DE1806581C3 - Verfahren zur Herstellung von Sulfamytanthranilsäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SulfamytanthranilsäurenInfo
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Description
Hai
H2NO2S
NHR
COOH
(D Hai
H2NO2S
NHR
COOH
in der R den Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylrest und Hai Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) Nitrile der allgemeinen Formel II in der R den Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylrest und
Hai Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Nitrile der allgemeinen Formel II
H2NO2S
(II) H2NO2S
CN in der Hai die obige Bedeutung besitzt und X eine
Nitrogruppe oder ein Fluoratom bedeutet, mit Aminen
in der Hai die obige Bedeutung besitzt und X eine 25 der Formel III
Nitrogruppe oder ein Fluoratom bedeutet, mit Aminen der Formel III
NH,R
(III)
NH2R
(HI)
bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels, umsetzt oder
b) eine Verbindung der Formel II, in der X eine Aminogruppe bedeutet, mit Halogeniden der
Formel R — Hai, in der R und Hai die obige Bedeutung besitzen, bei 70 bis 180° C, gegebenenfalls
in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, umsetzt und das so erhaltene Nitril
der Formel IV
bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,
umsetzt oder
b) eine Verbindung der Formel III, in der X eine Aminogruppe bedeutet, mit Halogeniden der Formel
R — Hai, in der R und Hai die obige Bedeutung
besitzen, bei 70 bis 1800C, gegebenenfalls in Gegenwart
eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, umsetzt und das so erhaltene Nitril der Formel IV
Hai
H2NO2S'
NHR
CN
Hai
H2NO2S
NHR
CN
(IV)
(IV)
in der R und Hai die obige Bedeutung besitzen, nach seiner Isolierung in üblicher Weise alkalisch
verseift.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Nitril der Formel IV nicht isoliert, sondern sofort anschließend verseift.
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Halogen-5-sulfamylanthranilsäuren sind aus den
deutschen Patentschriften 1122541, 1174797,
13 846 und 12 20436 bereits bekannt. Diese Verbindungen haben sich als hochwirksame Diuretika
und Saluretika erwiesen.
in der R und Hai die obige Bedeutung besitzen, nach seiner Isolierung in üblicher Weise alkalisch
verseift.
Die Nitrile der Formel II können aus den entsprechenden
Amiden durch Wasserabspaltung mit üblichen wasserabspaltenden Mitteln wie Phosphorverbindungen,
z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd hergestellt werden.
Die hierzu eingesetzten Benzoesäureamide werden in üblicher Weise hergestellt. So erhält man das
3 - Sulfamyl - 4 - chlor- 6 - fluorbenzoesäureamid gemäß
der deutschen Patentschrift 12 20436 aus dem entsprechenden Carbonsäurechlorid durch Umsetzung
mit Ammoniak. Das 3-Sulfamyl-4-chlor-6-nitrobenzoesäureamid wird aus dem entsprechenden Säurechlorid
(vgl. deutsche Patentschrift 12 95 566) in analoger Weise erhalten.
Das Nitril der Formel II, in der X eine Aminogruppe bedeutet, kann auch durch Umsetzung des
3 - Sulfamyl - 4 - halogen - 6 - fluorbenzonitrils mit
Ammoniak hergestellt werden.
Die so erhaltenen Nitrile der Formel II (X = Nitro oder Fluor) werden nun nach dem Verfahren der
Erfindung mit Aminen der Formel III umgesetzt, um zu den Nitrilen der Formel IV zu
Diese Umsetzung mit den Aminen kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als solche
Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkohole wie Methanoi, Äthanol oder Propanol; man
kann auch Äther verwenden, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ferner werden auch
Aceton und Dimethylformamid verwendet. Man kann als Lösungsmittel auch schwache organische tertiäre
Basen beispielsweise Pyridin, Picolin oder Chinolin verwenden. Diese basischen Lösungsmittel sind insofern
vorteilhaft, als sie gleichzeitig die bei der Umsetzung frei werdende Säure binden. Zur Bindung
der Säure kann man auch mit einem größeren Überschuß an Amin, also mindestens 2 Mol Amin, arbeiten,
was besonders im Falle des billigen Benzylamins von Vorteil ist. Beim Arbeiten mit äquivalenten Mengen
Amin ist die Gegenwart eines saurebindenden Lösungsmittels, insbesondere Pyridin, erforderlich. Zur
Säurebindung kommen weiterhin auch feingepulverte Alkalicarbonate wie Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Methanol oder Äthanol in Frage, wobei
man dann in Suspension arbeitet.
Die Reaktionstemperaturen sind in weiten Grenzen variierbar; man kann mit besonderem Vorteil bereits
bei Zimmertemperatur umsetzen, andererseits ist es beispielsweise möglich, in Methanol, Äthanol, Aceton
oder Diäthyläther bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zu arbeiten. Die tiefen Reaktionstemperaturen
bringen einen besonderen Vorteil mit sich, weil man hier zu praktisch analysenreinen Produkten
und annähernd quantitativen Ausbeuten an Nitril IV gelangt. Die hohe Reaktionsfähigkeit der Ausgangsniirile
der Formel II gestattet es außerdem, mit äquivalenten Mengen des betreffenden Amins zu
arbeiten, wobei auch hier fast quantitative Ausbeuten erhalten werden. Dies ist ein besonderer Vorteil bei
den schwerer zugänglichen Aminen 2-Thenylamin und Furfurylamin.
Die Aufarbeitung nach erfolgter Umsetzung mit den Aminen der Formel III ist sehr einfach. Man
gießt in Wasser oder schwache Säuren, wobei sich 3 - Sulfamyl - 4 - halogen - 6 - aminobenzonitril (IV)
kristallin abscheidet.
Die Umsetzung des Nitrils II, in dem X die Aminogruppe bedeutet, mit Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylchlorid
wird in der in der DT-AS 12 77 860 beschriebenen
Weise ausgeführt. Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wobei
bei Verwendung des billigen Benzylchlorides dieses als 5c Lösungsmittel selbst eingesetzt wird. Man kann aber
auch inerte Lösungsmittel wie aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol,
gegebenenfalls unter Zusatz von Dimethylformamid arbeiten.
Bei Umsetzung mit Fmfuryl- oder Thenylchlorid,
welche vorteilhaft in aromatischen Kohlenwasserstoffen gelöst eingesetzt werden, werden im allgemeinen
die Reaktionspartner in stöchiometrischen Mengen in den verwendeten Lösungsmitteln eingesetzt. Die
Reaktionstemperaturen liegen bei 70 bis 180° C, vorteilhaft arbeitet man beim Siedepunkt des jeweils
verwendeten Lösungsmittels. Infolge der Säureempfindlichkeit der Verfahrensprodukte ist es von besonderem
Vorteil, in Gegenwart Halogenwasserstoffabspaltender Mittel zu arbeiten, wobei mit besonderem
Vorteil Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat verwendet werden. Es kann auch von
besonderem Vorteil sein, die noch etwa vorhandene überschüssige Säure gemeinsam mit einem Teil des
Lösungsmittels während der Rfaktion durch Destillation
zu entfernen, wobei gegebenenfalls der Verlust des Lösungsmittels durch Zutropfen frischen Lösungsmittels
in das Reaktionsgemisch während der Destillation ausgeglichen wird.
Man tropft das Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylchlorid, gegebenenfalls im gleichen Mittel gelöst,
zu dem Gemisch der Nitrile der Formel II unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Teiles des Lösungsmittels.
Vorteilhaft wird im Anschluß an das Zutropfen der Chlormethylverbindung noch mehrere
Stunden weiter erhitzt, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach Beendigung der Reaktion wird
abgekühlt und abgesaugt und der Rückstand, n^ch
Verreiben mit Wasser zur Entfernung der anorganischen Salze getrocknet und umkristallisiert.
Die Umsetzung der Nitrile der Formel II, in der X ein Fluoratom bedeutet, mit Aminen zu den Nitrilen
der Formel IV war unerwartet und nicht vorauszusehen. So ist aus der DT-PS 1122 541 bekannt,
daß bei der Umsetzung der 4,6-DicbJor-3-sulfamylbenzoesäure
mit Aminen das 6-Chloratom gegen die substituierte Aminogruppe ausgeiauscht wird,
während später gefunden wurde (Chem. Ber., 99, 346 [1966]), daß der Ersatz der Carboxylgruppe durch die
Cyangruppe in der eingesetzten 4,6-Dichlor-3-sulfamyl-benzoesäure
den Austausch gegen Amin fast ausschließlich in 4-Stellung lenkt. Hieraus mußte
geschlossen werden, daß die Nitrilgruppe eine extrem starke Aktivierung des 4ständigen Halogenatoms
bewirkt, so daß 4,6-Dihalogeno-3-sulfamyl-benzonitrile zur Herstellung der entsprechenden 6-Aminoverbindung
nicht verwendbar wären.
Auch der glatte Austausch der Nitrogruppe in den Nitrilen der Formel II gegen eine substituierte Aminogruppe
ist überraschend, da nicht damit zu rechnen war, daß die der CN-Gruppe benachbarte Nitrogruppe
bei Gegenwart eines Halogenatoms in 4-Stellung bevorzugt austauschbar wäre, während das
Halogenatom praktisch nicht in Reaktion tritt. Es hätte vielmehr erwartet werden müssen, daß das
Halogenatom in 4-Stellung, entsprechend der in den Chemischen Berichten, 99, S. 346 (1966), beschriebenen
Umsetzung glatt gegen Amin ausgetauscht wird, während die Nitrogruppe unverändert bleibt.
Auch die erfolgreiche Umsetzung von dem 6-Aminobenzonitril
(II, X = NH2) war nicht vorauszusehen, es war vielmehr mit völliger Inaktivierung der Aminogruppe
durch die benachbarte CN-Gruppe zu rechnen.
Die alkalische Verseifung der so erhaltenen Nitrile zur Carbonsäure gemäß der 2. Stufe des errindungsgemäßen
Verfahrens wird in üblicher Weise durchgeführt. Als Alkalien können z. B. wäßrige verdünnte
Natron- oder Kalilauge gegebenenfalls unter Zusatz von Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet werden.
Die Verseifungstemperaturen liegen etwa im Bereich zwischen 60 und 1000C. Die Verseifungsdauer beträgt
etwa 1 bis 4 Stunden. Das Verfahrensprodukt der allgemeinen Formel I wird nach erfolgter Verseifung
nach Verdünnen mit Wasser bei einem pH-Wert zwischen 2,5 und 3,5 kristallin abgeschieden.
Die bei der Verseifung intermediär gebildeten Carbonsäureamide können gewünschtenfalls isoliert
werden, jedoch bringt es für das erfindungsgcmäße Verfahren keinen Vorteil, die Verseifung zu den
Carbonsäuren stufenweise durchzuführen.
Die erfindungsgemäße Verseifung der Nitrile kann auch in einem Arbeitsgang mit der Herstellung dieser
Nitrile ohne deren Zwischenisolierung durchgeführt werden, indem im Anschluß an die Umsetzung der
Nitrile der Formel II mit den Aminen, vorteilhaft in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie
Dioxan, überschüssige Mengen der Alkalilauge zum Reaktionsgemisch zugegeben werden und in der oben
geschilderten Weise verseift wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein besonders einfaches Verfahren, da es apparativ nur minimalen
Aufwand benötigt. Außerdem verläuft z. B. die Umsetzung der entsprechend substituierten 6-Fluor- oder
6-Nitrobenzoesäurenitrile mit den Aminen ohne
Wärmezufuhr.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird noch in besonderem Maße vereinfacht, wenn ohne Isolierung
der als Zwischenprodukt auftretenden 6-Aminobenzoesäurenitrile der Formel IV gearbeitet wird. Die
hohen Ausbeuten stellen einen weiteren Vorteil dieses Verfahrens dar.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Diuretika
und Saluretika.
Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Nitrile der Formel II (Hai = Chlor)
3) S-Sulfamyl-^hlor-o-fluor-benzonitril
50,6 g 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - fluor - benzoesäureamid (0,2MoI vom Schmp. 200 bis 202cC) werden
mit 80 ecm Phosphoroxychlorid unter Rühren 1 Stunde in einem ölbad von 1100C erhitzt und nachfolgend
das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum abgezogen. Den Rückstand rührt man 5 Minuten
bei 8O0C mit 0,71 Wasser, wobei das gebildete Nitril
kristallisiert. Ausbeute: 42g farblose Prismen (90% der Theorie), Schmp. 170 bis 171°C.
b) S-Sulfamyl-^-chlor-o-nitrobenzonitril
In analoger Weise wird aus dem S-SulfamyM-chlor-6-nitrobenzoesäureamid,
hergestellt nach Patent 12 95 566, das S-Sulfamyl-^chlor-o-nitrobenzonitril
vom Fp. 282°C erhalten.
c) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-amino-benzonitril
45
20 g 3-Sulfamyl^-chlor-o-fluor-benzonitril werden
in überschüssiges methanolisches Ammoniak eingetragen, anschließend wird 1 Stunde bei 80 bis
100° C erhitzt. Nach Einengen wird der Rückstand mit
Wasser behandelt und aus Metljanol/Wasser 1 :1
umkristallisiert. Fp. 247 bis 249°C. Ausbeute 93%.
S-Sulfamyl^chlor-ö-benzylamino-benzoesäure
55
13 g 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - nitro - benzoenitril
(0,05 Mol) werden in 400 ecm Propanol mit 10 g Benzylamin (0,1 Mol) 1 Stunde zum Sieden unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 1 η-Salzsäure unter Rühren eingetropft.
Die dabei ausfallende Substanz wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und über P2O5
getrocknet. Aus Nitromethan umkristallisiert, liegt der Schmelzpunkt des S-Sulfamyl^chlor-o-benzylamino-benzonitrils
bei 223° C (Block). Ausbeute 14 g (87%).
10 g des obigen Nitrils werden in einer Mischung von 100 ecm 2 n-NaOH und 20 ecm Dioxan 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nachfolgend gießt man die Reaktionslösung in 0,21 10%iger Essigsäure ein.
stellt den pH-Wert der Mischung mit HCl auf 3,0 und saugt das kristallin ausgefallene Verseifungsprodukt
ab. Rohausbeute: 9 g 3-Sulfamyl-4-chIor-6-benzylamino-benzoesäure
(85% der Theorie) vom Zersetzungspunkt 244° C.
Beispiel 2
3-Sulfam3il-4-chIor-6-benzylamino-benzoesäure
3-Sulfam3il-4-chIor-6-benzylamino-benzoesäure
23,5 g 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - fluor - benzonilri]
(oJmoI) werden in 0,251 Methanol gelöst. Nach
Zugabe von 23,5 g Benzylamin (0,22 Mol) kocht man die Mischung eine halbe Stunde unter Rückfluß,
engt nachfolgend auf die Hälfte ein und gießt das Konzentrat in 0,51 In-HQ. Das kristallin abgeschiedene
Endprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Rohausbeute
31,5 g (98% der Theorie) S-SulfamyM-chlor-6-benzylaminobenzonitril,
Schmp. 218 bis 222 C. Nach Umkristallisieren aus Nitromethan liegt der Schmp. bei 222 bis 2230C. 9y7g des obigen Nitrils
(0.03 Mol) werden analog Beispiel 1 mit NaOH verseilt.
Rohausbeute 9,5 g (93% der Theorie), Zersetzunespunkt 243 bis 244,5° C.
Beispiel 3
3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino-benzoesäure
3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino-benzoesäure
a) In die Lösung von 23,5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzonitril
(0,1 Mol) in 50 ecm Dimethylformamid tropft man 21,4 g frisch destilliertes Furfurylamin
(0,22MoI) unter Rühren bei Raumtemperatur ein.
Die stark exotherme Reaktion setzt sofort ein. Durch Eiskühlung hält man die Reaktionstemperatur während
des Zutropfens bei 28 bis 300C, rührt nach beendeter Zugabe noch 15 Minuten bei 300C nach
und gießt die Reaktionslösung dann in 0,5 1 10%iger Essigsäure ein, wobei sich das Reaktionsprodukt
kristallin abscheidet. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
Ausbeute 30,5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino-benzonitril
(97% der Theorie), Schmp. 234 bis 235,5°C unter Zers. Nach Umkristallisieren aus
Nitromethan liegt der Zersetzungspunkt bei 237CC.
9,4 g des obigen Nitrils (0,03 Mol) werden wie im Beispiel 1 verseift. Rohausbeute 9,1 g(91% dei Theorie).
Zersetzungspunkt 200 bis 203°C. Nach Umkristallisation aus Nitromethan liegt der Zersetzungspunkt bei 205 bis 206° C.
b) Einstufige Arbeitsweise
23,5 g 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - fluor - benzonitril (0,1 Mol) werden mit der Lösung von 10,7 g frisch
destilliertem Furfurylamin (0,11 Mol) in 50 ecm Pyridin
versetzt und die Mischung 1 Stunde bei 80cC
gerührt. Nachfolgend gibt man zu der Reaktionslösung 0,31 2n-NaOH, kocht 1,5 Stunden unter
Rückfluß und gießt dann in 0,5 1 10%ige Essigsäure ein. Nach Einstellen von pH 2,5 mit 2n-HCl und
kurzem Kühlen in Eiswasser saugt man die kristallin ausgefallene 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - furfurylaminobenzoesäure
ab, wäscht gut mit Wasser und trocknet auf dem Dampfbad. Ausbeute 30,6 g (92% der Theorie).
ZersetzunesDunkt 200 bis 202°C.
3-Sulfamyl-4-chlor-6-(2-thenylamino)-benzoesäure
Die Mischung von 23,5 g S-SulfamyM-chlor-o-fluorbenzonitril
(0,1 Mol), 50 ecm Pyridin und 12,5 g 2-Thenylamin (0,11MoI) wird 1 Stunde bei 700C
gerührt. Nachfolgend gießt man die Reaktionsmischung in 0,5 1 10%ige Essigsäure ein, und stellt
den pH-Wert mit 5n-HCl auf 3,0. Das kristallin abgeschiedene Kondensationsprodukt wird nach kurzem
Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
Ausbeute 30,0 g 3-Sulfamyl-4-chlor-o-(2-thenylamino)-benzonitril (91% der Theorie), Schmp. 203,5 bis
204,50C. Nach Umkristallisieren aus Nitromethan
Schmp. 2O5°C.
9,8 g des obigen Nitrils (0,03 Mol) werden wie im Beispiel 1 mit NaOH verseift. Ausbeute 9,4 g (89% der
Theorie), Zersetzungspunkt 2010C.
S-SulfamyM-chlor-o-benzylamino-benzoesäure
Ein Gemisch von 7,0 g (0,03 Mol) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzonitril
und 30 ecm frisch destilliertes Benzylchlorid werden unter Rückfluß erhitzt,
bis alles in Lösung gegangen ist. Man leitet durch das Reaktionsgemisch ständig trockenen Stickstoff hindurch,
um die gebildete Salzsäure aus dem Reaktionsraum zu entfernen. Nach beendeter Reaktion wird das
Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand nach dem Trocknen im Vakuum mil
Wasser kräftig verrührt und abgesaugt. Man erhall 8,5 g (= 86% der Theorie) des 3-Sulfamyl-4-chlor·
t j 6-benzylamino-benzonitrils, welches nach Umkristalli·
sieren aus Nitromethan bei 223° C schmilzt.
Diese 8,5 g werden entsprechend Beispiel 1 mi 2n-NaOH verseift, wobei 8,3 g 3-SuIfamyl-4-chlor
6-benzylaminobenzoesäure (82% der Theorie) von Zersetzungspunkt 244° C erhalten werden.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranüsäuren
der illgemeinen Formel I Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur
Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren der allgemeinen Formel 1
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1015968 | 1968-07-08 | ||
| CH1015968A CH466310A (de) | 1968-07-08 | 1968-07-08 | Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren |
| CH1363868A CH466311A (de) | 1965-06-05 | 1968-09-12 | Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranil-o-nitril |
| CH1363868 | 1968-09-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1806581A1 DE1806581A1 (de) | 1971-06-03 |
| DE1806581B2 DE1806581B2 (de) | 1975-10-16 |
| DE1806581C3 true DE1806581C3 (de) | 1976-05-20 |
Family
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