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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel
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in der RI Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 einen Alkyl oder Alkenylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Alkoxygruppen mit 1 bis 2 C-Atomen substituiert ist, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenylalkylreste mit 1 oder 2 C-Atomen im Alkylteil bedeuten und worin RI und R2 auch gemeinsam für eine gegebenenfalls verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 4 C-Atomen stehen können, Ra Wasserstoff, niederes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, oder eine Aminogruppe-NR'*R bedeutet, worin R'*und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen stehen oder R'* einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen bedeutet falls RI Wasserstoff ist, wobei R* mit R auch gemeinsam mit dem N-Atom einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können und Y Chlor oder Brom bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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deren Säureadditionssalze oder deren Metallsalze der allgemeinen Formel
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worin M für ein Alkali- oder Erdalkalimetall steht, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure R3-COOH wie Acylhalogeniden und -anhydriden, Acyl-1-imidazolen, Isocyanaten oder Carbaminsäurehalogeniden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Basen
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in die freien basischen Verbindungen der Formel (I)
oder in die Alkali- oder Ammoniumsalze überführt.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäuren und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Oxäthansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, usw.
Die Verbindungen (I) können auch in ihrer tautomeren Form (Ia) vorliegen :
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Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) können ausserdem in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.
Über die offenkettige tautomere Form (Ia) stehen die cyclischen Verbindungen der Formel (I) bei unterschiedlichem Rl und R2 mit den stellungsisomeren Verbindungen der Formel (Ic) und deren Säureadditionssalzen
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von Hydroxyden, Methylaten, Äthylaten, Isopropylaten, tert. Butylaten, Carbonaten, Methylsulfonylmethiden der Alkali- oder Erdalkalimetalle, die bekanntermassen die Sulfonamidgruppe deprotonieren und dabei die Verbindung (IV) vor ihrer Acylierung in die Salze der allgemeinen Formel (V) überführen, die dann mit den Acylierungsmittel zur Reaktion gebracht werden. Die Salze (V) werden vorzugsweise im Reaktionsmedium unmittelbar vor dem Acylierungsschritt hergestellt und ohne Isolierung direkt weiter umgesetzt.
Man arbeitet zwischen-30 und +60 C, vorzugsweise zwischen 0 und +30 C, zweckmässigerweise bei 18 bis 25 C.
Grundsätzlich können die Salze (V) aber auch isoliert und anschliessend mit einem der genannten Acylierungsmittel zur Reaktion gebracht werden. Zur Darstellung und Isolierung der Verbindungen (V) verfährt man vorteilhaft so, dass man Thiazolidine der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel beispielsweise in Wasser oder in Methanol, mit 1 bis 1,2 Mol Base, beispielsweise KOH bzw. NaOCH 3'versetzt und sodann die wässerige Lösung lyophilisiert bzw. bei Temperaturen unter +400C bei vermindertem Druck verdampft oder die Salze aus dem organischen Medium mit einem geeigneten Fällungsmittel, wie beispielsweise mit Diäthyläther, Diisopropyläther, Benzol, Toluol, Petroläther, Essigsäureäthylester, Essigsäureisopropylester, Aceton oder Gemische der aufgeführten Lösungsmittel, niederschlägt.
Auf die isolierten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) lässt man das flüssige Acylierungsmittel einwirken, das rein oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem der als Reaktionsmedium aufgeführten Solvenzien, gelöst zugetropft wird. Man lässt dabei über eine Dauer von 6 h bis 5 Tagen zwischen-10 bis +45 C, vorzugsweise zwischen +15 und +30 C das jeweilige Acylierungsmittel einwirken und verfolgt den Reaktionsablauf dünnschichtchromatographisch
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zur sauren Reaktion einleitet, sodann das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck und einer Badtemperatur unterhalb 550C einengt und den Rückstand vorzugsweise in Methanol, Äthanol oder Isopropanol digeriert.
Das anorganische Salz wird filtriert oder abzentrifugiert und das gewünschte Thiazolidin (I) in Form eines Säureadditionssalzes nach erneutem Verdampfen des Lösungsmittels oder durch Fällung mit einem Fällungsmittel erhalten. Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Als Fällungsmittel verwendet man beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Petroläther, Ligroin, Tetrachlorkohlenstoff, insbesondere erweisen sich Essigsäure-nieder- -alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Essigsäureäthylester und Essigsäure- - n-butylester, Dialkyläther mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther und Di-n-butyläther als besonders geeignet.
Zur Salzbildung mit Säuren werden die Verbindungen der Formeln (I) und (V) in einem geeig-
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arbeitet man aber in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, einem Essigsäure-niederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Acetonitril, Nitromethan, Aceton, Methyläthylketon usw., wobei niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besonders geeignet sind. Dabei werden pro Mol der Verbindung (I) 1 bis 1, 5 Mol und pro Mol der Verbindung (V) 2 bis 2, 5 Mol der Säuren angewendet, man kann aber auch grössere Mengen an Säure verwenden. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C, bevorzugt zwischen 10 und 25 C. Die Reaktion ist mässig exotherm.
Beim Arbeiten in wässeriger Lösung kommt es nach Zugabe von Säuren H-Z im allgemeinen zur sofortigen Auflösung der Verbindungen (I) bzw. (VI) und nur in seltenen Fällen zur Abscheidung der entsprechenden Säureadditionsverbindung. Zweckmässigerweise isoliert man die Salze beim Erhalten einer Lösung durch schonendes Verdampfen des Wassers, vorzugsweise durch Gefriertrocknung. Beim Arbeiten in organischen Lösungsmitteln scheiden sich die Säureadditionssalze vielfach nach Zugabe der jeweiligen Säure H-Z schwerlöslich ab. Wird eine Lösung erhalten, so bringt
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man die Säureadditionsverbindungen gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung mit einem geeigneten Fällungsmittel zur Abscheidung. Als Fällungsmittel eignen sich die zum gleichen Zweck oben beschriebenen Solvenzien.
Die Säureadditionsprodukte fallen auch bei sehr hohem Reinigungsgrad sehr oft in Form zäher Öle oder amorpher glasartiger Produkte an. Diese amorphen Produkte lassen sich gegebenenfalls durch Erwärmen auf 40 bis 80 C unter Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel zur Kristallisation bringen. Als kristallisationsfördernde Solvenzien eignen sich insbesondere Essigsäure- - nieder-alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Essigsäuremethylester, Essigsäure- äthylester, Essigsäure-n-butylester, sowie niedere Dialkylketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, niedere Dialkyläther wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Di-n-butyläther, sowie Acetonitril, Nitromethan und in einigen Fällen auch niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol.
Die Säureadditionsprodukte können in einem geeigneten Lösungsmittel durch Behandlung mit 1 Mol einer Base zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) deprotoniert werden. Als Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxyde, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Kal- zium- oder Bariumhydroxyd, Carbonate oder Hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium oder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Piperidin, Methyldicyclohexylamin in Frage.
Bei Zugabe von überschüssiger Base gehen die Verbindungen (I) sehr leicht unter weiterer Deprotonierung der Acylsulfamoylgruppe in die Salze der Formel (XVI) über,
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mittelt wird.
Beim Arbeiten im wässerigen Medium scheiden sich die freien basischen Verbindungen (I) gegebenenfalls schwerlöslich ab. Sie können durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester, abgetrennt und isoliert werden. Beim Arbeiten in organischen Reaktionsmedien eignen sich in besonderer Weise niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol und Äthanol, es können jedoch auch Essigester, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid u. a. m. verwendet werden. Die Reaktion zu den Verbindungen (I) findet spontan statt. Die Reaktion wird zwischen-35 und 100 C, bevorzugt zwischen 0 und 25OC, durchgeführt.
Wird ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet, so fällt man gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches die freien Basen der Formel (I) durch Zugabe von Wasser aus.
Bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels arbeitet man vorteilhafterweise so, dass man nach der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht und das organische Lösungsmittel gegebenenfalls nach vorhergehender Trocknung verdampft.
Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Säureadditionssalzen sind insbesondere diejenigen von besonderer Bedeutung, in denen R1 Methyl, Äthyl oder Allyl bedeutet, R2 für einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht, der gegebenenfalls durch eine Methoxy- oder Äthoxygruppe substituiert ist, Cycloalkylreste und Phenylalkylreste mit der angegebenen Bedeutung und worin R1 und R2 auch gemeinsam für eine Alkenylkette mit 2 bis
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4 C-Atomen stehen können, Y Chlor oder Brom bedeutet und Ra four Methyl oder-NR'* R in der angegebenen Bedeutung steht.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus.
In einigen Patentschriften wird über eine anorektische, ZNS-stimulierende und diuretische
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delt und deren diuretische Wirkung in hohem Masse von einer spezifischen Substitution des Thiazolidinrings abhängt. Es war nun überraschend, dass die neuen Verfahrenserzeugnisse unabhängig von dieser spezifischen Ringsubstitution durch die Einführung einer Sulfonamidgruppe in Stellung 3 des Benzolkerns eine sehr starke salidiuretische Wirkung besitzen, die diesen bekannten Thiazolidinderivaten in qualitativer und quantitativer Hinsicht deutlich überlegen ist. Darüber hinaus ist die weniger erwünschte anorektische und ZNS-stimulierende Wirkkomponente weit zurückgedrängt.
Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorothiazids, und die des Chlorthalidons. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine langanhaltende Wirkungsdauer aus, die etwa der des Chlorthalidons entspricht. Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, mit einem Antihypertonicum kombinieren wird.
Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i. v., s. c. und i. m.) in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionsprodukte enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und 500 mg.
Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks ausser den üb-
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Ausserdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kalium-retinierenden Verbindungen, wie Aldosteronantagonisten, z. B. Spironolacton, oder Pseudoaldosteronantagonisten wie Triamteren oder Amilorid von Interesse. Weiterhin kommt K+-Substitution in verschiedenen Anwendungsformen, z. B. Dragees, Tabletten, Brausetabletten, Säften u. a. in Frage.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz-und Zersetzungspunkte der Ausführungsbeispiele nicht korrigiert.
Beispiel l : 4- (3-Acetylsulfamoyl-4-chlor-phenyl)-3-methyl-2-methylirnino-1, 3-thiazolidin-4-ol-hy- drochlorid a) 6, 8 g (0, 02 Mol) 4- (4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-methylimino-l, 3-thiazolidin- 4-ol Schmp. : 187OC, Zers.) werden unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit in eine gerührte Lösung von 0, 46 g Natrium in 80 ml wasserfreies Methanol eingetragen, 15 min auf 400C erwärmt und 3 h bei 20 C nachgerührt.
Das Lösungsmittel wird unter Feuchtigkeitsausschluss und vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 30 ml schonend eingeengt und das Natriumsulfamidat der Ausgangssubstanz durch Zugabe von 50 ml wasserfreien Äther in quantitativer Ausbeute erhalten. b) Das unter a) dargestellte Salz wird in 250 ml wasserfreiem Dioxan aufgeschlämmt und nach Zugabe von 2, 1 g Acetanhydrid 40 h bei 20 C kräftig gerührt. Man vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit 30 ml Methanol auf und stellt mit methanolischer Salzsäure sauer. Nach Abdestillieren von 10 ml Lösungsmittel unter vermindertem Druck lässt man 24 h bei Raumtemperatur stehen, zentrifugiert das ausgeschiedene Natriumchlorid ab und fällt das gewünschte Produkt mit 40 ml Äther.
Amorpher Feststoff, Zers. 130 bis 133 C.
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:- hydrochlorid erhält man analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus 3-Äthyl-4- (4-chlor- 3-sulfamoyl-phenyl)-2-isopropylimino-1,3-thiazolidin-4-ol (Schmp.: 175 C, Zers. ) mit Acetanhydrid und methanolischer Salzsäure.
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Feststoff,azolidin-4-01-hydrobromid erhält man analog der in Beispiel 1 beschriebenen Beispiel aus 4- (4Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-methylimino-2,3-thiazolidin-4-ol mit Methylisocyanat als Acylierungsmittel.
Schmp. : 185 bis 1870C (Zers.).
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