DE1810836A1

DE1810836A1 - Neue Benzamidinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE1810836A1
Application number: DE19681810836
Authority: DE
Inventors: Geb Hamori Dipl-Ing Ma Hornyak; Dr Gyoergy Koermoeczy; Dipl-Ing Jozsef Schawartz; Dipl-Ing Tamas Szuets
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1967-12-28
Filing date: 1968-11-25
Publication date: 1970-01-08
Also published as: NL6818462A; ES361907A1; AT286962B; CS155819B1; CH523229A; GB1257929A; IL31159A0; IL31159A; BE726123A; FR8467M

Description

November 1968

Chinoin Gyogyszer- 6s Vegyfcazeti Term6kek lyhra RT, Budapest IV, Τδ utca 1 - 5 , Ungarn

NIiUE BENZAMIDINDERIVATE UND VERi¹AHHRf! i'.llH HIiIt. !ΤιαΜ I)KRcJK UUiN

iiia itft bekiuni¹. , viaß dae 4 Hüx.y i ^: λ._; ;!/; ι i ¹^:!. y ^! - ν λ\Λχ '. l·. ι ϊϋΐαΐ r:--:-.hi ut'hydrat bei d«r Uekämpfung von !^;;- :;,!·;,.'· *:(^;;*»'■ n.-iü.v, • v/:harlatina gymneLxJ a, Dip ■· lldiiiai ,-aniuin, Ta-MJn μ i.»1 f :u ini ti und hk'ui üüiiOv-.cua gi anai u.ju.i ii^:f u] gr^ich ν. ,.-w.-T\l3t wtiMcn Kann. Diese Verbindung lat ahio ein wichtigöd Wurnunlttei (Nature 206, 408, 1965 ). Andere 4-A.lkox,y-N,N~dlalky] - -naphthamidina haben aich. ώα äi;;döiu Zweck ebeufallg aid wlrkaa /7/128 alt.

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erwieaen. ·

Im erwähnten Artikel wird, zur Herstellung dieaer Verbindungen ein Verfahren "beschrieben, nach welchem als Ausgangsstoff 4-Alkoxy-naphthonitrile und Ν,Ν-diaubatltuier-· te Aminoraagneaiumhalogenide verwendet werden. Das Weaen des obigen Verfahrens besteht darin, daß Athylinagnesiumbromid mit einem sekundären Aniin in Äther als Medium umgesetzt und das erhaltene N, N-disubstituierte Arnihomagnealumhalogenid mit einem 4-Alkoxy-napthonitrir in Reaktion gebracht wird« (Siehe Belgische Patentschrift No. 645.534)

Nach einem allgemeinen Verfahren werden Amidine hergestellt, indem Nitrile mit primären oder sekundären Aminen in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid umgesetzt werden (Houben-Weyl: Die Methoden der Org.Chem.XI .Band 2. Seite 46, Thieme,Stuttgart, 1958')» Diese allgemeine Methode bildet die Grundlage dea in der bekanntgemachten ungarischen Anmeldung Nr. WE-348 beschriebenen Verfahrens (Szab.Közl* 49» Februar 1967,}.

Es wurde gefunden, daß die neuen Benzamidine der " allgemeinen Formel

worin .

A Wasserstoff * Halogen oder ein© aietlere

BAD GRlQlNAL

B ejne Alkoxy-, Dialkylaminoalkoxy-, Alkyloulfonyloxy-, ' Arylaulfonyloxy oder Nitrogruppe;

D Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten·

R und R je eine Alkylgruppe oder ausäumen eine Alkylengruppe bedeuten, in welchem Falle die Subatituenten R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, welcher als weiterer Heteroatom ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom enthalten kann, und welcher Ring gegebenenfalls substituiert sein kann, und deren Salze anthelmintische Eigenschaften besitzen. Bei oraler Verabreichung heilen' einige Vertreter dieser Verbindungen die durch Dictiocaulus' verursachte Lungenwurmseuche der Schafe und Rinder mit einer Wirksamkeit von 6O-7O %» Die Bandwurmkrankheit von Ratten, Enten, Hunden und Schafen konnte durch Anwendung der zu der -obi-. gen Verbindungsgruppe gehörenden Derivate mit einer Wirksamkeit von beinahe 100 # aufgehoben werden.

Die Symbole R und R können zu einem heterocyclisehen Ring verknüpft sein, ζ.B. eine Piperidino? Morpholino- oder Piperazin-Gruppe oder deren alkyl—, aryl·-oder alkoxysubstituierte Derivate.

R und R können einzeln Alky!gruppen bedeuten, welche identisch, oder verschieden sein können. (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobatyl» usw..)

Die Substituenten A unil D stehen für Wasserstoff, Halogen (vorteilhaft Chlor oder. Brom) oder eine niedere Alkyl-."

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gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen (wie Methyl, Athyl oder Butyl). Die aubstituenten A und B können auch subnti liii r-rfcn Alley lgruppen z.B. TrI fluorine thy 1 darstellen.

Der Subatituent B bedeutet vorteilhaft eine niedere Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z.B· Methoxy, Athoxy, Propyloxy, terc. Isobutoxy uew.), eine Alkylaulfonyloxygruppe (vorteilhaft mit 1-4 Kohlenstoffatomen,wie die Mezyloxygruppe), eine ArylBulfonyloxygruppe (z.B. eine gegebenenfalls substituierte PhenylsulfonyloxygruppejWie die p-Toluolsulfonyloxygruppe) eine Dialkylaminoalkoxygruppe (z.B. die Dimethylaminomethoxygruppe)oder eine Nitrogruppo

Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der Formel I. sind die folgenden Derivate: 4-n*-Alkoxy~K,N"- -dl—n-alkylbenzamidine_; wie 4-n-Butoxy-N,N-di-n~butylbenza·- mldin und 4-n-Hex^loxy-N,N-di-n'~butylbenzaraidin; 4-n~Alkoxy~ -N-morpholino-benzamidlne_f wie 4-n-Butoxy-N-morphollno--benz-amidln; 4-n~Alkoxy-N-pentamethylen-benzamidine,wie 4~n- -Butoxy-Ii-pentaraethylen-benzamldinj 4-Nltro-N,N-dl--n-ßlkyl~ -benzamidinei, z.B. 4-lfitro--N,W-dl-n-'butyl~benzamldinji 4HMethylsulfonyloxy~Br,Ii-di-"n-alkyl-benzamidljne ,wie 4~Methyl~ aulfonyloxy-N_JN-di-n-butyl-benzaml·dinj 4~PhenyloUlfonyloxy~ -ΙΓ,Ν-dl-n-alkyl-benzamidine, z.B. 4-Phenylsulfony.lOxy-lT,,N*~ -dl-n-buthyl-benzamidinj 3HBTaIogen-4-methyIsulfon^loxy~5~ -alkoxy—N,N-di—n—alkylbenzamidine, wie 3-Brom-"4~methylsulfonyloxy~5-niethoxy-N,ir-di-^n--but;y 1-benzamidin. Der Ausdruck "Halogen*¹ umfaßt alle vier Halogenatome d»h» Chlor» Brom» Jod und Fluor.

Die Amidine der Formel I sind Verbindungen basischen

vC/äw ;_SÄ 90 9 88 27 1773 "■""■■■ ."

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Charakters und zur Bildung Säureadditionssalze fähig. Die Salze können mit anorganischen Säuren (zlB. rait Hydrogenhalogeniden, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder organischen Säuren (z.B. Weinsäure, Salizylsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Embonsäure, Oleinsäure, Maleinsäure» Fumarsäure oder Sulfonsäuren,wie Naphthalinsulfonsäure) gebildet werden.

Bs wurde gefunden, daß die Benzamldine der allgemeinen Formel· I und deren Salze erfindungsgemäß dadurch her gestellt werden können, daß man Benzonitrile der allgemeinen Formel

II.

worin A, B und D die obige Bedeutung haben, mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel

in.

i; B und R die obige Bedeutung habeü, umjetafc, Naoh ei

ner '/firteilhaffcert Augfiihrungsform den erfj,ndunggemäßen "/er~ fahrsiia werden dia Aaiine der formel ΙΓΙ» it' Form von Grignard verbindungen verwendet. Die Methode ist zur Heratellung der · Ii,If-Dia,lky!derivatθ besonder» geeignet. Sa wurde nämlich , daß das Triethylamin«:omplex von Ath,/l!n'i_:tnü;jium-

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bromid mit sekundären Aminen z.B. mit einem Dialkylamin aehr vorteilhaft in das entsprechende Ν,Ν-Dlalkylamino- -magnesiumbromid überführt werden- kann, welches mit dem Nitril das entaprechende Amidin ergibt.

Diese Methode kann auch im Falle von cyklischen sekundären Basen verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen vorteilhaft'Kohlenwasserstoffe, besonders Benzol^ oder Toluol in Betracht.

Fach Beendigung der AmiUnbildung wird das mit Benzol oder Toluol gebildete Reaktionagemisch mit Eis und Ammoniumchlorid zerlegt. Aus der so erhaltenen Amidinlösung werden die Verunreinigungen durch Waschen mit verdünnten Säuren bzw. mit Wasser entfernt. Durch dieses Verfahren wird z.B. das 4-Butoxy-N»N~butyl~benzamidlnchlorhydrat in einer Ausbeute von 75""80^ in ^ehr reinem, zum unmittelbaren medizinischen Gebrauch geeigneten Zustand erhalten« Die oben angeführte und in den Beispielen ausführlich geschilderte Ausführungsform ist viel einfacher als die bekannte

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Isolierung der mit Grignardverbindungen in Äther hergestellten N.HHDialkylaniidine {J. An · Obern. So c «XL» 3932, 1949).

Fach diesem bekannten Verfahren wird das IfsBI-dlaubstitulei*— te Amidln von dem Iniin durch YafcwMdeatlllation getrennt oder das aus dem unreagierfcen BTitril» AmIn and Amldin be~ stehende Gemisch- wird siasi? Sfaaeerdaiapfdeatillatlon unterlYOrfsn» wonach das mit Wasche« mimiscliti&re Amiäin In lösungsmittel (a.B^.Athe-ri aufgeaoBmieia und-■ getrennt wlrö

BIe SaIζM.ld.uiig kaati nm? nsioh diesen ilailaahaea "erfolgen J?aoii einar wisiteroa- fort el !haften

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BADORlGfNAL

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dea erfingungsgemäßen Verfahrens werden die Amide der For-.mel III. mit den Nitrilen der Formel II. in Gegenwart von Lewis-Säuren umgesetzt. Als Lewis-Säure wird vorteilhaft Aluminiumchlorid eingesetzt uzw. zweckmäßig in wasserfreiem Zustand. Weitere Lewie-Säuren, wie Bortrichlorid, Borpentachlorid, Zinkchlorid können auch verwendet werden. Als Lösungsmittel können auch bei dieser Ausführungsfonn vorteil-· haft Kohlenwasserstoffe _} wie Benzole oder Toluol verwendet werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der Formel I. können gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Die Basen können aus ihren Salzen freigesetzt oder die Salze in andere Salze Überführt werden. Zur Salzbildung können anorganische Säuren (z.B. Hydrogenhalogenide, Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder organische Säuren (z.B. Weinsäure, Salizylsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Erabonsäure, Oleinsäure, Maleinsäure,. Fumarsäure oder Sulfonsäuren ₍wie Napththylinsulfonsäure) verwendet werden. Die Salzbildung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.in^dem der mit einem organischen Lösunga— mittel gebildeten Lösung, dfer Amidin-Base eine äquivalente Menge der entsprechenden Säure** zugegeben wird.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel I. und deren Salze können in der veterinärischen oder Humantherapie in Form von Präparaten verwendet werden, die den Wirkstoff und inerte organische oder anorganische

Trägerstoffe enthalten. Als Träger können z.B. Stärke, Gelatin, Talk» liagneaiurastearat_f Magnesiumcarbonat, Poly—

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alkylenglykole, pflanzliche Öle , Wasser usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in zur rectalen, oralen«, oder parenteralen Verabreichung geeeigneten Formen,z.B. ala Tabletten, Dragee3, Kapseln, Supposltorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder injizierbare Prä"-.parate fertiggestellt werden. Die Präparate können auch andere Hilfstoffe (z.B. Gleitmittel, Füllstoffe, Netzmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgierungamittel, usw.) und weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen enthalten.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen. Der Schutzumfang der Erfindung aoll jedoch keinesfalls auf die Beispiele eingeschränkt werden.

Beispiel Ij

7i.3 g Magneaiumspäne, 100 ml trockenes Benzol und 30,3 g Triäthylamin werden in einen Rührapparat eingesetzt und bei ständigem Rühren auf 40-45° C erwärmt. Zum Reaktions-gemisch werden auf einmal 15 ml einer Lösung von in 100 ml

Il

trockenem Benzol gelösten 32,7 g Athylbromid gegossen; die Trübung des Reaktionsgeraisches deutet auf Einsetzung der

It

Reaktion. Der Rückstand der benzolischen Athylbromid—Lösung wird während 3 Stunden der Lösung zugetröpfelt, worauf eine weitere Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt wird. Hierauf wird bei einer Temperatur von 40-45° 0 während 30 Minuten 38,8 g di-n-Butylamin tropfenweise zugegeben« Während der Zugabe entweicht Athan. Das Reaktionsgemisoh wird weitere 20 Minuten bei einer Temperatur von 40-45⁰C^- gerührt, worauf eine trockene Lösung von 35tO4 g 4-n-ButoxybeBLZOiiitril * • in Benzol dem Reaktionsgemisch, zugefügt und. weitere 2 Stun— *

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BAD ORSQINAl.

den unter Rückfluß gekocht wird. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird"das Reaktionsgemisch auf ein Gemiach von 18 g Ammoniumchlorid und 400 g Eis gegossen. Nach Trennen der wäßrigen Phaae wird mit 200 ml Benzol ausgeschüttelt, die 'Benzollösungen werden gereinigt, mit 2x100 ml Waaaer gewaschen worauf 90 ml konzentrierter Salzsäure der Benzollösung zugegeben werden. Nach Trennen der wäßrigen Phase wird die Benzollöqung mit 2x100 ml Wasser gewaschen, später auf 200 g konzentriert, mit 200 ml Azeton verdünnt und nach, halbstündigem Stehen das kristalline Produkt filtriert, mit Azeton gewaschen und getrocknet. Ee werden 47»6 g 4-n-Butoxy-—N»N—di-n—butylbenzamldinchlorhydrat erhalten (Schmelzpunkt: 219-221⁰C).

Beispiel 2t

Zu 30 ml einer trockenen Suspension von 8 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in Toluol werden 15»5 g di-n-Butylamin gegeben. Nach halbstündigem Rühren bei einer Temperatur von HO⁰G werden 5»3 g 4-n-Butoxy-benzonitril zugesetzt, worauf noch, eine weitere Stunde lang unter Rückfluß gerührt wird. Die dunkelbraune Lösung wird auf 60⁰C gekühlt, mit 100 ml Benzol verdünnt und in die Mischung von 20 ml η iJalzsäure und 20 ml Eis gegossen. Die Benzol-Toluol-Lösung wird nach Trennung der Phasen abgeschieden und die wäßrige Phase nochmals mit 50 ml Benzol extrahiert. Die vereinigte Benzol- -Toluol-Lösung wird mit 3x50 ml ^iawanser gewaschen, mit Kohle filtriert und auf 26 g eingeengt, sodann wird der dicke, kristalline Brei mit 25 ml Azeton verdünnt und das nach einstünäigem Biskühlen filtrierte 4-n~Butoxy~N»N-di-n-

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-benzamldinchlorhydrat mit 3x10 ml Azeton gewaschen. Nach Trocknen werden 8,45 g dea Produktea gewonnen. Schmelzpunkt: C. Aue 50 nil heißem Wasser umkrlstallisiert werden 8 , g dea Produktea erhalten. Schmelzpunkt: 214-220⁰C.

Ahnlich dem Verfahren von Beispiel 1. können von entsprechenden Ausgangamaterialien folgende Amidine hergestellt werden:

Beispiel 3;

4-n~Hexyloxy-N,N-di-n-bütylbenzaniidin-chlorhydrat. (Schmelzpunkt: 178-180° G)

Beispiel 4:

4-n-Butoxy-N-morpholino-benzamidin-3alizylat. (Schmelzpunkt: 146-147° C) ·

Beispiel 5ί

4-n-Butoxy-J!i-pentaraethylen~benzamidin-sallzylat, (Schmelzpunkt;: 132-134° C)

Beispiel 6:

4-n-Butoxy-N-pentamethylen-benzamldln-chlorhydrat. (Schmelzpunkt: 188° C)

Beispiel 7:

4-n-Butoxy-N-pentamethylen-benzamidin-tartXrat. (Schmelzpunkt! 157-158° C)

Beispiel 8:

4-lfitro-H »Jf-dl-n-butylbenzaniidln—chlorhydrat · (Schmelzpunkt* 147-148° G) Beiaplel 9 χ

Das 2,2 **-Hydrojcy-3,3 *-carboxy-^inaphthylmethan Salz dea 4-i3*-Dimethylaminopropaxy )~jy,

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. (Schmelzpunkt: 221° C)

Beispiel 10:

Die Mischung von 8 g sublimiertem .Aluminiumchlorid, 20 ml di-n-Butylamin und 6 g 4-Mesyloxy-benzonltril (Schmelzpunkt: 96° C) wird 2 Stunden lang erwärmt. Die dicke, braune Schmelze wird mit der Mischung von cca 70 ml Eis und 30 ml 5x5 b Salzsäure gespalten. Die erhaltene Mischung wird aufgekocht, mit Kohle geklärt, filtriert und nach dreistündigem Kühlen mit Eis wird das filtrierte kristalline Produkt mit 20 ml Azeton gedeckt. Nach Trocknen werden 7 E 4-Mesyloxy- -NjN-di-n-butylbenzamidin-chlorhydrat erhalten. (Schmelzpunkt: 211-212° C)

Beispiel 11:

Gemäß dem in Beispiel 10. beschriebenen Verfahren werden aus 4-Phenylsulfonyloxy-benzoritril (Schmelzpunkt: 62-64° C) 4-Phenylsulfonyloxy-N,N-di-n-butylbenzamidin~ -chlorhydrat (Schmelzpunkts 162° C) erhalten.

Beispiel 12:

Gemäß dem in Beispiel 10. beschriebenen Verfahren kann aua 3-Brom-4-mesyloxy~5~^ethoxy--benzonitril (Schmelzpunktj 162° C) das 3-Brom-4-meayloxy-5-methoxy-N,N~di--n- -butyl-benzamidin-chlorhydrat (Schmelzpunktt 155° C) erhalten werden.

Beispiel 13»

Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 10. wird aus

3-Athyl-4-methoxy-benzonitril {Schmelzpunkt« 124° 0/0,2 Hgmrri) " das 3~Athyl-4-methoxy-N,N-dibutylbenzamidln~hydrochlorid .hergestellt. (Schmelzpunkt* 178^179° C)

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Beispiel 14s

Die Lösung von 4~nHi
in Aaeton wird mit 2_S2"-Dihydroxy-lel'-tünaphthyl-methan -3t3'-dicarbonsäure umgeaetst, wobei das bei 162° C schmelzende Bmbonet erhalten wird.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

A Wasserstoff, Halogen, oder eine niedere Alkylgruppe;

B eine Alkoxy-, Dialkylaminoalkoxy-, Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy— oder Nitrogruppe;

D Wasserstoff, Halogen, oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten;

R und R einzeln Alkylgruppen bedeuten oder zusammen eine Alkylengruppe bilden, wobei die Substituenten R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen -heterocyclischen Rj. ng dl den, welcher gegebenenfalls substituiert aein kann» und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom Sauerstoffatoni und/ader gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom enthalten kann.

2» 4-n-ükoxjf~N,!i-'dI-H~'alfc₁;yl tenzamidlne und d^ru

Salze„

3* 4"^-But03iy-'H»l^|r'-di-'E-^>'hiitjl--biin2aoidtn und de-

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BAD

Jf

4. 4~n-Hexy loxy-N,N-di-n-bu ty 1—benzamid in unit desaen Salze.

5. 4-n-AlkoxyHfi-morpholIno-benzamidine und deren Salee.

6. 4-n-Butoxy-N-morpholinoHaenzamidin und dessen Salze.

7. 4-n-Alkoxy-N-pentamethylen-benzamidine und deren Salze.

8. 4-n-Butoxy-N-pentamethylen-benzamidin und deaaen Salze.

9. 4-Nitro-N»N-di-n-alkyl-benzamidIne und deren Salze.

10. 4-Nltro-N,N-di~n~butyl~benzamldin und dessen Salze.

11. 4-Methylaulfonyloxy-N,N-di-n-alkyl-b.enzamidine und deren Salze.

12. 4HS5ethyl8Ulfonyloxy~N_siT--di-n-butyl-benzamidin und dessen Salze.

13. 4-Phenyl-3Ulfonyloxy-NjN-di-n-alkyl-benzamidlne und deren Salze.

14. 4-Phenyl-Bulfonyloxy-I,I-di--n-butyl-benzainidIn und dessen Salze.

15. 3-Halogen-4-me

—n—alkyl—benzamidine und. deren Salze

16. 3-Broffl-4~methy lo
Hsensamidin und äessea Salsa„

17 ο feS-fg&I⁵©!! SÖJ? li©2?St©liBßg TOE

@a psssiel Sa tsai. ios^a iais®a_D worin. I₃' B₅ B₀ 1 ■ ·=· 14 -

JÜ^ea^/1/,3 BAD ORIGINAL

und R¹ die im Anspruch 1. angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbin dung der allgemeinen Formel

II.

worin A, B ur»d D die obige Bedeutung haben, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

III

umseist, worin H und R die obige Bedeutung haben, und erwünscht enfalls ein erhaltenes Benzamidinderivat in ein Säureadditionssalz überführt, oder die Base aus einem Salz * freisetzt oder ein SaIs in ein anderes Salz Überführt.

18. Verfahren nach Anspruch 17 * dadurch gekennzeichnet s daö das Amin der Formel III« in Form einer Grignarä-Yerbiatlang rerwendet wird.

19. Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnete daß die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-saure durchgeführt wird.

20. Verfahren nach den Ansprüchen 17 und 19, da¹-durch gekennzeichnet , daß als Lewis-Säure wasserfreies Aluainiuachlorid verwendet wird.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 17-20, da-

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durch g e k e η η ζ. e i c h n, e t , daß die Reaktion in Gegenwar t. eines. K_;ohl enwaaa ers t qffes al a L ösurigemi 11 e 1 durchgeführt, wird. ,· . - .

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 17~21 -, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t-, daß die Amidin—basen der Formel I. in ihre mit organischen oder anorganischen Säuren gebildeten Salze, vorteilhaft in die Hydrogenhalogenide, Sulfate, Phosphate, Tart^rate, Salizylate, Formiate, Acetate, Propionate, Elaborate, Oleinate, Maleinate, Fumarate odor Sulfonate, wie Naplithalinsulfonate überführt oder die Basen aun den Salzen freigesetzt werden oder ein Salz in ein anderes Salz umgewandelt wird.

23. Pharmazeutische Präparate dadurch gekenn zeichnet , daß sie als Wirkstoff mindestens ein Benzamidin-derivat der allgemeinen Formel I, worin A, B, D_f R und R die in Anspruch 1. angegebene Bedeutung haben, oder dessen Salze und inerte pharmazeutische Träger enthalten. -

24. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet _r daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung· nach einem der Ansprüche 2-16, enthalten.

25. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 23 oder 24» dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel I, worin A, B, D, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder dessen Salz mit inerten flüssigen, oder festen organischen oder anorganischen Trägern und gegebenenfalls mit anderen Hilfstoffen vermischt und in für den medizin!-

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«A ORIG|_NAL

sehen Gebrauch geeigneten Formen ferfcigate3.lt.

26. Verfahren nach Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet , daß man die pharmazeutischen Präparate in Form von Tabletten, Dragees» Kapseln, Lösungen, Suppositorien, Suspensionen, Emulsionen, oder injizierbaren Präparaten fertigstellt.

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L e e r s e i t e