DE2342881A1

DE2342881A1 - 5-methylthiopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2342881A1
Application number: DE19732342881
Authority: DE
Inventors: Jean-Marie Claverie; Gerard Louiseau; Georges Mattioda; Rene Millischer; Francis Dr Med Percheron
Original assignee: Ugine Kuhlmann SA
Current assignee: Ugine Kuhlmann SA
Priority date: 1973-07-06
Filing date: 1973-08-24
Publication date: 1975-01-30
Also published as: BE803804A; FR2244520B1; FR2244520A1; NO137387B; NO326173L; NO137387C; JPS5025576A; US3968214A; CH581120A5; LU68264A1; GB1450211A; ES418114A1; NL7312324A

Description

DR. BSHG DIPL.-ING. SfAPF

PATENTANWÄLTE β MÜNCHEN 8O. MAUERKIRCHERSTR. 40 Z 3 4 2 ö 8

Anwaltsakte 24 296
Be/^ch

Produits Chimiques Ugine Kuhlmann Paris / Frankreich

"5-Methylthiopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung"

Erfinder: Jean-Marie Glaverie Gerard Loiseau Georges Mattioda Rene Millischer Francois Percheron

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrimidine, die als Medikamente wegen ihrer spasmolytischen, coronarerweiternden oder nypoglykomischen Eigenschaften geeignet sind.

Diese Verbindungen, Derivate des 5-Methylthiopyririidins,

123 LI -2-

A09885/U58

können durch die allgemeine Formel dargestellt werden

^E3

WH(CH,),-:

'R₂' ^N

J V SCH, ^ (I),

worin Y ein Chloratom, eine Alkoxy-, Dialkylaminoalkoxy-, Pyridylalkoxygruppe ist, wobei die Alkoxy- und Alkylgruppen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, die Reste R. und Rg gleiche oder verschiedene Substituenten sind und Alkyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppen, gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthält, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, die Reste R-. und R^ gleiche' oder verschiedene Substituenten und Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält .

Als Substituenten der Phenylgruppe können Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Trihalogenmethylgruppen erwähnt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel

409885/1458 -3-

29. August 1973

UGINE KUHLMANN

Anwaltsakte 2k 298 £342881

■ ■ - (ID,

R,

worin die Reste R₁ und R_? die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einem Äthylendiamin der Formel

₂N - (CH₂)₂ - N^ (III),

worin die Reste R, und Rj. die gleichen Bedeutungen wie oben haben, umsetzt und gegebenenfalls das verbleibende Chloratom durch eine Alkoxy-, Dialkylaminoalkoxy- oder Pyridylalkoxygruppe ersetzt.

Die Reaktion mit der Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise unter Verwendung eines Lösungsmittels, in Gegenwart eines Säureabsorptionsmittels, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C durchgeführt.

Die Substituierung des letzten Chloratoms kann durch die Einwirkung eines Alkalimetallalkoholate oder eines Überschusses des entsprechenden Alkohols und Kaliumhydroxids bei Rückflußtemperaturen bewirkt werden.

Die nachfolgenden Beispiele, worin die angegebenen Teile sich

A09885/U58

auf das Gewicht beziehen, es sei denn, daß dies anders angegeben ist, erläutern die Erfindung, onne sie einzuschränken.

Beispiel 1

In eine Vorrichtung bringt man 60 Vol.Teile Benzol, 1ü Teile 2.4.6-Trichlor-5-methylthiopyrimidin und 4,öS Teile Triätnylamin. Nachdem man 3 Stunden am Rückfluß erhitzt nat, filtriert man, konzentriert und kristallisiert in Alkonol um. Man erhält 7,9 Teile 2-N.N-Diäthylamino-4.6-dichlor-5-methylthiopyrimidin; Schmelzpunkt Ao⁰G,

Beispiele 2 bis 7

flenn man wie in Beispiel 1 arbeitet, aber anstelle von Tri-

o:«.etk.L

ätnylamin Tripropylamin bzw. NN-CüiiibhjilJ-N-iätnoxycarbonylmethyl)-amin, N-Iletnylpiperidin, N-Methylmorpnolin, IiJ-Dimethyl-N-benzylamin, N-Liethyl-NN—dibenzylamin verwendet, so erhält man die nachfolgenden Verbindungen:

Beispiele Schmelzpunkt

2 2-Dipropylamino-5-methylthio-4.6-dichlorpyrimidin 71 G

3 N-Methyl-2-N-(äthoxycarbonylmetnyl)-amino-ij-methyltnio^.o-dichlorpyrimidin 106 G

4 2-Piperidino-5-methylthio-4.fc-dicnlorpyrimidin 71 G

5 2-I/Iorpholino-5-methylthio-4.t-diclilorpyrimidin 116 C

6 2-1^^^:^^13111^0511^1171^10

4.6-dichlorpyrimidin 74 G

409885/Uß8

Beispiele Schmelzpunkt

7 iM.Ietnyl-2-iI-benzylamino-5-

metIvltiiio-4.6-dicnlorpyrimidin 73 C·

Beispiel ο

Han mischt 23 Teile 2.4.6-Tricnlor-5-methyltniopyrimidin, Teile Hil-Diucthylanilin und 0,05 Teile Kaliumiodid und erhitzt, bis man eine sehr dunkle Farbe erhält. Das Produkt kristallisiert beim Abkühlen. Man gibt 25 Teile V/asser und 50 Vol.Teile 3Π Salzsäure zu, filtriert, trocknet und kristallisiert in Ä'tnylalkonol um. Man erhält 27 Teile 2-N-MethyI-phenylamino-4.6-dichlor—5—methylthiopyrimidin; Schmelzpunkt 99⁰C

Die nachfolgende Tabelle liefert weitere Beispiele von Verbindungen, die in analoger Weise mit verschiedenen N.N-Dimethylanilinen erhalten wurden.

Beispiele S chme1ζ punkt

9 N-I.Iethyl-2-N-(4-chlorphenyl)-amino-

4.6-dichlor-5-methylthiopyrimidin 130 C

10 N-IvIe thy 1-2 -N- (4-me thylphenyl) -amino-4.6~dich.lor-5-methylthiopyrimidin. 111 G

11 N-Methyl-2-N-(3-trifluormethylphenyl)-araino^.e-dichlor-S-methylthiopyrimidin 117 C

12 N-Methyl-2-N-(3.4-dimethoxyphenyl)-amino-4.e-dichlor-S-methylthiopyrimi-

din 151 0

-6-

Beispiel 13

Man gibt 23,Ö Teile 2-Dimethylanino-4.6-dichlor-5-κlethylthiopyrimidin in 300 Vol.Teile Benzol und gibt eine Lösung von 12,2 Teilen NN-Diäthyläthylendiamin und 16 Teilen Triethylamin zu. Man erhitzt 3 Stunden am Rückfluß. Iiacn Filtrieren des Triäthylaminchlorhydrats konzentriert man, bewirkt eine Ather/tfasser-ilxtraktion, konzentriert die organische Phase und kristallisiert in Äthylalkohol um. Man erhält 2-Dimethylamino-2'-(diäthylamino)-äthyl-4-amino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin; Schmelzpunkt 56⁰C.

In ähnlicher Weise erhält man die nachfolgenden Produkte sowohl in Form der Base, als auch in Form des Mono- oder Dibromhydrats.

Beispiele Schmelzpunkt

14 N-Methyl-2-N-phenylamino-2·-(diäthylamino) ^-äthylamino^-methylthio-6-chlorpyrimidin 2 H Br 162°C

15 2-Diäthylamino-2 ^f-(diäthylamino)-4-äthylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin 2 H Br 110⁰C

16 N-Methyl-2-N-benzylamino-2·-(diäthylamino)-4-äthylamino-5-methylthio-6- _Q chlorpyrimidin H Br 136 C

17 2-Dipropylamino-2 »-(diäthylamino)-4-äthylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin 2H Br 160 C

18 N-Methy1-2-N-(4-chlorphenyl)-amino-

2^l-(diäthylamino)-4-äthylamino-5- _o

methylthio-6-chlorpyrimidin H Br 197 C

19 N-Methyl-2-N-phenylaaino-2»-(dimethyl-' amino)-4-äthylamino-5-methylthio-6-

chlorpyrimidin H Br 182 C

-7-409885/USd

Beispiele Schmelzpunkt

2-Dimethylamino-2 '-(dimethylamine»)-4-äthylamino-5-niethylthio-6-ehlorpyrimidin 69 C

2-Morpholino-2 '-(diraetnylamino)-4-äthylamino-^-methyltiiio-6-chlorpyrimidin 00 G

N-Me t hy 1-2-N-(äthoxycarbonylmethyl) amino-2•-(dimethylamino^-^-äthylamino-S-methyltnio-ö-chlorpyrimidin 64 G

N-Methyl-2-N-benzylamino-2 »-(diisopr opylamino) -4-äthylamino-5-nie thylthio— 6-ciilorpyrimidin 70 C

N-IvIetnyl-2-Ιί-phenylamino-2 ·-( diiso-

propylamino)-4-ätnylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin H Br 163 G

2-Piperidino-2'-(diisopropylamino)-4-äthylamino-ίp-metnyltaio-6-chlorpyrimidin H Br 2Ü2°G

i,^T-I,lethyl-2-N-( 4-meti.ylphenyl) -amino-2 '-(diisopropylamino)^-ät

metnylthio-6-cnlorpyrimidin 99°C

N-ilGthyl-2-N-(ütnoxycarbonylmethyl)-

amino-2^t-(diiGopropylaraino)-4-äthylaraino-5-methyltnio-6-CiT.iorpyriinidin H Br 172 C

2ö 2-Diätnyia.^rnino-2'-(diisopropylaRiino)-

^-äthylamino-ij-methyltnio-ö-ciilorpyrimidin H Br 1öb' C

II-I.Ietnyl-2-N-(3-Trifluormetnylphenyl)-

amino-2·—(diis opropylamino)-4-äthylamino-5-niethylthio-6-chlorpyrimidin

H Br 190 C

3u N-iiethyl-2-N-(4-chlorphenyl)-amino-

2'-(diis opropylamino)-4-äthylamino- ^-methylthio-ö-chlorpyrimidin H Br 192 C

N-I.'Iethyl-2-N-( 4-methylphenyl) -amino-2 ^t-(diäthylamino)-4-äthylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin H Br 150 C

ii-i.Iethyl-2-N-( 3.4-dimethoxy phenyl) amino-2 *-(diäthylamino)-4-äthylamino- ^-methyltnio-ö-chlorpyrimidin H Br 205 G

-Ö-409885/USÖ

Beispiele Schmelzpunkt

33 N-Methy1-2-N-(3.4-dimethoxyphenyl)-amino-2^f-(diisopropylamino)-4-äthylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin b'O C

34 N-Methy1-2-N-(4-chlorphenyl)-amino-2·-(2.6-dimethylmorpholino)-4-äthy1-amino-S-methylthio-e-chlorpyrimidin 104 C

Beispiel 35

Man mischt 25 Teile 3-Pyridinmethanol und 6 Teile Kaliumhydroxid, erhitzt nach Bildung des Kaliumsalζes und führt 19,5 Teile 2-N-Dimethylamino-2'-(dimethylamine)-4-äthylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin ein. Man erhitzt auf etwa bis 140⁰C während 3 Stunden, nimmt danach mit Wasser und Äther auf und konzentriert die organische Phase. Das gebildete ölige Produkt löst man in Alkonol. Man gibt 20 Vol.Teile konzentrierte Bromwasserstoffsäure zu. Das Produkt fällt sich aus und wird in Alkohol umkristallisiert. Man erhält das Dibromhydrat von 2-N-Dimethylamino-2 ^f-(dimethylamine)-4-ätnylamino-5-methylthio-6-(3-pyridyl)-methoxypyrimidin; Schmelzpunkt 13O°C mit 5öliger Ausbeute.

Beispiel 36

Man gibt in einen Autoklaven 40,7 Teile N-Methyl-2-N-phenylamino2^f-(dii3opropylamino)-4-äthylamino-5-methylthio-6-chlorpyriiaidin in 200 Vol.Teilen Methanol und 7 Teilen Kaliumhydroxid. Man erhitzt 3 Stunden auf 120 bis 130⁰C.

Man konzentriert unter Vakuum, wäscht mit Äther/AYasser und

-9-

409885/U58

konzentriert die organische Ihase. Das rückständige Öl löst man in Aceton, gibt 24 Vol.Teile Bromwasserstoffsäure zu und fällt mit Äther aus. Durch Reinigung erhält man das Dibromhydrat von IMvIethyl-2-N-phenylamino-2'-(diisopropylamino)-4-äthylamino-5-niethylthio-6-methoxypyrimidin; Schmelzpunkt 176⁰C. Ausbeute 50/°.

Nach den Verfahren der Beispiele 4 und f stellt man die nachfolgenden Produkte her:

Beispiele Schmelzpunkt

N-Methyl-2-N-(4-chlorphenyl)-amino-2 ^f-(diäthylamino)-4-äthylamino-5-methylthio-6-methoxypyrimidin HBr 175⁰C

d N-tlethy l-2-N-phenylamino-2 · - (dimethylamino)-4-äthylamino-5~methyIthio-6-methoxypyrimidin II Br

0,5 H₂O 167 C

N-Iiethyl-2-N-benzylamino-2 ·-( diisopropylamino)—4—äthylamino-5-methy1— thio-6-methoxypyrimidin 64 C

N-Methy1-2-N-(3.4-dimethoxyphenyl)-amino-2·-(diisopropylamino;-4-äthylamino-5-methylthio-6-methoxypyrimidin

H Br .198⁰C

2-Piperidino-2·-(diisopropylamino)-4-äthylamino-S-methylthio-o-methoxypyrimidin H Br 184 C

N-Methyl-2-N-phenylamino-2^f-(diiso-

propylamino)-4-äthylamino-5-methylthio-

(dimethylaminoäthyl)-6-methoxypyrimi-

din 2H Br 193⁰C

n-I,Iethyl-2-ii-benzylamino-2^l-(diisopropylamino)-4-äthylamino-5-methyltnio-6-butoxypyrimidin H Br 112 C

A09885/U58

- ίο -

Beispiele 44

Schmelzpunkt

N-IJe thyl-2-N-phenylamino-2 '-(di-

is opropylamino) -4-äthylamino-5-methy1-

thio-6-butoxypyrimidin H Br

169°C

Toxikologische Eigenschaften

Die akute Toxizität der Verbindungen der Erfindung wurde bei Mäusen GD 1 (Charles HIVER) intravenös und oral bestimmt, Die LD 50, errechnet nach dem quantitativen cumulativen Verfahren von HEED, J. J. und I.IUENCH, H. (Am. J. Hyg. 27, (193Ö), sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.

	von	Beispiel	13	(Base)	Toxizität bei LD 50 mg/kg	Mäusen
	Il	ti	14	(2HBr)	i.v.	p.o.
Produkt	ti	Il	15	(2HBr)	53	200
Il	ti	Il	16	(Base)	43	225
Il	Il	Il	17	(2HBr)	64	225
Il	Il	Il	18	(HBr)	45	525
Il	Il	It	19	(HBr)	-	ÖOO
Il	It	ti	20	(Base)	-	610
Il	ti	It	21	(Base)	äO	200
Il	Il	Il	22	(Base)	57	525
Il	Il	Il	23	(Base)	-	400
Il	It	ti	24	(HBr)	. 79	900
Il	ti	Il	25	(HBr)	60	675
Il	Il	Il	26	(Base)		600
Il				- über	900
Il				92	900

-11-

409885/1450

	von	Beispiel	27	(IBr)	Toxizität LD 50 i.v.	-	22	bei Mäusen mg/kg p.o.
Produkt	Il	It	2o	(HBr)	63	22	über 900
Il	It	Il	29	(HBr)"	-	-	600
Il	Il	Il	30	(HBr)	—	70	ungef. 900
Il	Il	Il	31	(HBr)	—	18,5	über 900
It	Il	Il	32	(HBr)	-	-	etwa 675
Il	Il	Il	33	(Base)	-	-	400
Il	Il	• I	34	(Ba3e)	-	9,5	etwa 600
Il	Il	Il	35	(2HBr)	-	ungef. 900
Il	Il	Il	36	(2HBr)		175
Il	Il	Il	37	(HBr)	600
Il	Il	Il	33	(HBr)	etwa 600
Il	Il	Il	39	(Base	225
Il	Il	Il	40	(HBr)	600
Il	It	Il	41	(Hör)	etwa 200
Il	Il	Il	42	(2HBr)	¹¹ 200
Il	Il	Il	43	(HBr)	200
Il	Il	Il	44	(HBr)	etwa 675
Il				etwa 525

Die in der Zusammenstellung angegebenen Produkte der Erfindung sind gegenüber Hausen wenig toxisch, da oral verabfolgt viele bis 900 mg/kg atoxisch sind und die anderen LD 50-Werte zwischen 175 und mehr als 900 mg/kg aufweisen.

-12-

409885/1458

Pharniakologische Eigenschaften 1. Analgetische und Antiserotoninwirksamkeit Die analgetische Wirks amice it wurde gegenüber Unter le ibspasmen bestimmt, die bei Mäusen durch intraperitonale Injektion von 2-Phenyl-1.4-benzochinon nach dem Verfahren von SIEGMUITD, E., R. CADMUS und G. LU, Proc. Soc. exp.Biol.Med., 95, 729-731 (1957) provoziert wurden. Die zentralen Antiserotonineigenschaften wurden nach dem Verfahren des "Head—twitch" bei Mäusen nach S. J. COIiNE, R. W. PICKEHING und B. T. WARIiER, Brit. J. Pharlacol., 20, 106-120 (1963) bestimmt. Bei dieser Untersuchung innibieren die Anticerotoninprodukte Schockwirkungen des Kopfes, provoziert bei Iuäusen durch 5-Hydroxytryptophan, dem biologischen Vorläufer von Serotonin.

-η JTJ. Mäuse

Produkt

p°? . _Ί analgetische Aktivität Antiserotoninaktivität Beispiel _p#b#q._{# da 50} mg/kg p.o. Head-twitch DA 50 mg/cm

p.o.

95 35 100

14	über 100
15	über 100
17	über 300
18	-
19	60
24	100
25	-
28	70
29

185

90 400

-13-

409885/U58

Tabelle (!'Orts et sung)

Produkt

,, \ . _η analgetische Aktivität Antiserotoninaktivität Beispiel p.ß.Q. Da 5ü mg/kg p.o. Head-twitch DA 50 mg/kg

p.o.

205

so	über 300
3ö	65
39	95

i Mäusen bewirken die Verbindungen der Beispiele 19, 20 und 39 p.o. eine bemerkenswert analgetische Wirksamkeit, während die Produkte der Beispiele 14, 15, 1b¹ und 28 zentral wirkende Antiserotonine sind.

2. Spasmolytische Wirksamkeiten

Die spasmolytische Wirksamkeit wurde mittels dem Verfahren von K. MAGNUS (Arch. Ges. Physiol., 102, 123 (1904) durch das isolierte Duoden von Kaninchen nachgewiesen. Die neurotropen spasmolytisch wirkenden Produkte inhibieren die Kontraktionen des Organs, die durch Acetylcholin hervorgerufen wurden, während die musculotrop wirkenden, gegen Spasmen vorbeugen, die durch Bariumchlorid hervorgerufen werden. Die CE 50, ausgedrückt in mg/1, sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben:

-14-

A09885/US8

Produkte der	spasmolytische Aktivitäten CS 50 mg/l isoliertes Duodenum von Kaninchen	;yl- kusculotrop gegen BaGl₂
Beispiele	Neurotrop gegen acet cholin	1,40
13	5,50	Ο,ϋΟ
14	1,50	0,30
15	1,30	0,06
16	0,30	0,90
17	1,00	0,16
19	1,20	2, do
20	4,90	1,90
21	3,00	0,50
22	0,50	0,02
23	3,50	0,04
26	0,08	0,05
27	—	0,30
28	—	0,50
29	—	1,00
35	8,60	0,13
36	0,12	0,08
39	—	1,00
42	—

Die Produkte nach, der Erfindung weisen gleichzeitig interessante neurotrope und musculotrope spasmolytische Eigenschaften auf. Im Hinblick auf die neutrotrope Aktivität sind die

409885/1458

Produkte der Beispiele 16, 22, 26 und 36 hervorzuheben, während im Hinblick auf die musculotropen Wirkungen die Produkte der Beispiele 16, 23, 26, 27 und 39 immer bemerkenswerte Aktivität mit CE 50 - tferten unter 0,1 mg/l aufweisen.

3« Coronar-erweiternde Aktivitäten

Die Arbeit des von einem Kaninchen isolierten Herzen nach LAIIGENDOiiFF, modifiziert von P.E. AIiDEHSON (J. Pharmacol, exp, Therap., 91, 135 (I94o) ermöglicht die Coronar-erweiternde Aktivität der Produkte zu untersuchen. Bei dieser Untersuchung enthält die Herzperfusionsflüssigkeit 0,5 Ul/l Posthypophyse. Die Ergebnisse sind als Prozentsatz der Änderung der Coronarleistung nach Übergießen mit dem zu prüfenden Produkt in i3ezug auf die AnfangsIeistung ausgedrückt.

_. , , . Coronar-erweiternde Wirkung Produkt °

Υ.^οϊ} . -. Dosis in ag Schätzung der Coronar-

^Beispxel leistung in φ

0,01 + 56

0,03 + 5ö

14 0,10 + 64

0,30 - + 91

0,003 + d

₁₆ °f010 +28

0,030 + 41

0,100 +135

0,003 +38

0,010 +40

¹⁹ 0,030 +37

0,100 + 77

409885/U5S

Tabelle (Fortsetzung)

Produkt

Beispiel

Coronar-erweiternde wirkung

Dosis in mg

Ücnätzung der Coronar-Ieistung in /»

23

0,001 0,003

+ 16o + 172

26

0,003 0,010

0,030

+ 104 + 140 + 16d

27

0,003

0,010 0,030 0,100

+ 16

+ 24

+ 44

+ 28

2b

0,003 0,010

36

0,003 0,01
0,03
0,10

+ 26

+ 32

+ 5ö

+ 67

Bei dieser Untersuchung weisen die Produkte der Beispiele 14, 16, 19, 27, 2 ο und 36 und insbesondere die der Beispiele 23 und 26 hervorragende Coronar-erweiternde i/irksamkeit auf.

4« Hypoglykämiscne Eigenschaften

Die hypoglykomischen. Eigenschaften wurden bei männlichen .Ratten CD (Charles EIV-LiR) nit einem Gewicht von 200 bis 250 g

-17-

409885/US8

untersucht, deren Glykämie vor, dann 4 Tage nach wöchentlicher oraler Behandlung untersucht wurde. Die GlukoseVersuchsreihe wurde naca dem Verfahren von </.£i. ίΙΟι<ΨΙ.ΙΛΠίί (J. Biol. Gnem., 120, 51 (1'JJ7) bestimmt. I.ian verwendet Gruppen von 10 Hatten mil bestimmt die hypoglykomische Aktivität mittels der Änderung in )■> ier mittleren Glykämie der behandelten Tiere gegenüber den Kontrolltieren. Sofern sie stattfindet, bestimmt man die statistische Uedeutuiig des Unterschieds mittels des Versucns des Koeffizienten "t" nach UTUDEIiT. Die Ergebnisse sind in der nacnfolgenden Tabelle zusammengefaßt:

ρ , , , Hypoglylcämisehe Aktivität bei Eatten

^von Dosis mg/kg Änderung der Glycokämie in i>

p.o. gegenüber Kontrolltieren

17	300	- 23 ⁺⁺⁺
10	300	- 36 ⁺⁺⁺
19	100	- 10 ⁺
23	300	- 17 ⁺⁺⁺

24 100 - 24 ⁺⁺⁺

300 -36

25	300	- -17 ⁺⁺⁺
26	100	- b ⁺⁺
29	400	- 22 ⁺⁺⁺

-18-409885/US8

BAD ORIGINAL

-Id-

Tabelle (j'orts et zunge)

·,, -, , , ilypoglyküiuiscne Aktivität bei iiatten

-^osi- ^oAs ilnderung der Glycokümie in ,-> p.o. ^e^enüber Kontrolltieren

30	300	- 31 ⁺⁺⁺
36	jOÜ	- A ⁺⁺⁺
42	100	- 2t ⁺⁺⁺

Kennzeichnung der Änderiuigen:

+ : kennzeichnender unterschied für ρ - 0,05 ++ : " " "ρ= 0,01

Unter den verschiedenen Produkten weisen die der Beispiele 17, 18, 24, 25, 29, 30, 36 und 42 die kräftigsten hypoglykämischen Eigenschaften auf.

Therapeutische Anwendung

Die Produkte der Erfindung können therapeutisch bei Menschen als Antiserotonine, analgetisch, musculotrop oder neurotrop spasmolytisch wirkende, Gefäß-erweiternde und im besonderen Coronar-erweiternde hypoglykämisehe Mittel und als Mittel gegen Diabetes verwendet werden.

Sie können in ^orci von Tabletten, Dragees, Kapseln, Kachetten, Suppositorien, injizierbaren Ampullen, Tropfen, usw. in Do-

-19-

409885/US8

BAD ORIGINAL

üierungseinheiten entsprechend den Formen und den Verbindungen zwischen 10 und 500 rag zur täglichen Verabfolgung swiccnen 50 und 2500 mg angewendet werden.

-Pat ent ans prüche—

-20-

409885/U58
BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

worin Y ein Chloratom, eine Alkoxy-, Dialkylaminoalkoxv-, Pyridylalkoxy gruppe ist, die Reste R. und Ep gleiche oder verschiedene Subrjtituenten und Alkylgruppen, Alkoxycarbonylallc,/!- gruppen, Phenylgruppen, die gegebenenfalls substit_uiert sirid,sine oder zusaramen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, die Reste R-, und R, gleiche oder verschiedene Substituenten und Alkylgruppen sind oder zusammen init dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

Cl

(II)

-21-

09885/1458

BAD ORIGINAL

mit einem Athylendiamin der Formel

"3

il_oil - (GH₀) _o - H " (IH)

C. C. C.

umsetzt und gegebenenfalls das verbleibende Chloratom durch eine Alkoxy-, Dialkylaniiioalkoxy- oder Pyridylalkoxygruppe ersetzt, wobei die Heste R*, R,., R-, und H, die gleichen Bedeutungen wie oben haben.

3· Hedikaraente, die im besonderen brauchbar sind durch ihre süasmolytischen, Coronar-erweiternden und hypoglykämischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Patentanspruch 1 oder ein Salz derselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure enthalten.

409885/1458