DE1795360A1 - Neue Pyrazincarbonsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Pyrazincarbonsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1795360A1 DE19681795360 DE1795360A DE1795360A1 DE 1795360 A1 DE1795360 A1 DE 1795360A1 DE 19681795360 DE19681795360 DE 19681795360 DE 1795360 A DE1795360 A DE 1795360A DE 1795360 A1 DE1795360 A1 DE 1795360A1
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morpholine
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ester
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Akira Kosasayama
Seizaburo Okada
Yukio Shigeta
Fumihiko Uchimaru
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Description

PATENTANWÄLTE f O C «Ü
. CURT WALLACH · "»NCHIN* IS. Sep. 1968
. GÜNTHER KCCH t,m*w^j<b»
DR. Tl NO H Al BACH
Daiichi Seiyaku Company, Linited, Ho.1, 3-ehorae, Edobashi, Hihonbashi, nhuo-ku, Tokio, Japan
Heue Pyrazincarbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung "betrifft neue 2-Carbonylpyrazinderivate, die bei
oraler Anwendung eine hypoglykanische (bluttuckersenkende) Wirkung und eine den Gehalt an nichtveresterten Fettsäuren im Serum erniedrigende Wirkung haben, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.
Insbesondere betrifft die Erfindung die neuen Verbindungen, die sich durch die nachstehend angegebene Formel darstellen lassem
(D
109887/1953
. BAD
worin X ein« Alkoxy-, Piperidino-· Morphollao- oder QxasolldiBO-Oruppe und T Wasserstoff oder Alkoxygruppea darstellt, wobei die Alkylgruppen dieser Alkoxygruppen 1 bis 5 kohlenstoffatome enthalten.
Bin Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen mit der vorstehend angegebenen Poroel, die eine ausge«eiohnete hypoglykanische Wirkung haben bsw· den Gehalt an nlohtveresterten Fettsauren und Triglyoeriden ia Serum herabsetsen.
Ua weiterer Zweok der Erfindung ist die Sehaffung eines Verfahrens tür Herstellung dieser Verbindungen. Die Erfindung beruht tuf den Ergebnissen von Untersuchungen der hypoglykHmisehen ligensohaften einer Reihe von Pyraainderivsten, die la Rahaen der Untersuchungen voa hyDoglyktaiechen Drogen von den Krfiadem durchgeführt wurden.
Die hypoglykaaisohe Wirksaakeit der neuen» von den Erfindern synthetisierten Verbindungen wurde alt der voa *rsohiedenen, bereits in der Therapie verwendeten bekannten Verbindungen verglichen, wobei überraschenderweise festgestellt wurde, dsJ einige Pvrasinderivate eine ausgeprägte hypoglykttaisohs Wirkung seigen. Eines der Pyrasinderivate, nJtalich das Morpholinooarbonylpyrazln« wurde in klinischen Versuchen verwendet, wobei gefunden wurde, daß diese Verbindung nicht nur eine hypo-
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glykftmisohe %>kung zeigt, sondern auch den Gehalt an nichtvereaterten Fettsäuren und Triglycerid im Serum herabsetzt, wie es in Tabelle I angegeben ist.
Tabelle I: Verminderung des Blutzuckerspiegels im nüchternen Zustand (Fasting blood sugarf F.B.S.), des Gehalts an nichtveresterter Fettsäure (Non-eaterified fatty acid; V,TS.F.A.) und des Triglyceridgehalts im Serum von menschlichen Diabetikern»
Verbindung
(Orale Anwendung
einer Kapsel mit
100 mg) 		Γ.Β.3. Prozentuale Verminderung des An
fangswertes Tor Verabreichung
(Mittel aus 7 Diabetikern) 		2 Std.
naoh
Verabrei ο hung 		3 Std.
naoh
Verabreich.
• Π·ΰ·Χ .A.
• 		1 Std.
naoh
Verabreichung 		88,3 80,5
korpholinooarbo-
jnylpyraein 		Triglyc·-
ria 		96,7 48,3 57,6
45,1 95 79
96
Die in Tabelle I angegebenen klinischen Werte wurden wie folgt erhalten!
Eine 100 mg-Kapeel Morphollnooarbonylpyraeln wurde im nüchternen Zustand jeweils sieben Diabetikern verabreicht (4 erwachsene Männer und 3 erwachsene Frauen; Körpergewicht 45 bis 65 kg), die am Osaka University Hospital behandelt wurden und die nicht
109887/1953
ÖAÖ ORIGINAL
weniger ale 140 mg/dl« Blutzucker im nüchternen Zustand (F.B.S.) hatten. Der Blutzuckerspiegel im nüchternen Zustand wurde nach der Auto-Analysator-Methode (Technicon), der Gehalt an nichtvereaterter Fettsäure in Serum nach der Methode von Novak und der Gehalt an Triglyoerid im Serum naoh der Methode von van Handel ft Zilversmit bestimmt.
Beispiele eines Versuches mit Hatten« hei dem die neuen, blutzuckersenkenden Verbindungen verwendet wurden, sind in Tabelle IJ angegeben.
Tabelle Hi Senkung des Blutzuckerspiegels im nüchternen Zustand bei normal- und alloxandiabetischen Hatten
Verbindung
KngAg
intraperitoneal) 		normal-
oder
alloxan~
diabetisch 		Prozentuale Verminderung des An
fangswert es vor Verabreichung 		2 Std.
danach 		3 Std.
danach 		4 Std.
danach
Morpholinocarbo»
nylpyrazin 		normal^ 1 Std.
danach 		86 90 78
Methyl«p-methoxy-
pyrazin-
2-carboxylat 		alloxan- 103 71
ft		 61 59!
6-Methoxy-2~mor-<
pholino-carbonyl-
pyrazin 		normal- 88 69
• 		68 70
normal-
1		 78 87 78 71 .
94
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Die akute Toxizitat dieser Verbindungen wurde "bei Mäusen ■bestimmt, denen die Verbindungen oral und intraperitoneal verabreicht wurden; die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.
Tabelle III: Akute Toxizitftt der neuen Verbindungen bei Mäusen
Verbindung LD50 (g/kg)
oral 		1
^50 (gAg)
intraperitoneal
Morpholinoearbonylpyrazin 5.95 ~ 8.33
Methyl~6-methoxy-pyrazin-
2-oarboxylat 		>2.5 >1.3
6~Methoxyl-2-morpholino-
oarbonylpyrazin 		>2.5 >0.5
Die neuen Verbindungen nach Formel (I) können erfindungsgemäfi nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
COOH
ROH
Arain
(ID
(III)
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BAD ORIGINAL
worin X und T di· vorstehend angegebene Bedeutung haben und R einen Alkylrest nit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
!•oh dem vorstehend angegebenen Soheaia werden die pharnakologisch wirksamen Verbindungen (I) oder (III) aua einen entspreehenden Pyrasin—2-carbonstturederivat ale Ausgangsmaterial hergestellt. Die erste Veresterung zur Gewinnung der Verbindung (III) wird duroh Büokfluflkochen eines entsprechenden Ausgangsmaterials mit einem C1-C--Alkylalkohol in Gegenwart eines Katalysators« wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsaure oder Thionylohlerld, durchgeführt.
Sis Aminierung sweoks Heretellung der Verbindung (I) wird dureh Behandlung des entsprechenden Ssters (IZZ) Bit eine» kleinen überaohui des entsprechend en Amins» s.B. Piperidin, Morpholin oder Oacasolidin in der ttbliohen Weiss durchgeführt.
Das Auegangsmaterial bei diesem Verfahren ist eine neue 6-MethoJqrpyrasin-2-carboneMure, die lsioht duroh Omsetsrng von latriummethojtyd mit 6*Chlor-pyrasin~2-oarbottsKure aus Pyreiein-2-carbonsJture-4-oxyd hergestellt wird.
Bis so erhaltenen Verbindungen habe eine gro0e Bedeutung bei der Behandlung τοη Ryperglykftmie, Hyperlipteie, Arterlosltleroee, myooardisoheu Infarkten und Vsphrose. '
109887AHB3
ORIGINAL
Die Erfindung ist durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Beispiel 1
Eine Suspension von PyrasincarbonsSure (16 g) in 22 &ger methanolischer HCl-Löeung (100 ml) wird auf einem Dampfbad 1 Stunde unter Httokflufl gehalten. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückatand in H^O (40 ml) gelöst, abgekühlt, und der pH-Wert der Lösung wird mit Natriumbicarbonat auf etwa 5,4 eingestellt. Dann wird Natriumchlorid zugesetzt, und die Lösung wird mit *ther (2 χ 800 ml) extrahiert. Die Ttherschlcht wird getrocknet und im Vakuum tür Trockne eingedampft, wobei ein fester Stoff hinterbleibt, der in xther (200 ml) gelöst und von geringen Verunreinigungen abfiltriert wird. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erholt man Nadeln (9 g) mit einem Schmelzpunkt von 58 0O. Bas Produkt wird aus *ther umkristallieiert, wobei Nadeln von Methylpyrazinoarboxylat mit einem Schmelzpunkt von 58,5 bis 60,5 0C erhalten werden.
Beispiel 2
Eine Lösung von Methylpyrassincarboxylat (13,8 g) in trockenem Morpholln (17,4 ml) wird 30 Minuten unter Httckflufi gekooht. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Morpholine im Vakuum wird der dunkelbraune, ölige Rückstand durch Silikagelohromatographie.
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ORIGINAL
gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wird. Der aus dem Eluat erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei Morpholinocarbonylpyraain (17,4 g) als schwach gelbe Flüssigkeit anfallt; S.P. 0,02 mm Hg * 125 - 129 0C, UV % mai°H */" (1°e E) β 27° (3)
IRVmax88e FiltD om°*1 * 1642 "
phiet (C0HrOH j CHCl, « lsi) Rf- 0,62.
3
^ Analyse; berechnet für ^'o^^i^o
C β 55,95 H « 5.74 R « 21,75 gefunden C * 55,13 H- 5,59 N - 21,32
2-Morpholinocarbonyl ^-methylpyrazinium^odid (P. - 196 - 197 zers.) wurde aua Morpholinocarbonylpyrazin und Methyljodid erhalten.
Analyse; berechnet für C^H^H-OgJ
C * 35,63 H = 4,21 N * 12,54 gefunden C = 36,01 H <* 4,06 H - 12,49
Beispiel 3
Die Umsetzung wird genau wie oben mit 13,8 g Stethylpyrazincarfeoxylat und 17,4 ml Morpholin durchgeführt.
Der dunkelbraune, ölige Rückstand wird in Chloroform (1 Liter) gelöst, und die Lösung wird mit drei Anteile» einer
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Natriumbicarbonatlösimg (jeweils 80 ml), die mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen. Die aus der Chloroformlöaung erhaltene Flüssigkeit wird in Wasser (800 ml) gelöst, und die Lösung wird mit vther (150 ml) gewaschen, mit Aktivkohle (3,2 g) entfärbt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei eina Flüssigkeit erhalten wird. Dieses Material wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 5 g Morpholinocarbonylpyrazin als farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 123 0G bei 0,02 mm Hg erhalten werden.
Boispiel 4
0,90? g Morpholin werden 0,35 g Methyl-ö-methoxypyrazin^-carboxylat zugesetzt, und die lösung wird 30 Minuten unter RückfluO gekocht. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Morpholine im Vakuum (unterhalb 60 0O) wird der dunkelbraune Rückstand in Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 470 mg Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird in Chloroform gelöst und auf einer Silikagelsäule chromatographiert. Bei der "Eluierung mit Chloroform erhält man 254 mg 6~Methoxy~2"morpholinocarbo» nylpyrazin. Durch Umkristallisieren aue Isopropylalkohol erhält man farblose Prioraen mit einem Schmelzpunkt von 109 ·■■· 110/>°0.
1Q9887/1953
.>■·!;-BAD
UV % ^0H mjl (log C) * 219,3 (4,04), 290,8 (3,82). IR V ^ cm"1 - 3035, 1581, 1535, 1638.
Dünnsehiohtchromatographie (CgHg ι C2H5OH « 9 » 1) Rf * 0,47. Gas-Flüssigkeits-Chromatographle (1 # 3Π2-6Ο, 18Ο 0O). Rt « 11,20 Min. NMR ( 6 ) (Cl)Cl3) 1,58 (1 H), 1,75 O H),
6,05 (3 H), für C 1OH13'N 3° 3 N .» 18 •83
Analyse; berechnet ,80 TT 5 ,87 N = 18 .48
C « 53 .30 H » 5 ,86
gefunden C « 54
Beispiel 5
18,5 ml Phosphorylchlorid werden 2,5 g 2-PyrazincarbonsSure-4-oxyd zugesetzt, und die Suspension wird unter Rühren allmählich erwärmt, bis die exotherme Reaktion, die bei etwa 50 0C auftritt, aufgehört hat. Die Lösung wird noch 15 Minuten unter Rückflufi erhitzt, worauf 2 Drittel der Lösung ia Vakuum entfernt werden. Bas dunkle Gemisch wird abgekühlt und unter kraftigem Rühren stetig auf EisstUcke gegossen, worauf die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Bas Produkt wird durch Extraktion mit Chloroform isoliert. Der Extrakt wird Bit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und fiber Natriumsulfat getrocknet* Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und dem TJm-
10 9 8 8 7/1953
,,. 11 -
kristallisieren des Rückstandes (1,5 g) auo Wasser erholt man eine reine Probe von 6-Chlor-pyrazin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunk von 154 - 155 0C.
Analyse; berechnet für <
C * 37,81
H · 1,90 N . ,66 Cl ** 22 .36
H « 2,40 H « ,70 Cl - 22 .04
Beispiel 6
* 17
* 17
6-Chlor"pyrazin«-2~carbonsäure (0,872 g) wird in absolutem Methanol (10 ml) gelöst, und die Lösung wird in Anteilen der gerührten NatriummethoxydlBsung aus Natrium (0,375 g) und absolutem Methanol (10 ml) zugesetzt. Bas Gemisch wird d?ei Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Dann wird der größte Teil des Lösungsmittels abgedampft, und der Rückstand vri,rd in einer kleinen Menge Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit 10 ^iger Ohlorwaseei'stoffsfture-Löaung neutralisiert und eingedampft, bis sich Kristalle abscheiden. Das gebildete Gemisch wird abgekühlt, der Niederschlag wird eingesammelt und mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen. Die Ausbeute an 6~Methoxypyrazin-2-carbonsäure beträgt 0,67 g (P. « 175 - 177,5 0C). Wach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man farblose Radeln mit einem Schmelzpunkt von 176 - 177,5 0C.
mA <1οβ ε) - 223,8 (3.66), 289,6 (4,21).
IR y 5|Ξ e«"1 te 2900 - 2400? 1725, 1590, 1545.
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ORIGINAL
Analyse; berechnet für CgHgN2O3: ,76 H « t 3 7 .92 N - 18 ,18
C * 47 ,62 H * 3 .95 N « 17 ,87
gefunden C « 47 Beispiel
P Die Suspension von 6-Methoxypyrazin-2~earboQ3&ure (0,4 g) in 15 ^iger methanolischer Chlorwasserstoffeäure-Lösung (5 ml) wird 40 Minuten auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in einer kleinen Menge Wasser gelöst. Dann wird der Lösung Natriumchlorid zugesetzt, und diese wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das Rohprodukt (0,427 g) hinterbleibt, das aus Petroläther umkristaliialert wird, wobei reines Methyl~6«Eethoxypyrazin-2-carboxylat (P. « 72 - 73,5 0C) erhalten wird. uv ^ ^U m^dog C) - 226 (3,86), 296 (3,86). IH V ^J cm""1 « 1584, 1544, 1722. DUnnsohiohtohromatographie (CHCl3 χ C2H5OH « 9:1) Hf » 0,62. NMH (ά ) 1,33 (1 H), 1,65 (1 H), 5,93 (3 H), 5,98 (3 H). Analyse; berechnet für C^HgN2O3:
C = 49,98 H m 4,80 N - 16,63 gefunden C * 50,19 H « 4,81 N - 16,67.
- Patentansprüche ~
109887/1953

Claims (6)

Patentansprüche :
1. Verbindung mit der Formelj
-COX
worin X einen Alkoxy- oder Morpholinorest und Y Wasserstoff oder einen Alkoxyrest bedeuten.
2. Methyl-6-methoxy-2-carboxylat.
3. Morpholinoearbonylpyrazin«
4. ö-Methoxy-^-morpholinocarbonylpyrazin.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, { dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrazin-2-oarbonsäurederivat mit der Formel
worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Alkyl alkohol in Gegenwart eines Katalysators zu dem Ester mit der Formel v .« COOR
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worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R einen AlkyIreBt bedeutet, umsetzt» worauf man den Ester mit Morpholin umsetzt.
6. Verfahren naoh Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung mit dem Allylalkohol in Gegenwart von Chlorwasserstoff eäure, Schwefelsäure oder Thionylchlorid bei der Siedetemperatur des verwendeten Alkylalkohola durchführt.
7» Verfahren naoh Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen dem Ester und dem Morpholin duroh Erhitzen des Gemisches unter Hüokflul mit einem Überschuß an Morpholin durchführt.
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