-methyl-4-piperidyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spiroeyelohexan.
7. l-Hydroxy-l-(l-methyl-3-piperidylniethyl)-l,2-3,4-tetrahydr.o-naphthalIn-2-spirocyclohexan.
8. l-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl) -5-methoxy· l,2,3*^-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyelohexan.
9· 1-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl)-6-methoxylj2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyelohexan.
10. l-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl)-6,7-dlmethoxy-lJ2J3i^-tetrahydro-naphthalln-2-spIroeyelohexan.
11. l-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl)-5-chlor-1* 2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohc^an.
• ·
12. l-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl)-7-chlor-1* 2, 3* ^-tetrahydro -naphthalin^-spiroeyclohexan.
13. 1-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl)-1 a 2,3,4-tetrahydrο-naphthalin-2-spiroeyclopentan.
909845/1755
14. l-Hydroxy-l-(3-dimethylamlno-propyl)-6-methoxy-1# 2,3, ^-tetrahydro-naphthalin^-spirocyclopentan.
15. l-(3-Dimethylamino-propyliden)-6-methoxy-l,2, 3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan.
16. 1-(3-Dimethylamino-propyliden)-6-hydroxy-1,2, 3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan.
3.7. l-(3-Dimethylamino-propyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spiroeyclohexan.
18. l-(3-Dimethylamino-propyliden)-6-methoxy-l,2> 3,4-t e trahydro-naphthalin^-spirocyclohexan.
19. l-(3-Dimethylamino-propyliden)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan.
20. l-(3-Dimethylamino-propyliden)-2,3-dihydro-inden-2-spirocyclohexan.
909845/1755
21. 1 - (3 -Dime thylamino -propyl) -6 -me thoxy -1,2,3$ 4 -
tetrahydro-naphthalin^-spirocyclohexan. '
22. l-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl)-l,2,5*^- tetrahydro-iiaphthalin-2-spirocycloheptan.
23· l-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl) -o^-
1*2,3#^-tetrahydro-naphthalin-2-spirocycloheptan.
24. l-(3-Dirnethylamino-propyliden)-6-rnethoxy-l,2,
3#4-tefcrahydro-naphthalin-2-spirocycloheptan.
25· * 1-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl)-benzo-
suberan^-spirocyclohexan.
9-0 9845/1755
2β. l-Hydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl)-1,2,3* 2^-
tetrahydro-naphthalin)-2-spirocyclo-3~hexen.
27. l-(3-Dimethylamino-propyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-splrocyclo-3-hexen.
28. l-(3-Dimethylamino-propyliden')-6-acetoxy-l,2, 3, ^-tetrahydro-naphthalin^-spirocyclohexan.
29. l-Hydroxy-l-(l-methyl-3-piperldylmethyl)-6-methoxy-I*2,3i^-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan.
30. l-(l-Methyl-3-piperidylmethyliden)-6-raethoxy-l,2, 3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan.
31. l,6-Dihydroxy-l-(3-dimethylamino-propyl)-l,2, 3ί^-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclohexan.
22. · l-(2-Amino-äthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan.
55., 1 -Hydroxy -1 - (1 -me thyl -3 -piper idylme thyl) -1,2, 3,4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan.
tO98A8/1755
'- 70 - ■
34. 1 - (3 -Dime thylaniino-propy 1) -3 -methoxy-1, 2, 3* ty-tetrahydro-naphthalin-^-spirocyciopentan.
35· l-(3-Trimethylammonium-propyliden)-6-methoxy-Ii2,3i4-tetrahydro-naphthalin-2-spirocyclopentan-bromid.
36. Die in den Ansprüchen l bis 34 genannten Ver- ~ bindungen in freier Form.
yj. Die in den Ansprüchen 1 bis 3^ genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.
38. Die in den Ansprüchen 1 bis 3^ genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
39· Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 1 bis 36 und J>8 gezeigten Art zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
9098Λ5/1755
4o. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aminoalkyl -benzcycloalkan-S-spirocycloaliphatlschen Verbindungen der allgemeinen Formel
(D,
worin Ph ein 1,2-Phenylenradikal bedeutet, alk, für Nlederalkylen steht, welches sich mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen an der Ringbildung beteiligt, B Niederalkylen oder Niederalkenylen bedeutet, welches sich mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen an der Ringbildung beteiligt, alkp für Niederalkylen steht, Am eine Aminogruppe bedeutet, und R für Wasserstoff oder Hydroxy steht, ihren 1-Dehydro-Derivaten, Acylderivaten, N-Oxyden und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man
l) in einer l-X-Benzcycloalkan-S-spiroaliphatischen Verbindung der allgemeinen Formel
90 3845/1755
worin' X einen in die Gruppe alkp-Am überführbaren Substituenten bedeutet, diesen in die oben definierte Aminoalkylgruppe überführt, oder
2) eine l-Oxo-benzcycloalkan^-spiroaliphatische Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer tertiären Aminoalkyl-Metallverbindung umsetzt und das erhaltene Addukt hydrolysiert, und, wenn 1-Dehydro-Derivate erwünscht sind, eine erhaltene 1-Hydroxy-Verbindung in ihr 1-Dehydrο-Derivat überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, oder eine erhaltene Verbindung in
909845/1755
19^082
ihre Salze* Acy !derivate-, N-Oxyde oder: quaternärenVerbindungen überführt,, und/oder, wenn erwünscht, ein erhalt en©s Salz in die freie Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengeniisch in die einzelnen Isouie^ren auftrennt*
ORIGINAL INSPECTED
Jt. -i:
DE19691919082 1968-04-23 1969-04-15 Aminoalkyl-spirocycloalkane Pending DE1919082A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72358568A 1968-04-23 1968-04-23
US79616669A 1969-02-03 1969-02-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1919082A1 true DE1919082A1 (de) 1969-11-06

Family

ID=27110826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19691919082 Pending DE1919082A1 (de) 1968-04-23 1969-04-15 Aminoalkyl-spirocycloalkane

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS516668B1 (de)
AT (3) AT308732B (de)
BE (1) BE731876A (de)
CA (1) CA974997A (de)
CH (6) CH554310A (de)
DE (1) DE1919082A1 (de)
ES (1) ES366279A1 (de)
FR (1) FR2007496A1 (de)
GB (1) GB1251702A (de)
NL (1) NL6905562A (de)
SE (1) SE365791B (de)
SU (1) SU432711A3 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE371190B (de) * 1972-03-24 1974-11-11 Kabi Ab

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2665302A (en) * 1951-11-24 1954-01-05 Jr Gilbert Forrest Woods Spirocyclohexanes and methods of preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GB1251702A (de) 1971-10-27
JPS516668B1 (de) 1976-03-01
FR2007496A1 (de) 1970-01-09
CH534120A (de) 1973-02-28
CH554828A (de) 1974-10-15
CA974997A (en) 1975-09-23
AT308730B (de) 1973-07-25
SE365791B (de) 1974-04-01
CH554310A (de) 1974-09-30
AT299152B (de) 1972-06-12
AT308732B (de) 1973-07-25
CH554829A (de) 1974-10-15
CH529097A (de) 1972-10-15
NL6905562A (de) 1969-10-27
SU432711A3 (de) 1974-06-15
ES366279A1 (es) 1971-03-16
CH557326A (de) 1974-12-31
BE731876A (de) 1969-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695556C3 (de) 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate
DE1443599A1 (de) Ungesaettigte Amine
DE2062001A1 (de) Isochinolin Derivate
DE2522553A1 (de) Eckige klammer auf 1-hydroximino- 2,2-disubstituiert-5-indanyloxy(oder thio) eckige klammer zu alkansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE2941869A1 (de) Dibenzothiepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CH639368A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-methyl-2-benzylpyrrolidinen.
DE1919082A1 (de) Aminoalkyl-spirocycloalkane
DE2348577C2 (de) 1-Amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline, deren pharmakologisch verträglichen Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2722657A1 (de) Essigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2448389A1 (de) Derivate von 4-hydroxy-3-nitro-alpha- pyridonen enthaltende arzneimittel, neue 4-hydroxy-3-nitro-alpha-pyridone und verfahren zu ihrer herstellung
DE2840770A1 (de) Dibenzo eckige klammer auf a.d eckige klammer zu cycloocten-5,12(und 6,12)-imine
DE2004301A1 (de) Phenylserinderivate
DE2550395C3 (de) lO.ll-Dihydro-S-carboxycyproheptadin
DE1668208A1 (de) Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen
DD217799A5 (de) Verfahren zur herstellung von therphenylderivaten
DE2244471A1 (de) Neue chromonverbindung und verfahren zu deren herstellung
DE1922280A1 (de) Tricyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2709851A1 (de) 2,2-diaryl-3-(1-azabicyclo eckige klammer auf 2.2.2 eckige klammer zu oct- 2-yl)-propionamide, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE2308064B2 (de) Benzotriazocine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2114230A1 (de) Psychotropes Praeparat und Verfahren zur Herstellung seines Wirkstoffes
AT300797B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodipyronen
DE2428680A1 (de) Neue substituierte 1-(2&#39;,4&#39;,6&#39;/rihydroxyphenyl)-propandion-(1,2)- verbindungen und arzneimittel
DE2021690A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
AT252246B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinen
AT376659B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 2-benzylpyrrolidinen