DE1795724B2 - Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-6-niederalkoxy-phenazin-5,10-dioxiden - Google Patents

Description

mit einem Alkylierungsmittel behandelt und das gewünschte Reaktionsprodukt aus der Reaktionsmischung isoliert.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Phenazinderivaten. 1,6-Phenazindiol-5,10-dioxid (Iodinin) ist eine bekannte Verbindung mit einem breiten Spektrum von antibakteriellen Eigenschaften. Iodinin wurde zuerst aus Chromobacterium iodinum isoliert. Die Verbindung wu/de in der Folge durch Oxidation von 1,6-Dihydroxyphenazin, welches man durch De-äthylierung von 1,6-Diäthoxyphenazin entsprechend der Wohl-Aue-Reaktion erhält, synthetisiert. Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde ein neues Verfahren zur Überführung von Iodinin in Analoge hiervon gefunden.

Der Gegenstand der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxy-6-niederalkoxy-phenazin-5,10-dioxiden.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man l,6-PhenazindioI-5,10-dioxid mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel behandelt und das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung isoliert.

Der Ausdruck »niederes Alkyl« bezieht sich auf geradkettige gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Iso-Propyl, n-Propyl, η-Butyl und dgl. Besonders bevorzugt sind geradkettige Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, d. h. Methyl, Äthyl und Propyl.

Die erfindungsgemäße Alkylierung von Iodinin wird durch Umsatz mit einem Alkylierungsmittel wie einem Dialkylsulfat bewirkt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von wässerigem Alkali durchgeführt Wegen der N-Oxid-Sauerstoffatome in peri-Stellung bilden im Iodinin die Hydroxylgruppen in 1- und 6-SteIlung Wasserstoffbrückenbindung aus. Die dadurch erreichte Stabilisierung führt zu einer Herabsetzung der Reaktionsfähigkeit der phenolischen Hydroxylgruppen bzw. zu einer ungünstigen Lage des Gleichgewichts bezüglich der Alkylierung. Man ist daher gezwungen,

mit einem Überschuß an Alkylierungsmitteln zu arbeiten. Es ist daher als überraschend anzusehen, daß überhaupt Monoalkylierungsprodukte gewonnen werden können. Die Trennung der Produkte von üen gleichzeitig gebildeten Dialkylierungsprodukten kann leicht durch übliche Methoden, wie fraktionierte Kristallisation, Chromatographie etc, bewirkt werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen ausgeprägte antimikrobielle Aktivität mit breitem Wirkungsspektrum. Sie sind insbesondere aktiv gegen eine Vielzahl gram-positiver und gram-negativer Bakterien, gegen Hefe, Schimmel, Pilze, Mycobakterien etc.

Sie sind z. B. wirksam gegen B. subtilis, E. coii, M. phlei, S. aureus, Ps. aeruginosa, S. cerevisiae, P. varioti und C. albicans. Dementsprechend können diese Verbindungen als Germizide eingesetzt werden, insbesondere eignen sie sich als innere Germizide zur Behandlung von Infektionskrankheiten.
Die Verfahrensendprodukte können unter Verwen-

jo dung von Hilfsstoffen in übliche pharmazeutische Darreichungsformen überführt werden. Dazu können z. B. organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabile öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, etc. dienen. Die pharmazeutischen Präp3rate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Kautabletten, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Zusatzstoffe können Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel enthalten, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes und Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wirksame Materialien enthalten.

Die Erfindung wird anhand des nachstehenden Beispiels erläutert.

Beispiel

50 mg Iodinin werden in 50 ml Chloroform gelöst Das Iodinin wird aus dieser Lösung in 20 ml 15%iger Natronlauge extrahiert. Die alkalische Lösung wird abgetrennt und mit 5 ml Dimethylsulfat versetzt Die Reaktionsmischung wird hierauf 20 Minuten unter lebhaftem Rühren auf 40—45°C erhitzt. Nach Ansäuern wird die Mischung viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der feste Rückstand besteht aus einer Mischung von im wesentlichen 1 -Hydroxy-ö-methoxyphenazin-S.lO-dioxid (Fp. 125—135°C, Zersetzung) und etwas 1,6-Dimethoxyphenazin-5,10-dioxid (Fp. 190—191"C, Zersetzung). Die Komponenten werden durch Chromatographie an Aluminiumoxid getrennt. Ausbeute 13,2%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxy-6-niederalkoxyphenazin-5,10 dioxiden der allgemeinen Formel

   worin Ri niederes Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,6-Phenazindiol-5,10-dioxid der Formel